KR20200135410A - mTOR 억제제 및 알부민의 나노입자의 투여를 통한 중추 신경계 장애의 치료 방법 - Google Patents

mTOR 억제제 및 알부민의 나노입자의 투여를 통한 중추 신경계 장애의 치료 방법 Download PDF

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KR20200135410A
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닐 피. 데사이
시히 호우
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아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨
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Abstract

본 출원은 개체에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예컨대 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것을 포함하고, 임의로 제2 작용제 (예컨대 항-VEGF 항체, 프로테아솜 억제제, 또는 알킬화제)를 투여하는 것을 추가로 포함하는, 개체에서 CNS 장애 (예컨대 교모세포종 및 간질)를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

mTOR 억제제 및 알부민의 나노입자의 투여를 통한 중추 신경계 장애의 치료 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2018년 3월 20일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/645,634 및 2019년 3월 7일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/815,346의 우선권 이익을 주장한다. 이들 출원의 전체 내용은 모든 목적을 위해 본원에 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 출원은 mTOR 억제제 (예컨대, 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을 단독으로 또는 제2 작용제와 조합하여 투여함으로써 CNS 장애를 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
중추 신경계 장애로도 공지되어 있는 중추 신경계 질환은, 중추 신경계 (CNS)를 집합적으로 형성하는 뇌 또는 척수의 구조 또는 기능에 영향을 미치는 신경계 장애 스펙트럼이다. 현행 치료는 수술 및 의약 처방을 포함한다. 그러나, 많은 CNS 장애는 뇌 내의 천연 장벽으로 인해 치료하기가 어렵다.
포유동물 라파마이신 표적 (mTOR)은, 세포 내 신호전달의 중앙 허브로서 기능하여 세포내 및 세포외 신호를 통합하고 세포 성장 및 항상성을 조절하는 보존된 세린/트레오닌 키나제이다. mTOR 경로의 활성화는 세포 증식 및 생존과 연관되어 있는 반면에, mTOR 신호전달의 억제는 염증 및 세포 사멸로 이어진다. mTOR 신호전달 경로의 조절이상은 암 및 자가면역 장애를 포함한 증가하는 수의 인간 질환에 연루되어 왔다. 이에 따라, mTOR 억제제는 다양한 병리학적 상태 예컨대 암, 기관 이식, 재협착, 및 류마티스 관절염을 치료하는데 있어서 광범위한 용도가 발견되었다.
또한 라파마이신으로도 공지된 시롤리무스는 기관 이식시 거부를 방지하기 위해 사용되는 면역억제제 약물이며; 이는 신장 이식에 특히 유용하다. 시롤리무스-용리 스텐트는 관상동맥 재협착 치료에 대해 미국에서 승인되었다. 추가적으로, 시롤리무스는 다양한 세포주 및 동물 모델에서 종양 성장의 효과적인 억제제인 것으로 입증되었다. 다른 리무스 약물, 예컨대 시롤리무스의 유사체가 시롤리무스의 약동학적 및 약역학적 특성을 개선시키기 위해 설계되었다. 예를 들어, 템시롤리무스는 신세포 암종의 치료에 대해 미국 및 유럽에서 승인되었다. 에베롤리무스는 진행성 유방암, 췌장 신경내분비 종양, 진행성 신세포 암종, 및 결절성 경화증과 연관된 상의하 거대 세포 성상세포종 (SEGA)의 치료에 대해 미국에서 승인되었다. 시롤리무스의 작용 방식은 시토졸 단백질인 FK-결합 단백질 12 (FKBP12)에 결합하는 것이며, 시롤리무스-FKBP12 복합체는 이어서 mTOR 복합체 1 (mTORC1)에 직접 결합함으로써 mTOR 경로를 억제한다.
알부민-기반 나노입자 조성물은 실질적으로 수불용성인 약물을 전달하기 위한 약물 전달 시스템으로서 개발되어 왔다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, 및 6,537,579, 7,820,788, 및 7,923,536을 참조한다. 파클리탁셀의 알부민 안정화된 나노입자 제제인 아브락산(Abraxane)®은 2005년에 미국에서 및 이후 다양한 다른 국가에서 전이성 유방암, 비소세포 폐암 및 췌장암의 치료에 대해 승인되었다.
본원에 언급된 모든 공개, 특허, 특허 출원 및 공개 특허 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 출원은 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 CNS 장애 (예컨대 간질, 피질 이형성증 및 교모세포종)를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 각각의 투여에 대해 약 0.1mg/m2 내지 약 120mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 매주 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민으로 코팅된 mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일로 이루어진다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나에 따른 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신이다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나에 따른 일부 실시양태에서, CNS 장애는 간질이다. 일부 실시양태에서, 개체는 간질 수술을 받았다. 일부 실시양태에서, 개체는 간질 수술 후 30일 내에 적어도 5회의 발작을 갖거나, 또는 간질 수술 후 1주의 발작 소실을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 유효량의 항간질제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제는 각각의 투여에 대해 약 0.1mg/m2 내지 약 25mg/m2이다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나에 따른 일부 실시양태에서, CNS 장애는 교모세포종이다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 재발성 교모세포종이다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 새로 진단된 교모세포종이다. 일부 실시양태에서, 개체는 나노입자 투여의 개시 전에 새로 진단된 교모세포종의 외과적 절제를 받았다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 항-VEGF 항체, 알킬화제 및 프로테아솜 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 작용제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 각각의 투여에 대해 약 20mg/m2 내지 약 100mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 항-VEGF 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 베바시주맙이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF의 양은 각각의 투여에 대해 약 1mg/kg 내지 약 5mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 매주 약 5mg/kg 미만의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 나노입자 투여의 1시간 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 프로테아솜 억제제이다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 마리조밉이다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제의 양은 각각의 투여에 대해 약 0.1mg/m2 내지 약 5.0mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 나노입자 투여의 1시간 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 알킬화제이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 테모졸로미드이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제의 양은 약 25mg/m2 내지 약 100mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제의 양은 약 50mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 적어도 약 3주 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제의 양은 각각의 투여에 대해 약 125mg/m2 내지 약 175mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 4주마다 약 4-6회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 4주마다 연속 5일 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 적어도 6회의 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 니트로소우레아 화합물이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 로무스틴이다. 일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물의 양은 각각의 투여에 대해 약 80mg/m2 내지 약 100mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물은 6주마다 1회 투여된다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 방사선요법을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방사선요법은 국소 방사선요법이다. 일부 실시양태에서, 국소 방사선요법은 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 40-80 Gy 국소 방사선요법이 매주 투여된다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나에 따른 일부 실시양태에서, CNS 장애 (예를 들어, 교모세포종)는 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
본원에 기재된 방법 중 어느 하나에 따른 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 개체에게 비경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 개체에게 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 개체에게 피하로 투여된다.
본 출원은 CNS 장애를 치료하기 위한 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자 조성물을 포함하는 키트를 제공한다. 일부 실시양태에서, 키트는 항-VEGF 항체, 알킬화제 및 프로테아솜 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상을 평가하기 위한 작용제를 추가로 포함한다.
도 1은 래트에게 ABI-009를 3종의 상이한 용량 (1.7mg/kg, 9.5mg/kg, 및 17mg/kg)으로 정맥내 투여한 후 24시간, 72시간 및 120시간째의 뇌, 심장, 간, 폐, 췌장, 및 혈액에서의 라파마이신 농도를 제공한다.
도 2는 래트에게 ABI-009를 3종의 상이한 용량 (1.7mg/kg, 9.5mg/kg, 및 17mg/kg)으로 정맥내 투여한 후 24시간, 72시간 및 120시간째의 상이한 기관 (뇌, 심장, 간, 폐, 및 췌장)에서의 라파마이신 농도 대 혈액에서의 라파마이신 농도의 비를 제공한다.
도 3은 ABI-009를 정맥내 투여한 후 혈액 및 상이한 기관에서의 라파마이신 농도를 제공한다.
도 4는 투여 0시간 내지 24시간 후에 단일 용량의 nab-라파마이신 (ABI-009)을 피하 (SC) 또는 정맥내 (IV) 투여한 후 래트로부터 채취한 전혈 샘플에서의 라파마이신 농도를 보여준다.
도 5는 투여 0시간 내지 168시간 후에 단일 용량의 nab-라파마이신 (ABI-009)을 피하 (SC) 또는 정맥내 (IV) 투여한 후 래트로부터 채취한 전혈 샘플에서의 라파마이신 농도를 보여준다.
도 6은 투여 0시간 내지 24시간 후에 단일 용량의 nab-라파마이신 (ABI-009)을 피하 (SC) 또는 정맥내 (IV) 투여한 후 래트로부터 채취한 전혈 샘플에서의 라파마이신 농도를 보여준다.
도 7은 계산된 곡선하 면적 (AUC)에 의해 표시된 바와 같은 래트에서의 단일 용량의 피하 (subQ) 또는 정맥내 (IV) 투여 후 nab-라파마이신 (ABI-009)의 생체이용률을 보여준다.
도 8은 단일 용량의 nab-라파마이신 (ABI-009)을 피하 (subQ) 또는 정맥내 (IV) 투여하고 24 또는 168시간 후의 래트 골수 (상부) 또는 뇌 (하부)에서의 라파마이신의 농도를 보여준다.
도 9는 단일 용량의 nab-라파마이신 (ABI-009)을 피하 (subQ) 또는 정맥내 (IV) 투여하고 24 또는 168시간 후의 래트 심장 (상부) 또는 간 (하부)에서의 라파마이신의 농도를 보여준다.
도 10은 단일 용량의 nab-라파마이신 (ABI-009)을 피하 (subQ) 또는 정맥내 (IV) 투여하고 24 또는 168시간 후의 래트 폐 (상부) 또는 췌장 (하부)에서의 라파마이신의 농도를 보여준다.
도 11은 1.7 mg/kg, 9.5 mg/kg 또는 17 mg/kg의 용량의 단일 피하 용량의 nab-라파마이신 (ABI-009)을 투여한 후 24, 72, 및 120시간 후의 래트로부터의 뇌 또는 전혈에서의 시간 경과에 따른 라파마이신 농도의 비교를 보여준다.
도 12는 상이한 치료군 중에서 래트로부터의 피부 상에서 평가된 조직병리학 스코어의 비교를 보여준다.
도 13은 군 1 (0.9% 염수)의 래트로부터의 피부의 대표적인 히스토그램 영상이다. 조직학적 병변은 피하 조직 (SC) 내의 혼합 염증 세포 응집체 (흑색 화살표)로 제한된다. 진피 (D) 및 표피 (E)가 표시된다.
도 14는 군 2 (0.9% 염수 중 HSA)의 래트로부터의 피부의 대표적인 히스토그램 영상이다. 다초점성 혼합 염증 세포 응집체 (흑색 화살표)가 피하조직 (SC) 내에서 관찰된다. 표피 (E) 및 진피 (D)는 주목할 만하지 않다.
도 15는 군 3 (ABI-009, 1.7 mg/kg)의 래트로부터의 피부의 대표적인 히스토그램 영상이다. 최소의 혼합 염증 세포 침윤 (흑색 화살표)이 피하 조직 (SC)에서 관찰된다. 표피 (E) 및 진피 (D)가 표시된다.
도 16은 군 4 (ABI-009, 5 mg/kg)의 래트로부터의 피부의 대표적인 히스토그램 영상이다. 산발된 혼합 염증 세포 침윤 (흑색 화살표) 및 최소 괴사 부위 (청색 화살표)가 피하조직 (SC)에 존재한다. 표피 (E) 및 진피 (D)는 주목할 만하지 않다.
도 17은 군 4 (ABI-009, 10 mg/kg)의 래트로부터의 피부의 대표적인 히스토그램 영상이다. 피하 (SC) 혼합 염증 세포 침윤 (흑색 화살표) 및 괴사 영역 (청색 화살표)이 포획된다. 표피 (E) 및 진피 (D)는 주목할 만하지 않다.
도 18은 1.7 mg/kg, 5 mg/kg 또는 10 mg/kg의 ABI-009를 투여한 래트에서의 평균 최저 시롤리무스 혈액 수준을 보여준다.
본 출원은 개체에게 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 CNS 장애 (예를 들어, 교모세포종, 간질, 피질 이형성증)를 치료하는 방법을 제공한다. CNS 질환을 치료하는 것이 어려운 하나의 중요한 이유는 많은 치료제가 혈액-뇌 장벽 (BBB)을 통과할 수 없다는 것이다. 본 출원은 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민을 포함하는 전신으로 투여된 나노입자가 혈액-뇌 장벽을 투과할 뿐만 아니라, 지속적인 기간 (예컨대 적어도 120시간) 동안 CNS에서 머문다는 출원인들의 놀라운 발견에 기초한 것이다. 일부 측면에서, 본 출원은 간질을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 본 출원은 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 측면에서, 본 출원은 뇌 종양, 예컨대 교모세포종을 치료하는 방법을 제공한다.
본 출원은 또한 a) 개체에게 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것; b) 개체에게 제2 작용제 (예를 들어, 항-VEGF 항체, 프로테아솜 억제제, 예컨대 마리조밉, 알킬화제, 예컨대 테모졸로미드 또는 로무스틴, 항간질 약물)를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 CNS 장애 (예를 들어, 교모세포종, 간질, 피질 이형성증)를 치료하는 방법을 제공한다.
정의
달리 구체적으로 나타내지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 본 출원이 속한 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 또한, 본원에 기재된 방법 또는 물질과 유사하거나 동등한 임의의 방법 또는 물질이 본 출원의 실시에 사용될 수 있다. 본 출원의 목적을 위해, 하기 용어를 정의한다.
본원에 기재된 본 출원의 실시양태는 실시양태로 "이루어진" 및/또는 "본질적으로 이루어진" 것을 포함하는 것으로 이해된다.
본원의 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 그 값 또는 파라미터 자체에 관한 편차를 포함 (및 기재)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 기재는 "X"의 기재를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "약 X-Y"는 "약 X 내지 약 Y"와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 표현 "약 X, Y 및/또는 Z"는 "약 X, 약 Y 및/또는 약 Z"와 동일한 의미를 갖는다.
본원에 사용된 값 또는 파라미터에 대해 언급된 "않는"은 일반적으로 값 또는 파라미터 "이외의 다른"을 의미하고 기재한다. 예를 들어, 방법이 유형 X의 암을 치료하는데 사용되지 않는다는 것은 방법이 X 이외의 다른 유형의 암을 치료하는데 사용된다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 단수 용어는 하나의 구성원에 대한 측면을 포함할 뿐만 아니라, 하나 초과의 구성원에 대한 측면도 포함한다. 예를 들어, 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 복수의 이러한 세포들을 포함하고, "작용제"에 대한 언급은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 1종 이상의 작용제들을 포함한다.
본원에 사용된 "nab"®은 나노입자 알부민-결합된 것을 의미하고, "nab-시롤리무스"는 시롤리무스의 알부민 안정화된 나노입자 제제이다. nab-시롤리무스는 nab-라파마이신으로도 공지되어 있고, 이는 이전에 기재되었다. 예를 들어, WO2008109163A1, WO2014151853, WO2008137148A2, 및 WO2012149451A1을 참조하고, 이는 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본원에서 "라파마이신"에 대한 언급은 라파마이신 또는 그의 유도체에 적용되고, 따라서 본 출원은 모든 이들 실시양태를 고려하고 포함한다. 본 출원에서, "라파마이신" 및 "시롤리무스"는 상호교환가능하게 사용된다. 라파마이신(Rapamycin)은 때때로 다른 곳에서 라파마이신(rapamycin), 라파뮨(rapammune), 또는 라파뮨(rapamune)으로 지칭된다. "라파마이신"에 대한 언급은 설명을 단순화하기 위한 것이고, 예시적이다. 라파마이신의 유도체는 라파마이신과 구조적으로 유사하거나, 또는 라파마이신과 동일한 일반 화학 부류 내인 화합물, 라파마이신의 유사체, 또는 라파마이신의 제약상 허용되는 염 또는 그의 유도체 또는 유사체를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예를 들어, 라파마이신 또는 그의 유도체, 예를 들어, 라파마이신)는 기초 AKT 활성을 증가시키고/거나, AKT 인산화를 증가시키고/거나, PI3-키나제 활성을 증가시키고/거나, AKT의 활성화 (예를 들어, 외인성 IGF-1에 의해 유도된 활성화)의 길이를 증가시키고/거나, IRS-1의 세린 인산화를 억제하고/거나, IRS-1 분해를 억제하고/거나, CXCR4 세포하 국재화를 억제 또는 변경시키고/거나, VEGF 분비를 억제하고/거나, 시클린 D2의 발현을 감소시키고/거나, 서바이빈의 발현을 감소시키고/거나, IL-6-유도된 다발성 골수종 세포 성장을 억제하고/거나, 폐고혈압 세포 증식을 억제하고/거나, 아폽토시스를 증가시키고/거나, 세포 주기 정지를 증가시키고/거나, 폴리(ADP리보스) 폴리머라제의 절단을 증가시키고/거나, 카스파제-8/카스파제-9의 절단을 증가시키고/거나, 포스파티딜이노시톨 3-키나제/AKT/mTOR 및/또는 시클린 D1/망막모세포종 경로에서 신호전달을 변경 또는 억제하고/거나, 혈관신생을 억제하고/거나, 파골세포 형성을 억제한다. 일부 실시양태에서, 라파마이신의 유도체는 라파마이신과 1종 이상의 유사한 생물학적, 약리학적, 화학적 및/또는 물리적 특성 (예를 들어, 기능성 포함)을 보유한다. 예시적인 라파마이신 유도체는 벤조일 라파마이신, 예컨대 WO 2006/089207의 단락 [0022]에 개시된 것을 포함하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 다른 예시적인 라파마이신 유도체는 WY-090217, AY-22989, NSC-226080, SiiA-9268A, 옥사아자시클로헨트리아콘틴, 템라파마이신 (CCI 779 (와이어쓰(Wyeth))), 에베롤리무스 (RAD 001 (노파르티스(Novartis))), 피메크롤리무스 (ASM981), SDZ-RAD, SAR943, ABT-578, AP23573, 및 비올리무스 A9를 포함한다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익하거나 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 출원의 목적상, 유익하거나 목적하는 임상 결과는 하기 중 1종 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 질환으로 인한 1종 이상의 증상을 완화시키는 것, 질환의 정도를 감소시키는 것, 질환을 안정화시키는 것 (예를 들어 질환의 악화를 방지 또는 지연시키는 것), 질환의 확산 (예를 들어 전이)을 방지 또는 지연시키는 것, 질환의 재발을 방지 또는 지연시키는 것, 질환의 재발 속도를 감소시키는 것, 질환의 진행을 지연 또는 감속시키는 것, 질환 상태를 호전시키는 것, 질환의 (부분 또는 전체) 완화를 제공하는 것, 질환 치료에 필요한 1종 이상의 다른 의약의 용량을 감소시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것. 일부 실시양태에서, 치료는 치료 전 동일한 대상체에서의 상응하는 증상과 비교하여, 또는 치료를 받지 않은 다른 대상체에서의 상응하는 증상과 비교하여, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 중 임의의 것만큼, 암과 연관된 1종 이상의 증상의 중증도를 감소시킨다. 또한 암의 병리학적 결과의 감소가 "치료"에 포괄된다. 본 출원의 방법은 치료의 이들 측면 중 어느 하나 이상을 고려한다.
