JP2020172549A - がんを処置する方法 - Google Patents

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Abstract

【課題】がんを処置する方法の提供。【解決手段】本発明は、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、ｂ）白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）とを投与することにより、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置するための方法および組成物を提供する。本出願はまた、個体に、ａ）ドセタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量のステロイドとを投与することにより、前立腺がんを処置する方法も提供する。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１０年３月２９日に出願された米国仮特許出願６１／３１８，７７４号、および２０１１年１月１４日に出願された同６１／４３３，１３２号への優先権の利益を主張し、上記米国仮特許出願の各々の内容は、その全容が本明細書に援用される。
技術分野
本発明は、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）とを投与することにより、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置するための方法および組成物に関する。
米国において、肺がんは、男女両方におけるがんによる死亡の主要な原因である。１９９８年には、推定１７１，５００例が新たに診断され、約１６０，１００例の死亡が肺がんの結果として生じた。乳がん、卵巣がん、および子宮がんで死亡する女性の数を組み合わせた数よりも多くの女性が肺がんで死亡し、前立腺がんで死亡する男性の４倍が肺がんで死亡している。ＮＳＣＬＣを有すると診断された患者の大半は手術では治癒することが不可能であり、最終的にはＮＳＣＬＣにより死亡する。「ＳＥＥＲ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ Ｒｅｖｉｅｗ」、２００１年を参照されたい。転移性ＮＳＣＬＣが処置されなかった患者の生存中央値は、４〜５カ月間にすぎず、１年後における生存率も１０パーセントにすぎない（非特許文献１）。
化学療法は、ベストサポーティブケア（ｂｅｓｔ ｓｕｐｐｏｒｔｉｖｅ ｃａｒｅ（ＢＳＣ））と比較して、ＮＳＣＬＣが局所的に進行しているかまたは転移性である患者の生存期間中央値（ＭＳＴ）を多少改善するにすぎない。第一世代の化学療法剤は、ＢＳＣと比較した場合、病期ＩＩＩＢのＮＳＣＬＣおよび病期ＩＶのＮＳＣＬＣを有する患者の生存を、１０％〜１５％延長した。複数のメタ分析は、シスプラチンを含有するレジメンが、ＭＳＴを６〜８週間延長し、１年後における生存を１５％から２５％へと延長することを示す。非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４を参照されたい。ＮＳＣＬＣを処置するのに最も一般的に用いられる薬剤には、カルボプラチン（奏効率（ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｒａｔｅ（ＲＲ））：２０％〜２５％；非特許文献５を参照されたい）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（ＲＲ：２０％〜２５％；非特許文献６；非特許文献７を参照されたい）、ドセタキセル（ＲＲ：２３％〜３３％；非特許文献８；非特許文献９を参照されたい）、ゲムシタビン（ＲＲ：２０％〜２５％；非特許文献１０；Ｓｏｒｅｎｓｅｎ Ｊ．Ｂ． Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ． １９９５年；１２巻（増刊１号）：Ｓ１７３〜Ｓ１７５頁を参照されたい）、およびビノレルビン（ＲＲ：２９．４％；Ｄｅｐｉｅｒｒｅ Ａ．ら、Ｐｒｏｃ ＡＳＣＯ、１９８８年、７巻：２０１頁を参照されたい）が含まれる。これらの薬物によるＭＳＴは、７．５〜９．５カ月の間で様々である。
現行の処置の組合せの大半は、白金ベースのレジメンの使用を中心とする。白金ベースの薬剤は、アルキル化薬であり、これは、ＤＮＡに共有結合し、ＤＮＡ鎖を架橋し、その結果として、ＤＮＡの合成および機能を阻害するほか、転写も阻害する。白金ベースの化学療法の組合せは、進行ＮＳＣＬＣにおいて、単剤療法を上回る改善を示した。Ｄｕｂｅｙ Ｓ．およびＳｃｈｉｌｌｅｒ Ｊ．Ｈ．、Ｈｅｍａｔｏｌ Ｏｎｃｏｌ Ｃｌｉｎ Ｎ Ａｍ．、２００４年、１８巻：１０１〜１１４頁を参照されたい。例えば、ｑ３ｗで投与されるカルボプラチン（ＡＵＣ＝６）と組み合わせたＴａｘｏｌ（登録商標）（約２００〜２２５ｍｇ／ｍ２）は、ＮＳＣＬＣ患者に一般的に用いられ、十分に許容されている処置レジメンであり、第ＩＩＩ相試験において、１７％、２５％、２９％、３２％、および３７％の客観的奏効をもたらしている。Ｓｃｈｉｌｌｅｒ Ｊ．Ｈ．ら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２００２年；３４６巻：９２〜９８頁；Ｋｅｌｌｙ Ｋ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００１年；１９巻：３２１０〜３２１８頁；Ｈｅｒｂｓｔ Ｒ．Ｓ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００４年；２２巻：７８５〜７９４頁；Ｓｃａｇｌｉｏｔｔｉ Ｇ．Ｖ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００２年；２０巻：４２８５〜４２９１頁；Ｌｉｌｅｎｂａｕｍ Ｒ．Ｃ．ら、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ （ＡＳＣＯ）における発表、２００２年６月、抄録２頁を参照されたい。このレジメンと関連する毒性は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）およびカルボプラチンのそれぞれと関連する毒性と性質が類似し、この組合せは、新たな毒性も、予測外の毒性も示さなかった。有効性のパラメーターは、４週間のうちの３週間について、ＡＵＣ＝６のカルボプラチンを伴う、週に１回約１００ｍｇ／ｍ２のＴａｘｏｌ（登録商標）と、各３週間サイクルの１日目における１００ｍｇ／ｍ２のＴａｘｏｌ（登録商標）およびＡＵＣ＝６のカルボプラチンとで同様であった。Ｂｅｌａｎｉら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． ２００８年；２６巻（３号）：４６８〜４７３頁を参照されたい。
カルボプラチン／Ｔａｘｏｌ（登録商標）を、他の二重療法（ｄｏｕｂｌｅｔ）と比較する（シスプラチン／Ｔａｘｏｌ（登録商標）対シスプラチン／ゲムシタビン対シスプラチン／ドセタキセル対カルボプラチン／Ｔａｘｏｌ（登録商標））近年の第ＩＩＩ相試験は、すべての組合せが同様の有効性を示すことを示した。Ｓｃｈｉｌｌｅｒ Ｊ．Ｈ．ら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２００２年；３４６巻：９２〜９８頁を参照されたい。しかし、そのより好ましい安全性プロファイルのために、Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）は、カルボプラチン／Ｔａｘｏｌ（登録商標）を、将来の研究のためのその基準レジメンとして選択した。Ｓｃｈｉｌｌｅｒ Ｊ．Ｈ．ら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ． ２００２年；３４６巻：９２〜９８頁を参照されたい。
Ｔａｘｏｌ（登録商標）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏ．、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ）は、化学療法用の活性薬剤であるパクリタキセルを含有する。パクリタキセルは、微小管の構成要素であるチューブリンのβ−サブユニットに結合し、微小管構造の超安定化を引き起こす。結果としてもたらされるパクリタキセル／微小管構造は、分解（ｄｉｓａｓｓｅｍｂｌｅ）不能であり、このことは、有糸分裂を停止させ、血管新生を阻害する。パクリタキセルは、高度に疎水性であるため、市販の処方物は、非経口投与を可能とする合成溶媒を包含する：Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ（ポリエチル化ヒマシ油（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌａｔｅｄ ｃａｓｔｏｒ ｏｉｌ））とエタノールとの組合せを、パクリタキセルのビヒクルとして含有する。
Ｔａｘｏｌ（登録商標）において用いられている溶媒は、その内在的な負の特性のために、重大な懸念を惹起している。新たなデータは、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒが、Ｔａｘｏｌ（登録商標）により処置される患者において観察される重度の毒性に直接寄与する、生物学的および薬理学的な活性化合物であることを示している。十分に特徴付けられた、溶媒関連の毒性としては、重度の過敏反応（これは、ステロイドの前投薬を伴う場合でも致死性でありうる）、ヒスタミン放出、ならびに髄鞘脱落および軸索変性と関連する、長期の、場合によっては不可逆的な、末梢性神経障害が挙げられる。Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ Ｈ．ら、Ｅｕｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． ２００１年；３７巻：１５９０〜８頁、総説；Ｌｏｒｅｎｚ Ｗ．ら、Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ａｃｔｉｏｎｓ、１９７７年；７巻：６３〜６７頁；Ｗｅｉｓｓ Ｒ．Ｂ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９９０年；８巻：１２６３〜１２６８頁を参照されたい。さらに、これらの可溶化剤は、血漿コンパートメント内に形成されるミセルへの活性薬物の封入のために、有効性にも有害な作用を及ぼす。ｔｅｎ Ｔｉｊｅ Ａ．Ｊ．ら、Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２００３年；４２巻：６６５〜８５頁、総説を参照されたい。このような封入は、薬物の薬物動態（ＰＫ）を変化させ、全身における薬物曝露量を大きく増大させ、薬物のクリアランスを減少させ、ＰＫを非直線性とし、用量依存性の抗腫瘍活性を消失させる。ｔｅｎ Ｔｉｊｅ Ａ．Ｊ．ら、Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２００３年；４２巻：６６５〜８５頁、総説；Ｗｉｎｅｒ Ｅ．ら、Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ＡＳＣＯ、１９９８年、１７巻、抄録３８８頁；Ｓｐａｒｒｅｂｏｏｍ Ａ．ら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９年；５９巻（７号）：１４５４〜１４５７頁；ｖａｎ Ｔｅｌｌｉｎｇｅｎ Ｏ．ら、Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ．１９９９年；８１巻：３３０〜５頁を参照されたい。薬物の封入は、タキサンだけでなく、共投与される薬物（例えば、アントラサイクリン、白金化合物）にも影響を及ぼし、このため、組合せ療法をデザインするときの重要な考慮点である。ｔｅｎ Ｔｉｊｅ Ａ．Ｊ．ら、Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ．２００３年；４２巻：６６５〜８５頁、総説を参照されたい。
新たなデータは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）において用いられる溶媒が、Ｔａｘｏｌ（登録商標）を含む化学療法の有効性および毒性のプロファイルに負の影響を与えうることを示しているので、新たなパクリタキセル処方物が開発されている。Ｎａｂ−パクリタキセル（ＡＢＩ−００７またはＡｂｒａｘａｎｅ（登録商標）、Ａｂｒａｘｉｓ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅ、Ｌｏｓ Ａｎｇｅｌｅｓ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）とは、通常の生理食塩液中に懸濁させた、新規で、溶媒を含まず、非結晶性であり、アモルファスの、アルブミンを結合させたパクリタキセル粒子（平均サイズ約１３０ｎｍを有する）である。例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；同第６，５０６，４０５号；同第６，７４９，８６８号；同第６，５３７，５７９号；および同第７，８２０，７８８号を参照し、また、米国特許出願公開第２００７／００８２８３８号も参照されたい。Ｎａｂ−パクリタキセルは、粒子法を組み込んでおり、かつヒトにおける親油性分子の天然のキャリアであるアルブミンの固有の特性を利用する、抗がん剤の新規のクラスのうちの第１の薬剤である。Ｎａｂ−パクリタキセルは、アルブミン受容体（ｇｐ６０）／カベオリンー１（ＣＡＶ１）経路を用い、パクリタキセルの高度な腫瘍内蓄積を達成する。Ｄｅｓａｉら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、２００６年；１２巻（４号）：１３１７〜１３２４頁を参照されたい。Ｎａｂ−パクリタキセルは、Ｔａｘｏｌ（登録商標）と比較して、毒性の低減、投与の容易さの増大、薬物注入時間の短縮、および過敏反応の回避の点で有利である。
Ｎａｂ−パクリタキセルを、ＮＳＣＬＣ患者４３例に３週間ごとに２６０ｍｇ／ｍ２の用量で、第一選択療法として投与したところ、１６％の客観的奏効率が結果としてもたらされ、さらに４９％の患者が、疾患のコントロール（少なくとも１６週間にわたる疾患安定に加えた客観的奏効として定義される）を達成し、忍容も良好で、処置期間のいかなる時点でも、グレード４の何らかの毒性を発生させる患者は見られなかった。Ｇｒｅｅｎ Ｍ．Ｒ．ら、Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ．２００６年；１７巻：１２６３〜８頁を参照されたい。Ｎａｂ−パクリタキセルを、病期ＩＶのＮＳＣＬＣを有する老齢の患者（年齢の中央値を７０歳とする）４０例に、３週間にわたり週に１回１２５ｍｇ／ｍ２の用量で与えた後、１週間休薬したところ、客観的奏効率および疾患コントロール率は、それぞれ、３０％および５０％であった。Ｒｉｚｖｉ Ｎ．Ａ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００６年ＡＳＣＯ年次総会プロシーディング（総会後編集版）、２４巻、１８Ｓ頁（６月２０日増刊号）、２００６年：７１０５頁を参照されたい。
第ＩＩＩ相試験では、単剤療法による高い奏効率が、組合せ療法による顕著により高い奏効率へと必ずしも変換されるわけではなく、ましてや、さらなる有効性を結果としてもたらすわけでもない。Ｌｙｎｃｈら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２０１０年；２８巻（６号）：９１１〜９１７頁（「多くの第ＩＩＩ相試験が、白金二重療法と組み合わせた標的化法について探索しているが、成功していない」）を参照されたい。
Ｔａｘｏｌ（登録商標）と比較した客観的奏効率の改善を目指して、Ｎａｂ−パクリタキセルをカルボプラチンと組み合わせて、ＮＳＣＬＣにおける有効性および毒性を評価した。３週間ごとに、カルボプラチン（ＡＵＣ６）に２２５〜３４０ｍｇ／ｍ２の用量でＮａｂ−パクリタキセルを加えて処置した患者１００例では、全体の奏効率が２７％であり（Ｈａｗｋｉｎｓ Ｍ．Ｊ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．、２００６年ＡＳＣＯ年次総会プロシーディング（総会後編集版）、２４巻、１８Ｓ頁（６月２０日増刊号）、２００６年：７１３２頁を参照されたい）、ＮＳＣＬＣ患者において、カルボプラチンと組み合わせて、Ｎａｂ−パクリタキセルを週に１回１００ｍｇ／ｍ２用いたときは、５０％の奏効率が報告された（Ａｌｌｅｒｔｏｎ Ｊ．Ｐ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．、２００６年ＡＳＣＯ年次総会プロシーディング（総会後編集版）、２４巻、１８Ｓ頁（６月２０日増刊号）、２００６年：７１２７頁を参照されたい）。さらに、別の研究では、腺がんが組織学的に確認され、カルボプラチンと組み合わせて週に１回Ｎａｂ−パクリタキセルを施されたＮＳＣＬＣ患者が、５９％のＯＲＲを達成したのに対し、扁平上皮細胞がんが組織学的に確認されたＮＳＣＬＣ患者は、３９％のＯＲＲを達成した。Ｓｏｃｉｎｓｋｉ Ｍ．Ａ．ら、ＩＡＳＬＣ、第１３回世界肺がん大会、Ｓａｎ Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ；２００９年７月３１日〜８月４日を参照されたい。
ＮＳＣＬＣとは、処置結果および生存結果がその悪性腫瘍の組織学的特徴およびＮＳＣＬＣの分子的プロファイルにしばしば依存する、多様ながんであるという、さらなるデータも得られつつある。例えば、生存分析は、間質性ＳＰＡＲＣ（また、オステオネクチンおよびＢＭ４０としても公知である）が、低酸素症マーカー／酸性度マーカー、および非小細胞肺がんにおける予後不良と顕著に関連することを既に示している。Ｋｏｕｋｏｕｒａｋｉｓら、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ．２００３年、６３巻：５３７５６〜５３８０頁を参照されたい。加えて、先行研究はまた、組織学的特徴が、臨床的奏効の重要な予測因子でありうることをも示している。例えば、シスプラチンおよびゲムシタビンを、シスプラチンおよびペメトレキセドと比較するＮＳＣＬＣ第ＩＩＩ相試験において、腺がんおよび大細胞がんを有する患者においてシスプラチンおよびペメトレキセドを用いたところ、シスプラチンおよびゲムシタビンによる療法より顕著に良好な生存が結果として得られたのに対し、扁平上皮細胞がんでは、顕著な差違が観察されなかった。Ｓｃａｇｌｉｏｔｔｉら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．２００８年；２６巻（２１号）３５４３〜３５５１頁を参照されたい。肺の扁平上皮細胞がんは、原発性肺がんおよび予後不良の一般的な悪性腫瘍のうちの３分の１を占める。扁平上皮細胞がんでは、病期の進行および予後不良が、カベオリンー１発現の増大と相関している（Ｙｏｏら、Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．２００３年、４２巻：１９５〜２０２頁）。
ＮＳＣＬＣを処置する新たな手法についての持続的な評価は、ＮＳＣＬＣ患者の生存率および生活の質を上昇させるのに不可欠である。
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許、特許出願、および特許出願公開の開示は、参照によりそれらの全体において本明細書に組み込まれる。本出願はまた、参照によりその全体において、米国特許仮出願第６１／３１８，７７７号も組み込む。
Ｒａｐｐ Ｅ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９８８年；６巻：６３３〜４１頁 Ｎｏｎ Ｓｍａｌｌ Ｃｅｌｌ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ． Ｂｒ Ｍｅｄ Ｊ．１９９５年；３１１巻：８９９〜９０９頁 Ｇｒｉｌｌｉ Ｒ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９９３年；１１巻：１８６６〜１８７２頁 Ｓｏｕｑｕｅｔ Ｐ．Ｊ．ら、Ｌａｎｃｅｔ、１９９３年；３４２巻：１９〜２１頁 Ｂｏｎｏｍｉ Ｐ．Ｄ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９８９年；７巻：１６０２〜１３頁 Ｇａｔｚｅｍｅｉｅｒ Ｕ．ら、Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ． １９９５年；１２巻（増刊２号）：Ｓ１０１〜Ｓ１０６頁 Ｈａｉｎｓｗｏｒｔｈ Ｊ．Ｄ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ、１９９５年、１３巻（７号）：１６０９〜１６１４頁 Ｆｏｓｓｅｌｌａ Ｆ．Ｖ．ら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ． １９９５年；１３巻（３号）：６４５〜６５１頁 Ｃｅｒｎｙ Ｔ．ら、Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ． １９９４年；７０巻：３８４〜３８７頁 Ｓｈｅｐｈｅｒｄ Ｆ．Ａ． Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇｓ． １９９５年；６巻（増刊６号）：９〜２５頁
本明細書では、それを必要とする個体における非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、個体に（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物（本明細書の後出ではまた、「ナノ粒子組成物」または「パクリタキセルナノ粒子組成物」とも称する）と、（ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含む、方法が提供される。
一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、扁平上皮細胞がん（すなわち、類表皮がん）、大細胞がん、腺がん、腺扁平上皮がん、多形性要素、肉腫様要素、もしくは肉腫要素を伴うがん、カルチノイド腫瘍、または唾液腺がんである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、扁平上皮細胞がんである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、潜伏腫瘍、病期０の腫瘍、病期Ｉの腫瘍、病期ＩＩの腫瘍、病期ＩＩＩＡの腫瘍、病期ＩＩＩＢの腫瘍、または病期ＩＶの腫瘍である。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、早期ＮＳＣＬＣ、非転移性ＮＳＣＬＣ、原発性ＮＳＣＬＣ、進行ＮＳＣＬＣ、局所進行ＮＳＣＬＣ、転移性ＮＳＣＬＣ、寛解期ＮＳＣＬＣ、または再発性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、切除可能な局所性ＮＳＣＬＣ、切除不能な局所性ＮＳＣＬＣ、または切除不能ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、手術不能な病期ＩＩＩＡのＮＳＣＬＣおよび／または病期ＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ、ＰＳ０〜１、ならびにＦＥＶ １＞８００ｍｌである。一部の実施形態では、方法は、第一選択療法または第二選択療法として、ＮＳＣＬＣを処置する方法である。一部の実施形態では、処置される個体は、ＶＥＧＦ指向療法に不適格であり、例えば、ベバシズマブによる処置に不適格である。一部の実施形態では、個体は、ＶＥＧＦ指向療法により出血する危険性がある。
一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は、約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２（例えば、５０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、または１００ｍｇ／ｍ２）であり、白金ベースの薬剤の有効量は、約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６（例えば、ＡＵＣ＝３、ＡＵＣ＝４．５、またはＡＵＣ＝６）である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を週に１回投与し、有効量の白金ベースの薬剤を３週間ごとに１回投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６（３週間ごとに１回投与）である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約１００ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝６（３週間ごとに１回投与）である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約７５ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝４．５（３週間ごとに１回投与）である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約５０ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝３（３週間ごとに１回投与）である。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物、および／または白金ベースの薬剤を静脈内投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物と、白金ベースの薬剤とを静脈内投与する。
一部の実施形態では、アルブミンは、ヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズは、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である。一部の実施形態では、組成物は、アルブミンで安定化させたパクリタキセルのナノ粒子処方物（Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）））を含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））である。
一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、ＤＮＡに共有結合し、鎖を架橋し、ＤＮＡの合成を阻害し、かつ／または転写物を阻害する。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、カルボプラチン、シスプラチン、またはオキサリプラチンである。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、カルボプラチンである。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、シスプラチンである。
一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、白金ベースの薬剤とを、逐次投与、共時投与、または同時投与する。
本明細書で説明される方法は、以下の目的：ＮＳＣＬＣの１つまたは複数の症状を緩和すること、ＮＳＣＬＣの進行を遅延させること、ＮＳＣＬＣ患者における腫瘍サイズを縮小させること、ＮＳＣＬＣによる腫瘍増殖を阻害すること、全生存を延長すること、無増悪生存を延長すること、ＮＳＣＬＣによる腫瘍転移を予防するかもしくは遅延させること、既存のＮＳＣＬＣによる腫瘍転移を軽減する（根絶するなど）こと、既存のＮＳＣＬＣによる腫瘍転移の発生もしくは負荷を軽減すること、またはＮＳＣＬＣの再発を予防することのうちの任意の１つまたは複数に用いることができる。
したがって、例えば、本発明は、それを必要とする個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体に（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量のカルボプラチンとを投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は１００ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、カルボプラチンの有効量はＡＵＣ＝６（３週間ごとに１回投与）である、方法を提供する。
したがって、本発明はまた、それを必要とする個体における進行ＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体に（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量のカルボプラチンとを投与するステップを含み、ここで、第一選択薬としての、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は、１００ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、カルボプラチンの有効量は、ＡＵＣ＝６（３週間ごとに１回投与）である、方法を提供する。
したがってまた、それを必要とする個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含み、ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞がんである、方法も提供される。
一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含み、処置される個体が、ＶＥＧＦ指向療法に不適格、例えば、ベバシズマブによる処置に不適格である、方法が提供される。一部の実施形態では、個体が、ＶＥＧＦ指向療法により出血する危険性がある。
本明細書ではまた、個体（例えば、ヒト）におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤と、ｃ）放射線（例えば、胸部放射線）とを投与するステップを含み、ここで、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は２０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２（例えば、４０ｍｇ／ｍ２）（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６（例えば、ＡＵＣ＝２）（週に１回投与）であり、かつ、共時的な、胸部放射線は３Ｄコンフォーマル法または強度変調法を介して約２５〜約４０分割（例えば、約３３分割）である、方法も提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＮＳＣＬＣを処置する方法は、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤と、ｃ）放射線（例えば、胸部放射線）とを投与するステップを含み、ここで、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は２０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２（例えば、４０ｍｇ／ｍ２）（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６（例えば、ＡＵＣ＝２）（週に１回投与）であり、かつ、共時的な、胸部放射線は３Ｄコンフォーマル法または強度変調法を介して約２５〜約４０分割（例えば、約３３分割）である方法は、地固め療法をさらに含み、ここで、地固め療法は、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含み、ここで、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２（例えば、５０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、または１００ｍｇ／ｍ２）（週に１回投与）であり、カルボプラチンの有効量は約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６（例えば、ＡＵＣ＝３、ＡＵＣ＝４．５、またはＡＵＣ＝６）（３週間ごとに１回投与）である。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、手術不能な病期ＩＩＩＡのＮＳＣＬＣおよび／または病期ＩＩＩＢのＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、手術不能な病期ＩＩＩＡのＮＳＣＬＣおよび／または病期ＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ、ＰＳ０〜１、ならびにＦＥＶ １＞８００ｍｌである。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、カルボプラチンである。
個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含み、処置が、（ｉ）扁平上皮細胞がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｖ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｖｉ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｘ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｘｉｉ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数の特徴を有するＮＳＣＬＣに基づく、方法もまた提供される。
本明細書では、ＮＳＣＬＣが、（ａ）扁平上皮細胞がん、（ｂ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｃ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｄ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｅ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｆ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｇ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｈ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｊ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｋ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｌ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数の特徴を有することが判明している場合に、個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、処置が、個体にｉ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｉｉ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含む、方法がさらに提供される。
本明細書ではまた、（ａ）ＮＳＣＬＣを有する個体を選択するステップであって、ＮＳＣＬＣが、（ｉ）扁平上皮細胞がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｖ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｖｉ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｘ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｘｉｉ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数の特徴を有する、ステップと、（ｂ）このように選択された個体に、ｉ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の白金ベースの薬剤を投与するステップとを含む、ＮＳＣＬＣを処置する方法も提供される。
本明細書では、ＮＳＣＬＣを有する個体に処置が奏効するか否かを評価する方法であって、（ａ）扁平上皮細胞がん、（ｂ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｃ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｄ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｅ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｆ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｇ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｈ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｊ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｋ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｌ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択されるＮＳＣＬＣの１つまたは複数の特徴を評価するステップを含み、ＮＳＣＬＣの特徴のうちの１つまたは複数が、個体に処置が奏効することを示し、処置が、ｉ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｉｉ）有効量の白金ベースの薬剤とを含む、方法もまた提供される。
加えて、本明細書では、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、ｂ）白金ベースの薬剤とを含む処置が奏効する可能性が高い、ＮＳＣＬＣを有する個体を同定する方法であって、（Ａ）（ｉ）扁平上皮細胞がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｖ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｖｉ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｘ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｘｉｉ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される、ＮＳＣＬＣの１つまたは複数の特徴を評価するステップと、（Ｂ）（ｉ）扁平上皮細胞がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｖ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｖｉ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｘ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｘｉｉ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される、ＮＳＣＬＣの１つまたは複数の特徴を有する個体を同定するステップとを含む、方法が提供される。
本明細書ではまた、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、ｂ）白金ベースの薬剤とを含む組合せ療法を、ＮＳＣＬＣ個体の亜集団（ｓｕｂｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ）における使用のために市場に出す方法であって、（ｉ）扁平上皮細胞がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｖ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｖｉ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｘ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｘｉｉ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数のＮＳＣＬＣの特徴を有する亜集団の個体を特徴とする個体の亜集団を処置するための組合せ療法の使用について、標的顧客（ａｕｄｉｅｎｃｅ）に情報を与えるステップを含む、方法も提供される。
方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、腫瘍酸性度のレベルの差異は、炭酸脱水酵素９（ＣＡ−９）のレベルの差異および／またはＬＤＨ（例えば、ＬＤＨ−５）のレベルの差異により明らかである。方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、低酸素症マーカーのレベルの差異は、ＨＩＦ−１αのレベルの差異、ＨＩＦ−２αのレベルの差異、および／または分化胚軟骨細胞発現遺伝子１（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ｅｍｂｒｙｏ−ｃｈｒｏｎｄｒｏｃｙｔｅ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｇｅｎｅ １（ＤＥＣ−１））のレベルの差異により明らかである。
上記方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、方法は、腫瘍サイズの測定可能な縮小、疾患もしくは疾患進行の証拠の測定可能な減少、完全奏効、部分奏効、疾患安定、無増悪生存の上昇もしくは無増悪生存の延長、全生存の上昇もしくは全生存の延長、または毒性の低減をもたらす。
上記方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、レベルの差異とは、正常細胞もしくは対照細胞の発現レベル、所与の患者集団、または内部対照と比較した、過剰発現（高発現）または過小発現（低発現）である。一部の実施形態では、レベルを、個体と正常患者集団との間、個体とＮＳＣＬＣの組織学的特徴が異なるＮＳＣＬＣ患者集団との間、または個体とＮＳＣＬＣの組織学的特徴が同じＮＳＣＬＣ患者集団との間で比較する。
一部の実施形態では、レベルの差異を、腫瘍組織、腫瘍に隣接する正常組織、腫瘍に対して遠位の正常組織、または末梢血リンパ球において決定する。
本明細書で説明される方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、扁平上皮細胞がん（すなわち、類表皮がん）、大細胞がん、腺がん、腺扁平上皮がん、多形性要素、肉腫様要素、もしくは肉腫要素を伴うがん、カルチノイド腫瘍、または唾液腺がんである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、扁平上皮細胞がんである。本明細書で説明される方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、潜伏腫瘍、病期０の腫瘍、病期Ｉの腫瘍、病期ＩＩの腫瘍、病期ＩＩＩＡの腫瘍、病期ＩＩＩＢの腫瘍、または病期ＩＶの腫瘍である。本明細書で説明される方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、早期ＮＳＣＬＣ、非転移性ＮＳＣＬＣ、原発性ＮＳＣＬＣ、進行ＮＳＣＬＣ、局所進行ＮＳＣＬＣ、転移性ＮＳＣＬＣ、寛解期ＮＳＣＬＣ、または再発性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、切除可能な局所性ＮＳＣＬＣ、切除不能な局所性ＮＳＣＬＣ、または切除不能ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、手術不能な病期ＩＩＩＡのＮＳＣＬＣおよび／または病期ＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ、ＰＳ ０〜１、ならびにＦＥＶ １＞８００ｍｌである。本明細書で説明される方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、方法は、第一選択療法または第二選択療法として、ＮＳＣＬＣを処置する方法である。
一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は、約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２（例えば、５０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、または１００ｍｇ／ｍ２）であり、白金ベースの薬剤の有効量は、約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６（例えば、ＡＵＣ＝３、ＡＵＣ＝４．５、またはＡＵＣ＝６）である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を週に１回投与し、有効量の白金ベースの薬剤を３週間ごとに投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６（３週間ごとに１回投与）である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約１００ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝６（３週間ごとに１回投与）である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約７５ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝４．５（３週間ごとに１回投与）である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約５０ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝３（３週間ごとに１回投与）である。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物、および／または白金ベースの薬剤を静脈内投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物と、白金ベースの薬剤とを静脈内投与する。
一部の実施形態では、アルブミンは、ヒト血清アルブミンである。一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミンでコーティングしたパクリタキセルを含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズは、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である。一部の実施形態では、組成物は、アルブミンで安定化させたパクリタキセルのナノ粒子処方物（Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）））を含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））である。
一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、ＤＮＡに共有結合し、鎖を架橋し、ＤＮＡの合成を阻害し、かつ／または転写物を阻害する。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、カルボプラチン、シスプラチン、またはオキサリプラチンである。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、カルボプラチンである。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、シスプラチンである。
一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、白金ベースの薬剤とを、逐次投与、共時投与、または同時投与する。
また、本明細書で説明される方法に有用な組成物（薬学的組成物など）、医薬、キット、および単位用量も提供される。
本発明のこれらの態様および利点、ならびに他の態様および利点は、後続の詳細な説明および添付の特許請求の範囲から明らかとなる。本明細書で説明される多様な実施形態の１つの特性、一部の特性、またはすべての特性を組み合わせて、本発明の他の実施形態を形成することができることが理解される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、該個体に
ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、
ｂ）有効量の白金ベースの薬剤と
を投与するステップを含み、処置は、（ｉ）扁平上皮細胞がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｖ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｖｉ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｘ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｘｉｉ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数の特徴を有するＮＳＣＬＣに基づく、方法。
（項目２）
（ｉ）扁平上皮細胞がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｖ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｖｉ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｘ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｘｉｉ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される特徴に基づいて、処置のための個体を選択するステップを含む、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記処置が、扁平上皮細胞がんであるＮＳＣＬＣに基づく、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記処置が、低酸素症のレベルの差異を有するＮＳＣＬＣに基づく、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記低酸素症のレベルの差異が、炭酸脱水酵素−９（ＣＡ−９）のレベルの差異またはＬＤＨ（例えば、ＬＤＨ−５）のレベルの差異である、項目４に記載の方法。
（項目６）
前記処置が、前記腫瘍酸性度のレベルの差異に基づく、項目１に記載の方法。
（項目７）
前記腫瘍酸性度のレベルの差異が、ＨＩＦ−１αのレベルの差異、ＨＩＦ−２αのレベルの差異、または分化胚軟骨細胞発現遺伝子１（ＤＥＣ−１）のレベルの差異に基づく、項目６に記載の方法。
（項目８）
パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物の前記有効量が、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１２５ｍｇ／ｍ２である、項目１に記載の方法。
（項目９）
パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物を週に１回投与する、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記白金ベースの薬剤の前記有効量が、約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６である、項目１に記載の方法。
（項目１１）
前記白金ベースの薬剤を３週間ごとに１回投与する、項目１に記載の方法。
（項目１２）
パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物の前記有効量が、週に１回投与の１００ｍｇ／ｍ２であり、前記白金ベースの薬剤の前記有効量が、３週間ごとに１回投与のＡＵＣ＝６である、項目１に記載の方法。
（項目１３）
前記ナノ粒子中のパクリタキセルが、アルブミンでコーティングされている、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記組成物中の前記ナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ以下である、項目１に記載の方法。
（項目１５）
前記ＮＳＣＬＣが、病期ＩＩＩＢのＮＳＣＬＣまたは病期ＩＶのＮＳＣＬＣである、項目１に記載の方法。
（項目１６）
パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物、ならびに前記白金ベースの薬剤を非経口投与する、項目１に記載の方法。
（項目１７）
パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物、ならびに前記白金ベースの薬剤を静脈内投与する、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記白金ベースの薬剤がカルボプラチンである、項目１に記載の方法。
（項目１９）
前記個体がヒトである、項目１に記載の方法。
（項目２０）
胸部放射線の投与をさらに含む、項目１に記載の方法。
（項目２１）
パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む前記組成物の前記有効量が、週に１回投与の約２０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２であり、白金ベースの薬剤の前記有効量が、週に１回投与の約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６であり、かつ、共時的な、前記胸部放射線が、３Ｄコンフォーマル法または強度変調法を介して約２５〜約４０分割である、項目２０に記載の方法。
（項目２２）
ＮＳＣＬＣを有する個体に処置が奏効するか否かを評価する方法であって、（ａ）扁平上皮細胞がん、（ｂ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｃ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｄ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｅ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｆ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｇ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｈ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｊ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｋ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｌ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択されるＮＳＣＬＣの１つまたは複数の特徴を評価するステップを含み、ここで、ＮＳＣＬＣの該特徴のうちの１つまたは複数は、該個体に該処置が奏効することを示し、該処置は、
ｉ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、
ｉｉ）有効量の白金ベースの薬剤とを含む、方法。
（項目２３）
ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、
ｂ）白金ベースの薬剤とを含む処置が奏効する可能性が高いＮＳＣＬＣを有する個体を同定する方法であって、
（Ａ）（ｉ）扁平上皮細胞がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｖ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｖｉ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｘ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｘｉｉ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される、ＮＳＣＬＣの１つまたは複数の特徴を評価するステップと、
（Ｂ）（ｉ）扁平上皮細胞がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｖ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｖｉ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｘ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｘｉｉ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される、ＮＳＣＬＣの１つまたは複数の特徴を有する個体を同定するステップと
を含む、方法。
発明の詳細な説明
本発明は、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、ｂ）白金ベースの薬剤（カルボプラチンなど）とを投与することにより、ＮＳＣＬＣを処置する組合せ療法の方法を提供する。別の態様では、それを必要とする個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体に（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含む、方法が提供される。
また、本明細書で説明される方法に有用な組成物（薬学的組成物など）、医薬、キット、および単位用量も提供される。
定義
本明細書で用いられる「処置」または「処置すること」とは、臨床的な結果を含めた利益または所望の結果を得るための手法である。本発明の目的では、有益または所望の臨床結果に、以下：疾患から結果として生じる１つまたは複数の症状を緩和すること、疾患の程度を軽減すること、疾患を安定化させること（例えば、疾患の進行を予防するかまたは遅延させること）、疾患の拡大（例えば、転移）を予防するかまたは遅延させること、疾患の再発を予防するかまたは遅延させること、疾患の進行を遅延させるかまたは緩徐化すること、疾患状態を改善すること、疾患の寛解（部分寛解または完全寛解）をもたらすこと、疾患を処置するのに必要とされる１つまたは複数の他の医薬の用量を低減すること、疾患の進行を遅延させること、生活の質を向上させること、および／または生存を延長することのうちの１つまたは複数が含まれるがこれらに限定されない。また、「処置」には、ＮＳＣＬＣの病理学的結果の軽減も包含される。本発明の方法は、処置のこれらの態様のうちの任意の１つまたは複数を意図する。
「個体」という用語は、哺乳動物を指し、これには、ヒト、ウシ、ウマ、ネコ、イヌ、齧歯動物、または霊長類が含まれるがこれに限定されない。個体は、ヒトであることが好ましい。
本明細書で用いられる「危険性がある」個体とは、ＮＳＣＬＣを発症する危険性がある個体である。「危険性がある」個体は、検出可能な疾患を有する場合もあり、有さない場合もあり、本明細書で説明される処置方法の前に、検出可能な疾患を示している場合もあり、示していない場合もある。「危険性がある」とは、個体が１つまたは複数のいわゆる危険因子を有することを意味し、これらは、本明細書で説明されるＮＳＣＬＣの発症と相関する測定可能なパラメーターである。これらの危険因子のうちの１つまたは複数を有する個体は、これらの危険因子（複数可）を伴わない個体より、がんを発症する可能性が高い。
「アジュバント状況（ａｄｊｕｖａｎｔ ｓｅｔｔｉｎｇ）」とは、個体が、ＮＳＣＬＣの既往歴を有し、この個体に治療が全般的に奏効した（しかし、必ずしも必要ではない）臨床状況を指す。治療には、手術（例えば、手術による切除）、放射線療法、および化学療法が含まれるがこれらに限定されない。しかし、彼らのＮＳＣＬＣの既往歴のために、これらの個体は、疾患を発症する危険性があると考えられる。「アジュバント状況」における処置または投与は、後続の処置方式を指す。危険性の程度（例えば、アジュバント状況にある個体が「高危険性」または「低危険性」と考えられる場合）は、複数の因子に依存し、初回の処置における疾患の程度に依存することが最も通常である。
「ネオアジュバント状況（ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ ｓｅｔｔｉｎｇ）」とは、方法を、主要な／決定的な治療の前に実施する臨床状況を指す。
本明細書で用いられる、ＮＳＣＬＣの発症を「遅延させること」とは、ＮＳＣＬＣの発症を延期するか、阻害するか、緩徐化するか、遅滞させるか、安定化させるか、かつ／または遅らせることを意味する。この遅延は、疾患の既往歴および／または処置される個体に応じて、様々な長さの時間でありうる。当業者に明らかである通り、十分な遅延または顕著な遅延は、事実上、個体が疾患を発症しないという点で、予防を包含しうる。ＮＳＣＬＣの発症を「遅延させる」方法とは、この方法を用いない場合と比較して、所与の時間枠における疾患発症の可能性を低減し、かつ／または所与の時間枠における疾患の程度を軽減する方法である。このような比較は、統計学的に有意な数の被験体を用いる臨床研究に基づくことが典型的である。ＮＳＣＬＣの発症は、コンピュータ断層撮影法（ＣＡＴスキャン）、磁気共鳴画像診断法（ＭＲＩ）、腹部超音波法、凝血検査、動脈造影法、または生検が含まれるがこれらに限定されない標準的な方法を用いて検出することができる。発症とはまた、初期において検出されない場合があるＮＳＣＬＣの進行を指す場合があり、発生、再発および発病を含む。
本明細書で用いられる「組合せ療法」とは、第１の薬剤を、別の薬剤と共に投与することを意味する。「〜と共に」とは、同じ個体への他の薬剤の投与に加えた、本明細書で説明されるナノ粒子組成物の投与など、別の処置モダリティーに加えた、１つの処置モダリティーの投与を指す。「〜と共に」はそれ自体、個体に他の処置モダリティーを送達する前、送達する間、または送達した後における、１つの処置モダリティーの投与を指す。このような組合せは、単一の処置レジメンまたは処置レジームの一部と考えられる。
本明細書で用いられる「有効量」という用語は、その症状のうちの１つまたは複数を改善するか、緩和するか、軽減するか、かつ／または遅延させるなど、指定された障害、状態、または疾患を処置するのに十分な量の化合物または組成物を指す。ＮＳＣＬＣについて、有効量は、腫瘍を縮小させ、かつ／もしくは腫瘍の増殖速度を減少させる（腫瘍の増殖を抑制するなど）か、またはＮＳＣＬＣにおける他の有害な細胞増殖を予防するかもしくは遅延させるのに十分な量を含む。一部の実施形態では、有効量は、ＮＳＣＬＣの発症を遅延させるのに十分な量である。一部の実施形態では、有効量は、再発を予防するかまたは遅延させるのに十分な量である。有効量は、１回または複数回の投与で投与することができる。ＮＳＣＬＣの場合、薬物または組成物の有効量は、（ｉ）ＮＳＣＬＣ細胞の数を低減することが可能であり、（ｉｉ）腫瘍のサイズを縮小させることが可能であり、（ｉｉｉ）末梢器官へのＮＳＣＬＣがん細胞の浸潤をある程度阻害し、遅滞させ、緩徐化し、好ましくは停止させることが可能であり、（ｉｖ）腫瘍の転移を阻害する（すなわち、ある程度緩徐化し、好ましくは停止させる）ことが可能であり、（ｖ）腫瘍の増殖を阻害することが可能であり、（ｖｉ）腫瘍の発生および／もしくは再発を予防するかもしくは遅延させることが可能であり、かつ／または（ｖｉｉ）ＮＳＣＬＣと関連する症状のうちの１もしくは複数をある程度緩和することが可能である。
本明細書で用いられる「同時投与」という用語は、組合せ療法における第１の療法と第２の療法とを、約１０、５、または１分以内のうちのいずれかなど、約１５分以内の時間間隔で投与することを意味する。第１の療法と第２の療法とを同時に投与する場合、第１の療法および第２の療法を同じ組成物（例えば、第１の療法および第２の療法の両方を含む組成物）中に含有させることもでき、個別の組成物中に含有させる（例えば、第１の療法を１つの組成物中に含有させ、第２の療法を別の組成物中に含有させる）こともできる。
本明細書で用いられる「逐次投与」という用語は、組合せ療法における第１の療法と第２の療法とを、約２０、３０、４０、５０、６０分以上のうちのいずれかなど、約１５分間を超える時間間隔で投与することを意味する。第１の療法を最初に投与することもでき、第２の療法を最初に投与することもできる。第１の療法と第２の療法とを個別の組成物中に含有させ、これらを同じパッケージまたはキットに含有させることもでき、異なるパッケージまたはキットに含有させることもできる。
本明細書で用いられる「共時投与」という用語は、組合せ療法における第１の療法の投与と、第２の療法の投与とが、互いと重複することを意味する。
本明細書で用いられる「薬学的に許容される」または「薬理学的に適合的な」とは、生物学的または他の様式で有害ではない材料を意味し、例えば、材料は、任意の顕著に有害な生物学的作用を引き起こすことも、それが含有される組成物の他の成分のうちのいずれかと有害な形で相互作用することもなく、患者に投与される薬学的組成物へと組み込むことができる。薬学的に許容されるキャリアまたは賦形剤は、好ましくは、毒性試験および製造試験の要求基準を満たし、かつ／または米国食品医薬品局により作成された「不活性成分についての指針」に基づいて組み入れられる。
本明細書で用いられる「有害事象」または「ＡＥ」とは、市販の医薬品を施される患者、または臨床試験に参加して、被験薬剤または非被験薬剤を施される患者における、任意の不都合な医療事象の発生を指す。ＡＥは、患者の処置と必ずしも因果関係を有さない。したがって、ＡＥは、医薬品と関連すると考えられる場合であれ、そうでない場合であれ、医薬品の使用と一時的に関連する、任意の好ましくない徴候、症状、または疾患、および意図されない徴候、症状、または疾患でありうる。多くのＡＥは、患者の基礎悪性疾患の進行と関連しうる。ＡＥには、既存の疾病の進行、既存のエピソード性イベントまたはエピソード性状態の頻度の増大または強度の上昇、被験薬の投与後に検出または診断された状態（研究の開始前に存在していた可能性があるが）、およびベースラインにおいて存在し、研究の開始後に進行した、持続的で長期的な疾患または症状が含まれるがこれらに限定されない。ＡＥには一般に、医療手順または手術手順（例えば、手術、内視鏡検査、抜歯、または輸血）（しかし、医療手順または手術手順をもたらす状態は、有害事象である）、研究の開始時に存在するかまたは検出されるが、進行はしない、既存の疾患、状態、または検査値の異常、不都合な医療事象の発生とは関連しない、緊急を要しない目的でなされる入院または手順（例えば、美容的手術もしくは緊急を要しない手術のための入院、または社会的／便宜的入院）、患者の状態について予測されるほど重度ではない場合の、研究対象の疾患またはこの疾患と関連する徴候／症状、ならびに任意の臨床的徴候または症状を伴わない、被験薬の過剰投与は含まれない。
本明細書で用いられる「重篤な有害事象」（ＳＡＥ）とは、ａ）致死性の不都合な医療事象の発生、ｂ）生命にかかわる（それが発生したときの、その事象による即時的な死亡の危険性として定義される）不都合な医療事象の発生、ｃ）長期のまたは重大な障害または無能力を結果としてもたらす不都合な医療事象の発生、ｄ）入院を必要とするか、または既存の入院を延長する不都合な医療事象の発生（例外：研究期間において進行しなかった既存の状態の緊急を要しない処置するための入院は、有害事象と考えない。入院中に発生する合併症は、ＡＥであり、合併症が入院を延長すれば、その事象は重篤な事象である）、ｅ）投薬を受けた患者の子孫における先天的な異常／出産時の欠損である不都合な医療事象の発生、またはｆ）患者の基礎疾患との関連が明確ではない場合の、患者を危険にさらす可能性があり、上記で列挙した結果のうちの１つを予防するのに介入を必要とする可能性もある、上記の定義に包含されない状態である不都合な医療事象の発生が含まれるがこれらに限定されない、任意の用量における任意の不都合な医療事象の発生を指す。「有効性の欠如」（進行性疾患）は、ＡＥと考えられない。有効性の欠如から結果として生じる徴候および症状または臨床的続発症が、ＡＥまたはＳＡＥの定義を満たす場合は、それらを報告すべきである。
標的病変に基づいて奏効を評価するには、以下の定義を用いることができる：「完全奏効」または「ＣＲ」とは、すべての標的病変の消失を指し、「部分奏効」または「ＰＲ」とは、ベースラインの長径和（ＳＬＤ）を基準として、標的病変のＳＬＤが少なくとも３０％減少することを指し、「疾患安定」または「ＳＤ」とは、処置が開始されたときの最低の（ｎａｄｉｒ）ＳＬＤを基準として、ＰＲと評価するには十分ではない標的病変の縮小、またはＰＤと評価するには十分ではない標的病変の増大を指し、「疾患進行」または「ＰＤ」とは、処置が開始されたときに記録された最低のＳＬＤを基準として、標的病変のＳＬＤが少なくとも２０％増大すること、または１もしくは複数の新規の病変の存在を指し、「評価不能」または「ＵＥ」とは、ベースラインにおいて存在したが、測定されなかったかまたは評価不能であったため、問題となる時点についてのその特定の腫瘍の状態の決定が不能である標的病変を指し（ある時点でＳＬＤを決定することができず、ＰＤの規則が当てはまらなければ、その時点にＣＲ、ＰＲ、またはＳＤという奏効を割り当てることはできず、その時点の奏効は、ＵＥとなる）、「該当なし」または「ＮＡ」とは、ベースラインにおいて標的病変が同定されなかったことを指し（ベースラインにおいて標的病変が同定されなかった患者を奏効について評価することはできない。これらの患者は、進行についてだけ評価される）、「実施なし」または「ＮＤ」とは、この時点において標的病変を評価する走査がなされなかったことを指す。
非標的病変を評価するには、奏効の評価についての以下の定義を用いることができる：「完全奏効」または「ＣＲ」とは、すべての非標的病変の消失を指し、「疾患安定」または「ＳＤ」とは、ＣＲまたはＰＤと評価されない、１つまたは複数の長期の非標的病変を指し、「疾患進行」または「ＰＤ」とは、既存の非標的病変（複数可）の「明確な進行」を指すか、または１もしくは複数の新規の病変（複数可）の出現を疾患進行と考え（被験体のＰＤを、ある時点について、非標的病変（複数可）の進行だけに基づいて評価する場合は、さらなる基準を満たすことが必要とされる。この場合、ＰＤの評価がなされる病変（複数可）を、ベースライン（または最低）から遡って評価し、問題の時点と比較しなければならない。この場合における非標的病変（複数可）のＰＤは、進行時点におけるこれらの病変（複数可）のＳＬＤが２０％以上増大し、病変（複数可）の最長径（ＬＤ）が１０ｍｍ以上であると測定される場合に、評価することができる。非標的病変（複数可）が、説明された定量的基準を満たさない場合は、これらの非標的病変が進行したとは評価しない。胸水、腹水、心内膜液浸出、および他の体液回収物について、この体液の増大が５００ｃｃを超えると見積もられ、放射線撮影により同定される良性原因に帰せられない場合は、その他の点では安定または奏効である被験体において進行を評価する）、「評価不能」または「ＵＥ」とは、ベースラインにおいて存在したが、測定されなかったかまたは評価不能であったため、問題となる時点についてのその特定の腫瘍の状態の決定が不能である任意の非標的病変を指し、「該当なし」または「ＮＡ」とは、ベースラインでは非標的病変が同定されなかったことを指し、「実施なし」または「ＮＤ」とは、この時点では、非標的病変を評価する走査がなされなかったことを指す。
本明細書で用いられる「処置開始時点における」または「ベースライン」とは、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、ｂ）白金ベースの薬剤とを含む処置への初回の曝露時点または初回の曝露以前の時点を指す。一部の実施形態では、「処置開始時点における」または「ベースライン」が、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、ｂ）白金ベースの薬剤とを含む処置の約６カ月前、３カ月前、２カ月前、１カ月前、または数日前のうちのいずれかである。一部の実施形態では、「処置開始時点における」が、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、ｂ）白金ベースの薬剤とを含む処置に対する初回の曝露の直前であるか、または初回の曝露と一致する。
本明細書で用いられる「〜に基づく」は、本明細書で説明される患者の特徴を評価、決定、または測定すること（および、好ましくは、処置を受けるのに適する患者を選択すること）を包含する。
本明細書で用いられる「奏効する可能性が高い」または「奏効性」とは、腫瘍サイズの測定可能な縮小、疾患もしくは疾患進行の証拠の測定可能な減少、完全奏効、部分奏効、疾患安定、無増悪生存の上昇もしくは無増悪生存の延長、または全生存の上昇もしくは全生存の延長から選択されるがこれらに限定されない、臨床的種類であれ非臨床的種類であれ、任意の種類の改善または肯定的奏効を指す。
「無増悪生存」（ＰＦＳ）とは、がんが増殖しない、処置中および処置後の時間の長さを示す。無増悪生存は、患者が完全奏効または部分奏効を経験した時間の長さのほか、患者が経験した疾患安定の時間の長さも包含する。
治療の「完全奏効」（ＣＲ）とは、疾患が評価可能であるが測定不能であり、その腫瘍および疾患のすべての証拠が消失した患者を定義する。
治療の「部分奏効」（ＰＲ）とは、何かが完全奏効には満たない患者が、部分奏効を示すものと単純に類別されたことを定義する。
「疾患安定」（ＳＤ）とは、患者が安定的であることを示す。
患者の健康に関連する生活の質を、本明細書で説明される処置方法を投与するか、または本明細書で説明される処置方法を選択するための「ベースとして用いる」場合、治療者は、患者の健康に関連する生活の質または限界を、処置前および／または処置中において評価し、得られた結論を、以下：（ａ）個体が初期処置（複数可）を受けることについての予想または推定適合性、（ｂ）個体が初期処置（複数可）を受けることについての予想または推定不適合性、（ｃ）処置の奏効、（ｄ）個体が継続処置（複数可）を受けることについての予想または推定適合性、（ｅ）個体が継続処置（複数可）を受けることについての予想または推定不適合性、（ｆ）用量の調整、または（ｇ）臨床的利益を得る可能性の予測のうちのいずれかを評価するときに用いる。当業者により十分に理解される通り、臨床状況における患者の健康に関連する生活の質の評価は、このパラメーターが、本明細書で説明される処置の実施を開始、継続、調整、および／または中断するためのベースとして用いられたことを明確に示す。
本明細書では、「細胞」、「宿主細胞」、または「組換え宿主細胞」は、互換的に用いられる用語である。このような用語は、特定の対象細胞だけでなく、このような細胞の子孫細胞または潜在的な子孫細胞も指すことを理解されたい。変異または環境の影響のために、後続の世代では特定の改変が生じうるため、このような子孫細胞は、実際には、親細胞と同一ではない可能性があるが、やはり、本明細書で用いられる用語の範囲内に包含される。
本明細書で説明される本発明の態様および実施形態は、態様および実施形態「〜からなる」こと、および／または態様および実施形態「〜から本質的になる」ことを包含することを理解されたい。
本明細書における「おおよその」値またはパラメーターへの言及は、その値またはパラメーター自体に対するばらつきを包含（および記載）する。例えば、「約Ｘ」に言及する記載は、「Ｘ」の記載を包含する。
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる単数形の「ある（ａ）」、「または（ｏｒ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈が明らかに別のことを示していない限り、複数の指示対象を包含する。
当業者に明らかな通り、処置について評価され、処置について選択され、かつ／または処置を施される個体とは、このような活動を必要とする個体である。
ＮＳＣＬＣを処置する方法
本発明は、個体（例えば、ヒト）におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含む、方法を提供する。
本明細書における方法は、ＮＳＣＬＣの複数の組織学的種類に適用可能である。ＮＳＣＬＣは、扁平上皮細胞がん（すなわち、類表皮がん）、大細胞がん、腺がん、腺扁平上皮がん、多形性要素、肉腫様要素、もしくは肉腫要素を伴うがん、カルチノイド腫瘍、または唾液腺がんであり得る。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、扁平上皮細胞がんである。一部の実施形態では、扁平上皮細胞がんは、乳頭状扁平上皮細胞がん、明細胞型扁平上皮細胞がん、小細胞型扁平上皮細胞がん、または類基底扁平上皮細胞がんである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、腺がんである。一部の実施形態では、腺がんは、腺房がん、乳頭がん、気管支肺胞がん（例えば、非粘液性細胞型、粘液性細胞型、粘液性細胞型と非粘液性細胞型との混合、または不定の細胞型）、粘液を伴う固形腺がん、混合亜型を伴う腺がん、十分に分化した胎児型腺がん、粘液性（コロイド性）腺がん、粘液性嚢胞腺がん、印環腺がん、または明細胞型腺がんである。一部の実施形態では、大細胞がんは、大細胞神経内分泌がん、混合型大細胞神経内分泌がん、類基底細胞がん、リンパ上皮腫様がん、明細胞型がん、またはラブドイド表現型を伴う大細胞がんである。一部の実施形態では、多形性要素、肉腫様要素、もしくは肉腫要素を伴うがんは、紡錘細胞および／もしくは巨細胞を伴うがん、紡錘細胞がん、巨細胞がん、がん肉腫、または肺芽腫である。一部の実施形態では、唾液腺がんの種類は、粘液性類表皮がんまたは腺様嚢胞がんである。
本明細書における方法のうちのいずれかのＮＳＣＬＣは、潜伏腫瘍、病期０の腫瘍、病期Ｉの腫瘍（病期ＩＡ（Ｔ１、Ｎ０、Ｍ０）の腫瘍、または病期ＩＢ（Ｔ２、Ｎ０、Ｍ０）の腫瘍）、病期ＩＩの腫瘍（病期ＩＩＡ（Ｔ１、Ｎ１、Ｍ０）の腫瘍、および病期ＩＩＢ（Ｔ２、Ｎ１、Ｍ０）の腫瘍）、病期ＩＩＩＡの腫瘍（Ｔ１、Ｎ２、Ｍ０、Ｔ２、Ｎ２、Ｍ０、Ｔ３、Ｎ１、Ｍ０、またはＴ３、Ｎ２、Ｍ０）、病期ＩＩＩＢの腫瘍（任意のＴ、Ｎ３、Ｍ０、またはＴ４、任意のＮ、Ｍ０）、または病期ＩＶの腫瘍（任意のＴ、任意のＮ、Ｍ１）とすることができる。本明細書で説明される方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、早期ＮＳＣＬＣ、非転移性ＮＳＣＬＣ、原発性ＮＳＣＬＣ、進行ＮＳＣＬＣ、局所進行ＮＳＣＬＣ、転移性ＮＳＣＬＣ、寛解期ＮＳＣＬＣ、または再発性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、切除可能な局所性ＮＳＣＬＣ、切除不能な局所性ＮＳＣＬＣ、または切除不能ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、切除不能な病期ＩＶのＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、手術不能な病期ＩＩＩＡのＮＳＣＬＣおよび／または病期ＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ、ＰＳ ０〜１、ならびにＦＥＶ １＞８００ｍｌである。
本明細書で提供される方法は、アジュバント状況で実施することができる。一部の実施形態では、方法を、ネオアジュバント状況において実施する。すなわち、方法を、一次／根本治療の前に実施することができる。一部の実施形態では、この処置を用いて、以前に処置された個体を処置する。本明細書で提供される処置方法のうちのいずれかを用いて、以前に処置されたことがない個体を処置することができる。一部の実施形態では、方法を、第一選択療法として用いる。一部の実施形態では、方法を、第二選択療法として用いる。
本明細書で説明される方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、組成物は、パクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子中のパクリタキセルが、アルブミンでコーティングされている。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズは、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および白金ベースの薬剤は、ＮＳＣＬＣの処置に対して相乗効果を及ぼす。
白金ベースの薬剤は、ＤＮＡに共有結合し、鎖を架橋し、ＤＮＡの合成を阻害し、かつ／または転写物を阻害する。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、カルボプラチン、シスプラチン、またはオキサリプラチンである。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、カルボプラチンである。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、シスプラチンである。
一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は、約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２（例えば、５０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、または１００ｍｇ／ｍ２）であり、白金ベースの薬剤の有効量は、約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６（例えば、ＡＵＣ＝３、ＡＵＣ＝４．５、またはＡＵＣ＝６）である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を週に１回投与し、有効量の白金ベースの薬剤を３週間ごとに投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６（３週間ごとに１回投与）である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約１００ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝６（３週間ごとに１回投与）である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約７５ｍｇ／ｍ（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝４．５（３週間ごとに１回投与）である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約５０ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝３（３週間ごとに１回投与）である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約４０ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝２（週に１回投与）である。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物、および／または白金ベースの薬剤を静脈内投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物と、白金ベースの薬剤とを静脈内投与する。