용어 "재발생", "재발" 또는 "재발성"은 질환 소멸의 임상 평가 후 암 또는 질환의 복귀를 지칭한다. 원격 전이 또는 국부 재발생의 진단은 재발로 간주될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 명시된 장애, 상태 또는 질환을 치료하는데, 예컨대 그의 증상 중 1종 이상을 호전시키고/거나, 완화시키고/거나, 경감시키고/거나, 지연시키는데 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 암과 관련하여, 유효량은 종양이 수축되도록 하고/거나 종양의 성장 속도를 감소시키거나 (예컨대 종양 성장을 억제하거나) 또는 암에서의 원치않는 세포 증식을 방지 또는 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 암의 발생을 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 재발을 방지 또는 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 개체에서 재발률을 감소시키기에 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 약물 또는 조성물의 유효량은 (i) 암세포의 수를 감소시킬 수 있고/거나; (ii) 종양 크기를 감소시킬 수 있고/거나; (iii) 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 어느 정도 억제하거나, 지체시키거나, 감속시킬 수 있고, 바람직하게는 정지시킬 수 있고/거나; (iv) 종양 전이를 억제할 수 있고/거나 (즉, 어느 정도 감속시키고, 바람직하게는 정지시킴); (v) 종양 성장을 억제할 수 있고/거나; (vi) 종양 발생 및/또는 재발을 방지하거나 지연시킬 수 있고/거나; (vii) 암과 연관된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 해소시킬 수 있다.
관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이, "유효량"은 1회 이상의 용량일 수 있으며, 즉 단일 용량 또는 다중 용량이 목적하는 치료 종점을 달성하기 위해 필요할 수 있다. 유효량은 1종 이상의 치료제를 투여하는 것과 관련하여 고려될 수 있으며, 나노입자 조성물 (예를 들어 시롤리무스 및 알부민을 포함하는 조성물)은 1종 이상의 다른 작용제와 함께 바람직한 또는 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우에, 유효량으로 주어진 것으로 간주될 수 있다. 본 출원의 조합 요법 (예를 들어 제1 및 제2 요법)에서 성분은 각각의 성분에 대해 동일하거나 상이한 투여 경로를 사용하여 순차적으로, 동시에, 또는 공동으로 투여될 수 있다. 따라서, 조합 요법의 유효량은 제1 요법의 양 및 제2 요법의 양을 포함하며, 이는 순차적으로, 동시에, 또는 공동으로 투여되는 경우 목적하는 결과를 생성한다.
"와 함께" 또는 "와 조합하여"는 하나의 치료 양식에 더하여 또 다른 치료 양식을 투여하는 것, 예컨대 동일한 치료 계획 하에 동일한 개체에게 본원에 기재된 나노입자 조성물을 투여하는 것에 더하여 다른 작용제를 투여하는 것을 지칭한다. 이와 같이, "와 함께" 또는 "와 조합하여"는 개체에게 다른 치료 양식을 전달하기 전에, 그 동안에 또는 그 후에, 하나의 치료 양식을 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "동시 투여"는, 조합 요법에서의 제1 요법 및 제2 요법이 약 15분 이하, 예컨대 약 10, 5 또는 1분 중 임의의 것 이하의 시간 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 제1 및 제2 요법이 동시에 투여되는 경우에, 제1 및 제2 요법은 동일한 조성물에 함유될 수 있거나 (예를 들어 제1 및 제2 요법 둘 다를 포함하는 조성물), 또는 개별 조성물에 함유될 수 있다 (예를 들어 제1 요법은 하나의 조성물에 함유되고, 제2 요법은 또 다른 조성물에 함유됨).
본원에 사용된 용어 "순차적 투여"는 조합 요법에서의 제1 요법 및 제2 요법이 약 15분 초과, 예컨대 약 20, 30, 40, 50, 60분 또는 그 초과 중 임의의 것 초과의 시간 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 제1 요법 또는 제2 요법 중 어느 하나가 먼저 투여될 수 있다. 제1 및 제2 요법은 개별 조성물에 함유되며, 이는 동일한 또는 상이한 패키지 또는 키트에 함유될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "공동 투여"는 조합 요법에서의 제1 요법의 투여와 제2 요법의 투여가 서로 중첩되는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는" 또는 "약리학상 상용성인"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 의미하며, 예를 들어 물질은 어떠한 유의한 바람직하지 않은 생물학적 영향도 유발하지 않으면서 또는 물질이 함유된 조성물의 다른 성분 중 임의의 것과도 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 환자에게 투여되는 제약 조성물 내로 혼입될 수 있다. 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 바람직하게는 요구되는 독성학적 및 제조 시험 표준을 충족시키고/거나 미국 식품 의약품국에 의해 작성된 불활성 성분 가이드에 포함된다.
CNS 질환의 치료 방법
본 출원은 중추신경계 (CNS) 장애를 치료하기 위해 mTOR 억제제 (예를 들어, 라파마이신) 및 담체 단백질 (예를 들어, 알부민)을 함유하는 나노입자 조성물을 사용하는 다양한 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 개체에게 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여된다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 간질 (예를 들어, 외과적으로 불응성인 간질)이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 교모세포종 (예를 들어, 재발성 교모세포종, 예를 들어, 새로 진단된 교모세포종)이다. 일부 실시양태에서, 개체는 새로 진단된 교모세포종의 외과적 절제를 받았다. 일부 실시양태에서, 방법은 제2 작용제, 예컨대 알킬화제, 프로테아솜 억제제 및 / 또는 항-VEGF 항체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 비-침습적 치료 (예를 들어, 종양 치료장이라 불리는 저강도 파상 전기장을 생성함으로써, 예를 들어 세포 (예컨대 교모세포종 암 세포 분열)를 방해하는 비-침습적 치료, 예를 들어 옵튠(Optune)® 치료)를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 방사선요법 (예를 들어, 국소 방사선요법)을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 CNS 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 매주 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것; 및 (b) 개체에게 항-VEGF 항체 (예를 들어, 베바시주맙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 CNS 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF의 양은 각각의 투여에 대해 약 1mg/kg 내지 약 5mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 매주 약 5mg/kg 미만의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 나노입자 투여의 1시간 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 매주 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것; 및 (b) 개체에게 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 CNS 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제의 양은 약 25mg/m2 내지 약 100mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 적어도 약 3주 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제의 양은 각각의 투여에 대해 약 125mg/m2 내지 약 175mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 4주마다 약 4-6회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 4주마다 연속 5일 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 적어도 6회의 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 매주 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것; (b) 개체에게 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 유효량을 투여하는 것; 및 (c) 개체에게 방사선요법의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 CNS 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방사선요법은 국소 방사선요법이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제의 양은 약 25mg/m2 내지 약 100mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 적어도 약 3주 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제의 양은 각각의 투여에 대해 약 125mg/m2 내지 약 175mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 4주마다 약 4-6회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 4주마다 연속 5일 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 적어도 6회의 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 국소 방사선요법은 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 40-80 Gy 국소 방사선요법이 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 매주 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것; 및 (b) 개체에게 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 알킬화제는 니트로소우레아 화합물 (예를 들어, 로무스틴)인, 개체에서 CNS 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물의 양은 각각의 투여에 대해 약 80mg/m2 내지 약 100mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물은 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 매주 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것; (b) 개체에게 프로테아솜 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 CNS 장애를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 뇌-투과 프로테아솜 억제제이다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 마리조밉이다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제의 양은 각각의 투여에 대해 약 0.1mg/m2 내지 약 5.0mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 나노입자 투여의 1시간 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 매주 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 라파마이신 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물, 예컨대 제약 조성물을 피하로 투여하는 것을 포함하는, 개체의 뇌에 mTOR 억제제 (예컨대 시롤리무스)의 유효량을 전달하는 방법이 제공되며, 여기서 뇌에 라파마이신의 유효량을 전달하기 위한 나노입자 중 라파마이신의 용량은 약 0.1 mg/m2 내지 약 10 mg/m2 중 임의의 것 (예컨대 약 0.1 mg/m2 내지 약 5 mg/m2, 약 5 mg/m2 내지 약 10 mg/m2) 및 그 안의 값 및 범위이다. 일부 실시양태에서, 개체는 CNS 장애 (예컨대 간질)를 갖는다.
일부 실시양태에서, 라파마이신 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물, 예컨대 제약 조성물을 정맥내로 (예컨대 5, 4, 또는 3분 내에 IV 푸시를 통해) 투여하는 것을 포함하는, 개체의 뇌에 mTOR 억제제 (예컨대 시롤리무스)의 유효량을 전달하는 방법이 제공되며, 여기서 뇌에 라파마이신의 유효량을 전달하기 위한 나노입자 중 라파마이신의 용량은 약 0.1 mg/m2 내지 약 10 mg/m2 중 임의의 것 (예컨대 약 0.1 mg/m2 내지 약 5 mg/m2, 약 5 mg/m2 내지 약 10 mg/m2) 및 그 안의 값 및 범위이다. 일부 실시양태에서, 개체는 CNS 장애 (예컨대 간질)를 갖는다.
본 출원은 개체에서 다발성 CNS 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 중추 신경계 내의 종양이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 중추 신경계에서의 발달 장애이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 중추 신경계에서의 퇴행성 장애이다.
일부 실시양태에서, CNS 장애는 신경교종이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 교모세포종이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 간질이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 결절성 경화증 복합증, 뇌 종양, 유약 X 증후군, 다운 증후군, 레트 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 헌팅톤병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
A. 교모세포종의 치료 방법
일부 실시양태에서, 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 교모세포종 (예를 들어, 재발성 교모세포종 또는 새로 진단된 교모세포종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체는 나노입자 투여의 개시 전에 외과적 절제를 받았다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 매주 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민의 유효량을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것; 및 (b) 개체에게 항-VEGF 항체 (예를 들어, 베바시주맙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 교모세포종 (예를 들어, 재발성 교모세포종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF의 양은 각각의 투여에 대해 약 1mg/kg 내지 약 5mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 2주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 매주 약 5mg/kg 미만의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 나노입자 투여의 1시간 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 60 mg/m2)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 매주 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 등급 3 또는 등급 4 교모세포종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 역형성 핍지교종 (예컨대 등급 3 역형성 핍지교종)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 교모세포종에 대한 선행 수술 및/또는 선행 치료 (예컨대 표준 테모졸로미드 (TMZ)/방사선 요법 (RT) 치료)에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민의 유효량을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것; 및 (b) 개체에게 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 교모세포종 (예를 들어, 재발성 교모세포종 또는 새로 진단된 교모세포종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체는 나노입자 투여의 개시 전에 새로 진단된 교모세포종의 외과적 절제를 받았다. 일부 실시양태에서, 알킬화제 (예컨대 테모졸로미드)의 양은 약 25mg/m2 내지 약 100mg/m2 (예컨대 약 50 mg/m2)이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 적어도 약 3주 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제의 양은 각각의 투여에 대해 약 125mg/m2 내지 약 175mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 4주마다 약 4-6회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 4주마다 연속 5일 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 적어도 6회의 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 45-60 mg/m2)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 매주 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 등급 3 또는 등급 4 교모세포종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 교모세포종에 대한 선행 수술 및/또는 선행 치료 (예컨대 표준 테모졸로미드 (TMZ)/방사선 요법 (RT) 치료)에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것; (b) 개체에게 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 유효량을 투여하는 것; 및 (c) 개체에게 방사선요법의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 교모세포종 (예를 들어, 새로 진단된 교모세포종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방사선요법은 국소 방사선요법이다. 일부 실시양태에서, 개체는 나노입자 투여의 개시 전에 새로 진단된 교모세포종의 외과적 절제를 받았다. 일부 실시양태에서, 방사선요법은 국소 방사선요법이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제의 양은 약 25mg/m2 내지 약 100mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 적어도 약 3주 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제의 양은 각각의 투여에 대해 약 125mg/m2 내지 약 175mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 4주마다 약 4-6회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 4주마다 연속 5일 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 적어도 6회의 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 국소 방사선요법은 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 40-80 Gy 국소 방사선요법이 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 매주 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 등급 3 또는 등급 4 교모세포종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 교모세포종에 대한 선행 수술 및/또는 선행 치료 (예컨대 표준 테모졸로미드 (TMZ)/방사선 요법 (RT) 치료)에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것; 및 (b) 개체에게 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 알킬화제는 니트로소우레아 화합물 (예를 들어, 로무스틴)인, 개체에서 교모세포종 (예를 들어 재발성 교모세포종 또는 새로 진단된 교모세포종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체는 나노입자 투여의 개시 전에 새로 진단된 교모세포종의 외과적 절제를 받았다. 일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물 (예컨대 로무스틴)의 양은 각각의 투여에 대해 약 80mg/m2 내지 약 100mg/m2 (예컨대 약 90 mg/m2)이다. 일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물은 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 60 mg/m2)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 매주 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 등급 3 또는 등급 4 교모세포종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 교모세포종에 대한 선행 수술 및/또는 선행 치료 (예컨대 표준 테모졸로미드 (TMZ)/방사선 요법 (RT) 치료, 비-침습적 치료 (예를 들어, 옵튠 장치), 마리조밉 치료 및 CAR-T 세포 면역요법)에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것; (b) 개체에게 프로테아솜 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 교모세포종 (예를 들어, 재발성 교모세포종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 뇌-투과 프로테아솜 억제제이다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 마리조밉이다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제의 양은 각각의 투여에 대해 약 0.1mg/m2 내지 약 5.0mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 나노입자 투여의 1시간 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 매주 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 제1 치료, 제2 치료 및 제3 치료를 포함하는, 개체에서 교모세포종 (예를 들어, 새로 진단된 교모세포종)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 제1 치료는 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것을 포함하고; 제2 치료는 a) 나노입자 조성물을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것, b) 알킬화제를 투여하는 것, 및 c) 방사선요법을 투여하는 것을 포함하고; 제3 치료는 a) 나노입자 조성물을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것, 및 b) 알킬화제를 투여하는 것을 포함하고; 여기서 제2 치료는 제1 치료의 완결 후에 개시되고; 여기서 제3 치료는 제2 치료의 완결 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 개체는 나노입자 투여의 개시 전에 새로 진단된 교모세포종의 외과적 절제를 받았다. 일부 실시양태에서, 제1 치료는 새로 진단된 교모세포종의 외과적 절제의 약 2-5주 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료는 제1 치료의 완료의 1-2주 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 제3 치료는 제2 치료의 완료의 3-5주 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 테모졸로미드이다. 일부 실시양태에서, 방사선요법은 국소 방사선요법이다. 일부 실시양태에서, 개체는 나노입자 투여의 개시 전에 새로 진단된 교모세포종의 외과적 절제를 받았다. 일부 실시양태에서, 방사선요법은 국소 방사선요법이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제의 양은 약 25mg/m2 내지 약 100mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 적어도 약 3주 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제의 양은 각각의 투여에 대해 약 125mg/m2 내지 약 175mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 4주마다 약 4-6회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 4주마다 연속 5일 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 적어도 6회의 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 국소 방사선요법은 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 40-80 Gy 국소 방사선요법이 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 매주 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 재발성 교모세포종을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 mTOR 억제제는 3주마다 2회 투여되고, 여기서 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 50 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (예를 들어, 56mg/m2, 60 mg/m2, 75mg/m2, 100mg/m2)이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 재발성 교모세포종은 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 정맥내로 (예컨대 5, 4, 또는 3분 내에 IV 푸시를 통해) 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 재발성 교모세포종을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 약 3주마다 1회 내지 약 1주 1회 (예컨대 약 3주마다 2회)의 빈도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 재발성 교모세포종은 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 피하로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 재발성 교모세포종을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 약 3주마다 1회 내지 약 1주 1회 (예컨대 약 3주마다 2회)의 빈도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 재발성 교모세포종은 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에게 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것; 및 (b) 개체에게 항-VEGF 항체 (예를 들어, 베바시주맙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 재발성 교모세포종을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 mTOR 억제제는 4주마다 3회 투여되고, 여기서 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 30 mg/m2 내지 약 60 mg/m2 (예를 들어, 30mg/m2, 45mg/m2, 56mg/m2)이고, 여기서 항-VEGF 항체는 2주마다 1회 투여되고, 여기서 항-VEGF의 양은 각각의 투여에 대해 약 5mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 나노입자 투여의 1시간 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 재발성 교모세포종은 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에게 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것; (b) 개체에게 마리조밉의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 재발성 교모세포종을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 mTOR 억제제 및 마리조밉은 4주마다 3회 투여되고, 여기서 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 30 mg/m2 내지 약 60 mg/m2 (예를 들어, 30mg/m2, 45mg/m2, 56mg/m2)이고, 여기서 프로테아솜 억제제의 양은 각각의 투여에 대해 약 0.8mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 나노입자 투여의 1시간 내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 재발성 교모세포종은 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에게 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것; 및 (b) 개체에게 테모졸로미드의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 재발성 교모세포종을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 mTOR 억제제는 4주마다 3회 투여되고, 여기서 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 30 mg/m2 내지 약 60 mg/m2 (예를 들어, 30mg/m2, 45mg/m2, 56mg/m2)이고, 여기서 테모졸로미드는 매일 각각의 투여에 대해 약 50mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 테모졸로미드는 적어도 약 4주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 테모졸로미드는 적어도 6회의 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 테모졸로미드는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 재발성 교모세포종은 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에게 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것; 및 (b) 개체에게 로무스틴의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 재발성 교모세포종을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 mTOR 억제제는 3주마다 2회 투여되고, 여기서 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 30 mg/m2 내지 약 60 mg/m2 (예를 들어, 30mg/m2, 45mg/m2, 56mg/m2)이고, 여기서 로무스틴은 6주마다 1회 투여되고, 여기서 로무스틴의 양은 각각의 투여에 대해 약 90mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 로무스틴은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 재발성 교모세포종은 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 새로 진단된 교모세포종을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 mTOR 억제제는 1주 1회 투여되고, 여기서 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 50 mg/m2 내지 약 100 mg/m2 (e.g., 56mg/m2, 75mg/m2, 100mg/m2)이다. 일부 실시양태에서, 개체는 절제 수술을 받았다. 일부 실시양태에서, 치료가 개시되는 경우, 이는 절제 수술의 완료의 적어도 약 3주 후이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약 28일의 1회의 사이클 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 새로 진단된 교모세포종은 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에게 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것; (b) 개체에게 테모졸로미드의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 새로 진단된 교모세포종을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 mTOR 억제제는 4주마다 3회 투여되고, 여기서 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 30 mg/m2 내지 약 60 mg/m2 (예를 들어, 30mg/m2, 45mg/m2, 56mg/m2)이고, 여기서 테모졸로미드는 각각의 투여에 대해 약 150mg/m2의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 테모졸로미드는 1주에 약 4-6회 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 테모졸로미드는 4주마다 연속 5일 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물, 및/또는 테모졸로미드는 약 또는 약 또는 적어도 약 6회의 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 새로 진단된 교모세포종은 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에게 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것; 및 (b) 개체에게 테모졸로미드의 유효량을 투여하는 것, 및 (c) 개체에게 방사선요법의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 새로 진단된 교모세포종을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 mTOR 억제제는 3주마다 2회 투여되고, 여기서 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 30 mg/m2 내지 약 60 mg/m2 (예를 들어, 30mg/m2, 45mg/m2, 56mg/m2)이고, 여기서 테모졸로미드는 각각의 투여에 대해 약 75mg/m2의 용량으로 매일 투여되고, 여기서 약 60 Gy 방사선요법이 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 테모졸로미드는 약 또는 적어도 약 6주 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 테모졸로미드는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 방사선요법은 국소 방사선요법이다. 일부 실시양태에서, 방사선요법은 1주에 약 5일 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물, 테모졸로미드, 및/또는 방사선요법은 약 또는 약 또는 적어도 약 2회의 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 새로 진단된 교모세포종은 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
B. 간질의 치료 방법
일부 실시양태에서, 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 간질 (예를 들어 외과적-불응성 간질)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체는 간질 수술을 받았다. 일부 실시양태에서, 개체는 간질 수술 후 30일 내에 적어도 5, 6, 7, 또는 8회의 발작을 갖고/거나, 또는 간질 수술 후 1주의 발작 소실을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 26세 이하이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 3세 이상이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 0-26, 1-26, 2-26, 또는 3-26세이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 매주 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 개체는 mTOR-활성화 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것; 및 (b) 제2 작용제 또는 비-침습적 치료 (예를 들어, 종양 치료장이라 불리는 저강도 파상 전기장을 생성함으로써, 예를 들어 세포 (예컨대 교모세포종 암 세포 분열)를 방해하는 비-침습적 치료, 예를 들어 옵튠® 치료)를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 간질 (예를 들어 외과적-불응성 간질)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 항간질 약물이다. 일부 실시양태에서, 항간질 약물은 간질에 대한 표준 요법이다. 일부 실시양태에서, 항간질 약물의 투여량은 라벨 상의 표준 또는 권장 투여량과 유의하게 상이하지 않다. 일부 실시양태에서, 개체는 간질 수술을 받았다. 일부 실시양태에서, 개체는 간질 수술 후 30일 내에 적어도 5, 6, 7, 또는 8회의 발작을 갖고/거나, 또는 간질 수술 후 1주의 발작 소실을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 26세 이하이다. 일부 실시양태에서, 개체는 3세 이상이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 매주 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 개체는 mTOR-활성화 이상을 갖는다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 간질을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 mTOR 억제제는 매주 투여되고, 여기서 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 각각의 투여에 대해 약 1mg/m2 내지 약 20mg/m2 (예를 들어, 1mg/m2, 2.5mg/m2, 5mg/m2, 10mg/m2, 20mg/m2)이다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 간질 수술을 받았다. 일부 실시양태에서, 개체는 간질 수술 후 30일 내에 적어도 5, 6, 7, 또는 8회의 발작을 갖고/거나, 또는 간질 수술 후 1주의 발작 소실을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 0-26, 1-26, 2-26, 또는 3-26세이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약 또는 적어도 약 24주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체는 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 정맥내로 (예컨대 5, 4, 또는 3분 내에 IV 푸시를 통해) 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 간질을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 약 3주마다 1회 내지 약 1주 1회 (예컨대 3주마다 1회)의 빈도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 선행 항간질 수술 및/또는 적어도 1종 (예컨대, 1, 2, 3종 또는 그 초과)의 항간질 약물 (예컨대, 본원에 기재된 것) 또는 비-침습적 치료 (예를 들어, 종양 치료장이라 불리는 저강도 파상 전기장을 생성함으로써, 예를 들어 세포 (예컨대 교모세포종 암 세포 분열)를 방해하는 비-침습적 치료, 예를 들어 옵튠® 치료)에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 간질은 피질 이형성증 (예컨대 제2A형 및/또는 제2B형 피질 이형성증)과 연관된다. 일부 실시양태에서, 간질은 영아 연축 (예컨대, 난치성 영아 연축)과 연관된다. 일부 실시양태에서, 간질은 반부전마비 (예컨대 좌측 선천성 반부전마비)와 연관된다. 일부 실시양태에서, 개체는 남성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 26세 이하 (예컨대 26, 24, 22, 20, 또는 18세 이하)이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 피하로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 간질을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 약 3주마다 1회 내지 약 1주 1회 (예컨대 3주마다 1회)의 빈도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 선행 항간질 수술 및/또는 적어도 1종 (예컨대, 1, 2, 3종 또는 그 초과)의 항간질 약물 (예컨대, 본원에 기재된 것) 또는 비-침습적 치료 (예를 들어, 종양 치료장이라 불리는 저강도 파상 전기장을 생성함으로써, 예를 들어 세포 (예컨대 교모세포종 암 세포 분열)를 방해하는 비-침습적 치료, 예를 들어 옵튠® 치료)에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 간질은 피질 이형성증 (예컨대 제2A형 및/또는 제2B형 피질 이형성증)과 연관된다. 일부 실시양태에서, 간질은 영아 연축 (예컨대, 난치성 영아 연축)과 연관된다. 일부 실시양태에서, 간질은 반부전마비 (예컨대 좌측 선천성 반부전마비)와 연관된다. 일부 실시양태에서, 개체는 남성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 26세 이하 (예컨대 26, 24, 22, 20, 또는 18세 이하)이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에게 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것; 및 (b) 제2 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 간질을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 mTOR 억제제는 매주 투여되고, 여기서 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 각각의 투여에 대해 약 1mg/m2 내지 약 20mg/m2 (예를 들어, 1mg/m2, 2.5mg/m2, 5mg/m2, 10mg/m2, 20mg/m2)이고, 여기서 제2 작용제는 항간질 약물이다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 간질 수술을 받았다. 일부 실시양태에서, 개체는 간질 수술 후 30일 내에 적어도 5, 6, 7, 또는 8회의 발작을 갖고/거나, 또는 간질 수술 후 1주의 발작 소실을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 0-26, 1-26, 2-26, 또는 3-26세이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약 또는 적어도 약 24주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체는 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
C. 피질 이형성증의 치료 방법
일부 실시양태에서, 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 CNS 이형성증 (예를 들어 피질 이형성증, 예를 들어 초점성 피질 이형성증)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체는 간질 수술을 받았다. 일부 실시양태에서, 개체는 간질 수술 후 30일 내에 적어도 5, 6, 7, 또는 8회의 발작을 갖고/거나, 또는 간질 수술 후 1주의 발작 소실을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 26세 이하이다. 일부 실시양태에서, 개체는 3세 이상이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 매주 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 개체는 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것; 및 (b) 제2 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 CNS 이형성증 (예를 들어 피질 이형성증, 예를 들어 초점성 피질 이형성증)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 항간질 약물이다. 일부 실시양태에서, 항간질 약물은 간질에 대한 표준 요법이다. 일부 실시양태에서, 항간질 약물의 투여량은 라벨 상의 표준 또는 권장 투여량과 유의하게 상이하지 않다. 일부 실시양태에서, 개체는 간질 수술을 받았다. 일부 실시양태에서, 개체는 간질 수술 후 30일 내에 적어도 5, 6, 7, 또는 8회의 발작을 갖고/거나, 또는 간질 수술 후 1주의 발작 소실을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 26세 이하이다. 일부 실시양태에서, 개체는 3세 이상이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 라파마이신이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 매주 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 개체는 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 mTOR 억제제는 매주 투여되고, 여기서 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 각각의 투여에 대해 약 1mg/m2 내지 약 20mg/m2 (예를 들어, 1mg/m2, 2.5mg/m2, 5mg/m2, 10mg/m2, 20mg/m2)이다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 간질 수술을 받았다. 일부 실시양태에서, 개체는 간질 수술 후 30일 내에 적어도 5, 6, 7, 또는 8회의 발작을 갖고/거나, 또는 간질 수술 후 1주의 발작 소실을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 0-26, 1-26, 2-26, 또는 3-26세이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약 또는 적어도 약 24주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체는 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 정맥내로 (예컨대 5, 4, 또는 3분 내에 IV 푸시를 통해) 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 피질 이형성증을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 약 3주마다 1회 내지 약 1주 1회 (예컨대 3주마다 1회)의 빈도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 선행 항간질 수술 및/또는 적어도 1종 (예컨대, 1, 2, 3종 또는 그 초과)의 항간질 약물 (예컨대, 본원에 기재된 것) 또는 비-침습적 치료 (예를 들어, 종양 치료장이라 불리는 저강도 파상 전기장을 생성함으로써, 예를 들어 세포 (예컨대 교모세포종 암 세포 분열)를 방해하는 비-침습적 치료, 예를 들어 옵튠® 치료)에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 피질 이형성증은 유형 2A 또는 유형 2B이다. 일부 실시양태에서, 개체는 남성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 26세 이하 (예컨대 26, 24, 22, 20, 또는 18세 이하)이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 피하로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 피질 이형성증을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 약 3주마다 1회 내지 약 1주 1회 (예컨대 3주마다 1회)의 빈도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 선행 항간질 수술 및/또는 적어도 1종 (예컨대, 1, 2, 3종 또는 그 초과)의 항간질 약물 (예컨대, 본원에 기재된 것) 또는 비-침습적 치료 (예를 들어, 종양 치료장이라 불리는 저강도 파상 전기장을 생성함으로써, 예를 들어 세포 (예컨대 교모세포종 암 세포 분열)를 방해하는 비-침습적 치료, 예를 들어 옵튠® 치료)에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 피질 이형성증은 유형 2A 또는 유형 2B이다. 일부 실시양태에서, 개체는 남성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 26세 이하 (예컨대 26, 24, 22, 20, 또는 18세 이하)이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에게 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것; 및 (b) 제2 작용제를 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 mTOR 억제제는 매주 투여되고, 여기서 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 각각의 투여에 대해 약 1mg/m2 내지 약 20mg/m2 (예를 들어, 1mg/m2, 2.5mg/m2, 5mg/m2, 10mg/m2, 20mg/m2)이고, 여기서 제2 작용제는 항간질 약물이다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 간질 수술을 받았다. 일부 실시양태에서, 개체는 간질 수술 후 30일 내에 적어도 5, 6, 7, 또는 8회의 발작을 갖고/거나, 또는 간질 수술 후 1주의 발작 소실을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 0-26, 1-26, 2-26, 또는 3-26세이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 (예를 들어, 코팅된) mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약 또는 적어도 약 24주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체는 mTOR-활성화 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
투여 및 방법
A. 나노입자 조성물
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 전신으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 비경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 정맥내로, 동맥내로, 복강내로, 소포내로, 피하로, 척수강내로, 폐내로, 근육내로, 기관내로, 안구내로, 경피로, 경구로, 또는 흡입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 정맥내로 (예컨대 5, 4, 또는 3분 내에 IV 푸시에 의해) 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 피하로 투여된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 1주에 적어도 약 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x 또는 7x (즉, 매일) 중 임의의 것으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 3일마다 1회, 5일마다 1회, 또는 매주 1회 이하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 매월 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 또는 3개월마다 1회 초과로 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 6개월, 3개월, 1개월, 15일, 8일, 5일, 3일, 또는 1일 중 임의의 것 미만이다. 일부 실시양태에서, 투여 스케줄에 중단이 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1주 이하이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 개체 (예컨대 인간)에게 정맥내로 (예컨대 5, 4, 또는 3분 내에 IV 푸시를 통해) 투여되고, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 개체 (예컨대 인간)에게 피하로 투여되고, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 약 100 mg/m2 이하 (예컨대 약 100, 56, 30, 10, 또는 5 mg/m2 이하)이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 하기 범위 중 임의의 것에 포함된다: 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 75 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 175 mg, 약 175 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 225 mg, 약 225 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 900 mg, 또는 약 900 mg 내지 약 1000 mg (이들 값 사이의 임의의 범위를 포함함). 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 개체에의 각각의 투여에 대해 약 5mg 내지 약 320mg, 약 10mg 내지 약 210mg, 또는 약 15mg 내지 약 160mg이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 개체에의 각각의 투여에 대해 적어도 약 5mg, 10mg, 또는 15mg이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 개체에의 각각의 투여에 대해 약 320mg, 210mg, 또는 160mg 이하이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 농도는, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 4 mg/ml 내지 약 6 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 중 임의의 것을 포함하는 희석된 것 (약 0.1 mg/ml)이거나 또는 농축된 것 (약 100 mg/ml)이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 농도는 적어도 약 0.5 mg/ml, 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 또는 50 mg/ml 중 임의의 것이다.
상기 측면 중 임의의 것의 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 적어도 약 0.1mg/kg, 0.25mg/kg, 0.75mg/kg, 1 mg/kg, 1.5mg/kg, 2mg/kg, 2.25mg/kg 2.5 mg/kg, 2.75mg/kg, 3.5 mg/kg, 5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, 또는 60 mg/kg 중 임의의 것이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 개체에의 각각의 투여에 대해 약 0.1mg/kg 내지 약 5mg/kg, 약 0.2mg/kg 내지 약 3.5mg/kg, 또는 약 0.25mg/kg 내지 약 2.75 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 개체에의 각각의 투여에 대해 적어도 약 0.1mg/kg, 0.2mg/kg 또는 0.25 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 개체에의 각각의 투여에 대해 약 5mg/kg, 4mg/kg, 3.5mg/kg, 3mg/kg, 또는 2.75mg/kg 이하이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 개체에의 각각의 투여에 대해 약 5mg/m2 내지 약 200mg/m2, 약 7.5mg/m2 내지 약 150mg/m2, 약 9.5mg/m2 내지 약 100mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 개체에의 각각의 투여에 대해 적어도 약 5 mg/m2, 7.5 mg/m2, 또는 9.5 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 개체에의 각각의 투여에 대해 약 200 mg/m2, 150 mg/m2, 또는 100 mg/m2 이하이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 각각의 투여에 대해 약 0.1mg/m2 내지 약 150mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 각각의 투여에 대해 약 0.1mg/m2 내지 약 120mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 각각의 투여에 대해 약 200mg/m2, 150mg/m2, 120mg/m2, 100mg/m2, 80mg/m2, 60mg/m2, 40mg/m2, 또는 20mg/m2 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 각각의 투여에 대해 약 15mg/m2, 12.5mg/m2, 10mg/m2, 7.5mg/m2, 5mg/m2, 2.5mg/m2, 2mg/m2, 또는 1mg/m2 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 각각의 투여에 대해 약 0.1-20 mg/m2, 20-40 mg/m2, 40-60 mg/m2, 60-80 mg/m2, 80-100 mg/m2, 또는 100-120 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 방법은 제2 작용제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 각각의 투여에 대해 약 100mg/m2 이하이다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 3 내지 4주마다 약 25 mg/m2 내지 약 500 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 400 mg/m2, 약 50mg/m2 내지 약 300mg/m2, 또는 약 60 mg/m2 내지 약 225 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 4주마다 약 1 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 4 mg/m2 내지 약 80 mg/m2, 또는 약 10mg/m2 내지 약 20mg/m2이다.