一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、白金ベースの薬剤とを、逐次投与、共時投与、または同時投与する。
一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を、任意のステロイドの前投薬なしで、かつ／またはＧ−ＣＳＦによる予防法なしで投与する。
例えば、それを必要とする個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体に（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量が１００ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量がＡＵＣ＝６である、方法が提供される。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を週に１回投与し、白金ベースの薬剤を３週間ごとに１回投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、白金ベースの薬剤とを、静脈内投与する。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、進行ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、方法を、第一選択療法として用いる。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、カルボプラチンである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、扁平上皮細胞がんである。
一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体に（ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含み、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物の有効量が１００ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量がＡＵＣ＝６である、方法が提供される。一部の実施形態では、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物を週に１回投与し、白金ベースの薬剤を３週間ごとに１回投与する。一部の実施形態では、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物と、白金ベースの薬剤とを、静脈内投与する。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、進行ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、方法を、第一選択療法として用いる。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、カルボプラチンである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、扁平上皮細胞がんである。
一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体に（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物におけるナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物と、（ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量が１００ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量がＡＵＣ＝６である、方法が提供される。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を週に１回投与し、白金ベースの薬剤を３週間ごとに１回投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物、ならびに白金ベースの薬剤を、静脈内投与する。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、進行ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、方法を、第一選択療法として用いる。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、カルボプラチンである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、扁平上皮細胞がんである。
一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体に（ａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物におけるナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物と、（ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含み、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物の有効量が１００ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量がＡＵＣ＝６である、方法が提供される。一部の実施形態では、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物を週に１回投与し、白金ベースの薬剤を３週間ごとに１回投与する。一部の実施形態では、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物、ならびに白金ベースの薬剤を、静脈内投与する。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、進行ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、方法を、第一選択療法として用いる。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、カルボプラチンである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、扁平上皮細胞がんである。
一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体に（ａ）有効量のＮａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と、（ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含み、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量が１００ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量がＡＵＣ＝６である、方法が提供される。一部の実施形態では、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を週に１回投与し、白金ベースの薬剤を３週間ごとに１回投与する。一部の実施形態では、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と、白金ベースの薬剤とを、静脈内投与する。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、進行ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、方法を、第一選択療法として用いる。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、カルボプラチンである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、扁平上皮細胞がんである。
一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体に（ａ）有効量のＮａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と、（ｂ）有効量のカルボプラチンとを投与するステップを含み、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量が１００ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、カルボプラチンの有効量がＡＵＣ＝６である、方法が提供される。一部の実施形態では、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を週に１回投与し、カルボプラチンを３週間ごとに１回投与する。一部の実施形態では、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と、カルボプラチンとを、静脈内投与する。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、進行ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、方法を、第一選択療法として用いる。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、扁平上皮細胞がんである。
また、それを必要とする個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含み、ＮＳＣＬＣが、扁平上皮細胞がんである方法も提供される。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量が１００ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量がＡＵＣ＝６である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を週に１回投与し、白金ベースの薬剤を３週間ごとに１回投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物、ならびに白金ベースの薬剤を、静脈内投与する。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、進行ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、方法を、第一選択療法として用いる。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、カルボプラチンである。
一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体にａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含み、ＮＳＣＬＣが、扁平上皮細胞がんである、方法も提供される。一部の実施形態では、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物の有効量が１００ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量がＡＵＣ＝６である。一部の実施形態では、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物を週に１回投与し、白金ベースの薬剤を３週間ごとに１回投与する。一部の実施形態では、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物、ならびに白金ベースの薬剤を、静脈内投与する。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、進行ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、方法を、第一選択療法として用いる。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、カルボプラチンである。
一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物におけるナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含み、ＮＳＣＬＣが、扁平上皮細胞がんである、方法が提供される。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量が１００ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量がＡＵＣ＝６である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を週に１回投与し、白金ベースの薬剤を３週間ごとに１回投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、白金ベースの薬剤とを、静脈内投与する。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、進行ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、方法を、第一選択療法として用いる。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、カルボプラチンである。
一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体にａ）アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物におけるナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含み、ＮＳＣＬＣが、扁平上皮細胞がんである、方法が提供される。一部の実施形態では、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物の有効量が１００ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量がＡＵＣ＝６である。一部の実施形態では、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物を週に１回投与し、白金ベースの薬剤を３週間ごとに１回投与する。一部の実施形態では、アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子を含む組成物と、白金ベースの薬剤とを、静脈内投与する。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、進行ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、方法を、第一選択療法として用いる。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、カルボプラチンである。
一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体にａ）有効量のＮａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含み、ＮＳＣＬＣが、扁平上皮細胞がんである、方法が提供される。一部の実施形態では、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））の有効量が１００ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量がＡＵＣ＝６である。一部の実施形態では、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を週に１回投与し、白金ベースの薬剤を３週間ごとに１回投与する。一部の実施形態では、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と、白金ベースの薬剤とを、静脈内投与する。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、進行ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、方法を、第一選択療法として用いる。
一部の実施形態では、それを必要とする個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体にａ）有効量のＮａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）と、ｂ）有効量のカルボプラチンとを投与するステップを含み、ＮＳＣＬＣが、扁平上皮細胞がんである、方法が提供される。一部の実施形態では、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）の有効量が１００ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、カルボプラチンの有効量がＡＵＣ＝６である。一部の実施形態では、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を週に１回投与し、カルボプラチンを３週間ごとに１回投与する。一部の実施形態では、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））と、カルボプラチンとを、静脈内投与する。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、進行ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、方法を、第一選択療法として用いる。
方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣを処置する方法は、放射線をさらに含む。一部の実施形態では、方法は、胸部放射線をさらに含む。例えば、個体（例えば、ヒト）におけるＮＳＣＬＣを処置する方法は、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子、例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））など）を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤（カルボプラチンなど）と、ｃ）放射線（例えば、胸部放射線）とを投与するステップを含みうる。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は２０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２（例えば、４０ｍｇ／ｍ２）（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝２〜ＡＵＣ＝６（例えば、ＡＵＣ＝２）であり、胸部放射線は、３Ｄコンフォーマル法または強度変調法を介して約２５〜約４０分割（例えば、約３３分割）である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を週に１回投与し、白金ベースの薬剤を週に１回投与する。一部の実施形態では、処置期間は７週間であり、胸部放射線照射を共時的に行う。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物、ならびに白金ベースの薬剤を、静脈内投与する。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子、例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））など）を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤（カルボプラチンなど）と、ｃ）放射線（例えば、胸部放射線）とを投与するステップを含む方法は、地固め療法をさらに含む。一部の実施形態では、地固め療法は、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子、例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））など）を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤（カルボプラチンなど）とを投与するステップを含む。地固め療法の一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２（例えば、５０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、または１００ｍｇ／ｍ２）（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は、約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６（例えば、ＡＵＣ＝３、ＡＵＣ＝４．５、またはＡＵＣ＝６）である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を週に１回投与し、白金ベースの薬剤を３週間ごとに１回投与する。一部の実施形態では、地固め療法は、２サイクル含む。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物、ならびに白金ベースの薬剤を、静脈内投与する。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、手術不能な病期ＩＩＩＡのＮＳＣＬＣおよび／または病期ＩＩＩＢのＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、手術不能な病期ＩＩＩＡのＮＳＣＬＣおよび／または病期ＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ、ＰＳ ０〜１、ならびにＦＥＶ １＞８００ｍｌである。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、カルボプラチンである。
本明細書では、個体（例えば、ヒト）におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子、例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））など）を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の放射線（例えば、胸部放射線）とを投与するステップを含む、方法がさらに提供される。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は２０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２（例えば、４０ｍｇ／ｍ２）（週に１回投与）であり、胸部放射線は、３Ｄコンフォーマル法または強度変調法を介して約２５〜約４０分割（例えば、約３３分割）である。一部の実施形態では、処置期間が７週間であり、胸部放射線照射を共時的に行う。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物、ならびに白金ベースの薬剤を、静脈内投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を、静脈内投与する。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、手術不能な病期ＩＩＩＡのＮＳＣＬＣおよび／または病期ＩＩＩＢのＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、手術不能な病期ＩＩＩＡのＮＳＣＬＣおよび／または病期ＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ、ＰＳ ０〜１、ならびにＦＥＶ １＞８００ｍｌである。
本明細書では、個体（例えば、ヒト）におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（アルブミンでコーティングされたパクリタキセルを含むナノ粒子、例えば、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））など）を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の放射線（例えば、胸部放射線）とを投与するステップを含む、方法がさらに提供される。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は２０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２（例えば、４０ｍｇ／ｍ２）（週に１回投与）であり、胸部放射線は、３Ｄコンフォーマル法または強度変調法を介して約２５〜約４０分割（例えば、約３３分割）である。一部の実施形態では、処置期間は７週間であり、胸部放射線照射を共時的に行う。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物、ならびに白金ベースの薬剤を、静脈内投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を、静脈内投与する。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、手術不能な病期ＩＩＩＡのＮＳＣＬＣおよび／または病期ＩＩＩＢのＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、手術不能な病期ＩＩＩＡのＮＳＣＬＣおよび／または病期ＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ、ＰＳ ０〜１、ならびにＦＥＶ １＞８００ｍｌである。
本明細書で説明される方法は、ＮＳＣＬＣ処置の多様な態様に有用である。方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、方法は、個体におけるＮＳＣＬＣによる細胞増殖（ＮＳＣＬＣによる腫瘍増殖など）を阻害する方法であって、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含む、方法を含む。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のうちのいずれかを含めた）細胞増殖を阻害する。
方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、方法は、個体におけるＮＳＣＬＣによる腫瘍転移を阻害する方法であって、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含む、方法を含む。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のうちのいずれかを含めた）転移を阻害する。一部の実施形態では、リンパ節への転移を阻害する方法が提供される。
方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、方法は、個体におけるＮＳＣＬＣの腫瘍サイズを縮小させる方法であって、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含む、方法を含む。一部の実施形態では、腫瘍サイズを、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のうちのいずれかを含めた）縮小させる。
方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、方法は、個体におけるＮＳＣＬＣの無増悪生存を延長する方法であって、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含む、方法を含む。一部の実施形態では、方法は、疾患進行までの期間を、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間のうちのいずれかの間、延長する。
方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、方法は、ＮＳＣＬＣを有する個体の生存を延長する方法であって、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含む、方法を含む。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、または２４カ月間のうちのいずれかの間、個体の生存を延長する。
方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、方法は、ＮＳＣＬＣを有する個体における１つまたは複数の症状を緩和する方法であって、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含む、方法を含む。
方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、方法は、ＮＳＣＬＣを有する個体におけるＡＥおよびＳＡＥを軽減する方法であって、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、ｂ）白金ベースの薬剤とを投与するステップを含む、方法を含み、ここで、軽減は、ａ）Ｔａｘｏｌ（登録商標）と、ｂ）白金ベースの薬剤とを個体に投与するステップから結果として生じるＡＥおよびＳＡＥとの比較に基づく。
本明細書で説明される方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、処置方法は、客観的奏効（部分奏効または完全奏効など）を結果としてもたらす。
本明細書で説明される方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、処置方法は、生活の質の改善を結果としてもたらす。
本明細書で説明される方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣを有すると診断されたか、またはＮＳＣＬＣを有することが疑われる個体（例えば、ヒト）を処置することができる。一部の実施形態では、個体はヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも、約３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、または８５歳のうちのいずれかである。一部の実施形態では、個体は男性である。一部の実施形態では、個体は女性である。一部の実施形態では、個体は、本明細書で説明されるＮＳＣＬＣの種類のうちのいずれかを有する。一部の実施形態では、個体は単一の病変を示している。一部の実施形態では、個体は複数の病変を示している。一部の実施形態では、個体は、他の薬剤（タキサンの非ナノ粒子処方物、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））によるＮＳＣＬＣの処置に対して耐性である。一部の実施形態では、個体に、他の薬剤（タキサンの非ナノ粒子処方物、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））によるＮＳＣＬＣの処置が当初は奏効するが、処置後に進行する。
方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、方法は、有効量の抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）の投与をさらに包含する。一部の実施形態では、抗血管新生剤は、ベバシズマブ、スニチニブ、またはトシル酸ソラフェニブである。一部の実施形態では、抗血管新生剤は、ベバシズマブである。一部の実施形態では、ベバシズマブの有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ベバシズマブの有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または１５ｍｇ／ｋｇのうちのいずれかである。
一部の実施形態では、個別療法に一般的に用いられる量と比較して低量の各薬学的活性化合物を、組合せ療法の一部として用いる。一部の実施形態では、個別の化合物のうちのいずれかを単独で用いることにより達成される治療的利益と同じであるかまたはこれより大きな治療的利益を、組合せ療法を用いて達成する。一部の実施形態では、個別療法に一般に用いられる量より少量（例えば、低用量または低頻度の投与スケジュール）の薬学的活性化合物を組合せ療法において用いて、同じであるかまたはこれより大きな治療的利益を達成する。例えば、少量の薬学的活性化合物の使用は、化合物と関連する１つまたは複数の副作用の数の減少、重症度の低下、頻度の低下、または持続の短縮を結果としてもたらしうる。
本明細書で説明される方法は、以下の目的：ＮＳＣＬＣの１つまたは複数の症状を緩和すること、ＮＳＣＬＣの進行を遅延させること、ＮＳＣＬＣ患者における腫瘍サイズを縮小させること、ＮＳＣＬＣによる腫瘍増殖を阻害すること、全生存を延長すること、無増悪生存を延長すること、ＮＳＣＬＣによる腫瘍転移を予防するかもしくは遅延させること、既存のＮＳＣＬＣによる腫瘍転移を軽減する（根絶するなど）こと、既存のＮＳＣＬＣによる腫瘍転移の発生もしくは負荷を軽減すること、またはＮＳＣＬＣの再発を予防することのうちの任意の１つまたは複数に用いることができる。
本明細書で説明される方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、個体は、ＮＳＣＬＣと関連する１つまたは複数の症状を示すヒトである。一部の実施形態では、個体は、遺伝子的に、または他の形で、ＮＳＣＬＣを発症する素因を有する（例えば、危険因子を有する）。これらの危険因子には、年齢、性別、人種、食餌、疾患の既往歴、前駆疾患の存在、遺伝子的（例えば、遺伝的）考慮点、および環境的曝露（例えば、紙巻きタバコ、パイプ、または葉巻タバコの喫煙、受動喫煙、ラドン、ヒ素、アスベスト、クロム酸、クロロメチルエーテル、ニッケル、多環式芳香族炭化水素、ラドンの娘核種、他の薬剤、または大気汚染への曝露）が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣの危険性がある個体には、例えば、ＮＳＣＬＣを経験した親族を有する個体、およびその危険性が、遺伝子マーカーまたは生化学マーカーを分析することにより決定される個体が含まれる。
個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含み、処置が、（ｉ）扁平上皮細胞がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｖ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｖｉ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｘ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｘｉｉ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個または１２個のうちのいずれか）の特徴を有するＮＳＣＬＣに基づく、方法もまた提供される。
本明細書では、ＮＳＣＬＣが、（ａ）扁平上皮細胞がん、（ｂ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｃ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｄ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｅ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｆ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｇ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｈ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｊ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｋ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｌ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個または１２個のうちのいずれか）の特徴を有することが判明している場合に、個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、処置が、個体にｉ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｉｉ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含む、方法がさらに提供される。
本明細書ではまた、（ａ）ＮＳＣＬＣを有する個体を選択するステップであって、ＮＳＣＬＣが、（ｉ）扁平上皮細胞がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｖ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｖｉ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｘ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｘｉｉ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個または１２個のうちのいずれか）の特徴を有する、ステップと、（ｂ）このように選択された個体に、ｉ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の白金ベースの薬剤を投与するステップとを含む、ＮＳＣＬＣを処置する方法も提供される。
本明細書では、ＮＳＣＬＣを有する個体に処置が奏効するか否かを評価する方法であって、（ａ）扁平上皮細胞がん、（ｂ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｃ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｄ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｅ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｆ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｇ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｈ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｊ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｋ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｌ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択されるＮＳＣＬＣの１つまたは複数（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個または１２個のうちのいずれか）の特徴を評価するステップを含み、ここで、ＮＳＣＬＣの特徴のうちの１つまたは複数が、個体に処置が奏効することを示し、処置が、ｉ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｉｉ）有効量の白金ベースの薬剤とを含む、方法もまた提供される。
加えて、本明細書では、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、ｂ）白金ベースの薬剤とを含む処置が奏効する可能性が高い、ＮＳＣＬＣを有する個体を同定する方法であって、（Ａ）（ｉ）扁平上皮細胞がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｖ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｖｉ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｘ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｘｉｉ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される、ＮＳＣＬＣの１つまたは複数（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個または１２個のうちのいずれか）の特徴を評価するステップと、（Ｂ）（ｉ）扁平上皮がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｖ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｖｉ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｘ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｘｉｉ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される、ＮＳＣＬＣの１つまたは複数の特徴を有する個体を同定するステップとを含む、方法が提供される。