나노입자 조성물의 용량은 유해 약물 반응을 관리하기 위해 용량 감소와 함께 또는 용량 감소 없이 중단되거나 끊길 수 있다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 1회의 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12회 또는 그 초과 중 임의의) 사이클 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 최대 12회 (예컨대 최대 11, 10, 9, 8, 7, 6회 또는 그 미만 중 임의의) 사이클 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 사이클은 3주 또는 4주로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약 또는 적어도 약 6주, 8주, 12주, 또는 24주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약 또는 적어도 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월 또는 6개월 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 12개월, 15개월, 18개월, 1년, 또는 2년 이하 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 약 24시간보다 짧은 주입 시간에 걸쳐 개체에게 mTOR 억제제 나노입자 조성물을 주입하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 약 24시간, 12시간, 8시간, 5시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분, 또는 10분 중 임의의 것 미만의 주입 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 약 30분의 주입 기간에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약 3주마다 2회 투여되고, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 각각의 투여에 대해 약 100 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약 또는 적어도 약 6개월 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약 4주마다 3회 또는 3주마다 2회 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여되고, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 각각의 투여에 대해 약 100 mg/m2 이하 (예를 들어, 0.1-20 mg/m2, 약 20-40 mg/m2, 40-60 mg/m2, 60-80 mg/m2, 또는 80-100 mg/m2)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약 또는 적어도 약 6개월 또는 12개월 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 CNS 장애를 치료하기 위한 단일 요법으로서 투여된다.
mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 양은 특정한 조성물, 투여 방식, 및 치료할 CNS 장애의 유형에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 객관적 반응 (예컨대 부분 반응 또는 완전 반응)을 일으키는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 용량은 개체에서 완전 반응을 일으키기에 충분하다. 일부 실시양태에서, 용량은 개체에서 부분 반응을 일으키기에 충분하다. 일부 실시양태에서, 투여되는 용량은 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)로 치료받은 개체의 집단 중에서 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 64%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 중 임의의 것 초과의 전체 반응률을 발생시키기에 충분하다. 본원에 기재된 방법의 치료에 대한 개체의 반응은, 예를 들어 RECIST 수준에 기초하여 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 조성물의 양은 개체의 무진행 생존을 연장시키기에 충분하다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 조성물의 양은 개체의 전체 생존을 연장시키기에 충분하다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 양은 mTOR 억제제 나노입자 조성물로 치료받은 개체의 집단 중에서 약 50%, 60%, 70%, 또는 77% 중 임의의 것 초과의 임상 이익을 발생시키기에 충분하다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 양은 치료 전의 동일한 개체에서의 상응하는 종양 크기, 암 세포의 수, 또는 종양 성장 속도와 비교하여, 또는 치료를 받지 않은 다른 개체에서의 상응하는 활성과 비교하여, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 중 임의의 것만큼 종양 (예를 들어 뇌 종양, 예를 들어 교모세포종)의 크기를 감소시키거나, 암 세포의 수를 감소시키거나, 또는 종양의 성장 속도를 감소시키기에 충분하다. 이러한 효과의 크기를 측정하는데 표준 방법, 예컨대 정제된 효소를 사용한 시험관내 검정, 세포-기반 검정, 동물 모델, 또는 인간 시험이 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 양은 치료 전의 동일한 개체 또는 치료를 받지 않은 다른 개체에서의 상응하는 증상과 비교하여 CNS 장애 (예를 들어 간질)의 증상 (예를 들어, 발작 크기 또는 소정 기간 내 발작 횟수)을 보다 낮은 정도로 호전시키기에 충분하다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 양은 치료 전의 동일한 개체 또는 치료를 받지 않은 다른 개체에서의 상응하는 증상과 비교하여 CNS 장애 (예를 들어 간질)의 증상 (예를 들어, 발작 크기 또는 소정 기간 내 발작 횟수)을 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 중 임의의 것만큼 호전시키기에 충분하다. 예시적인 증상은 두통; 얼굴, 등, 팔, 또는 다리의 통증; 집중 불능; 감각 상실; 기억 상실; 근육 강도 상실; 진전; 발작; 반사, 경직, 틱의 증가; 마비; 및 어눌한 언어를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 양은 독성학적 효과 (즉, 임상적으로 허용되는 독성 수준 초과의 효과)를 유도하는 수준 미만이거나, 또는 mTOR 억제제 나노입자 조성물이 개체에게 투여될 때 잠재적인 부작용이 제어되거나 허용될 수 있는 수준이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 양은 조성물의 최대 허용 용량 (MTD)에 근접한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 양은 MTD의 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 98%, 또는 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 98% 중 임의의 것 초과이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 양은 MTD의 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 98% 중 임의의 것 미만이다.
B. 제2 작용제
본 출원은 일부 실시양태에서 제2 작용제의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 전신으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 비경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 국소로 (즉, 국부로) 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 정맥내로, 동맥내로, 복강내로, 소포내로, 피하로, 척수강내로, 폐내로, 근육내로, 기관내로, 안구내로, 경피로, 경구로, 또는 흡입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 제2 작용제는 개체에게 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 제2 작용제는 개체에게 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 제2 작용제는 개체에게 동시에 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2 작용제는 나노입자 조성물의 투여 전에 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 나노입자 조성물 투여의 완료 후 1시간, 30분, 15분, 또는 10분 내에 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2 작용제는 나노입자 조성물 투여의 완료 후에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 나노입자 조성물 투여의 완료 후 1시간, 30분, 15분, 또는 10분 내에 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2 작용제는 나노입자 조성물의 투여와 동일한 날에 적어도 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 나노입자 조성물의 투여와 동일한 날에 3주 또는 4주 사이클에서 적어도 1회, 2회, 3회 또는 4회 투여된다.
일부 실시양태에서, 제2 작용제는 1주에 적어도 약 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 또는 7x (즉, 매일) 중 임의의 것으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 약 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 매월 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 또는 3개월마다 1회보다 낮은 빈도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 6개월, 3개월, 1개월, 15일, 8일, 5일, 3일, 또는 1일 중 임의의 것 미만이다. 일부 실시양태에서, 투여 스케줄에 중단이 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1주 이하이다.
일부 실시양태에서, 제2 작용제는 적어도 1회의 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12회 또는 그 초과 중 임의의) 사이클 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 최대 12회 (예컨대 최대 11, 10, 9, 8, 7, 6회 또는 그 미만 중 임의의) 사이클 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 사이클은 3주 또는 4주로 이루어진다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 제2 작용제는 주입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 주입 시간은 약 24시간 미만이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 약 24시간, 12시간, 8시간, 5시간, 3시간, 2시간, 1.5시간, 1시간, 30분, 20분, 또는 10분 중 임의의 것 미만의 주입 기간에 걸쳐 투여된다.
제2 작용제의 용량은 유해 약물 반응을 관리하기 위해 용량 감소와 함께 또는 용량 감소 없이 중단되거나 끊길 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 제2 작용제의 승인된 브랜드의 처방 정보에 따라 투여된다.
일부 실시양태에서, 동일한 치료 정도를 달성하는데 요구되는 나노입자 조성물 중의 mTOR 억제제 (예컨대 라파마이신)의 정상 양이 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 초과 중 임의의 것만큼 감소되게 하는 제2 작용제가 개체에게 적용된다. 일부 실시양태에서, 동일한 치료 정도를 달성하는데 요구되는 제2 작용제의 정상 용량이 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 초과 중 임의의 것만큼 감소되게 하기에 충분한 나노입자 조성물 중의 mTOR 억제제가 투여된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 제2 작용제의 투여의 조합은 초상가적 효과를 발생시킨다.
mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 양 및 개체 (예컨대 인간)에게 투여되는 제2 작용제의 용량은 특정한 조성물, 투여 방식, 및 치료할 CNS 장애의 유형에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 객관적 반응 (예컨대 부분 반응 또는 완전 반응)을 일으키는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, 용량은 개체에서 완전 반응을 일으키기에 충분하다. 일부 실시양태에서, 용량은 개체에서 부분 반응을 일으키기에 충분하다. 일부 실시양태에서, 투여되는 용량은 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 작용제로 치료받은 개체의 집단 중에서 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 64%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 중 임의의 것 초과의 전체 반응률을 발생시키기에 충분하다. 본원에 기재된 방법의 치료에 대한 개체의 반응은, 예를 들어 RECIST 수준에 기초하여 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 조성물 및 제2 작용제의 양은 개체의 무진행 생존을 연장시키기에 충분하다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 조성물 및 제2 작용제의 양은 개체의 전체 생존을 연장시키기에 충분하다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 작용제의 양은 mTOR 억제제 나노입자 조성물 및 제2 작용제로 치료받은 개체의 집단 중에서 약 50%, 60%, 70%, 또는 77% 중 임의의 것 초과의 임상 이익을 발생시키기에 충분하다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 작용제의 양은 치료 전의 동일한 개체에서의 상응하는 종양 크기, 암 세포의 수, 또는 종양 성장 속도와 비교하여, 또는 치료를 받지 않은 다른 개체에서의 상응하는 활성과 비교하여, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 중 임의의 것만큼 종양 (예를 들어 뇌 종양, 예를 들어 교모세포종)의 크기를 감소시키거나, 암 세포의 수를 감소시키거나, 또는 종양의 성장 속도를 감소시키기에 충분하다. 이러한 효과의 크기를 측정하는데 표준 방법, 예컨대 정제된 효소를 사용한 시험관내 검정, 세포-기반 검정, 동물 모델, 또는 인간 시험이 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 작용제의 양은 치료 전의 동일한 개체 또는 치료를 받지 않은 다른 개체에서의 상응하는 증상과 비교하여 CNS 장애 (예를 들어 간질)의 증상 (예를 들어, 발작 크기 또는 소정 기간 내 발작 횟수)을 보다 낮은 정도로 호전시키기에 충분하다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 작용제의 양은 치료 전의 동일한 개체 또는 치료를 받지 않은 다른 개체에서의 상응하는 증상과 비교하여 CNS 장애 (예를 들어 간질)의 증상 (예를 들어, 발작 크기 또는 소정 기간 내 발작 횟수)을 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 중 임의의 것만큼 호전시키기에 충분하다. 예시적인 증상은 두통; 얼굴, 등, 팔, 또는 다리의 통증; 집중 불능; 감각 상실; 기억 상실; 근육 강도 상실; 진전; 발작; 반사, 경직, 틱의 증가; 마비; 및 어눌한 언어를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 작용제의 양은 독성학적 효과 (즉, 임상적으로 허용되는 독성 수준 초과의 효과)를 유도하는 수준 미만이거나, 또는 mTOR 억제제 나노입자 조성물 및 제2 작용제가 개체에게 투여될 때 잠재적인 부작용이 제어되거나 허용될 수 있는 수준이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 양은 제2 작용제와 함께 투여되는 경우 동일한 투여 요법 후에 조성물의 최대 허용 용량 (MTD)에 근접한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 양은 제2 작용제와 함께 투여되는 경우 MTD의 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 98% 중 임의의 것 초과이다.
1. 항-VEGF 항체
일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체 (예를 들어, 베바시주맙)는 1주에 적어도 약 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 또는 7x (즉, 매일) 중 임의의 것으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 약 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 매월 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 또는 3개월마다 1회 초과로 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 6개월, 3개월, 1개월, 15일, 8일, 5일, 3일, 또는 1일 중 임의의 것 미만이다. 일부 실시양태에서, 투여 스케줄에 중단이 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1주 이하이다.
일부 실시양태에서, 항-VEGF의 양은 각각의 투여에 대해 약 0.1mg/kg 내지 약 20mg/kg, 약 0.5mg/kg 내지 약 10mg/kg, 약 1mg/kg 내지 약 7.5mg/kg, 또는 약 1mg/kg 내지 약 5mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF의 양은 각각의 투여에 대해 약 20mg/kg, 10mg/kg, 7.5mg/kg, 또는 5mg/kg 이하이다.
일부 실시양태에서, 항-VEGF의 양 (예를 들어, 매주 투여되지 않는 경우 평균 양)은 매주 약 0.1mg/kg 내지 약 20mg/kg, 약 0.5mg/kg 내지 약 10mg/kg, 약 1mg/kg 내지 약 7.5mg/kg, 또는 약 1mg/kg 내지 약 5mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF의 양은 매주 약 20mg/kg, 10mg/kg, 7.5mg/kg, 또는 5mg/kg 이하이다.
일부 실시양태에서, 항-VEGF의 양은 2주마다 약 0.1mg/kg 내지 약 20mg/kg, 약 0.5mg/kg 내지 약 10mg/kg, 약 1mg/kg 내지 약 7.5mg/kg, 또는 약 1mg/kg 내지 약 5mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF의 양은 2주마다 약 20mg/kg, 10mg/kg, 7.5mg/kg, 또는 5mg/kg 이하이다.
일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 약 24시간보다 짧은 주입 시간에 걸쳐 개체에게 항-VEGF 항체를 주입하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 약 24시간, 12시간, 8시간, 5시간, 3시간, 2시간, 1.5시간, 1시간, 30분, 20분, 또는 10분 중 임의의 것 이하의 주입 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체의 제1 용량은 항-VEGF 항체의 후속 용량에 대한 주입 기간과 비교하여 더 긴 주입 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체의 제1 용량은 약 60-120분의 주입 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체의 제2 또는 후속 용량은 약 30-90분의 주입 기간에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체 (예를 들어, 베바시주맙)는 2주마다 1회 정맥내로 투여되고, 항-VEGF 항체는 2주마다 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 나노입자 조성물 투여의 완료 후 1시간 내에 투여된다.
2. 프로테아솜 억제제
일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)는 1주에 적어도 약 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x 또는 7x (즉, 매일) 중 임의의 것으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)는 약 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)는 매월 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 또는 3개월마다 1회 초과로 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 6개월, 3개월, 1개월, 15일, 8일, 5일, 3일, 또는 1일 중 임의의 것 미만이다. 일부 실시양태에서, 투여 스케줄에 중단이 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1주 이하이다.
일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)의 양은 각각의 투여에 대해 약 0.05mg/m2 내지 약 5 mg/m2, 약 0.1 mg/m2 내지 약 2.5 mg/m2, 약 0.2 mg/m2 내지 약 1.5 mg/m2, 약 0.4mg/m2 내지 약 1.2 mg/m2, 또는 약 0.6mg/m2 내지 약 1.0mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)의 양은 각각의 투여에 대해 약 1.5 mg/m2, 1.2 mg/m2, 1.0 mg/m2, 0.9 mg/m2, 또는 0.8 mg/m2 이하이다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)의 양은 각각의 투여에 대해 약 0.4 mg/m2, 0.5 mg/m2, 0.6 mg/m2, 0.7 mg/m2, 또는 0.75 mg/m2 초과이다.
일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)의 양 (예를 들어, 매주 투여되지 않는 경우 평균 양)은 매주 약 0.05mg/m2 내지 약 5 mg/m2, 약 0.1 mg/m2 내지 약 2.5 mg/m2, 약 0.2 mg/m2 내지 약 1.5 mg/m2, 약 0.2mg/m2 내지 약 1.2 mg/m2, 약 0.2mg/m2 내지 약 1.0 mg/m2, 약 0.4mg/m2 내지 약 0.8 mg/m2, 또는 약 0.5mg/m2 내지 약 0.7 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)의 양은 각각의 투여에 대해 약 1.5 mg/m2, 1.2 mg/m2, 1.0 mg/m2, 0.9 mg/m2, 0.8 mg/m2, 또는 0.6mg/m2 이하이다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)의 양은 매주 약 0.3mg/m2, 0.4 mg/m2, 0.5 mg/m2, 또는 0.6 mg/m2 초과이다.
일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)의 양은 4주마다 0.05mg/m2 내지 약 10 mg/m2, 약 0.5 mg/m2 내지 약 7.5 mg/m2, 약 1 mg/m2 내지 약 5 mg/m2, 약 1.5 mg/m2 내지 약 3.5 mg/m2, 약 2 mg/m2 내지 약 3 mg/m2, 약 2.1mg/m2 내지 약 2.8 mg/m2, 또는 약 2.3mg/m2 내지 약 2.5 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)의 양은 4주마다 약 10mg/m2, 7.5 mg/m2, 5 mg/m2, 3.5 mg/m2, 3 mg/m2, 또는 2.5mg/m2 이하이다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)의 양은 4주마다 약 0.1mg/m2, 0.5 mg/m2, 1 mg/m2, 1.5 mg/m2, 2 mg/m2, 2.1 mg/m2, 또는 2.3 mg/m2 초과이다.
일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)는 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)는 약 24시간보다 짧은 주입 시간에 걸쳐 개체에게 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)를 주입하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)는 약 24시간, 12시간, 8시간, 5시간, 3시간, 2시간, 1.5시간, 1시간, 30분, 20분, 또는 10분 중 임의의 것 이하의 주입 기간에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)는 4주마다 3회 정맥내로 투여되고, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)는 각각의 투여에 대해 약 0.6mg/m2 내지 약 1.0mg/m2의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)는 나노입자 조성물 투여의 완료 후 1시간 내에 투여된다.
3. 알킬화제
일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)는 1주에 적어도 약 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x 또는 7x (즉, 매일) 중 임의의 것으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)는 약 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)는 매월 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 또는 3개월마다 1회 초과로 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 6개월, 3개월, 1개월, 15일, 8일, 5일, 3일, 또는 1일 중 임의의 것 미만이다. 일부 실시양태에서, 투여 스케줄에 중단이 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1주 이하이다.
일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)는 약 또는 적어도 약 3일, 5일, 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 또는 6주 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)는 격주 스케줄 (7일 온 및 7일 오프)로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)는 21-일 사이클 또는 28-일 사이클에서 적어도 연속 2일, 연속 3일, 연속 4일 또는 연속 5일 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 양은 각각의 투여에 대해 약 1mg/m2 내지 약 250 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2, 약 20 mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 약 30 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 90mg/m2, 약 45 mg/m2 내지 약 85mg/m2 이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 양은 각각의 투여에 대해 약 10mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 25 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 60 mg/m2, 또는 약 50 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 양은 각각의 투여에 대해 약 10mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 약 25 mg/m2 내지 약 125 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 또는 약 75 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 양은 각각의 투여에 대해 약 10mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 300 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2, 약 125 mg/m2 내지 약 175 mg/m2, 또는 약 150 mg/m2이다.
일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 양은 매일 약 1mg/m2 내지 약 250 mg/m2, 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2, 약 20 mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 약 30 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 90mg/m2, 약 45 mg/m2 내지 약 85mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 양은 매일 약 10mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 25 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 60 mg/m2, 또는 약 50 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 양은 매일 약 10mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 약 25 mg/m2 내지 약 125 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 또는 약 75 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 양은 매일 약 10mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 300 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2, 약 125 mg/m2 내지 약 175 mg/m2, 또는 약 150 mg/m2이다.