本明細書ではまた、ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、ｂ）白金ベースの薬剤とを含む組合せ療法を、ＮＳＣＬＣ個体の亜集団における使用のために市場に出す方法であって、（ｉ）扁平上皮細胞がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｖ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｖｉ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｘ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｘｉｉ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数（例えば、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個または１２個のうちのいずれか）のＮＳＣＬＣの特徴を有する亜集団の個体を特徴とする個体の亜集団を処置する組合せ療法の使用について、標的顧客に情報を与えるステップを含む、方法も提供される。
方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣの１つまたは複数の特徴は、ＮＳＣＬＣの１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、６つ、７つ、８つ、９つ、１０、１１、または１２の特徴を包含する。一部の実施形態では、１つまたは複数の特徴に、例えば、少なくとも２つ以上の特徴、少なくとも３つ以上の特徴、少なくとも４つ以上の特徴、または少なくとも５つ以上の特徴が含まれる。例えば、一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＣＡＶ−１のレベルの差異および扁平上皮細胞がんを特徴とする。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＣＡＶ−１のレベルの差異、扁平上皮細胞がん、およびＳＰＡＲＣのレベルの差異を特徴とする。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、ＣＡＶ−１のレベルの差異、扁平上皮細胞がん、ＳＰＡＲＣのレベルの差異、および低酸素症マーカーのレベルの差異を特徴とする。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、（ｉ）扁平上皮細胞がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｖ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｖｉ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｘ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｘｉｉ）アルブミン取込みの差異を特徴とする。
腫瘍酸性度のレベルの差異は、例えば、炭酸脱水酵素９（ＣＡ−９）のレベルの差異および／またはＬＤＨ（例えば、ＬＤＨ−５）のレベルの差異を証拠としうる。
低酸素症マーカーのレベルの差異は、例えば、ＨＩＦ−１αのレベルの差異、ＨＩＦ−２αのレベルの差異、および／または分化胚軟骨細胞発現遺伝子１（ＤＥＣ−１）のレベルの差異を証拠としうる。
一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣの１つまたは複数の特徴は、ＳＰＡＲＣのレベルの差異を含む。ＳＰＡＲＣ（酸性でシステインに富む分泌タンパク質（Ｓｅｃｒｅｔｅｄ Ｐｒｏｔｅｉｎ， Ａｃｉｄｉｃ ａｎｄ Ｒｉｃｈ ｉｎ Ｃｙｓｔｅｉｎｅ））とは、複数の侵襲性がんにおいて上方制御される、マトリックス細胞タンパク質である。Ｐｏｒｔｅｒら、Ｊ． Ｈｉｓｔｏｃｈｅｍ． Ｃｙｔｏｃｈｅｍ．１９９５年；４３巻：７９１頁を参照されたい。ヒトＳＰＡＲＣ遺伝子は、３０３アミノ酸のＳＰＡＲＣタンパク質をコードする一方、成熟ＳＰＡＲＣは、２８５アミノ酸の糖タンパク質である。シグナル配列の切断後、３２ｋＤの分泌形態が生成され、グリコシル化のためにＳＤＡ−ＰＡＧＥにおいて４３ｋＤに泳動する。一部の実施形態では、レベルの差異を、腫瘍組織、腫瘍に隣接する正常組織、腫瘍に対して遠位の正常組織、または末梢血リンパ球において決定する。一部の実施形態では、薬物の取込み能は、腫瘍間質におけるＳＰＡＲＣレベルに基づく。
方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、レベルの差異を、腫瘍組織、腫瘍に隣接する正常組織、腫瘍に対して遠位の正常組織、または末梢血リンパ球において決定する。
遺伝子に適用される「レベルの差異」または「差異」とは、核酸の配列、メチル化状態もしくはメチル化度、または遺伝子から転写された核酸もしくは遺伝子によりコードされるタンパク質生成物の生成における変動を指す場合がある。一部の実施形態では、差異を示すように発現する遺伝子は、正常細胞もしくは対照細胞の発現レベル、所与の患者集団、または内部対照と比較した、過剰発現（高発現）または過小発現（低発現）でありうる。一部の実施形態では、差異は、対照試料において検出される発現レベルの約１．５倍、約２．０倍、約２．５倍、約３．０倍、約５．０倍、約１０倍、約５０倍、または約１００倍のうちのいずれかである。一部の実施形態では、差異は、対照試料において検出される発現レベルの約１．５分の１、約２．０分の１、約２．５分の１、約３．０分の１、約５．０分の１、約１０分の１、約５０分の１、または約１００分の１のうちのいずれかである。一部の実施形態では、対照細胞においてサイレントである場合に、ある細胞または組織において発現するか、または対照細胞において発現する場合に、ある細胞または組織において発現しない、細胞または組織におけるヌクレオチド配列がある。
一部の実施形態では、所与の患者集団について対象の遺伝子の発現レベルを測定し、この集団についてのこの遺伝子の発現レベルの中央値を決定し、単一の患者についての同じ遺伝子の発現レベルを、所与の患者集団についての発現レベルの中央値と比較することにより、発現レベルを決定する。例えば、単一の患者についての対象の遺伝子の発現レベルが、患者集団の発現レベルの中央値を上回ると決定される場合、その患者は、対象の遺伝子を高発現すると決定される。あるいは、単一の患者についての対象の遺伝子の発現レベルが、患者集団の発現レベルの中央値を下回ると決定される場合、その患者は、対象の遺伝子を低発現すると決定される。一部の実施形態では、単一の患者はＮＳＣＬＣを有し、患者集団はがんを有さない（すなわち、正常である）。一部の実施形態では、単一の患者は、ＮＳＣＬＣの１つの組織学的種類（例えば、扁平上皮細胞がん）を有し、患者集団は、ＮＳＣＬＣの第２の組織学的種類（例えば、腺がん）を有する。一部の実施形態では、単一の患者および患者集団は、ＮＳＣＬＣの同じ組織学的種類（例えば、扁平上皮細胞がん）を有する。
この方法の実施において、試料は、腫瘍組織、腫瘍に隣接する正常組織、腫瘍に対して遠位の正常組織、または末梢血リンパ球を含有する患者試料である。上記で説明した方法において用いられる試料核酸は、被験体の任意の細胞型または組織から得ることができる。例えば、被験体の体液（例えば、血液）は、公知の技法（例えば、静脈穿刺）により得ることができる。代替的には、乾燥試料（例えば、毛髪または皮膚）に対しても検査を実施することができる。
一部の実施形態では、方法は、検査される遺伝子物質を含有する試料を単離するステップを含む。一部の実施形態では、方法は、ｉｎ ｓｉｔｕにおいてレベルの差異を決定するステップを含む。したがって、本出願の方法は、分析前に遺伝子物質の単離を必要とすることによって限定されない。
発現レベルを同定するためのこれらの方法は、対象の遺伝子の発現レベルを同定するのに用いられる技法により限定されない。対象の遺伝子の核酸レベル（ＲＮＡレベルまたはＤＮＡレベル）またはタンパク質レベルを測定することができる。当技術分野では、遺伝子発現を測定する方法および／または多形を検出するために配列を決定する方法が周知であり、これらには、免疫学的アッセイ、ヌクレアーゼ保護アッセイ、ノーザンブロット、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、ＥＬＩＳＡ、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、リアルタイムポリメラーゼ連鎖反応、ＥＳＴ（ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｓｅｑｕｅｎｃｅ ｔａｇ）による配列決定、ｃＤＮＡマイクロアレイハイブリダイゼーション、または遺伝子チップ分析、サブトラクティブクローニング、ＳＡＧＥ（Ｓｅｒｉａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｇｅｎｅ Ｅｐｒｅｓｓｉｏｎ）、ＭＰＳＳ（Ｍａｓｓｉｖｅｌｙ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｉｇｎａｔｕｒｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇ）、およびＳＢＳ（Ｓｅｑｕｎｃｉｎｇ−Ｂｙ−Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）が含まれるがこれらに限定されない。また、生検または切除により得られる患者組織の組織切片（固定切片および／または凍結切片）に対して、ｉｎ ｓｉｔｕにおいて直接診断手順を実施することもできる。
ポリヌクレオチドの増幅には、ＰＣＲ法、ライゲーション増幅（またはリガーゼ連鎖反応、ＬＣＲ）法、および増幅法などの方法が含まれる。当技術分野ではこれらの方法が公知であり、広範に実施されている。一般に、ＰＣＲ手順は、（ｉ）ＤＮＡ試料（またはライブラリー）内の特定の遺伝子とプライマーの配列特異的なハイブリダイゼーション、（ｉｉ）ＤＮＡポリメラーゼを用いる、複数ラウンドにわたるアニーリング、伸長、および変性を伴う後続の増幅、ならびに（ｉｉｉ）適正サイズのバンドについてのＰＣＲ産物のスクリーニングを含む遺伝子増幅法を説明する。用いられるプライマーは、重合の開始をもたらすのに十分な長さおよび適切な配列を有するオリゴヌクレオチドである。すなわち、各プライマーは、増幅されるゲノムの遺伝子座の各鎖と相補的となるように特異的にデザインされる。
ＰＣＲを実施するための試薬およびハードウェアは、市販されている。特定の遺伝子領域に由来する配列を増幅するのに有用なプライマーは、標的領域またはその隣接領域における配列に相補的であることが好ましく、これに特異的にハイブリダイズする。増幅により生成する核酸配列は、直接的に配列決定することができる。代替的に、増幅された配列（複数可）をクローニングしてから配列分析することもできる。当技術分野では、酵素的に増幅されたゲノムセグメントの直接的なクローニングおよび配列分析の方法が公知である。
本明細書における方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、方法は、腫瘍サイズの測定可能な縮小、疾患もしくは疾患進行の証拠の測定可能な減少、完全奏効、部分奏効、疾患安定、無増悪生存の上昇もしくは無増悪生存の延長、または全生存の上昇もしくは全生存の延長を結果としてもたらす。上記の方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、患者に奏効している可能性が高いことは、腫瘍サイズの測定可能な縮小、疾患もしくは疾患進行の証拠の測定可能な減少、完全奏効、部分奏効、疾患安定、無増悪生存の上昇もしくは無増悪生存の延長、全生存の上昇もしくは全生存の延長により明らかである。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のうちのいずれかを含めた）細胞増殖を阻害する。一部の実施形態では、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のうちのいずれかを含めた）転移を阻害する。一部の実施形態では、リンパ節への転移を阻害する方法が提供される。一部の実施形態では、腫瘍サイズを、少なくとも約１０％（例えば、少なくとも約２０％、３０％、４０％、６０％、７０％、８０％、９０％、または１００％のうちのいずれかを含めた）縮小させる。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２週間のうちのいずれかの間、無増悪生存を延長する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、または２４カ月間のうちのいずれかの間、個体の無増悪生存を延長する。一部の実施形態では、方法は、少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、または２４カ月間のうちのいずれかの間、個体の生存を延長する。
本明細書で説明される方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、方法は、生活の質の改善を結果としてもたらす。
本明細書における方法は、ＮＳＣＬＣの複数の組織学的種類に適用可能である。ＮＳＣＬＣは、扁平上皮細胞がん（すなわち、類表皮がん）、大細胞がん、腺がん、腺扁平上皮がん、多形性要素、肉腫様要素、もしくは肉腫要素を伴うがん、カルチノイド腫瘍、または唾液腺がんであり得る。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、扁平上皮細胞がんである。一部の実施形態では、扁平上皮細胞がんは、乳頭状扁平上皮細胞がん、明細胞型扁平上皮細胞がん、小細胞型扁平上皮細胞がん、または類基底扁平上皮細胞がんである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、腺がんである。一部の実施形態では、腺がんは、腺房がん、乳頭がん、気管支肺胞がん（例えば、非粘液性細胞型、粘液性細胞型、粘液性細胞型と非粘液性細胞型との混合、または不定の細胞型の気管支肺胞がん）、粘液を伴う固形腺がん、混合亜型を伴う腺がん、十分に分化した胎児型腺がん、粘液性（コロイド性）腺がん、粘液性嚢胞腺がん、印環腺がん、または明細胞型腺がんである。一部の実施形態では、大細胞がんは、大細胞神経内分泌がん、混合型大細胞神経内分泌がん、類基底細胞がん、リンパ上皮腫様がん、明細胞型がん、またはラブドイド表現型を伴う大細胞がんである。一部の実施形態では、多形性要素、肉腫様要素、もしくは肉腫要素を伴うがんは、紡錘細胞および／または巨細胞を伴うがん、紡錘細胞がん、巨細胞がん、がん肉腫、または肺芽腫である。一部の実施形態では、唾液腺がんの種類は、粘液性類表皮がんまたは腺様嚢胞がんである。
本明細書における方法のうちのいずれかのＮＳＣＬＣは、潜伏腫瘍、病期０の腫瘍、病期Ｉの腫瘍（病期ＩＡ（Ｔ１、Ｎ０、Ｍ０）の腫瘍、または病期ＩＢ（Ｔ２、Ｎ０、Ｍ０）の腫瘍）、病期ＩＩの腫瘍（病期ＩＩＡ（Ｔ１、Ｎ１、Ｍ０）の腫瘍、および病期ＩＩＢ（Ｔ２、Ｎ１、Ｍ０）の腫瘍）、病期ＩＩＩＡの腫瘍（Ｔ１、Ｎ２、Ｍ０、Ｔ２、Ｎ２、Ｍ０、Ｔ３、Ｎ１、Ｍ０、またはＴ３、Ｎ２、Ｍ０）、病期ＩＩＩＢの腫瘍（任意のＴ、Ｎ３、Ｍ０、またはＴ４、任意のＮ、Ｍ０）、または病期ＩＶの腫瘍（任意のＴ、任意のＮ、Ｍ１）とすることができる。本明細書で説明される方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、早期ＮＳＣＬＣ、非転移性ＮＳＣＬＣ、原発性ＮＳＣＬＣ、進行ＮＳＣＬＣ、局所進行ＮＳＣＬＣ、転移性ＮＳＣＬＣ、寛解期ＮＳＣＬＣ、または再発性ＮＳＣＬＣである。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣは、切除可能な局所性ＮＳＣＬＣ、切除不能な局所性ＮＳＣＬＣ、または切除不能ＮＳＣＬＣである。
本明細書で提供される方法は、アジュバント状況で実施することができる。一部の実施形態では、方法を、ネオアジュバント状況において実施する。すなわち、方法を、一次／根本治療の前に実施することができる。一部の実施形態では、この処置を用いて、以前に処置された個体を処置する。本明細書で提供される処置方法のうちのいずれかを用いて、以前に処置されたことがない個体を処置することができる。一部の実施形態では、方法を、第一選択療法として用いる。一部の実施形態では、方法を、第二選択療法として用いる。
本明細書で説明される方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、組成物は、パクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子中のパクリタキセルは、アルブミンでコーティングされている。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズは、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））を含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−パクリタキセル（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および白金ベースの薬剤は、ＮＳＣＬＣの処置に対して相乗効果を及ぼす。
白金ベースの薬剤は、ＤＮＡに共有結合し、鎖を架橋し、ＤＮＡの合成を阻害し、かつ／または転写物を阻害する。一部の実施形態では、白金ベースの処方物は、カルボプラチン、シスプラチン、またはオキサリプラチンである。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、カルボプラチンである。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、シスプラチンである。
一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は、約４０〜約１２５ｍｇ／ｍ２、または約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２（例えば、４０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、または１００ｍｇ／ｍ２）であり、白金ベースの薬剤の有効量は、約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６（例えば、ＡＵＣ＝２、ＡＵＣ＝３、ＡＵＣ＝４．５、またはＡＵＣ＝６）である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を週に１回投与し、有効量の白金ベースの薬剤を３週間ごとに投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を週に１回投与し、有効量の白金ベースの薬剤を週に１回投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６（３週間ごとに１回投与）である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約４０〜約１２５ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６（週に１回投与）である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約１００ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝６（３週間ごとに１回投与）である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約７５ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝４．５（３週間ごとに１回投与）である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約５０ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量は約ＡＵＣ＝３（３週間ごとに１回投与）である。一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約４０ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量はＡＵＣ＝２（週に１回投与）である。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物、および／または白金ベースの薬剤を静脈内投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物と、白金ベースの薬剤とを静脈内投与する。
方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を、任意のステロイドの前投薬なしで、かつ／またはＧ−ＣＳＦによる予防法なしで投与する。
方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、方法は、有効量の抗血管新生剤（例えば、血管新生阻害剤）の投与をさらに包含する。一部の実施形態では、抗血管新生剤は、ベバシズマブ、スニチニブ、またはトシル酸ソラフェニブである。一部の実施形態では、抗血管新生剤は、ベバシズマブである。一部の実施形態では、ベバシズマブの有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ベバシズマブの有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または１５ｍｇ／ｋｇのうちのいずれかである。
前立腺がん
本発明は、個体（例えば、ヒト）における前立腺がんを処置する方法であって、個体にａ）ドセタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量のステロイド（例えば、プレドニゾン）とを投与するステップを含む、方法を提供する。本発明は、個体（例えば、ヒト）における前立腺がんを処置する方法であって、個体にａ）ドセタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量のステロイド（例えば、プレドニゾン）とを投与するステップを含む、方法を提供する。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における前立腺がんを処置する方法であって、個体にａ）アルブミンでコーティングされたドセタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量のステロイド（例えば、プレドニゾン）とを投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における前立腺がんを処置する方法であって、個体にａ）ドセタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物と、ｂ）有効量のステロイド（例えば、プレドニゾン）とを投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における前立腺がんを処置する方法であって、個体にａ）アルブミンでコーティングされたドセタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物と、ｂ）有効量のステロイド（例えば、プレドニゾン）とを投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体（例えば、ヒト）における前立腺がんを処置する方法であって、個体にａ）有効量のＮａｂ−ドセタキセル（ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である）と、ｂ）有効量のステロイド（例えば、プレドニゾン）とを投与するステップを含む、方法が提供される。
また、個体における前立腺がんを処置する方法であって、個体にａ）ドセタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量のステロイド（例えば、プレドニゾン）とを投与するステップを含み、処置が、（ｉ）腺がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）ｇｐ６０のレベルの差異、および（ｖ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数の特徴を有する前立腺がんに基づく、方法も提供される。一部の実施形態では、個体における前立腺がんを処置する方法であって、個体にａ）アルブミンでコーティングされたドセタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量のステロイド（例えば、プレドニゾン）とを投与するステップを含み、処置が、（ｉ）腺がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）ｇｐ６０のレベルの差異、および（ｖ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数の特徴を有する前立腺がんに基づく、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における前立腺がんを処置する方法であって、個体にａ）ドセタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物と、ｂ）有効量のステロイド（例えば、プレドニゾン）とを投与するステップを含み、処置が、（ｉ）腺がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）ｇｐ６０のレベルの差異、および（ｖ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数の特徴を有する前立腺がんに基づく、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における前立腺がんを処置する方法であって、個体にａ）アルブミンでコーティングされたドセタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物と、ｂ）有効量のステロイド（例えば、プレドニゾン）とを投与するステップを含み、処置が、（ｉ）腺がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）ｇｐ６０のレベルの差異、および（ｖ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数の特徴を有する前立腺がんに基づく、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における前立腺がんを処置する方法であって、個体にａ）有効量のＮａｂ−ドセタキセルと、ｂ）有効量のステロイド（例えば、プレドニゾン）とを投与するステップを含み、処置が、（ｉ）腺がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）ｇｐ６０のレベルの差異、および（ｖ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数の特徴を有する前立腺がんに基づく、方法が提供される。
本明細書ではまた、前立腺がんを処置する方法であって、（ａ）前立腺がんを有する個体を選択するステップであって、前立腺がんが、（ｉ）腺がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）ｇｐ６０のレベルの差異、および（ｖ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数の特徴を有する、ステップと、（ｂ）このように選択された個体にｉ）ドセタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のステロイドを投与するステップとを含む、方法も提供される。一部の実施形態では、前立腺がんを処置する方法であって、（ａ）前立腺がんを有する個体を選択するステップであって、前立腺がんが、（ｉ）腺がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）ｇｐ６０のレベルの差異、および（ｖ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数の特徴を有する、ステップと、（ｂ）このように選択された個体にｉ）アルブミンでコーティングされたドセタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量のステロイドを投与するステップとを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、前立腺がんを処置する方法であって、（ａ）前立腺がんを有する個体を選択するステップであって、前立腺がんが、（ｉ）腺がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）ｇｐ６０のレベルの差異、および（ｖ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数の特徴を有する、ステップと、（ｂ）このように選択された個体にｉ）ドセタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物、ならびにｉｉ）有効量のステロイドを投与するステップとを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、前立腺がんを処置する方法であって、（ａ）前立腺がんを有する個体を選択するステップであって、前立腺がんが、（ｉ）腺がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）ｇｐ６０のレベルの差異、および（ｖ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数の特徴を有する、ステップと、（ｂ）このように選択された個体にｉ）アルブミンでコーティングされたドセタキセルを含むナノ粒子を含む有効量の組成物であって、ナノ粒子組成物中のナノ粒子の平均サイズが約２００ｎｍ以下である、組成物、ならびにｉｉ）有効量のステロイドを投与するステップとを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、前立腺がんを処置する方法であって、（ａ）前立腺がんを有する個体を選択するステップであって、前立腺がんが、（ｉ）腺がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）ｇｐ６０のレベルの差異、および（ｖ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数の特徴を有する、ステップと、（ｂ）このように選択された個体にｉ）有効量のＮａｂ−ドセタキセル、およびｉｉ）有効量のステロイドを投与するステップとを含む、方法が提供される。
方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、前立腺がんの１つまたは複数の特徴は、前立腺がんの１つ、２つ、３つ、４つ、または５つの特徴を包含する。一部の実施形態では、１つまたは複数の特徴に、例えば、少なくとも２つ以上の特徴、少なくとも３つ以上の特徴、または少なくとも４つ以上の特徴が含まれる。例えば、一部の実施形態では、前立腺がんは、ＣＡＶ−１のレベルの差異を特徴とする。一部の実施形態では、前立腺がんは、ＣＡＶ−１のレベルの差異およびｇｐ６０のレベルの差異を特徴とする。一部の実施形態では、前立腺がんは、カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、ＳＰＡＲＣのレベルの差異、ｇｐ６０のレベルの差異、およびアルブミン取込みの差異を特徴とする。
方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、前立腺がんは、腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、肉腫、神経内分泌腫瘍、小細胞がん、腺管がん、またはリンパ腫である。Ｊｅｗｅｔｔ病期分類システムによる、Ａ、Ｂ、Ｃ、またはＤの４つの病期のうちのいずれかにおける前立腺がんを処置する方法が提供される。一部の実施形態では、前立腺がんは、病期Ａの前立腺がんである（直腸検診でがんを感知することができない）。一部の実施形態では、前立腺がんは、病期Ｂの前立腺がんである（腫瘍が、前立腺内のより多くの組織に関与し、直腸検診で感知することができるか、または高ＰＳＡレベルのためになされる生検により判明する）。一部の実施形態では、前立腺がんは、病期Ｃの前立腺がんである（がんが、前立腺外部の近傍組織に拡大している）。一部の実施形態では、前立腺がんは、病期Ｄの前立腺がんである。
方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、前立腺がんは、アンドロゲン非依存性前立腺がん（ＡＩＰＣ）であり得る。一部の実施形態では、前立腺がんは、アンドロゲン依存性前立腺がんであり得る。一部の実施形態では、前立腺がんは、ホルモン療法に不応性でありうる。一部の実施形態では、前立腺がんは、ホルモン療法に実質的に不応性でありうる。一部の実施形態では、個体は、前立腺がんと関連する遺伝子、遺伝子の変異、または多形を有するか（例えば、ＲＮＡＳＥＬ／ＨＰＣ１、ＥＬＡＣ２／ＨＰＣ２、ＳＲ−Ａ／ＭＳＲ１、ＣＨＥＫ２、ＢＲＣＡ２、ＰＯＮ１、ＯＧＧ１、ＭＩＣ−１、ＴＬＲ４、および／またはＰＴＥＮ）、または前立腺がんと関連する遺伝子の１つまたは複数の追加コピーを有するヒトでありうる。
本明細書で説明される方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、前立腺がんは、早期前立腺がん、非転移性前立腺がん、原発性前立腺がん、進行前立腺がん、局所進行前立腺がん、転移性前立腺がん、寛解期前立腺がん、または再発性前立腺がんである。一部の実施形態では、前立腺がんは、切除可能な局所性前立腺がん、切除不能な局所性前立腺がん、または切除不能な前立腺がんである。
本明細書で提供される方法は、アジュバント状況で実施することができる。一部の実施形態では、方法を、ネオアジュバント状況において実施する。すなわち、方法を、一次／根本治療の前に実施することができる。一部の実施形態では、この処置を用いて、以前に処置された個体を処置する。本明細書で提供される処置方法のうちのいずれかを用いて、以前に処置されたことがない個体を処置することができる。一部の実施形態では、方法を、第一選択療法として用いる。一部の実施形態では、方法を、第二選択療法として用いる。
本明細書で説明される方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、組成物は、ドセタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含み、ナノ粒子中のドセタキセルは、アルブミンでコーティングされている。一部の実施形態では、組成物中のナノ粒子の平均粒子サイズは、約２００ｎｍ以下（約２００ｎｍ未満など）である。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−ドセタキセルを含む。一部の実施形態では、組成物は、Ｎａｂ−ドセタキセルである。一部の実施形態では、ドセタキセルナノ粒子組成物およびステロイドは、前立腺がんの処置に対して相乗効果を及ぼす。一部の実施形態では、ステロイドはプレドニゾンである。
本明細書で説明される方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、ドセタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は、約３０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、または１００ｍｇ／ｍ２）であり、ステロイドの有効量は、約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇ（例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇ）である。本明細書で説明される方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、ドセタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物を３週間ごとに１回投与し、有効量のステロイドを毎日２回投与する。一部の実施形態では、ドセタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約３０〜約２００ｍｇ／ｍ２（３週間ごとに１回投与）であり、ステロイドの有効量は約２．５〜約２０ｍｇ（毎日２回投与）である。一部の実施形態では、ドセタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量は約７５ｍｇ／ｍ２（３週間ごとに１回投与）であり、ステロイドの有効量は約５ｍｇ（毎日２回投与）である。一部の実施形態では、ドセタキセルナノ粒子組成物を静脈内投与する。一部の実施形態では、ステロイドを経口投与する。一部の実施形態では、ドセタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、ステロイドとを逐次投与、共時投与、または同時投与する。
したがって、例えば、一部の実施形態では、個体における前立腺がんを処置する方法であって、個体にａ）約３０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、または１００ｍｇ／ｍ２）の、ドセタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（アルブミンでコーティングされたドセタキセルを含むナノ粒子など、例えば、Ｎａｂ−ドセタキセル）と、ｂ）約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇ（例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇ）のステロイド（プレドニゾンなど）とを投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における前立腺がんを処置する方法であって、個体にａ）３週間ごとに１回約３０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、または１００ｍｇ／ｍ２）の、ドセタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（アルブミンでコーティングされたドセタキセルを含むナノ粒子など、例えば、Ｎａｂ−ドセタキセル）と、ｂ）毎日２回約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇ（例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇ）のステロイド（プレドニゾンなど）を投与するステップを含む、方法が提供される。一部の実施形態では、個体における前立腺がんを処置する方法であって、個体にａ）３週間ごとに１回約３０ｍｇ／ｍ２〜約２００ｍｇ／ｍ２（例えば、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、または１００ｍｇ／ｍ２）の、ドセタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子（アルブミンでコーティングされたドセタキセルを含むナノ粒子など、例えば、Ｎａｂ−ドセタキセル）を静脈内投与し、ｂ）毎日２回約２．５ｍｇ〜約２０ｍｇ（例えば、２．５ｍｇ、５ｍｇ、または１０ｍｇ）のステロイド（プレドニゾンなど）を経口投与するステップを含む、方法が提供される。
本明細書で説明される方法のうちのいずれかについての一部の実施形態では、前立腺がんを有すると診断されたか、または前立腺がんを有することが疑われる個体（例えば、ヒト）を処置することができる。一部の実施形態では、個体はヒトである。一部の実施形態では、個体は、少なくとも、約３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、または８５歳のうちのいずれかである。一部の実施形態では、個体は男性である。一部の実施形態では、個体は、本明細書で説明される前立腺がんの種類のうちのいずれかを有する。一部の実施形態では、個体は単一の病変を示している。一部の実施形態では、個体は複数の病変を示している。一部の実施形態では、個体は、他の薬剤（タキサンの非ナノ粒子処方物、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）など）による前立腺がんの処置に対して耐性である。一部の実施形態では、個体に、他の薬剤（タキサンの非ナノ粒子処方物、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）またはＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）など）による前立腺がんの処置が当初は奏効するが、処置後に進行する。
一部の実施形態では、個別療法に一般的に用いられる量と比較して低量の各薬学的活性化合物を、組合せ療法の一部として用いる。一部の実施形態では、個別の化合物のうちのいずれかを単独で用いることにより達成される治療的利益と同じであるかまたはこれより大きな治療的利益を、組合せ療法を用いて達成する。一部の実施形態では、単独療法に一般に用いられる量より少量（例えば、低用量または低頻度の投与スケジュール）の薬学的活性化合物を組合せ療法において用いて、同じであるかまたはこれより大きな治療的利益を達成する。例えば、少量の薬学的活性化合物の使用は、この化合物と関連する１つまたは複数の副作用の数の減少、重症度の低下、頻度の低下、または持続の短縮を結果としてもたらしうる。