일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 양은 매주 약 10mg/m2 내지 약 800 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 600 mg/m2, 또는 약 100 mg/m2 내지 약 530 mg/m2 이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 양은 매주 약 200 mg/m2 내지 약 500 mg/m2, 약 300 mg/m2 내지 약 400 mg/m2, 약 325 mg/m2 내지 약 375 mg/m2, 또는 약 350 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 양은 매주 약 300mg/m2 내지 약 750 mg/m2, 약 400 mg/m2 내지 약 650 mg/m2, 약 500 mg/m2 내지 약 550 mg/m2, 또는 약 525 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 양은 매주 약 25mg/m2 내지 약 175 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 125 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 115 mg/m2, 또는 약 105 mg/m2 내지 약 110 mg/m2이다.
일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 양은 4주 (즉, 28일)의 사이클 동안 약 500mg/m2 내지 약 2500 mg/m2, 약 650 mg/m2 내지 약 2300 mg/m2, 약 750 mg/m2 내지 약 2100 mg/m2 이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 양은 4주 (즉, 28일)의 사이클 동안 약 700mg/m2 내지 약 2100 mg/m2, 약 1000 mg/m2 내지 약 1800 mg/m2, 약 1200 mg/m2 내지 약 1600 mg/m2, 또는 약 1400 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 양은 4주 (즉, 28일)의 사이클 동안 약 1000mg/m2 내지 약 3200 mg/m2, 약 1500 mg/m2 내지 약 2700 mg/m2, 약 1800 mg/m2 내지 약 2400 mg/m2, 또는 약 2100 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)의 양은 4주 (즉, 28일)의 사이클 동안 약 300mg/m2 내지 약 1200 mg/m2, 약 500 mg/m2 내지 약 1000 mg/m2, 약 650 mg/m2 내지 약 850 mg/m2, 약 700 mg/m2 내지 약 800mg/m2, 또는 약 750 mg/m2이다.
일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)는 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)는 매일 경구 투여되고, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)는 각각의 투여에 대해 약 25mg/m2 내지 약 75mg/m2의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)는 적어도 4주 동안 매일 경구로 투여되고, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)는 각각의 투여에 대해 약 50mg/m2 내지 약 100mg/m2의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)는 28일의 사이클에서 적어도 연속 4일 동안 경구로 투여되고, 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)는 각각의 투여에 대해 약 100mg/m2 내지 약 200mg/m2의 양으로 투여된다.
a) 니트로소우레아 화합물
일부 실시양태에서, 알킬화제는 니트로소우레아 화합물이다. 일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물은 로무스틴 (CCNU)이다. 일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물 (예를 들어, 로무스틴)은 약 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회 또는 6주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물 (예를 들어, 로무스틴)은 1주에 적어도 약 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x 또는 7x (즉, 매일) 중 임의의 것으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물 (예를 들어, 로무스틴)은 약 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물 (예를 들어, 로무스틴)은 매월 1회, 2개월마다 1회, 3개월마다 1회, 또는 3개월마다 1회 초과로 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 6개월, 3개월, 1개월, 15일, 8일, 5일, 3일, 또는 1일 중 임의의 것 미만이다. 일부 실시양태에서, 투여 스케줄에 중단이 존재하지 않는다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1주 이하이다.
일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물 (예를 들어, 로무스틴)의 양은 각각의 투여에 대해 약 30mg/m2 내지 약 180 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 약 70 mg/m2 내지 약 120 mg/m2, 약 80mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 또는 약 90mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물 (예를 들어, 로무스틴)의 양은 각각의 투여에 대해 약 180 mg/m2, 150 mg/m2, 120 mg/m2, 100 mg/m2, 또는 90 mg/m2 이하이다. 일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물 (예를 들어, 로무스틴)의 양은 각각의 투여에 대해 약 30 mg/m2, 50 mg/m2, 70 mg/m2, 80 mg/m2, 또는 85 mg/m2 초과이다.
일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물 (예를 들어, 로무스틴)의 양은 6주마다 약 30mg/m2 내지 약 180 mg/m2, 약 50 mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 약 70 mg/m2 내지 약 120 mg/m2, 약 80mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 또는 약 90mg/m2이다. 일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물 (예를 들어, 로무스틴)의 양은 6주마다 약 180 mg/m2, 150 mg/m2, 120 mg/m2, 110 mg/m2, 100 mg/m2, 95 mg/m2, 또는 90 mg/m2 이하이다. 일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물 (예를 들어, 로무스틴)의 양은 6주마다 약 30 mg/m2, 50 mg/m2, 70 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 또는 85 mg/m2 초과이다.
일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물 (예를 들어, 로무스틴)은 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물 (예를 들어, 로무스틴)은 6주마다 1회 경구로 투여되고, 니트로소우레아 화합물 (예를 들어, 로무스틴)은 각각의 투여에 대해 약 70mg/m2 내지 약 120mg/m2의 양으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물 (예를 들어, 로무스틴)은 나노입자 조성물 투여의 완료 후 1시간 내에 투여된다.
C. 방사선요법
일부 실시양태에서, 방법은 방사선요법을 추가로 포함한다. 본원에서 고려되는 방사선은, 예를 들어 7선, X선 (외부 빔), 및 CNS 장애와 연관된 세포/조직으로의 방사성동위원소의 지시 전달을 포함한다. 마이크로웨이브와 같은 다른 형태의 DNA 손상 인자가 또한 고려되고, UV 조사가 또한 고려된다. 방사선은 단일 선량으로 또는 선량-분획화된 스케줄로 일련의 작은 선량으로 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서, 동일한 치료 정도를 달성하는데 요구되는 나노입자 조성물 중의 mTOR 억제제 (예컨대 라파마이신)의 정상 양 및/또는 제2 작용제의 용량이 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 초과 중 임의의 것만큼 감소되게 하기에 충분한 방사선요법이 개체에게 적용된다. 일부 실시양태에서, 동일한 치료 정도를 달성하는데 요구되는 방사선요법의 정상 선량이 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 초과 중 임의의 것만큼 감소되게 하기에 충분한 나노입자 조성물 중의 mTOR 억제제 및/또는 제2 작용제가 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중의 mTOR 억제제 (예컨대 라파마이신)의 양, 제2 작용제의 용량, 및 방사선요법의 선량은 모두 삼중 조합으로 사용되지 않은 경우의 각각의 상응하는 정상 용량과 비교하여 감소된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 (임의로 제2 작용제와 함께) 및 방사선 요법의 투여의 조합은 초상가적 효과를 발생시킨다.
일부 실시양태에서, 방사선요법은 뇌 전체 방사선요법이다. 일부 실시양태에서, 방사선요법은 강도-조정식 방사선 요법 (IMRT)이다. 일부 실시양태에서, 방사선요법은 국소 방사선요법이다.
일부 실시양태에서, 방사선요법은 1주에 적어도 약 1, 2, 3, 4 또는 5일 투여된다. 일부 실시양태에서, 방사선요법은 약 또는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5 또는 6주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 방사선요법은 최대 약 12, 11, 10, 9, 8, 7 또는 6주 동안 투여된다.
일부 실시양태에서, 약 10-120Gy, 20-100Gy, 30-90Gy, 40-80Gy, 50-70Gy, 55-65Gy 또는 60 Gy의 방사선요법의 총 선량이 1주에 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5일 동안 매일 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 약 또는 적어도 약 10Gy, 20Gy, 30Gy, 40Gy, 50Gy, 55Gy 또는 60 Gy의 방사선요법의 총 선량이 1주에 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5일 동안 매일 개체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 최대 약 120Gy, 110Gy, 100Gy, 90Gy, 80Gy, 75Gy, 70Gy, 65Gy 또는 60 Gy의 방사선요법의 총 선량이 1주에 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5일 동안 매일 개체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 매일 투여되는 방사선요법의 총 선량은 약 10-50, 15-45, 20-40, 25-35, 28-32 또는 30개 방사선 분획을 갖는다. 일부 실시양태에서, 각각의 분획의 선량은 약 50-350cGy, 100-300cGy, 125-275cGy, 150-250cGy, 175-225cGy, 190-210cGy 또는 약 200cGy이다.
일부 실시양태에서, 약 50-70Gy의 방사선요법의 총 선량이 1주에 적어도 5일 동안 매일 개체에게 투여되고, 여기서 방사선요법의 각각의 총 선량은 약 25-35개 방사선 분획을 갖고, 각각의 분획의 선량은 약 150-250cGy이다.
방사성동위원소에 대한 투여량 범위는 광범위하게 다양하고, 동위원소의 반감기 및 방출되는 방사선의 강도 및 유형에 좌우된다.
CNS 장애
본 출원은 개체에서 CNS 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 중추 신경계 내의 종양이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 중추 신경계에서의 발달 장애이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 중추 신경계에서의 퇴행성 장애이다.
일부 실시양태에서, CNS 장애는 신경교종이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 교모세포종이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 간질이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)이다. 일부 실시양태에서, CNS 장애는 결절성 경화증 복합증, 뇌 종양, 유약 X 증후군, 다운 증후군, 레트 증후군, 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 헌팅톤병으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
A. 종양
일부 실시양태에서, CNS 장애는 중추 신경계 내의 종양이다. 일부 실시양태에서, 종양은 악성이다. 일부 실시양태에서, 종양은 뇌 종양이다. 일부 실시양태에서, 종양은 원발성 뇌 종양이다. 일부 실시양태에서, 종양은 속발성 뇌 종양이다. 일부 실시양태에서, 종양은 신경교종이다.
1. 교모세포종
일부 실시양태에서, CNS 장애는 교모세포종 (GBM)이다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 전형적, 전-신경, 신경 또는 중간엽 하위유형으로 분류된다. 문헌 [Verhaak et al., Cancer Cell. 2010 Jan 19; 17(1): 98]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 교모세포종은 뇌 내 종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 종양은 대뇌에 존재한다. 일부 실시양태에서, 종양은 소뇌에 존재한다. 일부 실시양태에서, 종양은 뇌간에 존재한다. 일부 실시양태에서, 종양은 간뇌에 존재한다.
일부 실시양태에서, 종양은 약 5-6 cm 미만의 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 종양은 약 5-6 cm 초과의 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 종양은 정중선을 가로지른다. 일부 실시양태에서, 종양은 정중선을 가로지르지 않는다.
일부 실시양태에서, 교모세포종은 수용체 티로신 키나제/Ras/포스포이노시티드 3-키나제 신호전달 경로의 유전자 변경을 포함한다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 표피 성장 인자 수용체 (EGFR)에 대한 유전자 변경을 포함한다. 일부 실시양태에서, 변경은 EGFR의 과다발현을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 포스페이트 및 텐신 상동체 (PTEN)에 대한 유전자 변경을 포함한다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 PTEN 상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 염색체 10q의 상실을 갖는다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 이소시트레이트 데히드로게나제 1 (IDH1) 상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 p53 상의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 염색체 19q의 상실을 갖는다.
일부 실시양태에서, 교모세포종은 측두엽에서의 원발성 신경교종을 포함한다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 측두엽외에서의 원발성 신경교종을 포함한다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 전두엽에서의 원발성 신경교종을 포함한다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 두정엽에서의 원발성 신경교종을 포함한다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 후두엽에서의 원발성 신경교종을 포함한다.
일부 실시양태에서, 교모세포종은 원발성이다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 신생이다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 속발성이다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 공지된 전조 없이 발생한다.
a) 재발성 교모세포종
일부 실시양태에서, 교모세포종은 재발성 교모세포종이다.
일부 실시양태에서, 재발성 교모세포종은 RANO 기준에 의한 적어도 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 측정가능한 병변 (2개의 수직 직경에서 ≥ 10mm)을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 방사선 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및/또는 제2 작용제의 투여가 개시되는 경우, 이는 방사선 요법의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 후였다.
일부 실시양태에서, 재발성 교모세포종은 방사선 요법 후 방사선조사 영역 외부의 새로운 병변을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 재발성 교모세포종은 방사선 요법 후 재발을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 재발성 교모세포종은 교모세포종의 이전 발생과 적어도 4, 6 또는 8주 떨어져 있다. 일부 실시양태에서, 재발성 교모세포종은 방사선조사 영역 외부에 새로운 병변을 갖는 것, 방사선 요법 후 재발, 또는 교모세포종의 이전 발생과 적어도 4, 6 또는 8주 떨어져 발생한 재발성 교모세포종을 특징으로 하며, 치료는 방사선 요법의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12주 미만 후에 개시된다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)에 적용되었다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 방사선 요법 및 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드) 둘 다에 적용되었다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 외과적 절제를 받았다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및/또는 제2 작용제의 투여가 개시되는 경우, 이는 외과적 절제의 적어도 1, 2, 3, 또는 4주 후였다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 항혈관신생제 (예를 들어, 항-VEGF 항체)에 적용되지 않았다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 라파마이신)에 적용되지 않았다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 항혈관신생제 또는 mTOR 억제제에 적용되지 않았다. 일부 실시양태에서, 개체에서 재발성 교모세포종을 치료하는 방법은 a) 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것, 및 b) 개체에게 항-VEGF 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 치료 전에 항혈관신생제 또는 mTOR 억제제에 적용되지 않았다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)에 적용되지 않았다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 라파마이신)에 적용되지 않았다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 프로테아솜 억제제 또는 mTOR 억제제에 적용되지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체에서 재발성 교모세포종을 치료하는 방법은 a) 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것, 및 b) 개체에게 프로테아솜 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 치료 전에 프로테아솜 억제제 또는 mTOR 억제제에 적용되지 않았다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 적어도 약 7, 10, 또는 14일 동안 발작을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 적어도 50%, 55%, 60%, 65% 또는 70%의 카르노프스키 수행 상태 스코어를 갖는다.
b) 새로 진단된 교모세포종
일부 실시양태에서, 교모세포종은 새로 진단된 교모세포종 (ndGBM)이다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 절제 수술을 받았다. 일부 실시양태에서, 새로 진단된 교모세포종은 수술 후에 RANO 기준에 의한 적어도 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 측정가능한 병변 (2개의 수직 직경에서 ≥ 10mm)을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 라파마이신)에 적용되지 않았다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 국부 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 전신 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 국부 요법도, 전신 요법도 받지 않았다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 적어도 약 7, 10, 또는 14일 동안 발작을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 적어도 50%, 55%, 60%, 65% 또는 70%의 카르노프스키 수행 상태 스코어를 갖는다.
B. 간질
일부 실시양태에서, CNS 장애는 간질이다. 일부 실시양태에서, 간질은 요법 저항성 (즉, 난치성)이다. 일부 실시양태에서, 개체는 적어도 2, 3, 또는 4종의 항간질 약물 (AED) 또는 비-침습적 치료 (예를 들어, 종양 치료장이라 불리는 저강도 파상 전기장을 생성함으로써, 예를 들어 세포 (예컨대 교모세포종 암 세포 분열)를 방해하는 비-침습적 치료, 예를 들어 옵튠® 치료)로 치료받은 후 지속되는 매월 적어도 1, 2, 3, 4, 또는 5회의 발작을 갖는다. 일부 실시양태에서, 간질은 MRI 상의 병변과 연관된다.
발작 및 간질은 일반적으로 발작 발병 방식에 따라 초점성 및 전신성으로 나뉘고, 뿐만 아니라 기저 원인 또는 병인에 따라 유전성, 구조성, 대사성, 면역성, 감염성, 또는 미지로 나뉜다. 일부 실시양태에서, 간질은 유전적 기초 (예를 들어, 특발성 국재화-관련 간질)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 간질은 잠재성 간질이다. 일부 실시양태에서, 간질은 대사성 간질이다. 일부 실시양태에서, 간질은 구조성 간질이다. 일부 실시양태에서, 간질은 면역성 간질이다. 일부 실시양태에서, 간질은 감염성 간질이다.
일부 실시양태에서, 개체는 6개월, 12개월, 1세, 1.5세, 2세, 3세, 4세, 5세, 6세, 9세, 12세, 15세 또는 18세 전에 발작 발병을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 정신 지체, 주산기 무산소증, 신생아 경련의 병력, 및/또는 간질 지속상태의 병력을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 빈번한 발작 (예를 들어, 적어도 1개월에 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 또는 10x 발작(들))을 갖는다. 또 다른 예에서, 개체는 1주일에 적어도 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 또는 7x (즉, 매일) 발작(들)을 갖는다. 또 다른 예에서, 개체는 1일에 적어도 1x, 2x, 또는 3x 발작(들)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 빈번한 초기 발작 (예를 들어, 제1개월에, 또는 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제9, 제12, 또는 제24개월에 적어도 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 또는 10x 발작(들))을 갖는다. 또 다른 예에서, 개체는 제1주에 적어도 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 또는 7x (즉, 매일) 발작(들)을 갖는다. 또 다른 예로서, 개체는 제1일에, 또는 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6일에 적어도 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 또는 7x 발작(들)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 기준선에서 상대적으로 낮은 발작률을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체는 치료 개시 전 마지막 30일 내에 1주에 평균 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2회 이하의 발작을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 기준선에서 상대적으로 높은 발작률을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체는 치료의 개시 전 마지막 30일 내에 1주에 적어도 평균 약 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24회의 발작을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 발작 동안 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개 사건의 비정상적 뇌파검사 (EEG) 소견(들)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 발작은 부분 발작 (즉, 초점성 발작)이다. 일부 실시양태에서, EEG는 초점성 EEG이다. 일부 실시양태에서, 발작은 전신 발작이다. 일부 실시양태에서, 비정상적 EEG 소견(들)은 전두엽에서의 소견을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비정상적 EEG 소견(들)은 측두엽에서의 소견을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비정상적 EEG 소견(들)은 두정엽에서의 소견을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비정상적 EEG 소견(들)은 후두엽에서의 소견을 포함한다. 일부 실시양태에서, 간질은 확산성 EEG 패턴을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 간질은 측두엽 간질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 간질은 비제어 및/또는 편측 측두엽 간질을 포함한다.
일부 실시양태에서, 간질은 측두엽외 간질을 포함한다.
일부 실시양태에서, 간질은 6개월, 9개월, 12개월, 18개월, 1세, 1.5세, 2세, 3세, 4세, 5세, 6세, 12세, 또는 18세의 전에 발병한 난치성 간질을 포함한다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 간질 수술을 받았다. 일부 실시양태에서, 간질 수술은 간질 발병의 0.5년, 1년, 1.5년, 또는 2년 내에 수행된다. 일부 실시양태에서, 간질 수술은 개체가 0.5세, 1세, 1.5세, 2세, 5세, 8세, 12세, 15세, 또는 18세 미만일 때 수행된다. 일부 실시양태에서, 수술은 초점 또는 엽 절제 수술이다. 일부 실시양태에서, 수술은 반구 절제 수술이다. 일부 실시양태에서, 절제는 전체 절제 (즉, MRI 상 가시적인 병변 또는 두개내 EEG에 의해 결정된 간질 초점의 절제)이다. 일부 실시양태에서, 절제는 아전 절제이다. 문헌 [Kabat et al., Pol. J. Radiol, 2012; 77(2): 35-43]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 개체는 수술에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 수술은 측두엽 절제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수술은 측두엽외 절제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 수술은 측두엽외 절제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수술은 측두엽 절제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 간질은 수술 후 0의 발작 기간을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 기간은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6개월이다.
일부 실시양태에서, 간질은 수술 및 적어도 1종 (예컨대 1, 2, 3종, 또는 그 초과)의 항간질 약물 또는 비-침습적 치료 (예를 들어, 종양 치료장이라 불리는 저강도 파상 전기장을 생성함으로써, 예를 들어 세포 (예컨대 교모세포종 암 세포 분열)를 방해하는 비-침습적 치료, 예를 들어 옵튠® 치료) 둘 다에 대해 저항성이다.
일부 실시양태에서, 간질은 피질 이형성증 (예컨대 제2A형 및/또는 제2B형 피질 이형성증)과 연관된다.
일부 실시양태에서, 간질은 영아 연축 (예컨대, 난치성 영아 연축)과 연관된다. 일부 실시양태에서, 간질은 반부전마비 (예컨대 좌측 선천성 반부전마비)와 연관된다.
일부 실시양태에서, 간질은 종양과 연관된다. 일부 실시양태에서, 종양은 저등급 신생물성 종양이다. 일부 실시양태에서, 종양은 신경교종이다. 일부 실시양태에서, 종양은 신경절교종이다. 일부 실시양태에서, 종양은 배아이형성 신경상피종양 (DNET)이다. 일부 실시양태에서, DNET는 피질 이형성증과 연관된다.
일부 실시양태에서, 간질은 주산기 경색과 연관된다. 일부 실시양태에서, 간질은 감염 (예를 들어, 박테리아 또는 바이러스 뇌염)과 연관된다. 일부 실시양태에서, 간질은 경화증과 연관된다. 일부 실시양태에서, 경화증은 해마 경화증이다.
일부 실시양태에서, 간질은 결절성 경화증 복합증과 연관된다. 일부 실시양태에서, 결절성 경화증 복합체는 초점성 또는 다초점성 발작을 유발하는 것을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 발작은 치료-저항성이다. 일부 실시양태에서, 발작은 신경인지 발생을 손상시킨다.
일부 실시양태에서, 간질은 라스무센 증후군과 연관된다. 일부 실시양태에서, 간질은 시상하부 과오종과 연관된다. 일부 실시양태에서, 간질은 편거대뇌증과 연관된다. 일부 실시양태에서, 간질은 레녹스-가스토 증후군과 연관된다.
일부 실시양태에서, 개체는 1, 2, 3, 5, 10, 12, 15, 16, 18, 또는 26세 미만이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 10, 12, 15, 16, 18, 또는 26세 초과이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 0-26, 1-26, 2-26, 3-26, 0-18, 0-15, 또는 0-12세이다.
C. 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)
일부 실시양태에서, CNS 장애는 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)이다.
일부 실시양태에서, 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)은 경도 형태이다. 일부 실시양태에서, 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)은 중증 형태이다. 문헌 [Palmini et al., Neurology, 2004. 62(6 Suppl 3): p. S2-8.; 및 Vinters et al., Int. Rev. Neurobiol, 2002. 49: p.63-76]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)은 중증 형태이고, 측두엽외이다.
일부 실시양태에서, 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)은 제I형, 제II형, 또는 제III형이다. 일부 실시양태에서, 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)은 제Ia형 또는 제Ib형이다. 일부 실시양태에서, 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)은 제IIa형 또는 제IIb형이다. 일부 실시양태에서, 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)은 제IIIa형, 제IIIb형 또는 제IIIc형이다. 문헌 [Kabat et al., Pol. J. Radiol, 2012; 77(2): 35-43]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)은 결절성 경화증을 포함한다.
일부 실시양태에서, 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)은 측정가능한 병변을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 병변은 측두엽에 존재한다. 일부 실시양태에서, 병변은 측두엽외에 존재한다.
일부 실시양태에서, 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)은 규정하기 어려운 간질 초점을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)은 속발성 전신 긴장성-간대성 발작을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)은 두개내 전극 적용을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)은 광범위한 절제를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)은 간질을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 간질은 난치성이다. 일부 실시양태에서, 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)은 정신 지체를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)은 발작의 조기 발병을 특징으로 한다. 예를 들어, 발작 발병 연령은 약 6개월, 12개월, 1세, 1.5세, 또는 2세이다. 일부 실시양태에서, 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)은 높은 발작 빈도를 특징으로 한다. 예를 들어, 발작은 1주에 적어도 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 또는 7x (즉, 매일) 발생한다. 또 다른 예에서, 발작은 1일에 적어도 1x, 2x, 또는 3x 발생한다. 또 다른 예로서, 발작은 1개월에 적어도 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 또는 10x 발생한다.
일부 실시양태에서, 피질 이형성증 (예를 들어, 초점성 피질 이형성증)은 선행 절제 수술을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 선행 절제 수술은 질환 증상 (예를 들어, 간질)의 발병의 0.5년, 1년, 1.5년, 또는 2년 내에 수행된다. 일부 실시양태에서, 절제 수술은 개체가 0.5세, 1세, 1.5세, 2세, 5세, 8세, 12세, 15세, 또는 18세 미만일 때 수행된다. 일부 실시양태에서, 수술은 초점 또는 엽 절제 수술이다. 일부 실시양태에서, 수술은 반구 절제 수술이다. 일부 실시양태에서, 절제는 전체 절제 (즉, MRI 상 가시적인 병변 또는 두개내 EEG에 의해 결정된 간질 초점의 절제)이다. 일부 실시양태에서, 절제는 아전 절제이다. 문헌 [Kabat et al., Pol. J. Radiol, 2012; 77(2): 35-43]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 수술은 측두엽 절제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수술은 측두엽외 절제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 수술은 측두엽외 절제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수술은 측두엽 절제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 간질은 수술 후 0의 발작 기간을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 기간은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6개월이다.
일부 실시양태에서, 개체는 1, 2, 3, 5, 10, 15, 16, 18, 또는 26세 미만이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 10, 15, 16, 18, 또는 26세 초과이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 0-26, 1-26, 2-26, 또는 3-26세이다.
개체
일부 실시양태에서, 개체는 포유동물이다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
일부 실시양태에서, 개체는 1, 2, 3, 5, 10, 12, 15, 16, 18, 또는 26세 미만이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 5, 10, 12, 15, 16, 18, 또는 26세 초과이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 0-26, 1-26, 2-26, 3-26, 0-18, 0-15, 또는 0-12세이다.
일부 실시양태에서, 개체는 남성이다.
일부 실시양태에서, 개체는 의학상 난치성 간질로 진단된다. 의학상 난치성 간질은 6개월의 기간에 걸친 모든 임상 발작을 제거하기 위한 적어도 2회의 적절하게 투여되고 허용되는 AED의 실패로 정의된다. 일부 실시양태에서, AED 치료(들)는 간질 수술 이전이다.
일부 실시양태에서, 개체는 각각의 간질 수술 (즉, 간질 절제 수술)을 받았다.
일부 실시양태에서, 개체는 적어도 1, 2, 또는 3개월 지속되는 임상 발작을 갖는다. 일부 실시양태에서, 임상 발작은 각각의 간질 수술 후에 발생한다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료 개시 전 마지막 30일 내에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9회의 발작을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 개시 전 마지막 30일 내에 7일, 10일 또는 14일을 초과하여 지속되는 발작 소실을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 개시 전, 2주의 발작 소실 없이 마지막 30일 내에 적어도 8 또는 9회의 발작을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 기준선에서 상대적으로 낮은 발작률을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체는 치료 개시 전 마지막 30일 내에 1주에 평균 약 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 또는 2회 이하의 발작을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 기준선에서 상대적으로 높은 발작률을 갖는다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체는 치료의 개시 전 마지막 30일 내에 1주에 적어도 평균 약 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24회의 발작을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 피질 이형성증 (예컨대 제2A형 및/또는 제2B형)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 난치성 영아 연축을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 좌측 선천성 반부전마비를 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 절제 수술을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 개체는 절제 수술을 받았다. 일부 실시양태에서, 수술은 장애 (예를 들어, 간질)의 발병의 0.5년, 1년, 1.5년, 또는 2년 내에 수행된다. 일부 실시양태에서, 수술은 개체가 0.5세, 1세, 1.5세, 2세, 5세, 8세, 12세, 15세, 또는 18세 미만일 때 수행된다. 일부 실시양태에서, 수술은 초점 또는 엽 절제 수술이다. 일부 실시양태에서, 수술은 반구 절제 수술이다. 일부 실시양태에서, 절제는 전체 절제 (즉, MRI 상 가시적인 병변 또는 두개내 EEG에 의해 결정된 간질 초점의 절제)이다. 일부 실시양태에서, 절제는 아전 절제이다. 문헌 [Kabat et al., Pol. J. Radiol, 2012; 77(2): 35-43]을 참조한다. 일부 실시양태에서, 수술은 측두엽 절제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수술은 측두엽외 절제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 수술은 측두엽외 절제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수술은 측두엽 절제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 선행 절제 수술은 질환 증상 (예를 들어, 간질)의 발병의 0.5년, 1년, 1.5년, 또는 2년 내에 수행된다.
일부 실시양태에서, 개체는 수술 후 0의 발작 기간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 기간은 약 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6개월이다. 일부 실시양태에서, 기간은 약 1, 2, 3, 또는 4주이다. 일부 실시양태에서, 개체는 수술 후 약 1, 2, 3, 4, 5, 6개월 내에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회의 발작을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 수술 후 약 1, 2, 3, 또는 4주 내에 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회의 발작을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 RANO 기준에 의한 적어도 1, 2, 3, 4, 또는 5개의 측정가능한 병변 (2개의 수직 직경에서 ≥ 10mm)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 방사선 요법을 받았다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및/또는 제2 작용제의 투여가 개시되는 경우, 이는 방사선 요법의 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 후였다.
일부 실시양태에서, 개체는 방사선 요법 후 방사선조사 영역 외부의 새로운 병변을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 방사선 요법 후 재발을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 재발성 교모세포종을 갖고, 재발성 교모세포종은 교모세포종의 이전 발생과 적어도 4, 6 또는 8주 떨어져 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 방사선조사 영역 외부의 새로운 병변, 방사선 요법 후 재발, 또는 교모세포종의 이전 발생과 적어도 4, 6 또는 8주 떨어져 발생한 재발성 교모세포종을 갖고, 치료는 방사선 요법의 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12주 미만 후에 개시된다. 일부 실시양태에서, 개체는 등급 3 또는 등급 4 교모세포종을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 역형성 핍지교종 (예컨대 등급 3 역형성 핍지교종)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 교모세포종에 대한 선행 수술 및/또는 선행 치료 (예컨대 표준 테모졸로미드 (TMZ)/방사선 요법 (RT) 치료, 옵튠® 치료, 마리조밉 치료 및 CAR-T 세포 면역요법)에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드)에 적용되었다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 방사선 요법 및 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드) 둘 다에 적용되었다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 외과적 절제를 받았다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및/또는 제2 작용제의 투여가 개시되는 경우, 이는 외과적 절제의 적어도 1, 2, 3, 또는 4주 후였다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 항혈관신생제 (예를 들어, 항-VEGF 항체)에 적용되지 않았다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 라파마이신)에 적용되지 않았다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 항혈관신생제 또는 mTOR 억제제에 적용되지 않았다. 일부 실시양태에서, 개체에서 CNS 장애를 치료하는 방법은 a) 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것, 및 b) 개체에게 항-VEGF 항체를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 치료 전에 항혈관신생제 또는 mTOR 억제제에 적용되지 않았다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)에 적용되지 않았다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 mTOR 억제제 (예를 들어 리무스 약물, 예를 들어 라파마이신)에 적용되지 않았다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 프로테아솜 억제제 또는 mTOR 억제제에 적용되지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체에서 CNS 장애를 치료하는 방법은 a) 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자 조성물의 유효량을 전신으로 (예를 들어, 정맥내로 또는 피하로) 투여하는 것, 및 b) 개체에게 프로테아솜 억제제를 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 치료 전에 프로테아솜 억제제 또는 mTOR 억제제에 적용되지 않았다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 국부 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 전신 요법을 받지 않았다. 일부 실시양태에서, 개체는 치료 전에 국부 요법도, 전신 요법도 받지 않았다.
일부 실시양태에서, 개체는 적어도 50%, 55%, 60%, 65% 또는 70%의 카르노프스키 수행 상태 스코어를 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 적어도 2, 3, 또는 4종의 항간질 약물 (AED) 또는 비-침습적 치료 (예를 들어, 종양 치료장이라 불리는 저강도 파상 전기장을 생성함으로써, 예를 들어 세포 (예컨대 교모세포종 암 세포 분열)를 방해하는 비-침습적 치료, 예를 들어 옵튠® 치료)로 치료받은 후 지속되는 매월 적어도 1, 2, 3, 4, 또는 5회의 발작을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 6개월, 12개월, 1세, 1.5세, 2세, 3세, 4세, 5세, 6세, 9세, 12세, 15세 또는 18세 전에 발작 발병을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 정신 지체, 주산기 무산소증, 신생아 경련의 병력, 및/또는 간질 지속상태의 병력을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 빈번한 발작 (예를 들어, 적어도 1개월에 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 또는 10x 발작(들))을 갖는다. 또 다른 예에서, 개체는 1주일에 적어도 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 또는 7x (즉, 매일) 발작(들)을 갖는다. 또 다른 예에서, 개체는 1일에 적어도 1x, 2x, 또는 3x 발작(들)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 빈번한 초기 발작 (예를 들어, 제1개월에, 또는 제2, 제3, 제4, 제5, 제6, 제9, 제12, 또는 제24개월에 적어도 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 7x, 8x, 9x, 또는 10x 발작(들))을 갖는다. 또 다른 예에서, 개체는 제1주에 적어도 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 또는 7x (즉, 매일) 발작(들)을 갖는다. 또 다른 예로서, 개체는 제1일에, 또는 제2, 제3, 제4, 제5 또는 제6일에 적어도 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 또는 7x 발작(들)을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 발작 동안 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개 사건의 비정상적 뇌파검사 (EEG) 소견(들)을 갖는다. 일부 실시양태에서, 발작은 부분 발작 (즉, 초점성 발작)이다. 일부 실시양태에서, EEG는 초점성 EEG이다. 일부 실시양태에서, 발작은 전신 발작이다. 일부 실시양태에서, 비정상적 EEG 소견(들)은 전두엽에서의 소견을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비정상적 EEG 소견(들)은 측두엽에서의 소견을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비정상적 EEG 소견(들)은 두정엽에서의 소견을 포함한다. 일부 실시양태에서, 비정상적 EEG 소견(들)은 후두엽에서의 소견을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 확산성 EEG 패턴을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 6개월, 9개월, 12개월, 18개월, 1세, 1.5세, 2세, 3세, 4세, 5세, 6세, 12세, 또는 18세의 전에 발병한 난치성 간질을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 선행 간질 수술을 받았다. 일부 실시양태에서, 선행 간질 수술은 간질 발병의 0.5년, 1년, 1.5년, 또는 2년 내에 수행된다. 일부 실시양태에서, 간질 수술은 개체가 0.5세, 1세, 1.5세, 2세, 5세, 8세, 12세, 15세, 또는 18세 미만일 때 수행된다. 일부 실시양태에서, 수술은 초점 또는 엽 절제 수술이다. 일부 실시양태에서, 수술은 반구 절제 수술이다. 일부 실시양태에서, 절제는 전체 절제 (즉, MRI 상 가시적인 병변 또는 두개내 EEG에 의해 결정된 간질 초점의 절제)이다. 일부 실시양태에서, 절제는 아전 절제이다. 문헌 [Kabat et al., Pol. J. Radiol, 2012; 77(2): 35-43]을 참조한다.
일부 실시양태에서, 수술은 측두엽 절제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수술은 측두엽외 절제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 수술은 측두엽외 절제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 수술은 측두엽 절제를 포함하지 않는다. 일부 실시양태에서, 간질은 수술 후 0의 발작 기간을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 기간은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6개월이다.
일부 실시양태에서, 개체는 규정하기 어려운 간질 초점을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 속발성 전신 긴장성-간대성 발작을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 광범위한 절제를 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 발작의 조기 발병을 갖는다. 예를 들어, 발작 발병 연령은 약 6개월, 12개월, 1세, 1.5세, 또는 2세이다.
일부 실시양태에서, 개체는 간질을 갖고, 이는 수술 또는 적어도 1종의 항간질 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 간질을 갖고, 이는 수술 및 적어도 1종의 항간질 약물 둘 다에 대해 불응성이다.