本明細書で説明される方法は、以下の目的：前立腺がんの１つまたは複数の症状を緩和すること、前立腺がんの進行を遅延させること、前立腺がん患者における腫瘍サイズを縮小させること、前立腺がんによる腫瘍増殖を阻害すること、全生存を延長すること、無増悪生存を延長すること、前立腺がんによる腫瘍転移を予防するかもしくは遅延させること、既存の前立腺がんによる腫瘍転移を軽減する（根絶するなど）こと、既存の前立腺がんによる腫瘍転移の発生もしくは負荷を軽減すること、または前立腺がんの再発を予防することのうちの任意の１つまたは複数に用いることができる。
ナノ粒子組成物投与の用量および方法
この節は、パクリタキセルを含むナノ粒子組成物を用いてＮＳＣＬＣを処置する方法に焦点を絞るが、この説明はまた、本明細書で説明される他のがんの処置、例えば、ドセタキセルを含むナノ粒子を用いる前立腺がんの処置にも適用されることを理解されたい。
個体（ヒトなど）に投与されるパクリタキセルナノ粒子組成物の用量は、具体的な組成物、投与方式、および処置されるＮＳＣＬＣの種類によって変化しうる。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物の量および／または白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、客観的奏効（部分奏効または完全奏効など）を結果としてもたらすのに有効である。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物の量および／または白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、個体において完全奏効を結果としてもたらすのに十分である。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物の量および／または白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、個体において部分奏効を結果としてもたらすのに十分である。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物の量および白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、パクリタキセルナノ粒子組成物単独、Ｔａｘｏｌ（登録商標）単独、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）単独、および／またはＴａｘｏｌ（登録商標）と白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）との組合せと比較して、個体においてより高い客観的奏効（部分奏効または完全奏効など）を結果としてもたらすのに十分である。個体に対する本明細書で説明される処置方法の奏効は、例えば、ＲＥＣＩＳＴレベルに基づいて決定することができる。
一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物の量および／または白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、個体の無増悪生存を延長するのに十分である。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物の量および／または白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、個体の全生存を延長するのに十分である。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物の量および白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、パクリタキセルナノ粒子組成物単独、Ｔａｘｏｌ（登録商標）単独、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）単独、および／またはＴａｘｏｌ（登録商標）と白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）との組合せと比較して、個体の無増悪生存を延長するのに十分である。
一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物の量および／または白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、処置開始時点の同じ被験体における対応する腫瘍サイズ、ＮＳＣＬＣ細胞の数、もしくは腫瘍増殖速度と比較して、またはこの処置を施されていない他の被験体における対応する活性と比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％のうちのいずれかにおいて腫瘍のサイズを縮小させるか、がん細胞の数を減少させるか、または腫瘍の増殖速度を低減するのに十分な量である。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物の量および白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、パクリタキセルナノ粒子組成物単独、Ｔａｘｏｌ（登録商標）単独、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）単独、および／またはＴａｘｏｌ（登録商標）と白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）との組合せと比較して、少なくとも約１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または１００％のうちのいずれかを超えて、処置開始時点における腫瘍のサイズを縮小させるか、がん細胞の数を減少させるか、または腫瘍の増殖速度を低減するのに十分である。標準的な方法を用いて、この効果の大きさを測定することができる。
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルの量は、毒性作用（すなわち、臨床的に許容される毒性レベルを上回る作用）を誘導するレベルより低いレベルであるか、またはナノ粒子組成物を個体に投与する場合に、潜在的な副作用を制御または忍容しうるレベルである。
一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物の量および／または白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、同じ用量レジームに従う組成物の最大耐量（ＭＴＤ）に近接する。一部の実施形態では、組成物の量は、ＭＴＤの約８０％、９０％、９５％、または９８％のうちのいずれかを超える。
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルの量は、以下の範囲：約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約２．５ｍｇ、約０．５〜約５ｍｇ、約５〜約１０ｍｇ、約１０〜約１５ｍｇ、約１５〜約２０ｍｇ、約２０〜約２５ｍｇ、約２０〜約５０ｍｇ、約２５〜約５０ｍｇ、約５０〜約７５ｍｇ、約５０〜約１００ｍｇ、約７５〜約１００ｍｇ、約１００〜約１２５ｍｇ、約１２５〜約１５０ｍｇ、約１５０〜約１７５ｍｇ、約１７５〜約２００ｍｇ、約２００〜約２２５ｍｇ、約２２５〜約２５０ｍｇ、約２５０〜約３００ｍｇ、約３００〜約３５０ｍｇ、約３５０〜約４００ｍｇ、約４００〜約４５０ｍｇ、または約４５０〜約５００ｍｇのうちのいずれかに包含される。一部の実施形態では、有効量のナノ粒子組成物（例えば、単位投薬形態）におけるパクリタキセルの量は、約３０ｍｇ〜約３００ｍｇまたは約５０ｍｇ〜約２００ｍｇなど、約５ｍｇ〜約５００ｍｇの範囲にある。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルの濃度を、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌ、または約５ｍｇ／ｍｌのうちのいずれかを含めて、希釈（約０．１ｍｇ／ｍｌ）または濃縮（約１００ｍｇ／ｍｌ）する。一部の実施形態では、パクリタキセルの濃度は、少なくとも約０．５ｍｇ／ｍｌ、１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、または５０ｍｇ／ｍｌのうちのいずれかである。
ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルの例示的な有効量には、少なくとも約２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、６０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、８０ｍｇ／ｍ２、９０ｍｇ／ｍ２、１００ｍｇ／ｍ２、１２０ｍｇ／ｍ２、１２５ｍｇ／ｍ２、１５０ｍｇ／ｍ２、１６０ｍｇ／ｍ２、１７５ｍｇ／ｍ２、１８０ｍｇ／ｍ２、２００ｍｇ／ｍ２、２１０ｍｇ／ｍ２、２２０ｍｇ／ｍ２、２５０ｍｇ／ｍ２、２６０ｍｇ／ｍ２、３００ｍｇ／ｍ２、３５０ｍｇ／ｍ２、４００ｍｇ／ｍ２、５００ｍｇ／ｍ２、５４０ｍｇ／ｍ２、７５０ｍｇ／ｍ２、１０００ｍｇ／ｍ２、または１０８０ｍｇ／ｍ２のパクリタキセルのうちのいずれかが含まれるがこれらに限定されない。多様な実施形態では、組成物が、約３５０ｍｇ／ｍ２未満、３００ｍｇ／ｍ２未満、２５０ｍｇ／ｍ２未満、２００ｍｇ／ｍ２未満、１５０ｍｇ／ｍ２未満、１２０ｍｇ／ｍ２未満、１００ｍｇ／ｍ２未満、９０ｍｇ／ｍ２未満、５０ｍｇ／ｍ２未満、または３０ｍｇ／ｍ２未満のパクリタキセルのうちのいずれかを包含する。一部の実施形態では、投与１回当たりのパクリタキセルの量は、約２５ｍｇ／ｍ２、２２ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、１８ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、１４ｍｇ／ｍ２、１３ｍｇ／ｍ２、１２ｍｇ／ｍ２、１１ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、９ｍｇ／ｍ２、８ｍｇ／ｍ２、７ｍｇ／ｍ２、６ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、４ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、２ｍｇ／ｍ２、または１ｍｇ／ｍ２のうちのいずれかを下回る。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルの有効量は、以下の範囲：約１〜約５ｍｇ／ｍ２、約５〜約１０ｍｇ／ｍ２、約１０〜約２５ｍｇ／ｍ２、約２５〜約５０ｍｇ／ｍ２、約５０〜約７５ｍｇ／ｍ２、約７５〜約１００ｍｇ／ｍ２、約１００〜約１２５ｍｇ／ｍ２、約１２５〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１５０〜約１７５ｍｇ／ｍ２、約１７５〜約２００ｍｇ／ｍ２、約２００〜約２２５ｍｇ／ｍ２、約２２５〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約２５０〜約３００ｍｇ／ｍ２、約３００〜約３５０ｍｇ／ｍ２、または約３５０〜約４００ｍｇ／ｍ２のうちのいずれかに包含される。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルの有効量は、約２０〜約６０ｍｇ／ｍ２、約１００〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約１２０ｍｇ／ｍ２、約１３０ｍｇ／ｍ２、または約１４０ｍｇ／ｍ２など、約５〜約３００ｍｇ／ｍ２である。
上記の態様のうちのいずれかについての一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルの有効量は、少なくとも約１ｍｇ／ｋｇ、２．５ｍｇ／ｋｇ、３．５ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、６．５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ、４０ｍｇ／ｋｇ、４５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、５５ｍｇ／ｋｇ、または６０ｍｇ／ｋｇのうちのいずれかを包含する。多様な実施形態では、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルの有効量は、約３５０ｍｇ／ｋｇ未満、３００ｍｇ／ｋｇ未満、２５０ｍｇ／ｋｇ未満、２００ｍｇ／ｋｇ未満、１５０ｍｇ／ｋｇ未満、１００ｍｇ／ｋｇ未満、５０ｍｇ／ｋｇ未満、２５ｍｇ／ｋｇ未満、２０ｍｇ／ｋｇ未満、１０ｍｇ／ｋｇ未満、７．５ｍｇ／ｋｇ未満、６．５ｍｇ／ｋｇ未満、５ｍｇ／ｋｇ未満、３．５ｍｇ／ｋｇ未満、２．５ｍｇ／ｋｇ未満、または１ｍｇ／ｋｇ未満のパクリタキセルのうちのいずれかを包含する。
パクリタキセルナノ粒子組成物を投与するための例示的な投与頻度には、毎日、隔日、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、休みなく週に１回、４週間のうちの３週間、３週間ごとに１回、２週間ごとに１回、または３週間のうちの２週間が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物を、２週間ごとに約１回、３週間ごとに約１回、４週間ごとに約１回、６週間ごとに約１回、または８週間ごとに約１回投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物を、週に１回少なくとも約１回、２回、３回、４回、５回、６回、または７回（すなわち、毎日）のうちのいずれかにおいて投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物を、週に１回投与する。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約６カ月間、３カ月間、１カ月間、２０日間、１５日間、１４日間、１３日間、１２日間、１１日間、１０日間、９日間、８日間、７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、または１日間のうちのいずれかを下回る。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、８カ月間、または１２カ月間のうちのいずれかを超える。一部の実施形態では、投与スケジュール中に休みがない。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約１週間以下である。
一部の実施形態では、投与頻度は、２日間ごとに１回であり、１回、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、および１１回にわたる。一部の実施形態では、投与頻度は、２日間ごとに１回であり、５回にわたる。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルを、少なくとも１０日間にわたり投与し、各投与間の間隔は、約２日間以下であり、各投与におけるパクリタキセルの用量は、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５ｍｇ／ｍ２、約２０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２、または約２５ｍｇ／ｍ２〜約５０ｍｇ／ｍ２など、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約２５０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約１５０ｍｇ／ｍ２、約０．２５ｍｇ／ｍ２〜約７５ｍｇ／ｍ２である。
パクリタキセルナノ粒子組成物の投与は、約１カ月間〜約７年間など、長期間にわたり延長することができる。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物を、少なくとも約２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、または８４カ月間のうちのいずれかの期間にわたり投与する。
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルの用量は、３週間のスケジュールで投与するとき５〜４００ｍｇ／ｍ２の範囲にある場合もあり、週に１回のスケジュールで投与するとき５〜２５０ｍｇ／ｍ２（４０〜１００ｍｇ／ｍ２、５０〜１２５ｍｇ／ｍ２、例えば、５０〜１００ｍｇ／ｍ２など）の範囲にある場合もある。例えば、パクリタキセルの量は、週に１回のスケジュールで、例えば、休みなしで週に１回約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２）である。
ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルを投与するための、他の例示的な投与スケジュールには、休みなしで週に１回１００ｍｇ／ｍ２、休みなしで週に１回７５ｍｇ／ｍ２、休みなしで週に１回５０ｍｇ／ｍ２、４週間のうち３週間にわたり週に１回１００ｍｇ／ｍ２、４週間のうち３週間にわたり週に１回７５ｍｇ／ｍ２、または４週間のうち３週間にわたり週に１回５０ｍｇ／ｍ２が含まれるがこれらに限定されない。組成物の投与頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置期間にわたり調整することができる。
上記の態様のうちのいずれかについての一部の実施形態では、投与されるナノ粒子組成物におけるパクリタキセルの累積用量に、少なくとも約１０００ｍｇ／ｍ２、１１００ｍｇ／ｍ２、１２００ｍｇ／ｍ２、１３００ｍｇ／ｍ２、１４００ｍｇ／ｍ２、１４５０ｍｇ／ｍ２、１５００ｍｇ／ｍ２、１６００ｍｇ／ｍ２、または１７００ｍｇ／ｍ２のうちのいずれかが含まれる。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルの累積用量は、約１０００ｍｇ／ｍ２〜１７００ｍｇ／ｍ２、１１００ｍｇ／ｍ２〜１６００ｍｇ／ｍ２、１２００ｍｇ／ｍ２〜１６００ｍｇ／ｍ２、１３００ｍｇ／ｍ２〜１６００ｍｇ／ｍ２、または１４００ｍｇ／ｍ２〜１５００ｍｇ／ｍ２のうちのいずれかである。
一部の実施形態では、個体を、少なくとも約１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の処置サイクルのうちのいずれかにわたり処置する。
本明細書で説明されるパクリタキセルナノ粒子組成物は、約２４時間より短い注入時間にわたり、個体にパクリタキセルナノ粒子組成物を注入することを可能とする。例えば、一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物を、約２４時間、１２時間、８時間、５時間、３時間、２時間、１時間、３０分間、２０分間、または１０分間のうちのいずれかを下回る注入期間にわたり投与する。一部の実施形態では、組成物を、約３０分間の注入期間にわたり投与する。
一部の実施形態では、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、約ＡＵＣ＝１〜ＡＵＣ＝１０、ＡＵＣ＝２〜ＡＵＣ＝８、またはＡＵＣ＝３〜ＡＵＣ＝６のうちのいずれかである。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の量は、約ＡＵＣ＝２、ＡＵＣ＝２．５、ＡＵＣ＝３、ＡＵＣ＝３．５、ＡＵＣ＝４、ＡＵＣ＝４．５、ＡＵＣ＝５、ＡＵＣ＝５．５、ＡＵＣ＝６、ＡＵＣ＝６．５、またはＡＵＣ＝７のうちのいずれかである。白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）を投与するための例示的な投与頻度には、毎日、隔日、３日ごと、４日ごと、５日ごと、６日ごと、休みなく週に１回、４週間のうちの３週間、３週間ごとに１回、２週間ごとに１回、または３週間のうちの２週間が含まれるがこれらに限定されない。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）を、２週間ごとに約１回、３週間ごとに約１回、４週間ごとに約１回、６週間ごとに約１回、または８週間ごとに約１回投与する。一部の実施形態では、各投与間の間隔が、約６カ月間、３カ月間、１カ月間、２０日間、１５日間、１４日間、１３日間、１２日間、１１日間、１０日間、９日間、８日間、７日間、６日間、５日間、４日間、３日間、２日間、または１日間のうちのいずれかを下回る。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約１カ月間、２カ月間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、６カ月間、８カ月間、または１２カ月間のうちのいずれかを超える。一部の実施形態では、投与スケジュール中に休みがない。一部の実施形態では、各投与間の間隔は、約１週間以下である。
一部の実施形態では、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の用量は、３週間のスケジュールで投与するとき約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６（約ＡＵＣ＝２、ＡＵＣ＝３、ＡＵＣ＝４．５、またはＡＵＣ＝６のうちのいずれかなど）である場合もあり、４週間のうちの３週間のスケジュールで投与するときＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６（約ＡＵＣ＝２、ＡＵＣ＝３、ＡＵＣ＝４．５、またはＡＵＣ＝６のうちのいずれかなど）である場合もある。例えば、パクリタキセルの量は、週に１回のスケジュールで、例えば、休みなしで週に１回約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２（例えば、約１００ｍｇ／ｍ２）である。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の用量は、週に１回のスケジュールで約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６（約ＡＵＣ＝２、ＡＵＣ＝３、ＡＵＣ＝４．５、またはＡＵＣ＝６のうちのいずれかなど）でありうる。
ナノ粒子組成物および白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）は、同じ投与経路を用いて投与することもでき、異なる投与経路を用いて投与することもできる。パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）は、例えば、静脈内経路、動脈内経路、腹腔内経路、肺内経路、経口経路、吸入経路、膀胱内経路、筋肉内経路、気管内経路、皮下経路、眼内経路、髄腔内経路、経粘膜経路、および経皮経路を含めた各種の経路を介して、個体（ヒトなど）に投与することができる。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金ベースの薬剤の持続放出処方物を用いることができる。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）を、静脈内投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物と白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）とを、静脈内投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）を、門脈内投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）を、動脈内投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）を、腹腔内投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）を、吸入投与する。
一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物と、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）とを、同時投与する。薬物を同時投与する場合、ナノ粒子中のパクリタキセルと、白金ベースの薬剤とは、同じ組成物に含有されるか（例えば、ナノ粒子および白金ベースの薬剤の両方を含む組成物）、別個の組成物（例えば、ナノ粒子が１つの組成物に含有され、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）が別の組成物に含有されている）に含有される。
一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物と、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）とを、逐次投与する。パクリタキセルナノ粒子組成物をまず投与することもでき、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）をまず投与することもできる。パクリタキセルナノ粒子組成物と、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）とは、個別の組成物中に含有されるが、これらは、同じパッケージ内に含有される場合もあり、異なるパッケージ内に含有される場合もある。
一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物と、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）とを、共時投与する。すなわち、ナノ粒子組成物の投与期間と、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与期間とが、互いに重なり合う。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物を、白金ベースの薬剤を投与する前に少なくとも１サイクル（例えば、少なくとも、２、３、または４サイクルのいずれか）にわたり投与する。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）を、少なくとも１、２、３、または４週間のうちのいずれかにわたり投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物と、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）との投与を、ほぼ同時に（例えば、１日以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、または７日以内のうちのいずれか）開始する。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物と、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）との投与を、ほぼ同時に（例えば、１日以内、２日以内、３日以内、４日以内、５日以内、６日以内、または７日以内のうちのいずれか）終了する。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与を、パクリタキセルナノ粒子組成物の投与を終了した後、（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２カ月間のうちのいずれかにわたり）継続する。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与を、パクリタキセルナノ粒子組成物の投与を開始した後（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２カ月間のうちのいずれかの後）に開始する。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物の投与と、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与とを、ほぼ同時に開始し、終了する。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物の投与と、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与とを、ほぼ同時に開始し、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与を、パクリタキセルナノ粒子組成物の投与を終了した後、（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２カ月間のうちのいずれかにわたり）継続する。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物の投与と、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与とを、ほぼ同時に停止し、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与を、パクリタキセルナノ粒子組成物の投与を開始した後（例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２カ月間のうちのいずれかの後）に開始する。
一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物の投与と、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与とが、非共時的（ｎｏｎ−ｃｏｎｃｕｒｒｅｎｔ）である。例えば、一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物の投与を、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）を投与する前に終了する。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与を、パクリタキセルナノ粒子組成物を投与する前に終了する。これらの２つの非共時投与間の期間は、約４週間など、約２〜８週間の範囲でありうる。
白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与頻度は、パクリタキセルナノ粒子組成物の投与頻度と同じ場合もあり、異なる場合もある。パクリタキセルを含有するナノ粒子組成物および白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与頻度は、投与する医師の判断に基づいて、処置期間にわたり調整することができる。個別に投与する場合、パクリタキセルナノ粒子組成物と、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）とは、異なる投与頻度または異なる投与間隔で投与することができる。例えば、パクリタキセルナノ粒子組成物を週に１回投与しうる一方で、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）を、より高頻度で投与することもでき、より低頻度で投与することもできる。一部の実施形態では、薬物を含有するナノ粒子および／または白金ベースの薬剤の持続放出処方物を用いることができる。当技術分野では、持続放出を達成するための多様な処方物およびデバイスが公知である。また、本明細書で説明される投与構成の組合せも用いることができる。
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルの用量は約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２であり、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の用量は約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルの用量は週に１回約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２であり、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の用量は３週間ごとに１回約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルの用量は週に１回約１００ｍｇ／ｍ２であり、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の用量は３週間ごとに１回約ＡＵＣ＝６である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルの用量は週に１回約７５ｍｇ／ｍ２であり、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の用量は３週間ごとに１回約ＡＵＣ＝４．５である。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルの用量は週に１回約５０ｍｇ／ｍ２であり、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の用量は３週間ごとに１回約ＡＵＣ＝３である。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）を、静脈内投与する。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物と、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）とを、静脈内投与する。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤は、カルボプラチンである。
パクリタキセルおよび／または白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）について必要とされる用量は、各薬剤を単独で投与する場合に通常必要とされる用量より低量でありうる（しかし、必ずしも低量でなくともよい）。したがって、一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および／または白金ベースの薬剤において、治療量未満の薬物を投与する。「治療量未満（ｓｕｂｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｍｏｕｎｔ）」または「治療レベル未満」とは、治療量を下回る量、すなわち、ナノ粒子組成物における薬物および／または白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）を単独で投与する場合に通常用いられる量を下回る量を指す。低減は、所与の投与で投与される量に反映させることもでき、かつ／または所与の期間にわたり投与される量に反映させる（頻度の低減）こともできる。
一部の実施形態では、同程度の処置を実施するのに必要とされるナノ粒子組成物における薬物の通常用量を、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上のうちのいずれかにおいて低減することを可能とするのに十分な白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）を投与する。一部の実施形態では、同程度の処置を実施するのに必要とされる白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の通常用量を、少なくとも約５％、１０％、２０％、３０％、５０％、６０％、７０％、８０％、９０％以上のうちのいずれかにおいて低減することを可能とするのに十分な、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセルを投与する。
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセル、および白金ベースの薬剤の両方の用量を、単独で投与される場合の各々の対応する通常用量と比較して低減する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるパクリタキセル、および白金ベースの薬剤の両方を、治療レベル未満のレベル、すなわち、低レベルで投与する。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物および／または白金ベースの薬剤の用量は、確立された最大耐量（ＭＴＤ）より実質的に低量である。例えば、ナノ粒子組成物および／または白金ベースの薬剤の用量は、ＭＴＤの約５０％、４０％、３０％、２０％、または１０％未満である。
方法のうちの任意の一部の実施形態では、方法は、有効量の抗血管新生剤の投与をさらに包含する。一部の実施形態では、抗血管新生剤は、ベバシズマブ、スニチニブ、またはトシル酸ソラフェニブである。一部の実施形態では、抗血管新生剤は、ベバシズマブである。一部の実施形態では、ベバシズマブの有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇである。一部の実施形態では、ベバシズマブの有効量は、約５ｍｇ／ｋｇ、７．５ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または１５ｍｇ／ｋｇのうちのいずれかである。
本明細書で説明される投与構成の組合せを用いることができる。本明細書で説明される組合せ療法は、単独で実施することもでき、化学療法、放射線療法、手術、ホルモン療法、遺伝子療法、免疫療法、化学免疫療法、肝動脈ベースの療法、寒冷療法、超音波療法、局所除去療法、ラジオ波焼灼療法、光力学療法など、別の療法と組み合わせて実施することもできる。加えて、ＮＳＣＬＣを発症するリスクが大きい患者には、ＮＳＣＬＣの発症を阻害し、かつ／または遅延させる処置を施すこともできる。
一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物および白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の投与は、放射線療法（例えば、胸部放射線）と共時的である。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物の投与は、放射線療法（例えば、胸部放射線）と共時的になされる。本明細書で意図される放射線には、例えば、γ線、Ｘ線（外部からのビーム）、および腫瘍細胞指向放射性同位元素の送達が含まれる。マイクロウェーブおよびＵＶ照射など、ＤＮＡ損傷因子の他の形態もまた意図される。放射線は、単一の線量で施すこともでき、線量分割スケジュールによる一連の小線量により施すこともできる。本明細書で意図される放射線量は、例えば、約５〜約８０、約１０〜約５０Ｇｙ、または約１０Ｇｙを含め、約１〜約１００Ｇｙの範囲である。総線量は、分割レジームにより適用することもできる。例えば、レジームは、２Ｇｙの個別の分割線量を含みうる。放射性同位元素の線量範囲は広範に変化し、同位元素の半減期ならびに放出される放射線の強度および種類に依存する。一部の実施形態では、放射線を、３Ｄコンフォーマル法または強度変調法を介する２５〜４０分割（例えば、約３３分割）で実施することができる。一部の実施形態では、パクリタキセルナノ粒子組成物の用量は週に１回約２０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２（例えば、４０ｍｇ／ｍ２）であり、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の用量は週に１回約ＡＵＣ＝２〜ＡＵＣ＝６（例えば、ＡＵＣ＝２）であり、かつ、共時的な、胸部放射線の線量は３Ｄコンフォーマル法または強度変調法を介して約２５〜約４０分割（例えば、約３３分割）である。
放射線が、放射性同位元素の使用を含む場合は、この同位元素を、治療用抗体など、放射性核種を標的組織へと運ぶ標的化剤にコンジュゲートすることができる。適切な放射性同位元素には、アスタチン２１１、１４炭素、５１クロム、３６塩素、５７鉄、５８コバルト、銅６７、１５２Ｅｕ、ガリウム６７、３水素、ヨウ素１２３、ヨウ素１３１、インジウム１１１、５９鉄、３２リン、レニウム１８６、７５セレニウム、３５硫黄、テクネシウム９９ｍ、および／またはイットリウム９０が含まれるがこれらに限定されない。
ナノ粒子組成物
本明細書で説明されるナノ粒子組成物は、パクリタキセル（またはドセタキセル）およびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）含む（様々な実施形態においては、それらから本質的になる）ナノ粒子を含む。水溶性が低い薬物（パクリタキセルなど）のナノ粒子は、例えば、それらの各々が参照によりそれらの全体において組み込まれる、米国特許第５，９１６，５９６号；同第６，５０６，４０５号；同第６，７４９，８６８号；同第６，５３７，５７９号；および同第７，８２０，７８８号において開示され、また、米国特許出願公開第２００６／０２６３４３４号および同第２００７／００８２８３８号；ＰＣＴ特許出願第ＷＯ０８／１３７１４８号においても開示されている。以下の説明は、パクリタキセルを含むナノ粒子組成物に焦点を絞るが、この説明はまた、ドセタキセルを含むナノ粒子にも当てはまる。
一部の実施形態では、組成物は、平均（ａｖｅｒａｇｅ ｏｒ ｍｅａｎ）直径が、約９００、８００、７００、６００、５００、４００、３００、２００、および１００ｎｍのうちのいずれか以下など、約１０００ナノメートル（ｎｍ）以下であるナノ粒子を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ ｏｒ ｍｅａｎ）直径は、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ ｏｒ ｍｅａｎ）直径は、約１５０ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ ｏｒ ｍｅａｎ）直径は、約１００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ ｏｒ ｍｅａｎ）直径は、約２０〜約４００ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子の平均（ａｖｅｒａｇｅ ｏｒ ｍｅａｎ）直径は、約４０〜約２００ｎｍである。一部の実施形態では、ナノ粒子は、滅菌濾過可能である。