나노입자 조성물
본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 (다양한 실시양태에서 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진) 나노입자를 포함한다. 난수용성 약물 (예컨대 마크롤리드)의 나노입자는, 예를 들어 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, 6,537,579, 7,820,788, 및 8,911,786, 및 또한 미국 특허 공개 번호 2006/0263434, 및 2007/0082838; PCT 특허 출원 W008/137148에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약 1000 나노미터 (nm) 이하, 예컨대 약 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 및 100 nm 중 임의의 것 이하의 평균 또는 중간 직경을 갖는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 150 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 100 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 내지 약 400 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 50 nm 이상이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 멸균-여과가능하다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 중 나노입자는, 예를 들어 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 또는 60 nm 중 임의의 것 이하를 포함한 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 적어도 약 50% (예를 들어 적어도 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 중 임의의 것)는, 예를 들어 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 또는 60 nm 중 임의의 것 이하를 포함한 약 200 nm 이하의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 적어도 약 50% (예를 들어 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 중 임의의 것)는, 예를 들어 약 10 nm 내지 약 200 nm, 약 20 nm 내지 약 200 nm, 약 30 nm 내지 약 180 nm, 약 40 nm 내지 약 150 nm, 약 40 nm 내지 약 120 nm, 및 약 60 nm 내지 약 100 nm를 포함한 약 10 nm 내지 약 400 nm 범위 내에 해당한다.
평균 입자 크기를 결정하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있으며, 예를 들어 동적 광 산란 (DLS)이 서브마이크로미터-크기 입자에 기반하여 크기를 결정하는데 상용적으로 사용되어 왔다. 문헌 [International Standard ISO22412 Particle Size Analysis - Dynamic Light Scattering, International Organisation for Standardisation (ISO) 2008 및 Dynamic Light Scattering Common Terms Defined, Malvern Instruments Limited, 2011]. 일부 실시양태에서, 입자 크기는 조성물 중 나노입자의 부피-가중 평균 입자 크기 (Dv50)로서 측정된다.
일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 mTOR 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민으로 코팅된 mTOR 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 알부민은 디술피드 결합을 형성할 수 있는 술프히드릴 기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분 중 알부민의 적어도 약 5% (예를 들어 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 중 임의의 것 포함)는 가교된다 (예를 들어 1개 이상의 디술피드 결합을 통해 가교됨).
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자는 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 나노입자 및 비-나노입자 둘 다의 형태 (예를 들어 용액 형태, 또는 가용성 알부민/나노입자 복합체 형태)의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하며, 여기서 조성물 중 mTOR 억제제의 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 중 임의의 것은 나노입자 형태이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)는 중량 기준으로 나노입자의 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 중 임의의 것 초과를 구성한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 비-중합체 매트릭스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 중합체 물질 (예컨대 중합체 매트릭스)을 실질적으로 함유하지 않는 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 코어를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 알부민을 조성물의 나노입자 및 비-나노입자 부분 둘 다 중에 포함하며, 여기서 조성물 중 알부민의 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 중 임의의 것은 조성물의 비-나노입자 부분에 존재한다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민) 및 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비는 약 18:1 이하, 예컨대 약 15:1 이하, 예를 들어 약 10:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민) 및 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비는 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 13:1, 약 4:1 내지 약 12:1, 약 5:1 내지 약 10:1 중 임의의 것의 범위 내에 해당한다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분 중 알부민 및 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비는 약 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:9, 1:10, 1:15, 또는 그 미만 중 임의의 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민) 및 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비는 하기 중 임의의 것이다: 약 1:1 내지 약 18:1, 약 1:1 내지 약 15:1, 약 1:1 내지 약 12:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 9:1, 약 1:1 내지 약 8:1, 약 1:1 내지 약 7:1, 약 1:1 내지 약 6:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 4:1, 약 1:1 내지 약 3:1, 약 1:1 내지 약 2:1, 약 1:1 내지 약 1:1.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 상기 특징 중 1종 이상을 포함한다.
본원에 기재된 나노입자는 건조 제제 (예컨대 동결건조된 조성물) 중에 존재하거나, 또는 생체적합성 매질 중에 현탁될 수 있다. 적합한 생체적합성 매질은 물, 완충된 수성 매질, 염수, 완충된 염수, 임의로 완충된 아미노산 용액, 임의로 완충된 단백질 용액, 임의로 완충된 당 용액, 임의로 완충된 비타민 용액, 임의로 완충된 합성 중합체 용액, 지질-함유 에멀젼 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함한다. 알부민은 천연 기원이거나 또는 합성적으로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시양태에서, 알부민은 재조합 알부민이다.
인간 혈청 알부민 (HSA)은 Mr 65K의 고도로 가용성인 구상 단백질이고, 585개 아미노산으로 이루어진다. HSA는 혈장 중에서 가장 풍부한 단백질이고, 인간 혈장의 콜로이드 삼투압의 70-80%를 차지한다. HSA의 아미노산 서열은 총 17개의 디술피드 가교, 1개의 유리 티올 (Cys 34) 및 단일 트립토판 (Trp 214)을 함유한다. HSA 용액의 정맥내 사용이 저혈량성 쇼크의 예방 및 치료에 대해 지시되어 있고 (예를 들어 문헌 [Tullis, JAMA, 237: 355-360, 460-463, (1977) 및 Houser et al., Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150: 811-816 (1980)] 참조)), 신생아 고빌리루빈혈증의 치료 시에 교환 수혈과 함께 지시되었다 (예를 들어 문헌 [Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)] 참조). 다른 알부민, 예컨대 소 혈청 알부민이 고려된다. 이러한 비-인간 알부민의 사용은, 예를 들어 비-인간 포유동물, 예컨대 수의학에서의 이들 조성물의 사용의 맥락 (가정용 애완 동물 및 농업용 맥락 포함)에서 적절할 수 있었다. 인간 혈청 알부민 (HSA)은 다중의 소수성 결합 부위 (HSA의 내인성 리간드인 지방산에 대해 총 8개)를 갖고, 다양한 세트의 약물, 특히 중성 및 음으로 하전된 소수성 화합물에 결합한다 (Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed, McGraw-Hill New York (1996)). HSA의 서브도메인 IIA 및 IIIA에서 2개의 고친화도 결합 부위가 제안되어 있으며, 이들은 극성 리간드 특색부에 대한 부착 지점으로서 기능하는 표면 부근의 하전된 리신 및 아르기닌 잔기를 갖는 매우 긴 소수성 포켓이다 (예를 들어 문헌 [Fehske et al., Biochem. Pharmcol., 30, 687-92 (198a), Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng., 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (199b), 및 Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)] 참조). 라파마이신 및 프로포폴은 HSA에 결합하는 것으로 제시되었다 (예를 들어 문헌 [Paal et al., Eur. J. Biochem., 268(7), 2187-91 (200a), Purcell et al., Biochim. Biophys. Acta, 1478(a), 61-8 (2000), Altmayer et al., Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 (1995), 및 Garrido et al., Rev. Esp. Anestestiol. Reanim., 41, 308-12 (1994)] 참조). 추가로, 도세탁셀은 인간 혈장 단백질에 결합하는 것으로 제시되었다 (예를 들어 문헌 [Urien et al., Invest. New Drugs, 14(b), 147-51 (1996)] 참조).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 계면활성제, 예컨대 크레모포르(Cremophor) (또는 크레모포르 EL® (바스프(BASF))을 포함한 폴리옥시에틸화 피마자 오일)를 실질적으로 함유하지 않는다 (예컨대 함유하지 않음). 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 계면활성제를 실질적으로 함유하지 않는다 (예컨대 함유하지 않음). 조성물 중 크레모포르 또는 계면활성제의 양이, 개체에게 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 투여 시에 개체에서 1종 이상의 부작용(들)을 초래하기에 충분하지 않은 경우에, 조성물은 "크레모포르를 실질적으로 함유하지 않는다" 또는 "계면활성제를 실질적으로 함유하지 않는다". 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 약 20%, 15%, 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 또는 1% 중 임의의 것 미만의 유기 용매 또는 계면활성제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시양태에서, 알부민은 재조합 알부민이다.
본원에 기재된 조성물 중 알부민의 양은 조성물 중 다른 성분에 따라 달라질 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은, 예를 들어 안정한 콜로이드성 현탁액 (예컨대 나노입자의 안정한 현탁액)의 형태로, 수성 현탁액 중에서 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 안정화시키기에 충분한 양의 알부민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알부민은 수성 매질 중에서 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 침강 속도를 감소시키는 양으로 존재한다. 입자-함유 조성물의 경우, 알부민의 양은 또한 mTOR 억제제의 나노입자의 크기 및 밀도에 따라 달라진다.
mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)는 연장된 시간 기간 동안, 예컨대 적어도 약 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60, 또는 72시간 중 임의의 것 동안 수성 매질 중에서 현탁되도록 (예컨대 가시적 침전 또는 침강 없이) 유지되는 경우에, 수성 현탁액 중에서 "안정화된" 것이다. 현탁액은 일반적으로 개체 (예컨대 인간)에게 투여하기에 적합하지만, 반드시 그러한 것은 아니다. 현탁액의 안정성은 일반적으로 (그러나 반드시 그러한 것은 아님) 저장 온도 (예컨대 실온 (예컨대 20-25℃) 또는 냉장 조건 (예컨대 4℃))에서 평가된다. 예를 들어, 현탁액은, 현탁액을 제조하고 나서 약 15분 후에 육안으로 또는 광학 현미경을 사용하여 1000배로 보았을 때 가시적인 어떠한 엉김 또는 입자 응집도 나타내지 않는 경우에 저장 온도에서 안정하다. 안정성은 또한 가속화된 시험 조건 하에, 예컨대 약 40℃ 이상의 온도에서 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 알부민은 특정 농도의 수성 현탁액 중에서 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 안정화시키기에 충분한 양으로 존재한다. 예를 들어, 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 농도는, 예를 들어 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 내지 약 20 mg/ml, 약 1 내지 약 10 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 4 내지 약 6 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 중 임의의 것을 포함한 약 0.1 내지 약 100 mg/ml이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 농도는 적어도 약 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 및 50 mg/ml 중 임의의 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물이 계면활성제 (예컨대 크레모포르)를 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않도록, 알부민은 계면활성제 (예컨대 크레모포르)의 사용을 회피하는 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 액체 형태의 조성물은 약 0.1% 내지 약 50% (w/v) (예를 들어 약 0.5% (w/v), 약 5% (w/v), 약 10% (w/v), 약 15% (w/v), 약 20% (w/v), 약 30% (w/v), 약 40% (w/v), 또는 약 50% (w/v))의 담체 단백질 (예를 들어 알부민)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 형태의 조성물은 약 0.5% 내지 약 5% (w/v)의 담체 단백질 (예를 들어 알부민)을 포함한다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비는 충분한 양의 mTOR 억제제가 세포에 결합하거나 또는 세포로 수송되도록 하는 정도이다. 상이한 알부민 및 mTOR 억제제 조합에 대해 알부민 대 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비가 최적화되어야 할 것이며, 일반적으로 알부민 대 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비 (w/w)는 약 0.01:1 내지 약 100:1, 약 0.02:1 내지 약 50:1, 약 0.05:1 내지 약 20:1, 약 0.1:1 내지 약 20:1, 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 12:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 약 5:1 내지 약 9:1, 또는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 알부민 대 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비는 약 18:1 이하, 15:1 이하, 14:1 이하, 13:1 이하, 12:1 이하, 11:1 이하, 10:1 이하, 9:1 이하, 8:1 이하, 7:1 이하, 6:1 이하, 5:1 이하, 4:1 이하, 및 3:1 이하 중 임의의 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민) 대 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비는 하기 중 임의의 것이다: 약 1:1 내지 약 18:1, 약 1:1 내지 약 15:1, 약 1:1 내지 약 12:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 9:1, 약 1:1 내지 약 8:1, 약 1:1 내지 약 7:1, 약 1:1 내지 약 6:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 4:1, 약 1:1 내지 약 3:1, 약 1:1 내지 약 2:1, 약 1:1 내지 약 1:1.
일부 실시양태에서, 알부민은 조성물을 유의한 부작용 없이 개체 (예컨대 인간)에게 투여하는 것을 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민 또는 인간 알부민)은 인간에 대한 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 투여의 1종 이상의 부작용을 감소시키기에 효과적인 양으로 존재한다. 용어 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 투여의 "1종 이상의 부작용을 감소시키는"은 mTOR 억제제로 인한 1종 이상의 바람직하지 않은 효과, 뿐만 아니라 mTOR 억제제를 전달하기 위해 사용되는 전달 비히클 (예컨대 리무스 약물을 주사에 적합하게 하는 용매)로 인한 부작용의 감소, 완화, 제거, 또는 회피를 지칭한다. 이러한 부작용은, 예를 들어 골수억제, 신경독성, 과민성, 염증, 정맥 자극, 정맥염, 통증, 피부 자극, 말초 신경병증, 호중구감소성 열, 아나필락시스성 반응, 정맥 혈전증, 혈관외유출, 및 그의 조합을 포함한다. 그러나, 이들 부작용은 단지 예시적이며, 리무스 약물 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)과 연관된 다른 부작용, 또는 부작용의 조합이 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100-120 nm, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 시롤리무스 및 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100-120 nm, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 시롤리무스 및 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 시롤리무스 및 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 내지 약 120 nm이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 시롤리무스 및 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100-120 nm, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 또는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 10 nm 내지 약 150 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 40 nm 내지 약 120 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100-120 nm, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 10 nm 내지 약 150 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 40 nm 내지 약 120 nm의 평균 직경을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100-120 nm, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 또는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100-120 nm, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100-120 nm, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100-120 nm, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 또는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. nab-시롤리무스는 인간 알부민 USP에 의해 안정화된 시롤리무스의 제제이며, 이는 직접 주사가능한 생리학적 용액 중에 분산될 수 있다. 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 8:1 내지 약 9:1이다. 적합한 수성 매질 예컨대 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 덱스트로스 주사액 중에 분산되는 경우에, nab-시롤리무스는 시롤리무스의 안정한 콜로이드성 현탁액을 형성한다. 콜로이드성 현탁액 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 100 나노미터이다. HSA가 물에 자유 가용성이기 때문에, nab-시롤리무스는, 예를 들어 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml를 포함한 묽은 것 (0.1 mg/ml 시롤리무스 또는 그의 유도체)으로부터 진한 것 (20 mg/ml 시롤리무스 또는 그의 유도체)에 이르는 광범위한 농도로 재구성될 수 있다.
나노입자 조성물을 제조하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민 또는 인간 알부민)을 함유하는 나노입자는 고전단력의 조건 (예를 들어 초음파처리, 고압 균질화 등) 하에 제조될 수 있다. 이들 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, 6,537,579, 7,820,788, 및 8,911,786, 및 또한 미국 특허 공개 번호 2007/0082838, 2006/0263434 및 PCT 출원 WO08/137148에 개시되어 있다.
간략하게, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 유기 용매 중에 용해시키고, 용액을 알부민 용액에 첨가할 수 있다. 혼합물을 고압 균질화 처리한다. 이어서, 유기 용매를 증발에 의해 제거할 수 있다. 수득된 분산액을 추가로 동결건조시킬 수 있다. 적합한 유기 용매는, 예를 들어 케톤, 에스테르, 에테르, 염소화 용매, 및 관련 기술분야에 공지된 다른 용매를 포함한다. 예를 들어, 유기 용매는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름/에탄올 (예를 들어 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 또는 9:1의 비를 가짐)일 수 있다.
A. mTOR 억제제
본원에 기재된 방법은 일부 실시양태에서 mTOR 억제제의 나노입자 조성물의 투여를 포함한다. 본원에 사용된 "mTOR 억제제"는 mTOR의 억제제를 지칭한다. mTOR은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)/Akt (단백질 키나제 B) 경로의 하류에 있는 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나제이며, 세포 생존, 증식, 스트레스 및 대사의 주요 조절인자이다. mTOR 경로 조절이상이 많은 인간 암종에서 발견되었으며, mTOR 억제는 종양 진행에 대해 실질적 억제 효과를 생성하였다.
포유동물 라파마이신 표적 (mTOR) (라파마이신 또는 FK506 결합 단백질 12-라파마이신 연관 단백질 1 (FRAP1)의 메카니즘적 표적으로도 공지됨)은, 2종의 별개의 복합체인 mTOR 복합체 1 (mTORC1) 및 mTOR 복합체 2 (mTORC2)로 존재하는 비정형 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. mTORC1은 mTOR, mTOR의 조절-연관 단백질 (Raptor), SEC13 단백질 8을 갖는 포유동물 치사인자 (MLST8), PRAS40 및 DEPTOR로 구성된다 (Kim et al. (2002). Cell 110: 163-75; Fang et al. (2001). Science 294 (5548): 1942-5). mTORC1은 4종의 주요 신호 입력: 영양소 (예컨대 아미노산 및 포스파티드산), 성장 인자 (인슐린), 에너지 및 스트레스 (예컨대 저산소증 및 DNA 손상)를 통합한다. 아미노산 이용가능성은 Akt를 통한 mTORC1로의 Rag 및 Ragulator (LAMTOR1-3) 성장 인자 및 호르몬 (예를 들어 인슐린) 신호를 수반하는 경로를 통해, mTORC1로 신호전달되며, 이는 TSC2를 불활성화시켜 mTORC1의 억제를 방지한다. 대안적으로, 낮은 ATP 수준은 AMPK-의존성 TSC2 활성화 및 raptor 인산화로 이어져서 mTORC1 신호전달 단백질을 감소시킨다.