一部の実施形態では、本明細書で説明される組成物におけるナノ粒子の平均直径は、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍのうちのいずれか１つ以下を含め、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子のうちの少なくとも約５０％（例えば、少なくとも約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つ）の直径は、例えば、約１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、または６０ｎｍのうちのいずれか１つ以下を含め、約２００ｎｍ以下である。一部の実施形態では、組成物におけるナノ粒子のうちの少なくとも約５０％（例えば、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つ）は、例えば、約２０〜約２００ｎｍ、約４０〜約２００ｎｍ、約３０〜約１８０ｎｍ、ならびに約４０〜約１５０ｎｍ、約５０〜約１２０ｎｍ、および約６０〜約１００ｎｍのいずれか１つを含め、約２０〜約４００ｎｍの範囲内に収まる。
一部の実施形態では、アルブミンは、ジスルフィド結合を形成しうるスルフヒドラル基を有する。一部の実施形態では、組成物のナノ粒子部分におけるアルブミンのうちの少なくとも約５％（例えば、少なくとも約１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、または９０％のうちのいずれか１つを含めて）は、架橋されている（例えば、１つまたは複数のジスルフィド結合を介して架橋されている）。
一部の実施形態では、ナノ粒子は、アルブミン（例えば、ヒト血清アルブミン）でコーティングされたパクリタキセルを含む。一部の実施形態では、組成物は、ナノ粒子形態およびナノ粒子ではない形態の両方におけるパクリタキセルを含み、組成物におけるパクリタキセルのうちの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つはナノ粒子形態である。一部の実施形態では、ナノ粒子中のパクリタキセルは、ナノ粒子の重量で約５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、９０％超、９５％超、または９９％超のうちのいずれか１つを占める。一部の実施形態では、ナノ粒子は、非ポリマーマトリックスを有する。一部の実施形態では、ナノ粒子は、ポリマー材料（ポリマーマトリックスなど）を実質的に含まないパクリタキセルのコアを含む。
一部の実施形態では、組成物は、そのナノ粒子部分およびナノ粒子ではない部分の両方においてアルブミンを含み、組成物におけるアルブミンのうちの少なくとも約５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、または９９％のうちのいずれか１つが、組成物のナノ粒子ではない部分にある。
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）とパクリタキセルとの重量比は、約１５：１以下、例えば、約１０：１以下など、約１８：１以下である。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）とパクリタキセルとの重量比は、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１３：１、約４：１〜約１２：１、または約５：１〜約１０：１のうちのいずれか１つの範囲内に収まる。一部の実施形態では、組成物のナノ粒子部分におけるアルブミンとパクリタキセルとの重量比は、約１：２、１：３、１：４、１：５、１：６、１：７、１：８、１：９、１：１０、１：１１、１：１２、１：１３、１：１４、１：１５以下のうちのいずれか１つである。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）とパクリタキセルとの重量比は、以下：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、または約１：１〜約１：１のうちのいずれか１つである。
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、上記の特徴のうちの１つまたは複数を含む。
本明細書で説明されるナノ粒子を、乾燥処方物（凍結乾燥組成物など）で存在させる場合もあり、生体適合性媒質中に懸濁させる場合もある。適切な生体適合性媒質には、水、水性緩衝媒質、生理食塩液、緩衝生理食塩液、場合によって、アミノ酸の緩衝溶液、場合によって、タンパク質の緩衝溶液、場合によって、糖の緩衝溶液、場合によって、ビタミンの緩衝溶液、場合によって、合成ポリマーの緩衝溶液、脂質含有エマルジョンなどが含まれるがこれらに限定されない。
一部の実施形態では、薬学的に許容されるキャリアは、ヒト血清アルブミンを含む。ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）とは、Ｍｒ６５Ｋの高度に可溶性の球形タンパク質であり、５８５アミノ酸からなる。ＨＳＡは、血漿中で最も豊富なタンパク質であり、ヒト血漿のコロイド浸透圧のうちの７０〜８０％を占める。ＨＳＡのアミノ酸配列は、合計１７カ所のジスルフィド架橋、１カ所の遊離チオール（Ｃｙｓ３４）、および単一のトリプトファン（Ｔｒｐ２１４）を含有する。ＨＳＡ溶液の静脈内使用は、血液減少性ショック（ｈｙｐｏｖｏｌｕｍｉｃ ｓｈｏｃｋ）の予防および処置について示されており（例えば、Ｔｕｌｌｉｓ、ＪＡＭＡ、２３７巻、３５５〜３６０頁、４６０〜４６３頁（１９７７年）、およびＨｏｕｓｅｒら、Ｓｕｒｇｅｒｙ、Ｇｙｎｅｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｏｂｓｔｅｔｒｉｃｓ、１５０巻、８１１〜８１６頁（１９８０年）を参照されたい）、ならびに、新生児性高ビリルビン血症の処置における交換輸血と共に行われる（例えば、Ｆｉｎｌａｙｓｏｎ、Ｓｅｍｉｎａｒｓ ｉｎ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ、６巻、８５〜１２０頁（１９８０年）を参照されたい）。ウシ血清アルブミンなど、他のアルブミンも意図される。このような非ヒトアルブミンの使用は、例えば、脊椎動物（家庭用ペットおよび農業関連を含めた脊椎動物）など、非ヒト哺乳動物におけるこれらの組成物の使用との関連で適切でありうるであろう。
ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）は、複数の疎水性結合部位（ＨＳＡの内因性リガンドである脂肪酸について、合計８カ所の結合部位）を有し、タキサンの多様なセット、とりわけ、中性の疎水性化合物および負に帯電した疎水性化合物に結合する（Ｇｏｏｄｍａｎら、「Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、９版、ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９６年））。ＨＳＡのＩＩＡサブドメインおよびＩＩＩＡサブドメインにおいて、２つの高アフィニティーの結合部位が提起されており、これらは、極性リガンド特徴に対する結合点として機能する表面近傍の帯電リシン残基および帯電アルギニン残基を伴う、極めて細長い疎水性ポケットである（例えば、Ｆｅｈｓｋｅら、Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｐｈａｒｍｃｏｌ．、３０巻、６８７〜９２頁（１９８ａ）、Ｖｏｒｕｍ、Ｄａｎ． Ｍｅｄ． Ｂｕｌｌ．、４６巻、３７９〜９９頁（１９９９年）、Ｋｒａｇｈ−Ｈａｎｓｅｎ、Ｄａｎ． Ｍｅｄ． Ｂｕｌｌ．、１４４１巻、１３１〜４０頁（１９９０年）、Ｃｕｒｒｙら、Ｎａｔ． Ｓｔｒｕｃｔ． Ｂｉｏｌ．、５巻、８２７〜３５頁（１９９８年）、Ｓｕｇｉｏら、Ｐｒｏｔｅｉｎ． Ｅｎｇ．、１２巻、４３９〜４６頁（１９９９年）、Ｈｅら、Ｎａｔｕｒｅ、３５８巻、２０９〜１５頁（１９９ｂ）、およびＣａｒｔｅｒら、Ａｄｖ． Ｐｒｏｔｅｉｎ． Ｃｈｅｍ．、４５巻、１５３〜２０３頁（１９９４年）を参照されたい）。パクリタキセルは、ＨＳＡに結合することが示されている（例えば、Ｐａａｌら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２６８巻（７号）、２１８７〜９１頁（２００ａ）を参照されたい）。
組成物におけるアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）は一般に、パクリタキセルのキャリアとして機能する。すなわち、組成物におけるアルブミンは、アルブミンを含まない組成物と比較して、パクリタキセルを、水性媒質中でより容易に懸濁可能とするか、またはこの懸濁を維持する一助となる。これにより、パクリタキセルを可溶化するための毒性溶媒（または界面活性剤）の使用を回避することが可能であり、これにより、個体（ヒトなど）にパクリタキセルを投与することによる１つまたは複数の副作用を軽減しうる。したがって、一部の実施形態では、本明細書で説明される組成物は、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（登録商標）（ＢＡＳＦ）を含めた）などの界面活性剤を実質的に含まない（界面活性剤を含まないなど）。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、界面活性剤を実質的に含まない（界面活性剤を含まないなど）。ナノ粒子組成物を個体に投与するとき、組成物におけるＣｒｅｍｏｐｈｏｒまたは界面活性剤の量が、その個体において１つまたは複数の副作用を引き起こすのに十分でない場合、その組成物は、「Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒを実質的に含まない」か、または「界面活性剤を実質的に含まない」。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、約２０％、１５％、１０％、７．５％、５％、２．５％、または１％のうちのいずれか１つ未満の有機溶媒または界面活性剤を含有する。
本明細書で説明される組成物におけるアルブミンの量は、その組成物における他の成分に応じて変化する。一部の実施形態では、組成物は、水性懸濁物、例えば、安定的なコロイド状懸濁物（安定的なナノ粒子懸濁物など）の形態においてパクリタキセルを安定化させるのに十分な量でアルブミンを含む。一部の実施形態では、アルブミンは、水性媒質におけるパクリタキセルの沈降速度を低減する量である。粒子含有組成物の場合、アルブミンの量はまた、パクリタキセルナノ粒子のサイズおよび密度にも依存する。
パクリタキセルが、少なくとも約０．１、０．２、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、３６、４８、６０、または７２時間のうちのいずれかにわたるなど、長時間にわたり水性媒質における懸濁（目視可能な沈殿または沈降を伴わない懸濁など）を維持する場合、パクリタキセルは、水性懸濁物中で「安定化」している。懸濁物は一般に、個体（ヒトなど）への投与に適するが、必ずしも個体への投与に適するわけではない。懸濁物の安定性は一般に、保存温度（室温（２０〜２５℃など）または冷蔵条件（４℃など）など）で評価する（しかし、必ずしも保存温度で評価するわけではない）。例えば、懸濁物の調製後約１５分で、懸濁物が、肉眼で目視可能なフロキュレーションもしくは粒子凝集、または１０００倍の光学顕微鏡下で観察したときに可視的なフロキュレーションもしくは粒子凝集を示さない場合、その懸濁物は、保存温度で安定的である。安定性はまた、約４０℃より高温の温度など、加速試験条件下でも評価することができる。
一部の実施形態では、アルブミンは、特定の濃度の水性懸濁物においてパクリタキセルを安定化させるのに十分な量で存在する。例えば、組成物中のパクリタキセル濃度は、例えば、約０．１〜約５０ｍｇ／ｍｌ、約０．１〜約２０ｍｇ／ｍｌ、約１〜約１０ｍｇ／ｍｌ、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約４〜約６ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌのうちのいずれかを含め、約０．１〜約１００ｍｇ／ｍｌである。一部の実施形態では、パクリタキセルの濃度は、少なくとも約１．３ｍｇ／ｍｌ、１．５ｍｇ／ｍｌ、２ｍｇ／ｍｌ、３ｍｇ／ｍｌ、４ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、６ｍｇ／ｍｌ、７ｍｇ／ｍｌ、８ｍｇ／ｍｌ、９ｍｇ／ｍｌ、１０ｍｇ／ｍｌ、１５ｍｇ／ｍｌ、２０ｍｇ／ｍｌ、２５ｍｇ／ｍｌ、３０ｍｇ／ｍｌ、４０ｍｇ／ｍｌ、および５０ｍｇ／ｍｌのうちのいずれかである。一部の実施形態では、組成物が、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）を含まないか、または実質的に含まないように、アルブミンは、界面活性剤（Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒなど）の使用を回避する量で存在する。
一部の実施形態では、液体形態にある組成物は、約０．１％〜約５０％（ｗ／ｖ）（例えば、約０．５％（ｗ／ｖ）、約５％（ｗ／ｖ）、約１０％（ｗ／ｖ）、約１５％（ｗ／ｖ）、約２０％（ｗ／ｖ）、約３０％（ｗ／ｖ）、約４０％（ｗ／ｖ）、または約５０％（ｗ／ｖ））のアルブミンを含む。一部の実施形態では、液体形態にある組成物は、約０．５％〜約５％（ｗ／ｖ）のアルブミンを含む。
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物におけるアルブミン（例えば、アルブミン）対パクリタキセルの重量比は、十分量のパクリタキセルが、細胞に結合するか、または細胞により輸送されるような重量比である。アルブミンとパクリタキセルとの異なる組合せに応じて、アルブミン対パクリタキセルの重量比を最適化しなければならないが、一般に、アルブミン（例えば、アルブミン）対パクリタキセルの重量比（ｗ／ｗ）は、約０．０１：１〜約１００：１、約０．０２：１〜約５０：１、約０．０５：１〜約２０：１、約０．１：１〜約２０：１、約１：１〜約１８：１、約２：１〜約１５：１、約３：１〜約１２：１、約４：１〜約１０：１、約５：１〜約９：１、または約９：１である。一部の実施形態では、アルブミン対パクリタキセルの重量比は、約１８：１以下、１５：１以下、１４：１以下、１３：１以下、１２：１以下、１１：１以下、１０：１以下、９：１以下、８：１以下、７：１以下、６：１以下、５：１以下、４：１以下、および３：１以下のうちのいずれかである。一部の実施形態では、組成物におけるアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）とパクリタキセルとの重量比は、以下：約１：１〜約１８：１、約１：１〜約１５：１、約１：１〜約１２：１、約１：１〜約１０：１、約１：１〜約９：１、約１：１〜約８：１、約１：１〜約７：１、約１：１〜約６：１、約１：１〜約５：１、約１：１〜約４：１、約１：１〜約３：１、約１：１〜約２：１、または約１：１〜約１：１のうちのいずれか１つである。
一部の実施形態では、アルブミンにより、組成物を、個体（ヒトなど）に、重大な副作用なしで投与することが可能となる。一部の実施形態では、アルブミン（ヒト血清アルブミンなど）は、ヒトにパクリタキセルを投与するときの１つまたは複数の副作用を軽減するのに有効な量である。「パクリタキセルを投与するときの１つまたは複数の副作用の軽減」という用語は、パクリタキセルにより引き起こされる１つまたは複数の望ましくない作用、ならびにパクリタキセルを送達するのに用いられる送達ビヒクル（パクリタキセルを注射に適するものとする溶媒など）により引き起こされる副作用の軽減、緩和、除去、または回避を指す。一部の実施形態では、１つまたは複数の副作用は、有害副作用（ＡＥ）である。一部の実施形態では、１つまたは複数の副作用は、重篤な有害副作用（ＳＡＥ）である。このような副作用には、例えば、骨髄抑制、神経毒性、過敏症、炎症、静脈刺激、静脈炎、疼痛、皮膚刺激、末梢性神経障害、好中球減少性発熱、アナフィラキシー反応、静脈血栓症、管外遊出、およびこれらの組合せが含まれる。しかし、これらの副作用は、例示的なものであるに過ぎず、パクリタキセルと関連する他の副作用または副作用の組合せを軽減することができる。
一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（Ｎａｂ−パクリタキセル）を含む。一部の実施形態では、ナノ粒子組成物は、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（Ｎａｂ−パクリタキセル）である。Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）とは、ヒトアルブミンＵＳＰにより安定化させたパクリタキセル処方物であり、直接注射可能な生理学的溶液中で分散させることができる。０．９％塩化ナトリウム注射液または５％デキストロース注射液など、適切な水性媒質中で分散させると、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）は、パクリタキセルの安定的なコロイド状懸濁物を形成する。コロイド状懸濁物におけるナノ粒子の平均粒子サイズは、約１３０ナノメートルである。ＨＳＡは、水における高い可溶性を有するので（ｆｒｅｅｌｙ ｓｏｌｕｂｌｅ）、例えば、約２ｍｇ／ｍｌ〜約８ｍｇ／ｍｌ、約５ｍｇ／ｍｌを含め、希釈（０．１ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル）から濃縮（２０ｍｇ／ｍｌのパクリタキセル）の範囲にわたる広範な濃度で、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）を再構成することができる。
当技術分野では、ナノ粒子組成物を作製する方法が公知である。例えば、パクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含有するナノ粒子は、高せん断力条件（例えば、超音波処理、高圧ホモジナイゼーションなど）下で調製することができる。これらの方法は、例えば、米国特許第５，９１６，５９６号；同第６，５０６，４０５号；同第６，７４９，８６８号；同第６，５３７，５７９号；および同第７，８２０，７８８号において開示され、また、米国特許出願公開第２００７／００８２８３８号、同第２００６／０２６３４３４号、およびＰＣＴ出願第ＷＯ０８／１３７１４８号においても開示されている。
略述すると、パクリタキセルを、有機溶媒中に溶解させ、この溶液を、アルブミン溶液へと添加することができる。この混合物を、高圧ホモジナイゼーションに供する。次いで、蒸発により有機溶媒を除去することができる。得られる分散液を、さらに凍結乾燥させることができる。適切な有機溶媒には、例えば、当技術分野で公知のケトン、エステル、エーテル、塩素化溶媒、および他の溶媒が含まれる。例えば、有機溶媒は、塩化メチレンまたはクロロホルム／エタノール（例えば、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、または９：１の比による）でありうる。
ナノ粒子組成物における他の成分
本明細書で説明されるナノ粒子を、他の薬剤、賦形剤、または安定化剤を包含する組成物中に存在させることができる。例えば、ナノ粒子の負のゼータポテンシャルを増大させることにより安定性を増大させるために、特定の負に帯電した成分を添加することができる。負に帯電したこのような成分には、グリココール酸、コール酸、ケノデオキシコール酸、タウロコール酸、グリコケノデオキシコール酸、タウロケノデオキシコール酸、リトコール酸、ウルソデオキシコール酸、デヒドロコール酸などからなる胆汁酸による胆汁酸塩、以下のホスファチジルコリン：パルミトイルオレオイルホスファチジルコリン、パルミトイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルリノレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルオレオイルホスファチジルコリン、ステアロイルアラキドイルホスファチジルコリン、およびジパルミトイルホスファチジルコリンが含まれるレシチン（卵黄）ベースのリン脂質を含めたリン脂質が含まれるがこれらに限定されない。他のリン脂質としては、Ｌ−α−ジミリストイルホスファチジルコリン（ＤＭＰＣ）、ジオレオイルホスファチジルコリン（ＤＯＰＣ）、ジステアロイルホスファチジルコリン（ｄｉｓｔｅａｒｙｏｌｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｃｈｏｌｉｎｅ）（ＤＳＰＣ）、水素添加大豆ホスファチジルコリン（ＨＳＰＣ）、および他の類縁化合物が挙げられる。例えば、硫酸コレステリルナトリウムなど、負に帯電した界面活性剤または乳化剤もまた、添加剤として適する。
一部の実施形態では、組成物は、ヒトへの投与に適する。一部の実施形態では、組成物は、獣医的関連では、家庭用ペットおよび農業動物などの哺乳動物への投与に適する。多種多様なナノ粒子組成物の適切な処方物が存在する（例えば、米国特許第５，９１６，５９６号および同第６，０９６，３３１号を参照されたい）。以下の処方物および方法は、例示的なものであるに過ぎず、全く限定的なものではない。経口投与に適する処方物は、（ａ）水、生理食塩液、またはオレンジジュースなどの希釈剤中に溶解させた有効量の化合物などの液体溶液、（ｂ）各々が、固体または顆粒などの所定量の活性成分を含有する、カプセル、サシェ、または錠剤、（ｃ）適切な液体中の懸濁物、および（ｄ）適切なエマルジョンからなる場合がある。錠剤形態は、ラクトース、マンニトール、コーンデンプン、ポテトデンプン、微晶質セルロース、アカシアガム、ゼラチン、コロイド状の二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、滑石、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ならびに他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、保湿剤、防腐剤、矯味矯臭薬、および薬理学的に適合性の賦形剤のうちの１つまたは複数を包含しうる。ロゼンジ形態は、風味のある活性成分、通常はスクロースおよびアカシアガムまたはトラガカントガムを含み得、ならびに、ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアガムなどの不活性ベース中に活性成分を含むトローチ剤、活性成分に加えて当技術分野で公知の賦形剤などを含有するエマルジョン、ゲルなどを含むことが可能である。
適するキャリア、賦形剤、および希釈剤の例には、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン酸、トラガカントガム、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微晶質セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、生理食塩溶液、シロップ、メチルセルロース、メチルヒドロキシ安息香酸およびプロピルヒドロキシ安息香酸、滑石、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油が含まれるがこれらに限定されない。処方物は、さらに、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、または矯味矯臭薬も包含しうる。
非経口投与に適する処方物には、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および、処方物を、意図されるレシピエントの血液と適合性にする溶質を含有しうる水性および非水性で等張性の滅菌注射溶液、ならびに、懸濁化剤、可溶化剤、増粘剤、安定化剤、および防腐剤を包含しうる水性および非水性の滅菌懸濁物が含まれる。処方物は、アンプルおよびバイアルなど、単位用量または複数回用量の密封容器内に存在させることが可能であり、ならびに、使用の直前に、注射用の滅菌液体賦形剤、例えば、水の添加だけを必要とする凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ（ｌｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄ））条件下で保存することが可能である。既に説明した種類の滅菌粉末、滅菌顆粒、および滅菌錠剤から、即席の注射溶液および懸濁物を調製することができる。注射用処方物が好ましい。
一部の実施形態では、例えば、約５．０〜約８．０、約６．５〜約７．５、および約６．５〜約７．０のうちのいずれかのｐＨ範囲を含め、ｐＨ範囲が約４．５〜約９．０となるように組成物を処方する。一部の実施形態では、例えば、約６．５、７、または８（約８など）のうちのいずれか以上を含め、組成物のｐＨが約６以上となるように処方する。また、グリセロールなど、適切な張性修飾剤を添加することにより、組成物を血液と等張性とすることもできる。
キット、医薬、および組成物
本発明はまた、本明細書で説明される方法のうちのいずれかで用いられるキット、医薬、組成物、および単位投薬形態も提供する。
本発明のキットは、パクリタキセルを含有するナノ粒子組成物（または単位投薬形態および／もしくは製造製品）および／または白金ベースの薬剤を含む１つまたは複数の容器、ならびに、一部の実施形態では、本明細書で説明される方法のうちのいずれかに従う、使用のための指示書もさらに含む。キットは、処置に適する個体を選択するための説明もさらに含みうる。本発明のキットに提供される指示書は、ラベルまたはパッケージの添付文書（例えば、キット内に包含される紙製シート）に書かれた指示書であることが典型的であるが、機械により読み取り可能な指示書（例えば、磁気的保存ディスクまたは光学的保存ディスクに書き込まれた指示書）もまた許容可能である。
例えば、一部の実施形態では、キットは、ａ）パクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤と、ｃ）ＮＳＣＬＣを処置するためにナノ粒子組成物および白金ベースの薬剤を投与するための指示書とを含む。ナノ粒子および白金ベースの薬剤を、個別の容器に存在させることもでき、単一の容器に存在させることもできる。例えば、キットは、１つの独特な組成物を含む場合もあり、２つ以上の組成物を含み、一方の組成物がナノ粒子を含み、もう一方の組成物が白金ベースの薬剤を含む場合もある。
本発明のキットは、適切にパッケージングされる。適切なパッケージングには、バイアル、ボトル、ジャー、軟性のパッケージング（例えば、Ｍｙｌａｒまたはプラスティックのバッグ）などが含まれるがこれらに限定されない。キットは場合によって、緩衝剤および解釈情報など、さらなる構成要素も提供しうる。したがって、本出願はまた、バイアル（密封バイアルなど）、ボトル、ジャー、軟性パッケージングなどを包含する製造製品も提供する。
パクリタキセルナノ粒子組成物および白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の使用に関する指示書は一般に、意図される処置のための用量、投与スケジュール、および投与経路についての情報を包含する。一部の実施形態では、指示書は、用量を約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２とするパクリタキセルナノ粒子組成物と、用量を約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６とする白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）とを投与すべきであることを示す。一部の実施形態では、指示書は、意図される処置に、週に１回投与されるパクリタキセルナノ粒子組成物の用量として約５０〜約１２５ｍｇ／ｍ２、および３週間ごとに１回投与される白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の用量として約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６を用いるべきであることを示す。一部の実施形態では、指示書は、意図される処置に、週に１回投与されるパクリタキセルナノ粒子組成物の用量として約１００ｍｇ／ｍ２、および３週間ごとに１回投与される白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の用量として約ＡＵＣ＝６を用いるべきであることを示す。一部の実施形態では、指示書は、意図される処置に、週に１回投与されるパクリタキセルナノ粒子組成物の用量として約７５ｍｇ／ｍ２、および３週間ごとに１回投与される白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の用量としてＡＵＣ＝４．５を用いるべきであることを示す。一部の実施形態では、指示書は、意図される処置に、週に１回パクリタキセルナノ粒子組成物の用量として約５０ｍｇ／ｍ２、および３週間ごとに１回投与される白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）の用量として約ＡＵＣ＝３を用いるべきであることを示す。一部の実施形態では、指示書は、用量を約２０ｍｇ／ｍ２〜約６０ｍｇ／ｍ２（例えば、約４０ｍｇ／ｍ２）とするパクリタキセルナノ粒子組成物を週に１回投与し、用量を約ＡＵＣ＝２〜ＡＵＣ＝６（例えば、ＡＵＣ＝２）とする白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）を週に１回投与し、かつ、共時的に、線量を３Ｄコンフォーマル法または強度変調法を介して約２５〜約４０分割（例えば、約３３分割）とする胸部放射線照射を行うことを示す。一部の実施形態では、指示書は、パクリタキセルナノ粒子組成物および／または白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）を静脈内投与することを示す。一部の実施形態では、指示書は、パクリタキセルナノ粒子組成物と、白金ベースの薬剤（例えば、カルボプラチン）とを、静脈内投与することを示す。一部の実施形態では、白金ベースの薬剤がカルボプラチンであることを指示書は示す。
一部の実施形態では、キットは、パクリタキセルナノ粒子組成物および白金ベースの薬剤が、（ｉ）扁平上皮細胞がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｖ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｖｉ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｘ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｘｉｉ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される、ＮＳＣＬＣの１つまたは複数の特徴を有する個体を処置するためのものであることが示されていることを表示する（すなわち、示す）ラベルを提供する。
容器は、単位用量の場合もあり、バルクパッケージ（例えば、複数回用量パッケージ）の場合もあり、または単位用量未満の場合もある。例えば、１週間、８日間、９日間、１０日間、１１日間、１２日間、１３日間、２週間、３週間、４週間、６週間、８週間、３カ月間、４カ月間、５カ月間、７カ月間、８カ月間、９カ月間以上のうちのいずれかなどの長期間にわたり、個体に有効な処置をもたらすのに十分な、本明細書で開示される用量のパクリタキセルを含有するキットを提供することができる。
キットはまた、複数単位用量のパクリタキセルおよび薬学的組成物および使用のための指示書を包含し、薬局、例えば、院内薬局および調剤薬局において保存および使用されるのに十分な量でパッケージングすることも可能である。
また、本明細書で説明される方法に有用な医薬、組成物、および単位投薬形態も提供される。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣを処置するのに、白金ベースの薬剤と共に用いられる医薬（または組成物もしくは単位投薬形態）であって、パクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子を含む医薬（または組成物もしくは単位投薬形態）が提供される。一部の実施形態では、ＮＳＣＬＣを処置するのに用いられる医薬（または組成物もしくは単位投薬形態）であって、パクリタキセルおよびアルブミン（ヒト血清アルブミンなど）を含むナノ粒子と、白金ベースの薬剤とを含む医薬（または組成物もしくは単位投薬形態）が提供される。
例示的な実施形態
１．それを必要とする個体における非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置する方法であって、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含み、ＮＳＣＬＣが扁平上皮細胞がんである、方法。
２．個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含み、処置が、（ｉ）扁平上皮細胞がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｖ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｖｉ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｘ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｘｉｉ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数の特徴を有するＮＳＣＬＣに基づく、方法。
３．ＮＳＣＬＣが、（ａ）扁平上皮細胞がん、（ｂ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｃ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｄ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｅ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｆ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｇ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｈ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｊ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｋ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｌ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数の特徴を有することが判明している場合に、個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、処置が、個体にｉ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｉｉ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含む、方法。
４．（ａ）ＮＳＣＬＣを有する個体を選択するステップであって、ＮＳＣＬＣが、（ｉ）扁平上皮細胞がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｖ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｖｉ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｘ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｘｉｉ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数の特徴を有する、ステップと、（ｂ）このように選択された個体に、ｉ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物、ならびにｉｉ）有効量の白金ベースの薬剤を投与するステップとを含む、ＮＳＣＬＣを処置する方法。
５．ＮＳＣＬＣを有する個体に処置が奏効するか否かを評価する方法であって、（ａ）扁平上皮細胞がん、（ｂ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｃ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｄ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｅ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｆ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｇ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｈ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｊ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｋ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｌ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択されるＮＳＣＬＣの１つまたは複数の特徴を評価するステップを含み、ＮＳＣＬＣの特徴のうちの１つまたは複数が、個体に処置が奏効することを示し、処置が、ｉ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｉｉ）有効量の白金ベースの薬剤とを含む、方法。
６．ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、ｂ）白金ベースの薬剤とを含む処置が奏効する可能性が高い、ＮＳＣＬＣを有する個体を同定する方法であって、（Ａ）（ｉ）扁平上皮細胞がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｖ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｖｉ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｘ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｘｉｉ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される、ＮＳＣＬＣの１つまたは複数の特徴を評価するステップと、（Ｂ）（ｉ）扁平上皮細胞がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｖ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｖｉ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｘ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｘｉｉ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される、ＮＳＣＬＣの１つまたは複数の特徴を有する個体を同定するステップとを含む、方法。
７．ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物と、ｂ）白金ベースの薬剤とを含む組合せ療法を、ＮＳＣＬＣ個体の亜集団における使用のために市場に出す方法であって、（ｉ）扁平上皮細胞がん、（ｉｉ）カベオリン−１（ＣＡＶ１）のレベルの差異、（ｉｉｉ）ＳＰＡＲＣのレベルの差異、（ｉｖ）低酸素症マーカーのレベルの差異、（ｖ）腫瘍酸性度のレベルの差異、（ｖｉ）ｇｐ６０のレベルの差異、（ｖｉｉ）チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）のレベルの差異、（ｖｉｉｉ）Ｓ期キナーゼ関連タンパク質（Ｓｋｐ２）のレベルの差異、（ｉｘ）一塩基多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）の差異、（ｘ）Ｋｒａｓ変異の差異、（ｘｉ）腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化の差異、および（ｘｉｉ）アルブミン取込みの差異からなる群より選択される１つまたは複数のＮＳＣＬＣの特徴を有する亜集団の個体を特徴とする個体の亜集団を処置する組合せ療法の使用について、標的顧客に情報を与えるステップを含む、方法。
８．低酸素症のレベルの差異が、炭酸脱水酵素９（ＣＡ−９）のレベルの差異またはＬＤＨ（例えば、ＬＤＨ−５）のレベルの差異である、実施形態２〜７のいずれか１つに記載の方法。
９．腫瘍酸性度のレベルの差異が、ＨＩＦ−１αのレベルの差異、ＨＩＦ−２αのレベルの差異、または分化胚軟骨細胞発現遺伝子１（ＤＥＣ−１）のレベルの差異である、実施形態２〜７のいずれか１つに記載の方法。
１０．パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量が、約５０ｍｇ／ｍ２〜約１２５ｍｇ／ｍ２である、実施形態１〜９のいずれか１つに記載の方法。
１１．パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量が、約５０ｍｇ／ｍ２、約７５ｍｇ／ｍ２、または約１００ｍｇ／ｍ２である、実施形態１０に記載の方法。
１２．パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を週に１回投与する、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
１３．白金ベースの薬剤の有効量が、約ＡＵＣ＝２〜約ＡＵＣ＝６である、実施形態１〜１１のいずれか１つに記載の方法。
１４．白金ベースの薬剤の有効量が、ＡＵＣ＝３、ＡＵＣ＝４．５、またはＡＵＣ＝６である、実施形態１３に記載の方法。
１５．白金ベースの薬剤を３週間ごとに１回投与する、実施形態１〜１４のいずれか１つに記載の方法。
１６．それを必要とする個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体に（ａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、（ｂ）有効量の白金ベースの薬剤とを投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量が１００ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量がＡＵＣ＝６（３週間ごとに１回投与）である、方法。
１７．それを必要とする個体におけるＮＳＣＬＣを処置する方法であって、個体にａ）パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む有効量の組成物と、ｂ）有効量の白金ベースの薬剤と、ｃ）胸部放射線とを投与するステップを含み、パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物の有効量が４０ｍｇ／ｍ２または６０ｍｇ／ｍ２（週に１回投与）であり、白金ベースの薬剤の有効量がＡＵＣ＝２（週に１回投与）であり、かつ、共時的な、胸部放射線が３Ｄコンフォーマル法または強度変調法を介して３３分割である、方法。
１８．ナノ粒子中のパクリタキセルが、アルブミンでコーティングされている、実施形態１〜１７のいずれか１つに記載の方法。
１９．組成物中のナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ以下である、実施形態１〜１８のいずれか１つに記載の方法。
２０．組成物中のナノ粒子の平均直径が、約２００ｎｍ未満である、実施形態１９に記載の方法。
２１．ＮＳＣＬＣが、早期ＮＳＣＬＣ、非転移性ＮＳＣＬＣ、原発性ＮＳＣＬＣ、進行ＮＳＣＬＣ、局所進行ＮＳＣＬＣ、転移性ＮＳＣＬＣ、寛解期ＮＳＣＬＣ、再発性ＮＳＣＬＣ、アジュバント状況におけるＮＳＣＬＣ、またはネオアジュバント状況におけるＮＳＣＬＣである、実施形態１〜２０のいずれか１つに記載の方法。
２２．ＮＳＣＬＣが、潜伏ＮＳＣＬＣ、病期０のＮＳＣＬＣ、病期ＩのＮＳＣＬＣ、病期ＩＩのＮＳＣＬＣ、病期ＩＩＩＡのＮＳＣＬＣ、病期ＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ、または病期ＩＶのＮＳＣＬＣである、実施形態１〜２１のいずれか１つに記載の方法。
２３．ＮＳＣＬＣが、病期ＩＩＩＢのＮＳＣＬＣまたは病期ＩＶのＮＳＣＬＣである、実施形態２２に記載の方法。
２４．方法が、第一選択療法である、実施形態１〜２３のいずれか１つに記載の方法。
２５．パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物、ならびに白金ベースの薬剤を非経口投与する、実施形態１〜２４のいずれか１つに記載の方法。
２６．パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物、ならびに白金ベースの薬剤を静脈内投与する、実施形態２５に記載の方法。
２７．パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を、任意のステロイドの前投薬なしで、かつ／またはＧ−ＣＳＦによる予防法なしで投与する、実施形態１〜２６のいずれか１つに記載の方法。
２８．パクリタキセルおよびアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を、３０分間にわたり投与する、実施形態１〜２７のいずれか１つに記載の方法。
２９．白金ベースの薬剤がカルボプラチンである、実施形態１〜２８のいずれか１つに記載の方法。
３０．個体がヒトである、実施形態１〜２９のいずれか１つに記載の方法。
当業者は、本発明の範囲および精神の範囲内で、複数の実施形態が可能であることを認めるであろう。ここで、本発明を、以下の非限定的な例に言及することにより、より詳細に説明する。以下の例は、本発明をさらに例示するが、当然ながら、いかなる形でもその範囲を限定するものとしてみなすべきではない。
（実施例１）
進行性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を有する患者における第一選択療法としての、Ｎａｂ−パクリタキセルおよびカルボプラチン（登録商標）の無作為化された第ＩＩＩ相臨床試験（Ｔａｘｏｌ（登録商標）およびカルボプラチン（登録商標）と比較）
臨床研究により、進行性ＮＳＣＬＣを有する患者における第一選択療法として、Ｎａｂ−パクリタキセル＋カルボプラチン（ＡＵＣ＝６）対Ｔａｘｏｌ（登録商標）およびカルボプラチン（ＡＵＣ＝６）の疾患奏効を（ＲＥＣＩＳＴのガイドラインを使用して）比較した。さらに、臨床研究により、ＣＴＣＡＥ；無増悪生存（ＰＦＳ）；患者の生存；奏効している患者における奏効の持続期間；薬物動態パラメーターの評価；ならびに腫瘍組織および末梢血中の酸性でありシステインに富んだ分泌タンパク質（ＳＰＡＲＣ）およびの他の分子バイオマーカーの評価を使用して、毒性グレードの度数を比較し、それらの有効性結果との相関の可能性を決定した。
処置デザイン
これは、ＮＳＣＬＣを有する患者における第一選択療法として、Ｔａｘｏｌ／カルボプラチン組合せ療法の安全性／忍容性および抗腫瘍効果と比較して、静脈内投与Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン組合せ療法の安全性／忍容性および抗腫瘍効果を評価するためにデザインされ、管理され、無作為化された、多施設の第ＩＩＩ相試験であった。患者は、２つの処置アームの１つに無作為化された。
ベースライン評価をすべての患者に実施し、研究に対する適格性を決定した。これらの評価は、無作為化の２８日以内に完了した。
下記を含む臨床評価をベースラインにおいて実施した：ａ）病歴（任意の以前の療法および心臓異常に関する具体的情報を含む）；ｂ）血清β−ｈＣＧ妊娠検査（妊娠の可能性のある女性のみ）を実施し、治験薬の最初の投与の７２時間以内に患者の適格性を決定した；ｃ）１２誘導ＥＣＧ；ｄ）分子バイオマーカーの評価のための血液試料の採取；ｅ）胸、肝臓および腹部のＣＴスキャンならびに腫瘍の画像化に必要とされる任意の他の研究；ｆ）骨への転移の可能性のある臨床症状を有する任意の患者に関して、核医学的骨スキャンをベースラインにおいて実施した；ｇ）頭部のＣＴスキャンまたは脳のＭＲＩ（脳への転移の症状が存在する場合）；ｈ）身長、体重およびＢＳＡの計算；ｉ）身体検査およびＥＣＯＧ（Ｚｕｂｒｏｄ）機能状態の尺度（ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ ｓｔａｔｕｓ ｓｃａｌｅ）；ｊ）併用薬評価（ベースラインの訪問前３０日以内に服用された薬物のみ記録した）；ｋ）末梢神経障害の評価（医師および患者の評価）；ｌ）バイタルサイン；ｍ）ＣＢＣ、白血球分類（ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ ｃｏｕｎｔ）および血小板数；ならびにｎ）臨床化学パネル（血清トランスアミナーゼ、ビリルビン、アルカリホスファターゼ、グルコース、ＢＵＮおよびクレアチニンを最小限に含む）。同じモードの画像化を、ベースラインにおいて、および研究の間を通して使用した。ＣＴ画像の作成は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインにおいて提供された仕様書に従った。
処置相の評価−無作為化の７日以内に患者を再訪させ、治験薬投与のサイクル１を始めた。訪問（奏効評価を実施しなかった）は、計画された訪問日の±２日以内であった。奏効評価は、６週ごとに、６番目の週の間の任意の時間に実施した。サイクルの間に毒性のために用量を飛ばした場合、その用量の埋め合わせはせず、その用量を、飛ばした用量として記録した。
下記を含む評価を、投与前または各サイクルの１日目に実施した：ａ）身体検査（各サイクルの１日目または各サイクルの１日目の前１週間以内）およびＥＣＯＧ機能状態の尺度；ｂ）分子バイオマーカー評価のための血液試料の採取（サイクル３、５、７の１日目など）；ｃ）体重；ｄ）併用薬評価；ｅ）末梢神経障害の評価（各サイクルの１日目または各サイクルの１日目の前１週間以内）；ｆ）バイタルサイン；ｇ）有害事象の評価（各用量）；ｈ）ＣＢＣ、白血球分類および血小板数、ならびにｉ）臨床化学パネル（血清トランスアミナーゼ、ビリルビン、アルカリホスファターゼ、グルコース、ＢＵＮおよびクレアチニンを最小限に含む）。
下記を含む評価を、各サイクルの間、週に１回（８および１５日目）実施した：ａ）併用薬評価；ｂ）有害事象評価；ならびにｃ）ＣＢＣ、白血球分類および血小板数。胸、肝臓および腹部のＣＴスキャンならびに腫瘍の画像化に必要とされる任意の他の研究を、処置の間６週間ごとに実施した。
研究終了の評価−いかなる理由のためであっても処置が完了したときに研究終了の評価を実施した。検査室評価および臨床評価を実施し、処置が終了した際の有害事象を評価した。処置を止める前に進行性の疾患を生じなかった患者は、腫瘍の進行が確認されるまで、６週間ごとに実施される腫瘍の画像研究を受けた。
処置終了の評価は下記を含んだ：ａ）身体検査およびＥＣＯＧ機能状態の尺度；ｂ）胸、肝臓および腹部のＣＴスキャンおよび腫瘍画像化に必要とされる任意の他の研究（規定された研究画像化スケジュールによって必要とされる場合のみ）；ｃ）体重；ｄ）併用薬の評価；ｅ）末梢神経障害の評価；ｆ）バイタルサイン；ｇ）有害事象評価；ｈ）ＣＢＣ、白血球分類および血小板数；ならびにｉ）臨床化学パネル（血清トランスアミナーゼ、ビリルビン、アルカリホスファターゼ、グルコース、ＢＵＮ、クレアチニンを最小限に含む）。
有害事象（ＡＥ）の追跡調査の評価−発症が、治験薬の初回用量から最終の治験薬後３０日まで、またはＥＯＳ（どちらか遅い方）の間に起こった任意のＡＥまたは重篤な有害事象（ＳＡＥ）を収集した。ＡＥの追跡調査は下記のように実施した：ａ）神経障害以外の非重篤ＡＥを、患者の治験薬の最終用量の後３０日間追跡した；ｂ）神経障害は、グレード１への改善が起こるまで、改善もしくは悪化することなく少なくとも３カ月が経過するまで、または患者が、追跡調査の間に任意の他の抗がん療法を開始するまで追跡した；ならびにｃ）すべてのＳＡＥは、（治験薬との関係にかかわらず）消散まで追跡した。
追跡調査の評価は、ＡＥの消散または任意の消散されないＡＥの残存の確認に必要な研究を含み、例えば、ａ）身体検査およびＥＣＯＧ機能状態の尺度；ｂ）胸、肝臓および腹部のＣＴスキャンおよび腫瘍画像化に必要とされる任意の他の研究；ｃ）体重；ｄ）併用薬評価；ｅ）末梢神経障害の評価；ｆ）バイタルサイン；ｇ）ＡＥ事象の評価；ならびにｈ）ＣＢＣ、白血球分類および血小板数；ならびに臨床化学パネルを含んだ。
研究後の患者の生存の追跡調査−患者の状態を、６カ月間は月に１回、その後、そこから１２カ月間は３カ月ごとに（合計１８カ月の追跡調査）、電話により研究後に評価を続け、研究後の生存データを得た。
離脱−下記のいずれかが起こった場合、患者は本研究から離脱した：ａ）進行性の疾患；ｂ）治験責任医師の見解において許容できない毒性の発生；ｃ）患者が療法を続けることを断る；ｄ）２回目の用量減少後に、グレード４の好中球減少症、グレード３もしくは４の任意の他の血液毒性、または任意のグレード３もしくは４の非骨髄抑制ＡＥの再発があった場合（治験責任医師の裁量において、再発性毒性の危険性を上回る、続けることによる患者に対する利益の証拠がある場合を除く）；ｄ）他の抗がん療法の開始；またはｅ）治験責任医師の判断において、研究を中断することが患者にとって最も良い利益である。
本研究のプロトコールの要約を表１に提供する。
Ａ ＥＯＳ＝研究の終了。患者が研究を終えたとき、表示の試験を実施した。規定された研究画像化スケジュールにより必要とされる場合のみ、腫瘍奏効の研究を反復する。
Ｂ ＡＥ／ＳＡＥの報告は、患者が治験薬を中止したか、またはＥＯＳのいずれか遅い方の後３０日間続けた。この間に始まった任意のＡＥ／ＳＡＥもまた追跡した。ＥＯＳの訪問においてＡＥまたはＳＡＥの継続がなかった場合、追跡調査は、患者への電話により週に１回、処置の最後の用量から３０日間まで実施した。
Ｃ 妊娠検査は、妊娠の可能性のある女性にのみ必要とした。血清β−ｈＣＧ妊娠検査を実施し、治験薬の初回投与の７２時間以内に患者の適格性を評価した。
Ｄ ＥＣＧを、ベースラインおよび治験責任医師によって臨床的に有意であると決定されたサイクルの任意の他の段階において実施した。
Ｅ 分子バイオマーカーに関する試料を、治験薬の初回投与前２週間以内に得た（サイクル１の１日目、研究の化学療法の投与前を含む）。その後のすべての試料は、奇数番号のサイクル（サイクル３、５、７など）の１日目に、治験薬の投与前に採取した。
Ｆ すべての患者は、ＲＥＣＩＳＴ基準によりＸ線写真上で示された測定可能な腫瘍（複数可）を有した：胸部、腹部および肝臓のＣＴスキャンを、ベースライン、処置中の６週間ごと（６週目の間の任意の時間において）およびＥＯＳ（規定された研究画像化スケジュールにより必要とされる場合のみ）に実施した。ベースラインにおいて、腫瘍追跡のために選択された評価の方法は研究期間を通して一貫して続けるべきである。
Ｇ 処置中６週間ごとに、奏効評価のためのスキャンを得た。
Ｈ 再現研究をまた、他に進行の明らかな臨床的証拠がある場合を除いて、規定された研究の画像化スケジュールにより必要とされる場合のみ、ＥＯＳの訪問において実施した。
Ｉ 脳への転移の症状が存在する場合、頭部のＣＴスキャンまたは脳のＭＲＩを実施した。
Ｊ 核医学的骨スキャンを、骨への転移の可能性がある臨床症状を有する任意の患者に関して、ベースラインにおいて実施した。骨スキャンにおいて転移の可能性を同定したすべての領域について（これは決定的ではないため）、その後、単純フィルムＸ線を実施し、実際に転移しているかを検証した。これらの確定Ｘ線研究はベースラインにおいてのみ実施し、その後の骨スキャンにおいて反復する必要はなかった。骨スキャンは、１２週ごと、および客観的奏効が最初に確認されたかまたは最初に確定されたときに反復した。
Ｋ ＢＳＡをベースラインにおいて計算し、ベースラインから１０％を超えて体重が変化した場合に再計算した。
Ｌ 各サイクルの１日目または各サイクルの１日目の前１週間以内。
Ｍ 各サイクルの１日目または各サイクルの１日目の前１週間以内。末梢神経障害の発症は、ＡＥまたはＳＡＥとしてプロトコールどおりに治験責任医師より報告された。
Ｎ 研究後の追跡調査により患者の生存を提供した。電話による追跡調査を、６カ月間は月に１回、およびそこから１２カ月間は３カ月ごとに（合計１８カ月の追跡調査）実施した。研究開始から依然として進行がなかった患者に関して、無増悪生存追跡調査を、腫瘍画像化に必要とされる研究を反復することによって６週ごとに実施した。骨スキャンを、非標的病変の確認に使用する場合は、１２週ごとに実施した。
組み入れ基準／除外基準
下記の基準をすべて満たす場合のみ、患者は本研究における組み入れに適格であった：１）組織学的に、または細胞学的に病期ＩＩＩＢまたはＩＶのＮＳＣＬＣが確定された；２）男性、または妊娠していない、授乳していない女性、年齢≧１８歳（規則正しい月経期間によって証拠立てられる、妊娠の可能性がある女性患者の場合、その女性患者は、治験薬の初回投与の７２時間以内に陰性の血清妊娠検査（βｈＣＧ）が確認されなければならず、性的に活発である場合、患者は、治験責任医師によって十分かつ適切と思われる避妊の利用に同意しなければならない）；３）他の現在活動性の悪性腫瘍がない；４）Ｘ線写真上で確認された測定可能な疾患（少なくとも１つのＸ線写真上で確認された測定可能病変の存在によって規定される）；５）患者は、転移性疾患の処置のための事前化学療法を受けていてはいけない（細胞毒性化学療法の提供を可能にしたアジュバント化学療法は、本研究の開始１２カ月前に完了した）；６）＞１２週の生存が期待される；７）ＥＣＯＧ機能状態が０または１；８）患者はベースラインにおいて下記の血球数を有した：ａ）ＡＮＣ≧１．５×１０９細胞／Ｌ；ｂ）血小板≧１００×１０９細胞／Ｌ；およびｃ）Ｈｇｂ≧９ｇ／ｄＬ；ならびに９）患者は、ベースラインにおいて下記の血液化学的レベルを有した：ａ）ＡＳＴ（ＳＧＯＴ）、ＡＬＴ（ＳＧＰＴ）≦２．５×正常範囲の上限（ＵＬＮ）または≦５．０×ＵＬＮ（肝臓転移の場合）；ｂ）総ビリルビン≦ＵＬＮ、およびｃ）クレアチニン≦１．５ｍｇ／ｄＬ。
下記の基準のいずれかが適用される場合、患者は本研究において組み入れに不適格であった：１）軟膜関与を含む脳への活発な転移の証拠（処置され、安定し、少なくとも１カ月間療法を行っていない場合のみ、以前の脳への転移の証拠は容認した）；２）疾患の唯一の証拠が測定不能であった；３）患者が、グレード２、３または４（ＣＴＣＡＥにより）の既存の末梢神経障害を有した；４）非標的病変のみに受けていた場合を除き、患者が最近４週間に放射線療法を受けていた（照射が完了してから、病変の明らかな進行があった場合のみ、標的病変への以前の照射を容認した）；５）患者が、臨床的に有意な合併症を有した；６）患者が、事前４週間以内に任意の治験薬による処置を受けていた；７）患者が、治験薬のいずれかにアレルギーまたは過敏症の病歴を有した；８）患者が、治験責任医師が、実験的調査薬を与えることが患者にとって安全ではないと考えるような、主要臓器系のいずれかに関連する重大な医学的危険因子を有した；または９）患者が、実験的療法および／または治療デバイスの投与に関連する任意の他の臨床的プロトコールまたは治験に登録していた。
投薬量および投与
ＮＳＣＬＣの患者を、２つの処置アームの１つに無作為化した。処置アームＡにはＮａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンの投与を割り当て、処置アームＢには、Ｔａｘｏｌ／カルボプラチンの投与を割り当てた。およそ５２５例のｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−ｔｒｅａｔ（ＩＴＴ）患者／アームが存在した。
Ｎａｂ−パクリタキセルまたはＴａｘｏｌ（登録商標）を、本研究においてカルボプラチンとの組合せでのみ投与した。すなわち、他の追加の化学療法薬を、治験薬と一緒に投与しなかった。患者は、本研究に登録しながら、実験的療法の投与および／または治療意図を有する治験用医療デバイスの使用に関連する、任意の他の臨床的プロトコールまたは治験に参加できなかった。
制吐薬および鎮痛剤などの支持療法およびエリスロポエチンは投与されてもよい。ビスホスホネートを用いた同時処置は認められた。Ｇ−ＣＳＦは、本明細書に記載のガイドラインに従って投与された。
患者は、彼らの処置医師が、実施が患者にとって最も良い利益であると感じる限り、進行性の疾患および許容できない毒性の非存在下で処置を続けることができた。概して、レジメンの十分な忍容性を仮定すれば、患者は、処置レジメンの十分な評価のために、少なくとも６サイクルの処置を受けることが奨励される。進行性の疾患の発症より前に処置を停止させた患者は、進行性の疾患が確認されるまで、または処置医師が追加の処置の必要を感じるまで、さらなる処置なしで追跡した。
処置アームＡ（Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン）
処置相の間、患者はこのアームに無作為化され、任意のステロイド前投薬およびＧ−ＣＳＦ予防はせずに（本明細書に記載の修正がない限り）、Ｎａｂ−パクリタキセル１００ｍｇ／ｍ２の投与を週に１回（各サイクルの１、８および１５日目）およそ３０分にわたって静脈内に受け、次いでＡＵＣ＝６のカルボプラチンを各サイクルの１日目に投与され、３週ごとに繰り返した。カルボプラチンは、Ｎａｂ−パクリタキセルの注入の後で、３０〜６０分にわたって静脈内に注入した。
元の用量から最大２回の用量の減少を認めた：ａ）初回の用量減少：Ｎａｂ−パクリタキセルを７５ｍｇ／ｍ２に、およびカルボプラチンをＡＵＣ４．５（２５％減少）に減らし、ｂ）２回目の用量減少：Ｎａｂ−パクリタキセルを５０ｍｇ／ｍ２に、およびカルボプラチンをＡＵＣ３．０（５０％減少）に減らした。
Ｎａｂ−パクリタキセルの用量は、絶対好中球数が≧１．５×１０９細胞／Ｌに戻り、血小板数が≧１００×１０９細胞／Ｌに戻るまで、研究開始において、またはサイクルの１日目において投与しなかった。Ｎａｂ−パクリタキセルのその後の週に１回の各用量のために、患者は、ＡＮＣ≧０．５×１０９細胞／Ｌおよび血小板＞５０×１０９細胞／Ｌを有した。その週の処置のためにＡＮＣおよび血小板が十分ではなかった場合、用量は保留し、ＡＮＣが≧０．５×１０９細胞／Ｌおよび血小板が＞５０×１０９細胞／Ｌであるという条件で、次の週に再開した。下記の基準が満たされた場合にのみ、その後の用量を減少させた。肝機能パラメーターが、本研究への登録のために確立された範囲の外であった場合には、Ｎａｂ−パクリタキセルを投与しなかった。
処置アームＢ（Ｔａｘｏｌ／カルボプラチン）
処置相の間、患者はこのアームに無作為化され、標準的前投薬を用いて、Ｔａｘｏｌ（登録商標）２００ｍｇ／ｍ２の投与を３時間にわたって静脈内に受け、次いでＡＵＣ＝６のカルボプラチンを投与され、３週ごとに繰り返した（両方の薬剤は各サイクルの１日目に与えられた）。カルボプラチンは、ＩＶにより３０〜６０分にわたって注入した。
元の用量から最大２回の用量の減少を認めた：ａ）初回の用量減少：Ｔａｘｏｌ（登録商標）を１５０ｍｇ／ｍ２に、およびカルボプラチンをＡＵＣ４．５（２５％減少）に減らし、ｂ）２回目の用量減少：Ｔａｘｏｌ（登録商標）を１００ｍｇ／ｍ２に、およびカルボプラチンをＡＵＣ３．０（５０％減少）に減らした。
Ｔａｘｏｌ（登録商標）およびカルボプラチンは、絶対好中球数が≧１．５×１０９細胞／Ｌに戻り、血小板数が＞１００×１０９細胞／Ｌに戻るまで、各サイクル開始時点で投与しなかった。どちらの薬剤も、肝機能パラメーターが、本研究への登録のために確立された範囲の外であった場合には、サイクルの開始において投与しなかった。
Ｎａｂ−パクリタキセル
各単回使用の５０ｍＬのバイアルは、１００ｍｇのパクリタキセルおよび安定剤としてヒトアルブミン（ＨＡ）を含有した。各Ｎａｂ−パクリタキセルのバイアルを、５０または６０ｃｃの滅菌注射器を使用し、２０ｍＬの０．９％塩化ナトリウム注射液または等価物を各バイアルに１分以上の時間にわたって注入することによって再構成した（５ｍｇ／ｍＬの懸濁物）。インラインフィルターの使用は、一般的に必要なかったが、使用する場合、細孔のサイズが＜１５ミクロン（１５μｍ）のインラインフィルターは使用しなかった。
Ｔａｘｏｌ
Ｔａｘｏｌ（登録商標）の添付文書（処方情報の現在のバージョンは、研究マニュアルに提供されている）を説明および処方に関して参照されたい。Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）を、０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰ；５％デキストロース注射液、ＵＳＰ；５％デキストロースおよび０．９％塩化ナトリウム注射液、ＵＳＰ；またはＲｉｎｇｅｒの注射液中５％デキストロースで、最終濃度０．３から１．２ｍｇ／ｍＬに希釈した。Ｔａｘｏｌ（登録商標）を、０．２２ミクロン以下の微小多孔膜を有するインラインフィルターを介して投与した。
カルボプラチン
カルボプラチンの化学名は、ｃｉｓ−ジアミン（シクロブタン−１，１−ジカルボキシレート−Ｏ，Ｏ’）白金（ＩＩ）である。カルボプラチンの凍結乾燥された粉末を、添付文書に指示された適切な希釈剤および容積を使用してＩＶ注射のために再構成した。カルボプラチンの投薬は、Ｃａｌｖｅｒｔの式：カルボプラチンの用量（ｍｇ）＝（標的ＡＵＣ）×（ＧＦＲ＋２５）に基づいた。このプロトコールの目的のために、ＧＦＲは、クレアチニンクリアランスと同等であるとみなす（ＣｏｃｋｃｒｏｆｔおよびＧａｕｌｔ、１９７６年の方法によって計算した）。カルボプラチンの用量の計算のために（合計ｍｇ、ｍｇ／ｍ２ではない）：カルボプラチンのｍｇ＝（６）×（ＣｒＣｌ＋２５）。ボディマス指数（ＢＭＩ）＞３０ｋｇ／ｍ２を有すると規定された肥満の患者については、クレアチニンクリアランスを計算するための上記の式において、実際の体重の代わりに除脂肪体重のキログラムを使用する。
用量修正（すべてのアーム）
用量脱落に関する規則−１日目の用量を飛ばした：用量を保留した、または飛ばした場合、該用量は次のサイクルの１日目に与えられ、該次のサイクルは、初回用量が実際に患者に投与された日まで始まらなかったとみなした（すなわち、Ｄ１−Ｄ８−Ｄ１５、Ｘ−Ｄ１−Ｄ８−Ｄ１５など）。８日目の用量を飛ばした：サイクルを、１用量を与えずにプロトコールどおりに続けた（すなわち、Ｄ１−Ｄ８−Ｄ１５、Ｄ１−Ｘ−Ｄ１５、Ｄ１−Ｄ８−Ｄ１５など）。数および化学的性質が容認される場合、１５日目をサイクルカレンダーどおりに投与した。１５日目の用量を飛ばした：サイクルを、１用量を与えずにプロトコールどおりに続けた（すなわち、Ｄ１−Ｄ８−Ｄ１５、Ｄ１−Ｄ８−Ｘ、Ｄ１−Ｄ８−Ｄ１５など）。数および化学的性質が容認される場合、１日目をサイクルカレンダーどおりに投与した。
血液毒性−治験薬は、肝機能が適格性基準において確立されたパラメーター内にある場合にのみ投与した。タキサンによる肝臓毒性が起こりうるが、それはまれであった。したがって、患者が研究中に発症した肝機能障害は、進行性転移性疾患および併用薬剤による肝毒性の可能性を含めて、原因を決定するための評価を促す。以下の表は、両方の研究アームに関する血液毒性に関する用量減少および成長因子処置を実践するためのガイドラインを提供した：
＊グレード３およびグレード４の事象の定義に関してＮＣＩ ＣＴＣＡＥ Ｓｃａｌｅを参照されたい
＊＊次のサイクルの予定された１日目の用量の後、最大７日。
コロニー刺激因子の投与−コロニー刺激因子は、好中球減少性発熱または好中球減少症に伴う感染症の処置のための施設のガイドラインに従って与えることができる。
過敏性反応−紅潮、皮膚反応、呼吸困難、低血圧または頻脈などの生命にかかわらない症状は、注入の一時的な中止を必要としうる。しかし、処置が必要な低血圧、気管支拡張剤が必要な呼吸困難、血管性浮腫または全身性じんましんなどの重篤な反応は、治験薬投与の即時中止および積極的対症療法を必要とする。任意の治験薬に対して重篤な過敏性反応を発症する患者には、薬剤の再チャレンジを行わなかった。残りの薬剤単独での処置を続けた。
非血液毒性に関する用量減少−表３は、非血液毒性に関する用量減少のためのガイドラインを提供した。
＊この決断は見られた非血液毒性のタイプに依存し、この過程は、治験責任医師の判断において医学的に最も理にかなったものであった。
末梢神経障害−処置は、≧グレード３の末梢神経障害を経験した患者において差し控えた。末梢神経障害が≦グレード１に改善した後で、処置は、その次のサイクルにおいて次の低い用量レベルで再開可能であった（上記の用量減少を参照されたい）。グレード≦１までの消散の時間は、有害事象の報告に関して使用された有害事象期間であった。
皮膚毒性−グレード２または３の皮膚毒性を発症した患者は、それらの用量を１用量レベル減少させた。用量減少にもかかわらず患者がこれらの反応を経験し続けた場合、処置を中止した。グレード４の皮膚毒性を発症した患者は処置を中止した。
胃腸毒性−グレード３の粘膜炎または下痢が発症した場合、≦グレード１に消散するまで治験薬を差し控え、その後、次の低い用量レベルで再開した（用量減少を参照されたい）。グレード４の粘膜炎または下痢を発症した患者は処置を中止した。
他の毒性−毒性が≦グレード２であった場合、毒性を症候的に扱い（可能であれば）、患者を用量減少なしで再処置した。毒性が≧グレード３であった場合、グレード０、１、２、または、ベースライン（ベースラインがグレード１より高い場合）に消散するまで処置を差し控え、その後医学的に適切であれば、次の低い用量レベルで再開した（用量減少を参照されたい）。２用量減少の後のグレード３または４の毒性の再発は、処置の中止を必要とした。
用量遅延−持続性毒性のために次の処置が≧３週間遅延した患者には、次の用量を１用量レベル減少させた。
研究の中止−用量を２回減少した後で、用量減少を必要とする有害事象が再発した場合、治験責任医師の裁量において、全般的に、患者への処置を中止した（再発性毒性の危険性を上回る、続けることによる患者に対する利益の証拠がある場合を除く）。
有効性エンドポイント
一次有効性エンドポイントは、ＲＥＣＩＳＴ奏効ガイドラインを使用した、盲検化放射線学的審査に基づいて、客観的に確定された完全奏効または部分奏効を達成した患者の百分率であった。重要な二次有効性エンドポイントは、ａ）無進行性生存（ＰＦＳ）；ｂ）患者の生存；ｃ）≧１６週間の安定疾患を有するか、または完全奏効もしくは部分奏効が確定された患者の百分率（すなわち、疾患制御率）；ｄ）奏効している患者における奏効の持続期間；ならびにｅ）ＳＰＡＲＣおよび他の分子バイオマーカーと有効性結果との相関を含んだ。
腫瘍を、療法の間６週ごとに（６週目の間の任意の時間において）、画像化研究により本研究において評価した。処置の終了までに進行がなかった患者に関して、腫瘍進行が確認されるまで、画像化の反復を６週ごとに実施した。二次分析は、無増悪生存、奏効している患者における奏効の持続期間、疾患制御率および患者の生存を含んだ。安全性および忍容性を、有害事象および重篤な有害事象、検査値の異常ならびに治験薬用量修正、用量の中断および／または早すぎる中止を経験する患者の発生率の報告を介してモニターした。ＲＥＣＩＳＴガイドラインに従った客観的完全奏効または部分奏効を達成した場合、患者はレスポンダーであるとみなされた。研究を早期に終了しているか、または無作為化されたが処置を受けていない患者の置き換えは、行わなかった。
測定可能病変および測定不能病変
ベースラインにおける測定可能病変の定義は、患者を評価するために使用した画像化研究の技術的要素に依存した。画像化パラメーターの推奨は、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｏｌｌｅｇｅ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ（ＡＣＲ）Ｐｒａｃｔｉｃｅ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｓｔａｎｄａｒｄｓに基づいた。ベースラインにおける測定可能病変のサイズのベースライン／スクリーニング研究の二（２）倍の再構成間隔までの修正の提案は、測定可能病変に関するＲＥＣＩＳＴの定義と一致した。従来のスキャンを、十（１０）ｍｍ以下の再構成間隔で実施した場合に、従来の技術により、少なくとも一（１）次元で≧二十（２０）ｍｍの最長径（ＬＤ）が正確に測定できた病変を、測定可能病変とした。少なくとも一（１）次元で最長径（ＬＤ）が正確に測定できた病変は、スパイラルＣＴスキャンの二（２）倍の再構成間隔（ＲＩ）である。測定可能病変の最小サイズは十（１０）ｍｍであった。標的疾患の定義は、変更せず、ベースラインスキャンに基づいて決定した。
上記のような測定可能な疾患に関する基準を満たさなかったすべての他の病変および真に測定不能な他の病変は、測定不能とみなした。
標的および非標的病変の奏効
各時点における奏効を、標的奏効および非標的奏効の組合せ、ならびに新病変の存在として評価した。
十（１０）までの標的病変、最大五（５）カ所／臓器を、研究の過程にわたって測定のために選択した。これらの標的病変の分布は、被験体の総合的な疾患を代表した。標的病変は、以前に照射された領域においては、病変が確認された進行を有する場合を除いて、その領域からは選択しなかった。標的病変は、ベースラインにおいて測定可能であった。任意の時点における任意の標的病変に関して、測定値を取り込み、一次元的に記録した。各標的病変の最長径を測定し、記録した。標的病変の最長径を合計し、最長径の和（ＳＬＤ）を得た。ベースラインのＳＬＤを参照として使用して、標的病変の客観的な腫瘍奏効をさらに特徴付けた。進行性の疾患の判断のために、標的病変に関するＳＬＤの最低値を参照として使用した。
標的病変が同定されなかった事例に関して、進行に関する腫瘍評価を、非標的病変の評価または新病変の発症に基づいて実施した。奏効（ＰＲまたはＣＲ）およびＳＤは、標的病変がベースラインにおいて同定されなかった被験体において評価しなかった。
以下の慣例を、以前に照射療法を受けたことがある患者における標的病変の選択に適用した：ａ）以前の腋窩照射（すなわち、用語「腋窩」、「腋窩の」または他の関連用語（複数可）に関連する以前の照射歴）によって、標的病変としての胸壁または胸部における測定可能病変の選択において排除しなかった；ｂ）以前の乳房（すなわち、用語「乳房」に関連する以前の照射歴）または胸壁照射（すなわち、用語「胸壁」または他の関連用語（複数可）に関連する以前の照射歴）によって、胸壁照射部位と同側の胸壁病変に関して、標的疾患としての胸壁病変の選択において排除した；ｃ）以前の骨照射（例えば、脊椎、肋骨、骨盤、大腿骨など）によって、放射線障害の兆候が明らかである場合を除いて（例えば瘢痕化）、隣接する構造における測定可能病変の選択において排除しなかった；ならびにｄ）以前の軟組織照射（例えば、鎖骨上の照射、内胸リンパ節の照射など）によって、照射が完了してから病変が新しくなった場合を除いて、照射部位の測定可能な疾患の選択において排除した。
標的病変として分類されなかった、ベースラインにおいて存在する疾患のすべての部位は、非標的病変として分類した。非標的病変は、それぞれ、その後の時点で定性的に評価された。非標的病変の例は、ａ）それらの評価に使用したモダリティーにかかわりなく、すべての骨病変；ｂ）軟膜疾患；ｃ）皮膚または肺のリンパ管炎；ｄ）嚢胞性病変；ｅ）進行が示されなかった照射された病変；ｆ）最大数１０より上の測定可能病変；ｇ）小型で数の多い病変群；ならびにｈ）胸水／心内膜液浸出／腹水を含んだ。
明確な新病変は、ベースラインにおいて存在しなかった病変であった。各時点において、新病変の存在を決定した。任意のサイズの新しい多病巣または粟粒性の疾患は、新病変とみなした。ベースラインにおいてスキャンされなかった解剖学的な部位において、（ベースラインの後で）直面した病変は、新病変とみなし、進行性の疾患として表した。存在し、続いて消散し、その後再発した病変は、新病変とみなされ、進行性の疾患として表した。
奏効
奏効は、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｒｓ（ＲＥＣＩＳＴ）ガイドラインに従って決定した。Ｔｈｅｒａｓｓｅ Ｐ．ら、Ｊ Ｎａｔｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ．２０００年、９２巻：２０５〜２１６頁。本研究は、ＲＥＣＩＳＴガイドラインを医学界の現在の慣行に基づいて調節して用いた。Ｉｃｏｎ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｍａｇｉｎｇにより実施された、盲検化放射線学的審査の認可書は、元のＲＥＣＩＳＴガイドラインに対する修正の要点を述べている。
抗腫瘍奏効は、客観的に確定された奏効（完全奏効または部分奏効）を達成した患者のパーセントとして定義した。疾患制御率（少なくとも１６週間のＳＤまたは確定されたＣＲもしくはＰＲ）がさらに報告された。一次有効性エンドポイントは、奏効の盲検化放射線学的評価に基づいて客観的に確定された完全奏効または部分奏効を達成した患者の百分率とした。Ｔａｘｏｌ／カルボプラチンに対するＮａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンの優位性は、ｐＡ／ｐＴの９５．１％ＣＩの下限が＞１．０の場合に、確立された。奏効率（ｐＡ／ｐＴ）の割合およびその９５．１％ＣＩに加えて、下記を各処置レジメンについて表す：試料サイズ、総合的な奏効率および奏効率の９５％ＣＩ。奏効率の処置レジメン比較は、カイ二乗検定を使用して試験した。
ＳＬＤにおける百分率変化は、以下の式により評価した：１）完全奏効または部分奏効を決定する場合：（（処置後の値−ベースライン値）／ベースライン値）×１００および２）進行疾患を決定する場合：（処置後の値−処置開始からの最低値）／（処置開始からの最低値）×１００。
以下の定義を使用して、ベースライン後の各時点における標的病変に基づいて奏効を評価した：完全奏効（ＣＲ）：すべての標的病変の消失。部分奏効（ＰＲ）：ベースラインＳＬＤを参照とする、標的病変のＳＬＤにおける少なくとも３０％の減少。疾患安定（ＳＤ）：処置開始からの最低ＳＬＤを参照して、ＰＲとするには標的病変の縮小が不十分であり、ＰＤとするには増大が不十分。疾患進行（ＰＤ）：処置開始から記録された最低ＳＬＤを参照して、標的病変のＳＬＤにおける少なくとも２０％の増大、または１つもしくは複数の新病変の存在。評価不能（ＵＥ）：標的病変が、ベースラインにおいて存在したが、測定されなかったかまたは評価不能であったため、問題となる時点におけるその特定腫瘍の状態を決定できない。ＳＬＤがある時点で決定不能であり、ＰＤに関する規則が適用できなかった場合、ＣＲ、ＰＲまたはＳＤの奏効をその時点に関して割り当てることはできず、その時点の奏効はＵＥとなる。該当なし（ＮＡ）：ベースラインにおいて標的病変は同定されなかった。ベースラインにおいて標的病変が同定されなかった患者は奏効に関して評価できなかった。これらの患者は、進行に関してのみ評価した。実施なし（ＮＤ）：スキャンをこの時点では実施せず、標的病変を評価しなかった。
各非標的病変は、各時点において定性的に評価した。各時点における各病変の奏効は、ベースラインの状態に対して評価した。進行は、非標的病変の最低サイズに対して評価した。各時点に関する総合的な非標的病変の奏効を、その特定の時点に関する非標的病変の最悪の症例として評価した。非標的病変をＵＥ／ＮＤとして分類した場合、非標的奏効は、利用可能な非標的病変において進行が同定された場合を除き、ＵＥ／ＮＤであるとした。奏効評価は下記のように定義した：完全奏効（ＣＲ）：すべての非標的病変の消失。疾患安定（ＳＤ）：ＣＲまたはＰＤとされない１つまたは複数の非標的病変の残存。疾患進行（ＰＤ）：既存の非標的病変（複数可）の「明確な進行」、または１つまたは複数の新病変の出現を、疾患進行とみなした。被験体に関するＰＤが、非標的病変（複数可）の進行だけに基づいてある時点で評価された場合、その後、追加の基準を満たすことが必要とされる。この場合、ＰＤの評価がなされた病変（複数可）は、ベースライン（または最低値）から遡って評価し、問題となる時点と比較しなければならない。進行の時点において、病変（複数可）のＳＬＤが２０％以上増大し、病変（複数可）が最長径（ＬＤ）において１０ｍｍ以上であると測定された場合、このときは非標的病変（複数可）のＰＤは評価された。非標的病変（複数可）が上記の定量的基準を満たさなかった場合、非標的病変（複数可）は、進行したとは評価されなかった。胸膜液、腹水、心内膜液浸出および他の体液の採取に関して、体液における増加が５００ｃｃを超えたことが推定され、良性の原因（Ｘ線写真上で同定される）に起因しない場合、進行を、その他の点では安定しているかまたは奏効した被験体において評価した。評価不能（ＵＥ）：任意の標的病変が、ベースラインにおいて存在したが、測定されなかったかまたは評価不能であったため、問題となる時点におけるその特定腫瘍の状態を決定できない。該当なし（ＮＡ）：ベースラインにおいて、非標的病変が同定されなかった。実施なし（ＮＤ）：この時点で、非標的病変を評価するためのスキャンを実施しなかった。
疾患制御率（ＳＤ≧１６週間、または確定されたＣＲもしくはＰＲ）を、客観的奏効と同じ様式で分析した。
無増悪生存
ＰＦＳに関する最終分析を、疾患の進行または死（いかなる原因であっても）の事象を有した患者の７０％に、一度実施した。これは、７３５事象と同等であり、８５％の検出力を提供し、両側第１種過誤が０．０４９であり、０．８０のＮａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン対Ｔａｘｏｌ／カルボプラチンのハザード比（ＨＲＡ／Ｔ）を検出した。
ＰＦＳを、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を使用して分析した。ＰＦＳは、無作為化の日から疾患の進行の開始または死（いかなる原因であっても）までの時間として定義し（どちらか先に起こった方）、盲検化奏効の放射線学的審査の評価に基づいた。客観的に確定された完全奏効または部分奏効を達成した患者に関するＰＦＳは、奏効持続期間の測定値を表した。
疾患の進行がなかったか、または死亡しなかった患者は、患者に進行がなかった最後の既知の時間に打ち切った。病変部位における緩和放射線療法または外科手術が起きた事象において、患者は、放射線療法または外科手術の日付の前の、確認された進行を伴わない最後の評価において、打ち切られた。追跡調査において、進行が確認される前に、（放射線療法以外の）新しい抗がん療法を始めた患者は、患者に進行がないことを確認する最後の評価において打ち切った。
計画された定期的な評価時間に行われなかったＰＦＳの奏効評価についての影響を評価するために、これらの予定外／計画外（ｏｆｆ−ｓｃｈｅｄｕｌｅｄ）の評価の頻度を、各処置レジメンについて表した。加えて、計画された定期的な評価以外の時間に起きた事象および打ち切りを有する患者が、実際の計画外の日付ではなく次の計画された定期的な評価の日付に基づいたＰＦＳ時間を有した場合、確定感受性分析を実施した。疾患の進行が確認された訪問の前に、１回飛ばした奏効評価の影響を評価するために、飛ばした奏効評価の頻度を処置レジメンで表した。加えて、２つの確定感受性分析を実施した。第１の感受性分析において、これらの患者を、患者に進行がないことが確認された最後の訪問において打ち切った。第２の感受性分析において、これらの患者を、奏効評価を飛ばした時間に進行したとみなした。
Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン対Ｔａｘｏｌ／カルボプラチンのハザード比（ＨＲＡ／Ｔ）およびＰＦＳに関するその９５．１％ＣＩを評価した。各処置レジメンに関して、下記をさらに評価した：試料サイズ、疾患の進行または死を有した患者の数および百分率、ＰＦＳの中央値およびＰＦＳの中央値に関する９５％ＣＩ。各処置レジメンに関してＰＦＳのＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線を評価し、曲線における差を、ログランク検定を使用して試験した。
患者の生存
患者の生存に関する最終分析を、亡くなった患者の７０％に一度実施した。これは、７３５の死亡例と同等であり、８５％の検出力を提供し、両側第１種過誤が０．０４９であり、０．８０のＮａｂ−パクリタキセル／カルボプラチン対Ｔａｘｏｌ／カルボプラチンのハザード比（ＨＲＡ／Ｔ）を検出した。患者の生存は、無作為化の日から患者の死（いかなる原因であっても）までの時間として定義した。患者の生存を、ＰＦＳと同様の様式で分析した。
安全性／忍容性エンドポイント
安全性／忍容性エンドポイントは、処置中に発生したＡＥおよびＳＡＥの発生率、検査値の異常ならびに治験薬の用量修正、用量の中断および／または早すぎる中止を経験する患者の発生率であった。
研究の間に起きたＡＥは、適切であるならば、Ｔｈｅ ＮＣＩ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ３．０（ＣＴＣＡＥ）（ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ／ｃｔｃ．ｈｔｍｌを参照されたい）に従って格付けした。毒性尺度に含まれなかったＡＥはグレード１＝軽度、グレード２＝中程度、グレード３＝重症、グレード４＝生命を脅かす、およびグレード５＝死亡として指定された。治験薬とおそらく関連なし（ｐｏｓｓｉｂｌｙ）、関連があるとはいえない（ｐｒｏｂａｂｌｙ）または明らかに関連なし（ｄｅｆｉｎｉｔｅｌｙ）と決定されたＡＥは、さらなる評価を必要としないが記録した。研究中の薬剤は、治験責任医師の裁量において、ＡＥのために中断できた。毒性管理が必要とされる患者を評価し、事象の重症度により、表示のように少なくとも週に１度評価した。
有害事象の格付けのＮＣＩ ＣＴＣＡＥ系に従って、グレード３または４の検査値を、「重症の」または「生命を脅かす」として記載した。例えば、好中球数＜５００／ｍｍ３は、グレード４（「生命を脅かす」）との検査室基準を満たす。この記載は、「生命を脅かす」というＡＥの「重篤な」基準の評価と常に同義的というわけではなかった。ＡＥおよびＳＡＥの定義を本明細書に提供する。
「生命を脅かす」基準によってＡＥを重篤とみなすために、生命を脅かす結果についての理論的可能性からではなく、「起きた事象による死の即時危険性」の保有として、医学的に判断された。好中球数＜５００／ｍｍ３の症例において、ＡＥはグレード４の好中球減少症のＡＥとしてとらえられるが、治験医師によりこのことは患者にとって即時に生命を脅かす事象を表すと決定された場合を除いて、自動的にＳＡＥとはみなさなかった。具体的には、合併症のないグレード４好中球減少症は、ＳＡＥとして報告されなかった。発熱、感染、または入院に関連する好中球減少症は、ＳＡＥとして報告された。
Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンと、Ｔａｘｏｌ／カルボプラチンとの差は、Ｃｏｃｈｒａｎ−Ｍａｎｔｅｌ−Ｈａｅｎｓｚｅｌ検定を使用して比較した。
処置集団中の患者は、治験薬開始から研究の終了または処置の終了後３０日までのいずれか長い方を通して、ＡＥの発症に関して追跡された。治験薬が投与されなかったことが明らかに確認された患者のみを、処置集団から排除しうる。
末梢神経障害（ＰＮ）（感覚または運動の）を、ＮＣＩ ＣＴＣＡＥに従って、グレードにより報告した。ＰＮのグレードが変化（すなわち増加または減少）した場合、既存のＡＥの停止日を記入しなければならず、新しいグレードを反映した新しいＡＥの開始日を記入すべきである。
薬物動態のエンドポイント
Ｎａｂ−パクリタキセルのＰＫ測定値を、注入終了後およそ０．２５、３．５および２４時間の時点で、無作為化され、Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンを与えられた、ロシア、ウクライナ、米国およびカナダの患者（およそ１００例の患者）に関して得た。薬物動態パラメーターは、最高血漿中薬物濃度（Ｃｍａｘ）、血漿中濃度対時間の曲線下面積（ＡＵＣおよびＡＵＣｉｎｆ）、濃度対時間曲線の見かけの終末部分の半減期（Ｔ１／２）、全身クリアランス（ＣＬ）および分布容積（Ｖｚ）であった。
薬物動態の（ＰＫ）スパースサンプリング方法と３コンパートメントモデル分析とを合わせて使用して、ＰＫパラメーターを決定した。ＡＵＣは、薬物利用能または存在する代謝産物の合計量の重要な指標である。
薬物曝露と安全性との関係を評価するために、最低ＡＮＣとＰＫパラメーター推定（例えば、絶対ＡＵＣｉｎｆ）との相関を、モデルにおいてＰＫパラメーターについての効果を用いた線形回帰分析を使用して評価した。これらのデータが異常に分布した場合、最低ＡＮＣデータの変換が考えられた。薬物曝露と有効性との関係を評価するために、（盲検化放射線学的審査に基づいて）客観的に確定された奏効とＰＫパラメーター推定との相関を、モデルにおいてＰＫパラメーターについての効果を用いたロジスティック回帰分析を使用して評価した。薬物曝露とバイオマーカーとの関係を評価するために、各バイオマーカーとＰＫパラメーター推定との相関を、２値（ｂｉｎａｒｙ ｏｕｔｃｏｍｅ）を用いたバイオマーカーに関するモデルにおいて、ＰＫパラメーターに関する効果を用いたロジスティック回帰分析を使用して評価し、連続値（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｏｕｔｃｏｍｅ）を用いたバイオマーカーに関するモデルにおいて、ＰＫパラメーターに関する効果を用いた線形回帰分析を使用して評価した。
検査室評価
血液学パラメーター−骨髄抑制の最大の度合いを調査するために、ＷＢＣ、ＡＮＣ、血小板数およびヘモグロビン濃度に関するＣＴＣＡＥグレードを、各処置レジメンに関して、療法の初回サイクルに関して最も重症なグレードで、および療法の間の任意の時間において最も重症なグレードで要約し、処置レジメンの差の検査は、ＣＭＨ検定を使用して実施した。治験薬の初回の用量後に起こったグレード３または４のＣＴＣＡＥ血液学的値を有する患者の発生率は、各群に関して表した。グレード３または４の血液学的値を有する患者のデータを挙げた。
臨床化学−肝臓および腎臓の機能を、ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビンおよびクレアチニンに関するＣＴＣＡＥを使用して要約した。各ＣＴＣＡＥグレードを有する患者の数および百分率を、各処置レジメンに関して、療法の初回サイクルに関して最も重症なグレードで、および療法の間の任意の時間において最も重症なグレードで要約し、処置レジメンの差の検査は、ＣＭＨ検定を使用して実施した。治験薬の最初の用量後に起こったグレード３または４のＣＴＣＡＥ化学値を有する患者の発生率は、各群に関して表した。グレード３または４の化学値を有する患者のデータを挙げた。
分子バイオマーカーの評価
腫瘍バイオマーカー（ｍＲＮＡおよびＤＮＡ）を、両方の処置アームにおけるレスポンダーおよび非レスポンダーの同定において、予後診断有用性を評価するために研究した。分子バイオマーカーを、臨床試験に登録された患者のアーカイブのパラフィン包埋（ＰＥ）腫瘍組織について評価した。分子バイオマーカーの評価のための血液試料は、処置開始前２週間以内に採取し、その後１つおきのサイクル（サイクル３、５、７の１日目など）に採取した。患者が、薬物動態のサンプリングおよび任意選択のバイオマーカー血液採取の両方に参加した場合、バイオマーカーのためのベースライン血液の抜き取りは、各静脈穿刺による血液の抜き取り量を減少させるために、１日目の少なくとも２日前に実施した。およそ２５ｍＬの血液を、分子バイオマーカー評価のための各サンプリング点において採取した。
これらのバイオマーカーは、ＰＣＲに基づく定量的アッセイを使用して実施されるＲＮＡおよびＤＮＡ両方の分析を含むものである。ＤＮＡバイオマーカーに関して、単一ヌクレオチド多型（ＳＮＰ）のヘテロ接合性の消失（ＬＯＨ）、Ｋｒａｓ変異および腫瘍関連遺伝子のプロモーター領域のメチル化を、腫瘍組織および血液の両方に関して検査した。ＰＥ腫瘍組織におけるＳＰＡＲＣなどの分子バイオマーカーの発現を、ｍＲＮＡ発現および特異的エピジェネティック（プロモーター遺伝子のメチル化）状態に関して評価し、Ｎａｂ−パクリタキセルを用いた処置に関連するその潜在的臨床病理学的有用性を決定した。目的は、上方制御および下方制御に関する特異的腫瘍関連遺伝子を評価すること、ならびに処置奏効および疾患結果に関連する特異的遺伝子発現パターンまたは特異的バイオマーカーを同定することであった。加えて、ＰＥ組織切片を、ＳＰＡＲＣを評価するための免疫組織化学（ＩＨＣ）および分子腫瘍バイオマーカーの検証のための腫瘍生検から得た。組織は、臨床検査の両方の無作為化アームから採取した。生検からの利用可能であった腫瘍組織を使用した。追加の手順は、分子バイオマーカー分析のための腫瘍組織を得る目的では実施しないものとする。
加えて、処置の間の患者のモニタリングにおいて、予後診断有用性を示している血液バイオマーカー［循環腫瘍細胞（ＣＴＣ）および循環ＤＮＡ（ｃＤＮＡ）］をアッセイした。これらのアッセイは、転移性疾患再発、疾患奏効をより良好に予測する代替の取り組みを提供でき、肺がん患者の疾患管理における助けとなる。これらのバイオマーカーの試験に関して、患者は、ベースラインおよび１つおきのサイクルの１日目、その後、血球数および化学的性質のための通常のサンプリングの時間において（事象のスケジュールを参照されたい）、追加の容積の血液（およそ２５ｍＬ）を提供することが要求された。
腫瘍試料を、本研究において処置された患者から採取し、ＳＰＡＲＣの発現とＮａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンまたはＴａｘｏｌ／カルボプラチンを用いた組合せ療法に対する奏効との間の相関の可能性についての予備データを得た。本研究において処置された患者由来の腫瘍試料が利用可能な場合において、腫瘍試料を、ＳＰＡＲＣ分析に関する中央検査室に提出した。試料は、処置の割り当ておよび患者が受けた処置の奏効に対して盲検化された。
ＳＰＡＲＣおよび他の分子バイオマーカーと有効性結果との相関を分析した。以下の分析を、各処置レジメンに関して実施した。記述統計学を使用して、レスポンダー対非レスポンダーに関するバイオマーカーを要約した。連続測定を、試料サイズ、平均、中央値、Ｓ．Ｄ．、最小値および最大値により要約した。分類測定を、各カテゴリー中の患者の数および百分率により要約した。客観的腫瘍奏効とバイオマーカーとの関係を評価するために、ロジスティック回帰分析を、モデルにおいてバイオマーカーについての効果を用いて実施した。疾患管理との関係を、同様の様式で分析した。ＰＦＳとバイオマーカーとの関係を評価するために、Ｃｏｘ回帰分析を、モデルにおいてバイオマーカーについての効果を用いて使用した。加えて、２値測定によるＳＰＡＲＣおよび他のバイオマーカーに関して、ＰＦＳを、各バイオマーカーカテゴリーに関するＰＦＳ時間の中央値（９５％ＣＩを含む）ならびにハザード比（９５％ＣＩを含む）により要約した。ＰＦＳに関するＫａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ曲線を、図表を用いて各バイオマーカーカテゴリーに関して表し、曲線における差を、ログランク検定を使用して検査した。
結果
ベースラインおよび組織学的特徴は２つのアームにおいて十分にバランスが取れていた。パクリタキセルの用量強度は、Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンのアームが、Ｔａｘｏｌ／カルボプラチンのアームに対してより高かった（８２対６５ｍｇ／ｍ２／週）。Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンの総合奏効率（ＯＲＲ）は、独立した放射線学的審査（ＩＲＲ）（３３％対２５％、Ｐ＝０．００５）（３１％の改善）、および治験責任医師の審査（３７％対３０％、Ｐ＝０．００８）（２６％の改善）の両方により、Ｔａｘｏｌ／カルボプラチンより優れていた。組織学による分析は、扁平上皮細胞がん患者において、Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンが、Ｔａｘｏｌ／カルボプラチンと対比してＯＲＲを有意に改善したことを明らかにし（４１％対２４％、Ｐ＜０．００１、ＩＲＲ）（６７％の改善）、非扁平上皮細胞がん患者においてＮａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンはＴａｘｏｌ／カルボプラチンと同様に有効であった（ＯＲＲ２６％対２５％）。Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンは、前投薬なしで送達された累積的パクリタキセル用量が高かったのにもかかわらず（１４４２ｍｇ／ｍ２対１１３１ｍｇ／ｍ２）、Ｔａｘｏｌ／カルボプラチンと対比して忍容性良好であり、安全性プロファイルが有意に改善された。
Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンは、Ｔａｘｏｌ／カルボプラチンと対比して、進行性ＮＳＣＬＣに関する第一選択療法として、ＯＲＲおよび安全性プロファイルを有意に改善した。Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンは、扁平上皮細胞がんサブセットを処置するための困難において特に活性であり、これには、異常にＣＡＶ１を過剰発現する扁平上皮がん細胞中のｇｐ６０−ＣＡＶ１経路を介して送達される、腫瘍内Ｎａｂ−パクリタキセル／カルボプラチンの増加が一部寄与すると思われる（Ｙｏｏら、Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ．２００３年 ４２巻：１９５〜２０２頁）。
（実施例２）
肺がんの処置
この実施例は、すべての組織学的タイプの進行性非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）における、カルボプラチンと組み合わせたアブラキサン（登録商標）（Ｎａｂ−パクリタキセルまたはｎａｂ−Ｐ）対Ｔａｘｏｌ（登録商標）（Ｐ）（ｎａｂ−ＰＣ対ＰＣ）の有効性を研究する、第３相臨床検査による結果を提供する。
方法：第１の病期ＩＩＩＢまたはＩＶのＮＳＣＬＣの患者（ＥＣＯＧ ０／１）を、ＣＡＵＣ６ ｑ３ｗ、および前投薬なしの週１回のｎａｂ−Ｐ１００ｍｇ／ｍ２（ｎ＝５２１）または前投薬ありの３週に１回のＰ２００ｍｇ／ｍ２（ｎ＝５３１）に無作為化した。一次エンドポイント：独立した放射線学的審査（ＩＲＲ）によるＯＲＲ。
結果：ベースラインおよび組織学的特徴は十分にバランスが取れていた。パクリタキセルの用量強度は、ｎａｂ−ＰＣがＰＣに対して、高かった（８２対６５ｍｇ／ｍ２／週）。ｎａｂ−ＰＣは、ＩＲＲ（３３％対２５％、Ｐ＝０．００５）（３１％の改善）（１．３１３奏効率（ＲＲ）、９５％ＣＩ：１．０８２、１．５９３）、および治験責任医師による審査（３７％対３０％、Ｐ＝０．００８）（２６％の改善）（１．２５９ＲＲ、ＣＩ：１．０６０、１．４９６）の両方により、ＰＣより優れていた。組織学による分析は、扁平上皮細胞がん（ＳＱＣ）患者において、ｎａｂ−ＰＣはＰＣと対比してＯＲＲを有意に改善したことを示した（４１％対２４％、Ｐ＜０．００１、ＩＲＲ）（６７％の改善）（１．６６９ＲＲ、ＣＩ：１．２６２、２．２０８）。非ＳＱＣ患者においてｎａｂ−ＰＣはＰＣと同様に有効であった（ＯＲＲ２６％対２５％）。ｎａｂ−ＰＣは、送達されたパクリタキセル用量が高かったのにもかかわらず（１３３８対１１００ｍｇ／ｍ２）、ＰＣと対比して忍容性良好であり、安全性プロファイルが有意に改善された。
結論：ｎａｂ−ＰＣでは、ＰＣと対比して、進行性ＮＳＣＬＣに関する第一選択療法として、ＯＲＲおよび安全性プロファイルが有意に改善された。ｎａｂ−ＰＣは、ＳＱＣサブセットにおいて特に活性であり、これには、扁平上皮がん細胞中の異常なＣＡＶ１過剰発現（Ｙｏｏ ２００３年）およびｇｐ６０−ＣＡＶ１経路を介するｎａｂ−Ｐの腫瘍内蓄積の高さが一部寄与すると思われる。
（実施例３）
ホルモン難治性前立腺がんを有する患者におけるＮａｂ−ドセタキセルの第Ｉ／ＩＩ相臨床試験
臨床研究により、３週ごとに与えたＮａｂ−ドセタキセルの最大耐量（ＭＴＤ）および用量制限毒性（ＤＬＴ）を決定し、Ｎａｂ−ドセタキセルの毒性を特徴付け、３週ごとのスケジュールで与えた場合のＮａｂ−ドセタキセルに関する薬物動態パラメーターを決定した。本研究はまた、この患者集団におけるＮａｂ−ドセタキセルの有効性を評価した。
処置デザイン
この第Ｉ相試験により、３週ごとに投与されたＮａｂ−ドセタキセルのＭＴＤおよびＤＬＴを決定した。Ｎａｂ−ドセタキセルの出発用量を、非臨床的データおよび溶媒ベースのドセタキセルの経験に基づいて選択した。
用量上昇スケジュール（３週ごとのサイクルの１日目に投与されるＮａｂ−ドセタキセル）：含まれた投薬量は、３０、４５、６０、７５、１００、１２５、１５０、１７５および２００ｍｇ／ｍ２であった。
３例の患者を各用量レベルに登録し、用量レベル１で出発した。ＤＬＴが観察されなかった場合、３例の患者を次の用量レベルに登録した。１例のＤＬＴが観察された場合、用量レベルを最大６例の患者に拡大した。所与の用量レベルで２例のＤＬＴが観察された場合、ＭＴＤを超えていた。その用量レベル未満を、合計６例の患者に拡大し、６例の患者のうち＜１例がこの用量レベルでＤＬＴを経験した場合、これをＭＴＤと定義した。所与の用量レベルにおけるすべての患者は、患者を次の用量レベルに登録する前に、療法の１サイクルを完了した。本研究の第ＩＩ相部分において、３５例までの追加の患者をＭＴＤに登録し、その用量レベルにおける患者は最大４１例であった（本研究の第Ｉ相部分からの６例の患者を含む）。本研究において処置した患者の最大合計数は７７例の患者であった。
第ＩＩ相のＭＴＤは、７５ｍｇ／ｍ２で確立された。
患者は、進行性疾患もしくは許容できない毒性の経験、承諾の取り下げまたは彼らの医師が処置を続けることが患者の最大の利益であると感じなくなるまで、処置を続けた。各コホートは、用量上昇前に１サイクルの処置を受けた。
本研究において、ＤＬＴは、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＮＣＩ ＣＴＣＡＥ）を使用した、任意のグレード３または４の処置関連非血液学的毒性（吐き気および嘔吐は除外）；処置にもかかわらず起こるグレード３または４の吐き気または嘔吐；任意の期間のグレード４の血小板減少症または貧血ならびに＞７日にわたるグレード４の合併症のない好中球減少症（すなわち、発熱または感染症がない）として定義した。発熱または感染症を伴う好中球減少症は、持続期間にかかわらずＤＬＴとみなし、または３週間を超える処置の先延ばしを必要とする、任意のグレード３の血液毒性をＤＬＴとみなした。ＤＬＴを、用量上昇およびＭＴＤ決定の目的のためのサイクル１において決定した。
本研究は、以下の相で構成された（時間および事象のスケジュールを参照されたい）。
・ベースライン評価（画像化スキャンを、治験薬投与の開始２８日以内に実施した）。
・処置：療法は、疾患の進行（ＰＳＡ評価、腫瘍奏効および放射性核種による骨スキャンに基づく）および許容できない毒性が存在しない状態で続けた。
・ＰＳＡ評価：患者は、各サイクルの１日目に実施されたＰＳＡ評価を有した。カベオリン−１のレベルを、各サイクルの１日目に測定した。
・腫瘍奏効評価：患者を、完全奏効（ＣＲ）、部分奏効（ＰＲ）、疾患安定（ＳＤ）または疾患進行（ＰＤ）に関して、１２週ごとに、またはＰＳＡ進行時点もしくは新しい症状の発症時点で、疾患の進行まで評価した。腫瘍奏効は、ＲＥＣＩＳＴ基準を使用して評価した。
・薬物動態のサンプリング−第Ｉ相のサイクル１のみ。決定されたパラメーターは分布容積、終末半減期、Ｃｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆ、および血漿クリアランスを含んだ。
・研究の終了（ＥＯＳ）評価：患者を研究から取り除いたときに、ＡＥを評価するために検査室評価および臨床評価を実施した。前２８日以内に受けていなかった場合、抗腫瘍奏効に関する放射線学研究を反復した。
・有害事象の収集および追跡調査−治験薬の初回投与と治験薬の最終用量後３０日（いずれか遅い方）との間に発症が起きた任意のＡＥを収集した。
・疾患の進行の追跡調査：ＥＯＳ評価により進行性疾患を有さなかった患者に、３週ごとにＰＳＡ評価を行うことを続け、腫瘍奏効の評価を、（ＰＳＡ評価または腫瘍奏効に基づく）疾患進行が確認されるまで１２週ごとに実施した。
表４は要約を提供する。
Ａ ＥＯＳ＝研究の終了。患者が研究を終えたとき、表示の試験を実施した。２８日前までに実施されなかった場合のみ、腫瘍奏効に関する研究を反復した。
Ｂ ＡＥおよびＳＡＥの追跡調査は、患者が治験薬を中止した後３０日間続けた。この期間の間に始まった任意のＡＥ／ＳＡＥを、安定し、もはや改善しなくなるまで、またはそれらが消散するまで追跡した。ＥＯＳの訪問においてＡＥまたはＳＡＥの継続がなかった場合、追跡調査を、患者への電話により週に１回、処置の最後の用量から３０日まで実施しうる。
Ｃ 腹部および骨盤のＣＴまたはＭＲＩスキャンを、ベースラインおよび１２週ごとに、またはＰＳＡの進行時点もしくは新しい症状の発症時点において、疾患の進行まで実施した。腫瘍を追跡するためにどちらの方法をベースラインにおいて選択したとしても、研究期間を通して一貫させた。
Ｄ 再現研究をまた、２８日前までに実施されなかった場合、他に進行の明らかな臨床的証拠がある場合を除いて、ＥＯＳ訪問時に実施した。
Ｅ 脳転移の総体症状が存在する場合、頭部のＣＴスキャンを実施できた（臨床的に示された場合のみ）。
Ｆ ベースライン検査、身体検査、体重、Ｚｕｂｒｏｄおよび末梢神経障害評価（医師および患者）、ＰＳＡおよびカベオリン−１が処置前７２時間以内に完了していた場合、これらの評価はサイクル１の１日目に反復する必要はなかった。
Ｇ ＰＳＡ評価を、疾患の進行まで３週ごとに収集した。
Ｈ ＢＳＡはベースラインにおいて計算し、体重が１０％を超えて変化した場合にのみ再計算した。
Ｉ Ｎａｂ−ドセタキセル注入の前後。
Ｊ 各サイクルの初回用量前に完了させた。
Ｋ 治験薬は、ＡＮＣが≧１．５×１０９／１に戻り、血小板が≧１００×１０９／１に戻り、または任意の他の毒性がグレード１に消散するまで、サイクルの開始において投与してはならない。
Ｌ 各サイクルの１日目にＮａｂ−ドセタキセル、さらにプレドニゾン５ｍｇを経口で毎日２回（朝夕）。
Ｍ サイクル２の前のみ。
Ｎ 治験薬の初回用量の前１０日以内に必要とされる。
組み入れ／除外基準
以下の基準のすべてを満たした場合にのみ、患者は本研究への組み入れに適格であった：１）患者は、組織学的または細胞学的に確定された、ホルモン療法に対して臨床的に難治性である前立腺の腺がんを有していなければならない、２）Ｚｕｂｒｏｄ機能状態０−１、３）登録時において、患者は、進行性転移疾患の証拠：ａ）任意のレベルの血清ＰＳＡを有する測定可能な疾患またはｂ）ＰＳＡ≧５ｎｇ／ｍｌの測定不能な疾患のいずれかを有していなければならない（ＰＳＡ≧５ｎｇ／ｍｌを有するだけで、転移性前立腺がんの他の放射線学的証拠がない患者は適格ではなかった）、４）患者は、療法において、最新の変化により、進行性疾患の証拠が実証されなければならない、５）処置開始前２週間以内に決定された、血清中テストステロンが≦５０ｎｇ／ｍｌ、６）去勢状態の維持（外科的精巣摘出を受けていない患者は、薬物療法［例えば、ゴナドトロピン放出ホルモン類似体（ＧｎＲＨ類似体）］を続け、血清中テストステロンの去勢レベルを維持した。彼らの一次ホルモン療法の一部として抗アンドロゲンを与えられた患者は、登録前に抗アンドロゲンを中止し、疾患の進行を示した（カソデックスについては６週間の離脱；フルタミドについては４週間））、７）患者が薬物の一定用量を続けている場合、酢酸メゲストロール（Ｍｅｇａｃｅ（登録商標））処置は続けてよい。患者がＭｅｇａｃｅを中止した場合、患者はこの薬剤の中止により疾患の進行を示した、８）年齢≧１８歳、９）大きな外科手術から４週間、１０）転移性疾患の以前の療法において以下の制限が適用される：ａ）転移性疾患のための以前の化学療法レジメンがない、ｂ）緩和的放射線療法の以前のコースは１回まで、ｃ）非化学療法薬（例えば、キナーゼ阻害剤、免疫療法薬など）を用いた１回までの以前の処置は、転移性疾患の処置として容認した、ｄ）ストロンチウム−８９、サマリウムまたは同様の薬剤を用いた、放射性同位元素療法が以前にはない、ならびにｅ）３年より前であれば、以前の１回のネオアジュバントまたはアジュバント化学療法のレジメンを容認した、１１）以前のホルモン療法について制限はない、１２）患者は、治験薬投与前少なくとも４週間は、すべての療法を中止した、１３）平均余命が≧３カ月であった、１４）患者が、提案された処置の治験の性質を理解したことを示すインフォームドコンセントの書類にサインした、１５）必要な初期検査室データ：ａ）ＷＢＣ≧３，０００／μｌ、ｂ）ＡＮＣ≧１，５００／μｌ、ｃ）血小板数≧１００，０００／μｌ、ｄ）クレアチニン≦１．５×正常な上限、ｅ）総ビリルビン≦正常な上限（ジルベール病の患者に関しては例外とする）、ｆ）ＳＧＯＴ（ＡＳＴ）≦１．５×正常な上限、およびｆ）ＳＧＰＴ（ＡＬＴ）≦１．５×正常な上限、１６）タキサンは催奇形性があるとみなされる（この理由から、性的パートナーが妊娠年齢である男性は、研究参加期間の間の十分な避妊の使用に同意した（バースコントロールのホルモン法またはバリア法））、ならびに１７）肥満の場合（体重が理想体重の＞２０％）、患者は、調整された体表面積（ＢＳＡ）（計算された調整重量に基づく）または実際のＢＳＡを使用して計算された用量を用いて処置されなければならない。
組み入れ基準における進行性の疾患は、以下のいずれか１つとして定義された（測定可能な疾患、骨スキャンまたはＰＳＡの進行）：１）測定可能な疾患の進行（最大退縮の時点からの、標的病変の最長径（ＬＤ）の和の＞２０％増加の客観的な証拠、または１つまたは複数の新病変の出現）、２）骨スキャン進行（以下で構成される進行のいずれかの出現：（ａ）前立腺がんに起因する、骨スキャンにおける２つ以上の新病変、または（ｂ）前立腺がんに起因する、骨スキャンにおける１つの新病変と併せたＰＳＡの上昇）、または３）ＰＳＡの進行（疾患の放射線学的証拠存在下で、それぞれ少なくとも１週間空けて、２回にわたってベースラインから段階的に上昇した、ＰＳＡの上昇（≧５ｎｇ／ｍＬ）。確定ＰＳＡ値がスクリーニングＰＳＡ値より低い場合、その後、ＰＳＡ上昇に関する追加の試験が、進行の確認のために必要とされる）。
以下の基準のいずれかが適用される場合、患者は、本研究への組み入れに不適格であった：１）患者は、任意の他の治験薬を与えられることはできない、２）患者は、毎日のマルチビタミン、低用量の（≦４００ＩＵ ｑｄ）のビタミンＤ、Ｃａｌｃｉｔｒｏｌ（≦０．５ｍｃｇ ｑｄ）およびカルシウムサプリメントは続けてもよいが、他のすべての薬草、代替品および栄養補助食品（すなわち、ＰＣ−Ｓｐｅｓ、ノコギリヤシ、Ｓｔ Ｊｏｈｎ Ｗｏｒｔなど）は、処置開始前に中止しなければならない、３）一定用量のビスホスホネートを受けている患者（その後、腫瘍進行を発症）は、この薬剤を続けてもよい（しかし、ビスホスホネートの開始は、有害事象の解釈を混乱させる可能性があるので、患者は、本研究の直前、または本研究の間にビスホスホネート療法を開始することはできなかった。）、４）既知の脳への転移を有する患者は、彼らは多くの場合、神経学的有害事象および他の有害事象の評価を混乱させうる進行性神経機能障害を発症するので、この臨床試験から除外した、５）溶媒ベースのドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）が原因のアレルギー反応の病歴を有する患者は、本研究に適格ではなかった、６）鬱血性心不全（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ＣｌａｓｓＩＩＩまたはＩＶ）、活動性狭心症または最近の心筋梗塞（最近６カ月以内）を含む、重大な心臓血管疾患を有する患者は除外した、７）非黒色腫皮膚がん以外の「現在活動性」の二次悪性疾患を有する患者は、登録しなかった（患者は、患者が療法を完了し、再発の危険性は低いと（彼らの医師によって）みなされた場合、「現在活動性」の悪性疾患を有するとはみなされなかった）、８）限定するものではないが、進行中または活動性の感染症、症候性鬱血性心不全、不安定狭心症、心不整脈または研究が要求するコンプライアンスを制限する精神病／社会的状況を含む、制御されない併発性の病気、または９）免疫不全症を有する患者は、骨髄抑制療法を用いて処置した場合、致命的な感染症の危険性が増加するので、組合せ抗レトロウイルス療法を受けたＨＩＶ陽性患者は、ドセタキセルとの薬物動態の相互作用の可能性のために本研究から除外した。
投薬量および投与
すべての患者を、３週ごとに投与するＮａｂ−ドセタキセルＩＶ（６０分の注入±５分）＋毎日２回（朝夕）経口投与するプレドニゾン５ｍｇを用いて処置した。３例の患者のコホートは、それぞれ６０、７５、１００、１２５、１５０、１７５または２００ｍｇ／ｍ２のＮａｂ−ドセタキセルを、第１相の各サイクルの１日目に１時間の注入として与えられた。Ｎａｂ−ドセタキセルの用量は、以前の３例の患者のコホートにおいて観察された毒性プロファイルに依存して段階的に上昇させた。
有効性エンドポイント
一次有効性エンドポイントは、確定された前立腺特異的抗原（ＰＳＡ）奏効を達成した患者の百分率であり、ＰＳＡ奏効は、ＰＳＡの正常化またはＰＳＡ低下のどちらかとして定義された。ＰＳＡの正常化は、少なくとも４週空けた２回の連続する評価において、原発性疾患を放射線療法のみで処置された患者に関してはＰＳＡ＜１．０ｎｇ／ｍｌ、前立腺切除を行った患者に関してはＰＳＡの検出不能として定義した。ＰＳＡの低下は、少なくとも４週空けた２回の連続する評価における、処置前から≧５０％のＰＳＡ値の減少として定義した。処置前のＰＳＡ値は、療法開始前２週間以内に測定した。
二次有効性エンドポイントは：ａ）固形腫瘍における奏効評価（ＲＥＣＩＳＴ）基準を使用して、客観的に確定された完全または部分的な総合腫瘍奏効を達成した、測定可能な疾患を有する患者の百分率、ｂ）ＰＳＡ進行までの時間、ｃ）ＲＥＣＩＳＴ基準を使用した腫瘍奏効に基づく無増悪生存を含んだ。
ＰＳＡ評価
以前の研究において、他の研究者らが、ＰＳＡの療法後の低下の予後診断での重要性を示していた。Ｔａｈｉｒ ＳＡら、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００３年；９巻：３６５３〜９頁。この研究に基づいて、ＮＣＩコンセンサスグループは、アンドロゲン非依存性疾患における療法後のＰＳＡ変化の使用に関して以下のガイドラインを提案した。Ｋｅｌｌｙ ＷＫら、Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９９３年；１１巻：６０７〜６１５頁。
ＰＳＡの正常化は、少なくとも４週空けた２回の連続する評価で、原発性疾患を放射線療法のみで処置された患者に関してはＰＳＡ＜１．０ｎｇ／ｍｌ、前立腺切除を行った患者に関してはＰＳＡの検出不能として定義した。
ＰＳＡの低下は、少なくとも４週空けた２回の連続する評価で、処置前から≧５０％のＰＳＡ値の減少として定義した。処置前のＰＳＡ値は、療法開始前２週間以内に測定した。
ＰＳＡの進行は、進行の基準を満たしたＰＳＡ増加の日付として定義した（すなわち、確定の日付ではない）。
ＰＳＡにおいて≧５０％の低下を達成した患者において、進行は、：１）最低値を上回る５０％のＰＳＡの増加、および２）最小でも５ｎｇ／ｍＬのＰＳＡの増加、または処置前のＰＳＡ値までのＰＳＡの増加、および３）少なくとも２週空けた、２回の連続するＰＳＡの上昇による確定、により定義された。
ＰＳＡが≧５０％減少しなかった患者において、進行は、１）処置前のレベルまたは最低ＰＳＡレベル（いずれか低い方）を上回る２５％のＰＳＡの増加、および２）最小でも５ｎｇ／ｍＬのＰＳＡの増加、および３）少なくとも２週空けた、２回の連続するＰＳＡの上昇による確定、により定義された。
注：患者が、最初にＰＳＡの進行が観察された後に新しい抗がん療法を始めたために、確定が観察されなかった場合、そのときは、患者を、確定されたＰＳＡの進行を有するとみなした。
奏効
ベースラインにおいて、腫瘍病変は以下のように分類された：測定可能（少なくとも１次元において正確に測定されうる病変［最長径を記録］が、従来の技術を用いて≧２０ｍｍまたはスパイラルＣＴスキャンを用いて≧１０ｍｍ）または測定不能（小型病変［最長径が、従来の技術を用いて＜２０ｍｍまたはスパイラルＣＴスキャンを用いて＜１０ｍｍ］を含むすべての他の病変ならびに真に測定不能な病変）。
最大５病変／臓器で、合計１０病変までのすべての測定可能病変（すべての関連臓器の代表）を、ベースラインにおいて標的病変として同定し、記録し、測定した。標的病変は、それらのサイズ（最長径を有するもの）、および（画像化技術または臨床的のいずれかによる）正確な反復測定に関するそれらの適合性に基づいて選択した。すべての標的病変に関する最長径の和を計算し、ベースラインの最長径和として報告した。ベースラインの最長径和は、客観的な腫瘍奏効を特徴付ける参照として使用した。
すべての他の病変（または疾患部位）を、非標的病変として同定した。
抗腫瘍活性は、測定可能病変および／または測定不能病変を有する患者において、ＲＥＣＩＳＴガイドラインに従って評価するものとする。
以下の定義を使用して、ベースライン後の各時点において標的病変に基づく奏効を評価した：完全奏効（ＣＲ）：すべての公知の疾患の消失、および新しい部位または疾患関連症状がないこと（初回の確認後、少なくとも４週で確定）。浸出またはマーカーなどの測定不能部位を含むすべての部位を評価した。部分奏効（ＰＲ）：ベースラインの最長径の和を参照として、標的病変における最長径の和が少なくとも３０％減少（初回の確認後、少なくとも４週で確定）。ＰＲはまた、すべての測定可能な疾患が完全に消失したが、測定不能な成分（すなわち腹水）がまだ存在し、進行はしていない場合にも記録した。疾患安定（ＳＤ）：部分奏効とするには標的病変の縮小が不十分であり、疾患進行とするには増大が不十分。疾患進行（ＰＤ）：処置開始から記録された最小の最長径の和を参照として、標的病変の最長径の和が少なくとも２０％増加、または１つもしくは複数の新病変の出現、または非標的病変の明確な進行。
非標的病変の奏効評価は以下のように定義した：完全奏効（ＣＲ）：すべての非標的病変の消失および腫瘍マーカーレベルの正常化（初回の確認後、少なくとも４週で確定）。疾患安定（ＳＤ）：１つまたは複数の非標的病変（複数可）の残存および／または正常範囲を上回る腫瘍マーカーレベルの維持。疾患進行（ＰＤ）：１つまたは複数の非標的病変の出現および／または既存の非標的病変の明確な進行。評価不能（ＵＥ）：ベースラインにおいて、または処置開始から非標的病変（複数可）が確認されない。
ＰＳＡの進行までの時間
ＰＳＡの進行までの時間を、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を使用して要約した。ＰＳＡの進行時間は、治験薬の初回用量からＰＳＡの進行開始までの時間として定義した。追跡調査の終了においてＰＳＡの進行を有さなかった患者は、それらの最終のＰＳＡ評価時点で打ち切った。
腫瘍奏効に基づく無増悪生存
無増悪生存を、Ｋａｐｌａｎ−Ｍｅｉｅｒ法を使用して要約した。無増悪生存は、治験薬の初回用量から疾患進行の開始または患者の死亡（いかなる原因であれ）のいずれか早く起きた方までの時間として定義した。疾患進行を有さなかったか、または死亡しなかった患者は、患者に進行がなかった最後の公知の時間において打ち切った。
安全性／忍容性エンドポイント
一次安全性エンドポイントは、ＨＲＰＣを有する患者におけるＮａｂ−ドセタキセルのＭＴＤおよびＤＬＴの決定であった。他の二次安全性／忍容性エンドポイントは、処置により発生した有害事象（ＡＥ）および重篤な有害事象（ＳＡＥ）の発生率、検査値の異常および治験薬投与の間の最低の骨髄抑制ならびに各治験薬の用量修正、用量の中断および／または早すぎる中止を経験する患者の百分率を含む。
研究の間に起きたＡＥは、適切であるならば、Ｔｈｅ ＮＣＩ Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ ｖ３．０ （ＣＴＣＡＥ）（ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｒｅｐｏｒｔｉｎｇ／ｃｔｃ．ｈｔｍｌを参照されたい）に従って格付けした。毒性尺度に含まれなかったＡＥはグレード１＝軽度、グレード２＝中程度、グレード３＝重症、グレード４＝生命を脅かす、およびグレード５＝死亡として指定された。治験薬とおそらく関連なし（ｐｏｓｓｉｂｌｙ）、関連があるとはいえない（ｐｒｏｂａｂｌｙ）または明らかに関連なし（ｄｅｆｉｎｉｔｅｌｙ）と決定された非重篤ＡＥは、さらなる評価を必要としないが記録した。研究中の薬剤は、治験責任医師の裁量において、ＡＥのために中断できた。毒性管理が必要とされる患者を評価し、事象の重症度により、表示のように少なくとも週に１度評価した。
有害事象の格付けのＮＣＩ ＣＴＣＡＥ系に従って、グレード３または４の検査値を、「重症の」または「生命を脅かす」として記載した。例えば、好中球数＜５００／ｍｍ３は、グレード４（「生命を脅かす」）としての検査室基準を満たす。この記載は、「生命を脅かす」というＡＥの「重篤な」基準の評価と常に同義的というわけではなかった。ＡＥおよびＳＡＥの定義を本明細書に提供する。
「生命を脅かす」基準によりＡＥを重篤とみなすために、生命を脅かす結果についての理論的可能性からではなく、「起きた事象による死の即時危険性」の保有として、医学的に判断された。好中球数＜５００／ｍｍ３の症例において、ＡＥはグレード４の好中球減少症のＡＥとしてとらえられるが、治験医師によりこのことは患者にとって即時に生命を脅かす事象を表すと決定された場合を除いて、自動的にＳＡＥとはみなされない。具体的には、合併症のないグレード４好中球減少症は、ＳＡＥとして報告しなかった。発熱、感染症または入院を伴う好中球減少症はＳＡＥとして報告した。
処置集団中の患者は、治験薬開始から研究の終了、または処置の終了後３０日までのいずれか長い方を通して、ＡＥの発症に関して追跡された。治験薬が投与されなかったことが明らかに確認された患者のみを、処置集団から排除しうる。
薬物動態のエンドポイント
薬物動態のエンドポイントは、排出速度定数、排出半減期、分布容積（Ｖｚ）、最高血漿中薬物濃度（Ｃｍａｘ）、Ｔｍａｘ、血漿中濃度対時間の曲線下面積（ＡＵＣｉｎｆ）および血漿クリアランスを含む。
検査室評価
血液学パラメーター−骨髄抑制の最大の度合いを調査するために、ＷＢＣ、ＡＮＣ、血小板数およびヘモグロビン濃度に関するＣＴＣＡＥグレードを、初回処置サイクルに関して最も重症なグレードで、および療法の間の任意の時間において最も重症なグレードで要約した。治験薬の最初の用量後に起こったグレード３または４のＣＴＣＡＥ血液学的値を有する患者の発生率は、各群に関して表した。グレード３または４の血液学的値を有する患者のデータを挙げた。
臨床化学−肝臓および腎臓の機能を、ＡＬＴ、ＡＳＴ、総ビリルビンおよびクレアチニンに関するＣＴＣＡＥを使用して要約した。各ＣＴＣＡＥグレードを有する患者の数および百分率を、各処置レジメンに関して、療法の初回サイクルに関して最も重症なグレードで、および療法の間の任意の時間において最も重症なグレードで要約し、処置レジメンの差の検査は、ＣＭＨ検定を使用して実施した。治験薬の最初の用量後に起こったグレード３または４のＣＴＣＡＥ化学値を有する患者の発生率は、各群に関して表した。グレード３または４の化学値を有する患者のデータを挙げた。
分子バイオマーカーの評価
カベオリン−１（Ｃａｖ１）の発現レベルを評価した。
結果
ＰＳＡ（前立腺特異的抗原）の奏効率を、アルブミンおよびドセタキセル、すなわち、Ｎａｂ−ドセタキセル（７５ｍｇ／ｍ２ ｑ３ｗｋの用量で）、またはＮａｂ−ドセタキセルおよびプレドニゾンの組合せを含むナノ粒子組成物を用いて処置した４２例の患者において測定した。ｎａｂ−ドセタキセル単独を用いて処置した１３例の患者において、確定されたＰＳＡ奏効が３／１３（２３％）で起こった。ｎａｂ−ドセタキセル＋プレドニゾンを用いて処置した２９例の患者において、確定されたＰＳＡ奏効が１３／２９（４５％）において起こり、ｎａｂ−ドセタキセル単独で見られたもののほぼ２倍であった。したがって、ドセタキセルのＮａｂベースの送達は、前立腺がん腫瘍に対するプレドニゾンの効果を強化させる。
（実施例４）
局所進行性ＮＳＣＬＣを有する患者における、Ｎａｂ−パクリタキセルおよびカルボプラチンならびに胸部放射線の第Ｉ相試験
ＮＳＣＬＣを有する患者の１／３は、局所性の切除不能な疾患を示す。週に１回のパクリタキセル（Ｔａｘｏｌ）およびカルボプラチンを用いた共時化学放射線療法は、約１４カ月の生存中央値を有する。第Ｉ相臨床試験を、週に１回のＮａｂ−パクリタキセルおよびカルボプラチン、ならびに胸部放射線療法を使用して、切除不能な病期ＩＩＩのＮＳＣＬＣを有する患者において開始し、安全性および忍容性を決定した。
手術不可能な病期ＩＩＩＡまたはＩＩＩＢのＮＳＣＬＣ、ＰＳ０−１およびＦＥＶ１＞８００ｍｌを有する患者を、週１回のＮａｂ−パクリタキセルの修正３＋３デザインにおける上昇用量コホートに参加させた。これは、４０ｍｇ／ｍ２で開始し、２０ｍｇ／ｍ２増分を増加し、週１回のカルボプラチン（ＡＵＣ２）７週間と組合せ、かつ、３Ｄコンフォーマル法または強度変調法のいずれかによる３３分割の共時胸部放射線照射を行った。患者は、完全量のＮａｂ−パクリタキセル（１００ｍｇ／ｍ２を週に１回、３週間）およびカルボプラチン（ＡＵＣ６、各サイクルの１日目、２１日ごと）を用いた、２サイクルの地固め療法を受けた。ＤＬＴ（用量制限毒性）期間は、共時化学放射線の期間として定義する。
結果
１１例の患者を登録した。１０例の患者を、２種の用量レベルのＮａｂ−パクリタキセル、４０ｍｇ／ｍ２（６例の患者）および６０ｍｇ／ｍ２（４例の患者）で処置した。１例の患者は、承諾書にサインしたが、その後離脱した。６例の患者を４０ｍｇ／ｍ２で処置し、ＤＬＴはなかった。４例の患者を６０ｍｇ／ｍ２で処置し、２例のＤＬＴ、放射線皮膚炎および食道炎があった。共時処置の間のグレード２〜３の毒性は、好中球減少症、好中球減少性発熱、貧血、血小板減少症、倦怠感、食道炎、粘膜炎、吐き気、皮膚炎、低酸素症および脱水症を含んだ。共時処置の間にグレード４の毒性は見られなかった。１０例の患者は奏効に関して評価可能であり、９例が部分奏効および１例が疾患安定であった。７例の患者は、登録後３、５、６、７および８、１６および２０カ月進行し、３例の患者は２、４および２８カ月安定のままであった。週に１回のＮａｂ−パクリタキセルの推奨される第ＩＩ相の用量は、４０ｍｇ／ｍ２である。
週１回のカルボプラチンおよび胸部放射線と組合せて用いた場合、週に１回の４０ｍｇ／ｍ２でのＮａｂ−パクリタキセルは安全で忍容性良好であった。
前述の発明を、明確な理解のために例示および実施例を用いて少し詳しく記載したが、特定のわずかな変形および修正が実施されるであろうことは当業者には明らかである。したがって、説明および実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈するべきではない。

Claims (1)

  1. 発明の詳細な説明に記載の医薬。
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