활성 mTORC1은 하류 표적 (4E-BP1 및 p70 S6 키나제)의 인산화, 자가포식 (Atg13, ULK1)의 억제, 리보솜 생물발생, 및 미토콘드리아 대사 또는 지방생성으로 이어지는 전사의 활성화를 통한 mRNA의 번역을 포함한 다수의 하류 생물학적 효과를 갖는다. 따라서, mTORC1 활성은 상태가 유리한 경우에는 세포 성장을 촉진하거나, 또는 스트레스 동안 또는 상태가 불리한 경우에는 이화 과정을 촉진한다.
mTORC2는 mTOR, mTOR의 라파마이신-비감수성 동반인자 (RICTOR), GβL, 및 포유동물 스트레스-활성화 단백질 키나제 상호작용 단백질 1 (mSIN1)로 구성된다. 많은 상류 신호 및 세포 기능이 정의되어 있는 mTORC1과 달리 (상기 참조), mTORC2 생물학에 대해서는 비교적 거의 공지된 것이 없다. mTORC2는 그의 F-액틴 스트레스 섬유, 팍실린, RhoA, Rac1, Cdc42, 및 단백질 키나제 Cα (PKCα) 자극을 통해 세포골격 편성을 조절한다. mTORC2 성분을 녹다운시키는 것은 액틴 중합에 영향을 미치고, 세포 형태를 교란시키는 것으로 관찰되었다 (Jacinto et al. (2004). Nat. Cell Biol. 6, 1122-1128; Sarbassov et al. (2004). Curr. Biol. 14, 1296-1302). 이는 mTORC2가 단백질 키나제 Cα (PKCα) 인산화, 팍실린의 인산화 및 그의 초점 부착으로의 재국재화 및 RhoA 및 Rac1의 GTP 부하를 촉진함으로써 액틴 세포골격을 제어함을 시사한다. mTORC2가 이들 과정을 조절하는 분자 메카니즘은 결정되지 않았다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)는 mTORC1의 억제제이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)는 mTORC2의 억제제이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)는 mTORC1 및 mTORC2 둘 다의 억제제이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이며, 이는 시롤리무스 및 그의 유사체를 포함한다. 리무스 약물의 예는 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 리다포롤리무스 (AP-23573), 데포롤리무스 (MK-8669), 조타롤리무스 (ABT-578), 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스 (FK-506)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 리다포롤리무스 (AP-23573), 데포롤리무스 (MK-8669), 조타롤리무스 (ABT-578), 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스 (FK-506)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 mTOR 키나제 억제제, 예컨대 CC-115 또는 CC-223이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스이다. 시롤리무스는, FKBP-12와 복합체화되며 mTORC1에 결합함으로써 mTOR 경로를 억제하는 마크롤리드 항생제이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 (라파마이신), BEZ235 (NVP-BEZ235), 에베롤리무스 (RAD001, 조르트레스, 세르티칸 및 아피니토르로도 공지됨), AZD8055, 템시롤리무스 (CCI-779 및 토리셀로도 공지됨), CC-115, CC-223, PI-103, Ku-0063794, INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, PF-04691502, CH5132799, GDC-0980 (RG7422), 토린 1, WAY-600, WYE-125132, WYE-687, GSK2126458, PF-05212384 (PKI-587), PP-121, OSI-027, 팔로미드 529, PP242, XL765, GSK1059615, WYE-354, 및 리다포롤리무스 (데포롤리무스로도 공지됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
BEZ235 (NVP-BEZ235)는 mTORC1 촉매 억제제인 이미다조퀴놀린 유도체이다 (Roper J, et al. PLoS One, 2011, 6(9), e25132). 에베롤리무스는 시롤리무스의 40-O-(2-히드록시에틸) 유도체이며, 시클로필린 FKBP-12에 결합하고, 이러한 복합체는 또한 mTORC1에 결합한다. AZD8055는 mTORC1 (p70S6K 및 4E-BP1)의 인산화를 억제하는 소분자이다. 템시롤리무스는, FK506-결합 단백질과 복합체를 형성하며 mTORC1 복합체에 존재하는 경우에 mTOR의 활성화를 억제하는 소분자이다. PI-103은 라파마이신-감수성 (mTORC1) 복합체의 활성화를 억제하는 소분자이다 (Knight et al. (2006) Cell. 125: 733-47). KU-0063794는 Ser2448에서 mTORC1의 인산화를 용량-의존성 및 시간-의존성 방식으로 억제하는 소분자이다. INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, CH5132799, WYE-687 등은 각각 mTORC1의 소분자 억제제이다. PF-04691502는 mTORC1 활성을 억제한다. GDC-0980은 클래스 I PI3 키나제 및 TORC1을 억제하는 경구로 생체이용가능한 소분자이다. 토린 1은 mTOR의 강력한 소분자 억제제이다. WAY-600은 mTOR의 강력하고, ATP-경쟁적이고, 선택적인 억제제이다. WYE-125132는 mTORC1의 ATP-경쟁적 소분자 억제제이다. GSK2126458은 mTORC1의 억제제이다. PKI-587은 PI3Kα, PI3Kγ 및 mTOR의 고도로 강력한 이중 억제제이다. PP-121은 PDGFR, Hck, mTOR, VEGFR2, Src 및 Abl의 다중-표적 억제제이다. OSI-027은 IC50이 각각 22 nM 및 65 nM인 mTORC1 및 mTORC2의 선택적이고 강력한 이중 억제제이다. 팔로미드 529는 ABCB1/ABCG2에 대한 친화도가 결여되고 우수한 뇌 투과를 나타내는 mTORC1의 소분자 억제제이다 (Lin et al. (2013) Int J Cancer DOI: 10.1002/ijc. 28126 (발행에 앞서 e-공개됨)). PP242는 선택적 mTOR 억제제이다. XL765는 mTOR, p110α, p110β, p110γ 및 p110δ에 대한 mTOR/PI3k의 이중 억제제이다. GSK1059615는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ 및 mTOR의 신규한 이중 억제제이다. WYE-354는 HEK293 세포 (0.2 μM-5 μM)에서 및 HUVEC 세포 (10 nM-1μM)에서 mTORC1을 억제한다. WYE-354는 mTOR의 강력하고, 특이적이고, ATP-경쟁적인 억제제이다. 데포롤리무스 (리다포롤리무스, AP23573, MK-8669)는 선택적 mTOR 억제제이다.
B. mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 다른 성분
본원에 기재된 나노입자는 다른 작용제, 부형제 또는 안정화제를 포함하는 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들어, 나노입자의 음의 제타 전위를 증가시킴으로써 안정성을 증가시키기 위해, 특정의 음으로 하전된 성분이 첨가될 수 있다. 이러한 음으로 하전된 성분은 글리코콜산, 콜산, 케노데옥시콜산, 타우로콜산, 글리코케노데옥시콜산, 타우로케노데옥시콜산, 리토콜산, 우르소데옥시콜산, 데히드로콜산 및 다른 것들으로 이루어진 담즙산의 담즙 염; 하기 포스파티딜콜린: 팔미토일올레오일포스파티딜콜린, 팔미토일리놀레오일포스파티딜콜린, 스테아로일리놀레오일포스파티딜콜린 스테아로일올레오일포스파티딜콜린, 스테아로일아라키도일포스파티딜콜린, 및 디팔미토일포스파티딜콜린을 포함한, 레시틴 (난황)계 인지질을 포함한 인지질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 인지질은 L-α-디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 수소화 대두 포스파티딜콜린 (HSPC), 및 다른 관련 화합물을 포함한다. 음으로 하전된 계면활성제 또는 유화제, 예를 들어 소듐 콜레스테릴 술페이트 등이 첨가제로서 또한 적합하다.
일부 실시양태에서, 조성물은 인간에게 투여하기에 적합하다. 일부 실시양태에서, 조성물은 포유동물 예컨대 수의학적 맥락에서 가정용 애완 동물 및 농업용 동물에게 투여하기에 적합하다. mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 매우 다양한 적합한 제제가 존재한다 (예를 들어 미국 특허 번호 5,916,596 및 6,096,331 참조). 하기 제제 및 방법은 단지 예시적이며, 어떠한 방식으로도 제한적인 것은 아니다. 경구 투여에 적합한 제제는 (a) 액체 용액, 예컨대 희석제, 예컨대 물, 염수 또는 오렌지 주스 중에 용해된 유효량의 화합물, (b) 각각이 미리 결정된 양의 활성 성분을 고체 또는 과립으로서 함유하는 것인, 캡슐, 사쉐 또는 정제, (c) 적절한 액체 중 현탁액, 및 (d) 적합한 에멀젼으로 이루어질 수 있다. 정제 형태는 락토스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정질 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 보습제, 보존제, 향미제, 및 약리학상 상용성인 부형제 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 활성 성분을 향미제, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 포함할 수 있을 뿐만 아니라, 파스틸은 활성 성분을 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함할 수 있고, 에멀젼, 겔 등은 활성 성분 이외에도, 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 부형제를 함유할 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 염수 용액, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산마그네슘, 및 미네랄 오일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제제는 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 보존제, 감미제 또는 향미제를 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 상용성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성, 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 밀봉 용기, 예컨대 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 단지 주사를 위한 멸균 액체 부형제, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 주사가능한 제제가 바람직하다.
일부 실시양태에서, 조성물은, 예를 들어 약 5.0 내지 약 8.0, 약 6.5 내지 약 7.5, 및 약 6.5 내지 약 7.0 중 임의의 것의 pH 범위를 포함한 약 4.5 내지 약 9.0의 pH 범위를 갖도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는, 예를 들어 약 6.5, 7, 또는 8 중 임의의 것 이상 (예컨대 약 8)을 포함한 약 6 이상이 되도록 제제화된다. 조성물은 또한 적합한 장성 개질제, 예컨대 글리세롤의 첨가에 의해 혈액과 등장성이되도록 제조될 수 있다.
제2 작용제
본원에 기재된 제2 작용제는 CNS 장애를 치료하는데 유용한 임의의 의약 또는 요법일 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 작용제는 항간질 약물이다.
일부 실시양태에서, 제2 작용제는 혈액 뇌 장벽 (BBB)을 투과할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제2 작용제는 혈관신생 억제제 (예를 들어, 항-VEGF 항체)이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉)이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드, 로무스틴)이다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 VEGFR 억제제이다.
A. 항-VEGF 항체
혈관신생은 혈관 내피 세포가 증식하고, 잘라내고, 재구성하여 기존의 혈관망으로부터 새로운 혈관을 형성하는 중요한 세포 사건이다. 혈관신생은 또한 종양, 증식성 망막병증, 연령-관련 황반 변성, 류마티스 관절염 (RA) 및 건선을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 장애의 발병기전에 연루된다. 혈관신생은 대부분의 원발성 종양의 성장 및 그의 후속 전이에 필수적이다. 종양은 1-2 mm 크기로의 단순 확산에 의해 충분한 영양소 및 산소를 흡수할 수 있고, 이 시점에서 그의 추가의 성장은 혈관 공급의 정교화를 필요로 한다. 이러한 과정은 새로운 혈관 모세관 발아를 시작하기 위해 이웃하는 숙주 성숙 혈관계의 동원을 수반하는 것으로 생각되며, 이는 종양 덩이로 성장하고, 후속해서 침윤한다. 또한, 종양 혈관신생은 신생혈관화를 촉진하기 위해 골수로부터 순환 내피 전구체 세포를 동원하는 것을 수반한다. 문헌 [Kerbel (2000) Carcinogenesis 21:505-515; Lynden et al. (2001) Nat. Med. 7:1194-1201].
또한 VEGF-A 또는 혈관 투과성 인자 (VPF)로도 지칭되는 혈관 내피 세포 성장 인자 (VEGF)는 정상 및 비정상적 혈관신생 둘 다의 중추적 조절인자이다. 문헌 [Ferrara and Davis-Smyth (1997) Endocrine Rev. 18:4-25; Ferrara (1999) J. Mol. Med. 77:527-543].
용어 "VEGF" 및 "VEGF-A"는 그의 자연 발생 대립유전자 및 프로세싱된 형태와 함께, 문헌 [Leung et al. Science, 246:1306 (1989), 및 Houck et al. Mol. Endocrin., 5:1806 (1991)]에 기재된 바와 같은 165-아미노산 혈관 내피 세포 성장 인자 및 관련된 121-, 189-, 및 206-아미노산 혈관 내피 세포 성장 인자를 지칭하기 위해 상호교환가능하게 사용된다. 일부 실시양태에서, 용어 "VEGF"는 또한 165-아미노산 인간 혈관 내피 세포 성장 인자의 아미노산 8 내지 109 또는 1 내지 109를 포함하는 폴리펩티드의 말단절단된 형태를 지칭하기 위해 사용된다. "말단절단된" 천연 VEGF에 대한 아미노산 위치는 천연 VEGF 서열에 나타내어진 바와 같이 넘버링된다. 예를 들어, 말단절단된 천연 VEGF에서의 아미노산 위치 17 (메티오닌)은 또한 천연 VEGF에서의 위치 17 (메티오닌)이다. 말단절단된 천연 VEGF는 KDR 및 Flt-1 수용체에 대해 천연 VEGF와 대등한 결합 친화도를 갖는다.
본원에 기재된 방법은 일부 실시양태에서 항-VEGF 항체의 투여를 포함한다. "항-VEGF 항체"는 충분한 친화도 및 특이성으로 VEGF에 결합하는 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 VEGF 활성이 수반되는 질환 또는 상태를 표적화하고 이를 방해하는데 있어서 치료제로서 사용될 수 있다. 항-VEGF 항체는 통상적으로 다른 VEGF 상동체, 예컨대 VEGF-B 또는 VEGF-C, 또는 다른 성장 인자, 예컨대 PlGF, PDGF 또는 bFGF에 결합하지 않을 것이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 하이브리도마 ATCC HB 10709에 의해 생산된 모노클로날 항-VEGF 항체 A4.6.1과 동일한 에피토프에 결합한다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 재조합 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 재조합 인간화 항체이다. 일부 실시양태에서, 재조합 인간화 항-VEGF 항체는 베바시주맙 (BV; 아바스틴(Avastin)™)으로 공지된 항체를 포함하나 이에 제한되지 않는, 문헌 [Presta et al. (1997) Cancer Res. 57:4593-4599]에 따라 생성된 항체이다.
일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 항-VEGF 항체의 단편 (예를 들어, Fab 단편)이다. 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 라니비주맙이다.
일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체는 혈액 뇌 장벽 (BBB)을 투과할 수 있다.
B. 프로테아솜 억제제
용어 "프로테아솜"은, 예를 들어 문헌 [Coux, O., Tanaka, K. and Goldberg, A., Ann. Rev. Biochem. 65 (1996) 801-847; Voges, D., Annu Rev Biochem. 68 (1999) 1015-68 또는 Kisselev, A.L., et al., Chem Biol Vol. 8 (8) (2001) 739-758]에 기재된 바와 같은 26S 프로테아솜을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "프로테아솜 억제제"는 26S 프로테아솜의 활성을 억제하는 작용제를 지칭한다. 이러한 프로테아솜 억제제는 특히, 예를 들어, 펩티드 유도체, 예컨대 펩티드 알데히드 (예를 들어, MG132, MGl 15, CEP-1615, PSI, 또는 면역프로테아솜 특이적 억제제 IPSI-OOl (Cbz-LnL-CHO = N-카르보벤질옥시-류실-노르류시날, US 2006/0241056 참조), 펩티드 보로네이트 (예를 들어, 보르테조밉 (PS-341) 또는 DFLB), 펩티드 에폭시케톤 (예를 들어, 에폭소미신, 디히드로에포네마이신, 또는 에폭소미신 유도체 카르필조밉 (PR-171)), 또는 펩티드 비닐 술폰 (예를 들어, NLVS) 및 비-펩티드 유도체, 예컨대 살리노스포라미드 A (NPI-0052), 살리노스포라미드 A 유도체, 락타시스틴 또는 락타시스틴 유도체 (예를 들어, 클라스토-락타시스틴-L-락톤 (오무랄리드) 또는 PS-519)를 포함한다. 상기 프로테아솜 억제제의 상이한 유형 및 구조는 예를 들어 문헌 [Kisselev, A.L., et al., Chem Biol Vol. 8 (8) (2001) 739-758, WO 2004/004749 and Joazeiro, C, et al., Cancer Res. 66(16) (2006) 7840-7842), Kanagasabaphy, P., et al., Curr Opin Investig Drugs 8 (2007) 447-51, Adams, J., Nat Rev Cancer 4 (2004) 349-360] 및 US 2006/0241056에 기재되어 있다.
본원에 기재된 프로테아솜 억제제는 임의의 공지된 프로테아솜 억제제, 뿐만 아니라 프로테아솜 활성을 억제하는 그의 능력에 대해 상용적으로 시험될 수 있는 다른 분자를 포함한다. 이러한 억제제의 확인을 위한 다양한 전략이 관련 기술분야에 예시되어 있다. 예를 들어, 종종 식물 또는 보다 단순한 유기체로부터의 추출물을 포함하는 소분자 라이브러리가 특정 프로테아제 유형을 억제하는 그의 능력에 대해 스크리닝될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어 프로테아솜 성분의 활성 부위와 상호작용하도록 특이적으로 설계된 펩티드 또는 펩티드모방체 화합물을 사용하여 합리적 설계 접근법이 적용될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Siman, et al., WO91/13904; Powers, et al., in Proteinase Inhibitors, Barrett, et al. (eds.), Elsevier, pp. 55-152 (1986)] 참조). 억제제는 프로테아솜의 키모트립신-유사 활성을 억제하는 촉매적 전이 상태의 안정한 유사체, 예컨대 Z-Gly-Gly-Leu-H일 수 있다 (문헌 [Orlowski, Biochemistry 29: 10289 (1990)]; 또한 문헌 [Kennedy and Schultz, Biochem. 18: 349 (1979)] 참조).
또한, .알파.-디케톤 또는 .알파.-케톤 에스테르를 함유하는 펩티드, 펩티드 클로로메틸 케톤, 이소쿠마린, 펩티드 술포닐 플루오라이드, 펩티딜 보로네이트, 펩티드 에폭시드, 및 펩티딜 디아조메탄을 비롯한, 문헌에 보고된 다양한 천연 및 화학적 프로테아솜 억제제 또는 그의 유사체가 본 출원에 포괄되는 것으로 의도된다. 문헌 [Angelastro, et al., J. Med. Chem. 33: 11 (1990); Bey, et al., EPO 363,284; Bey, et al., EPO 363,284; Bey, et al., EPO 364,344; Grubb, et al., WO 88/10266; Higuchi, et al., EPO 393,457; Ewoldt, et al., Mol. Immunol. 29(6): 713 (1992); Hernandez, et al., J. Med. Chem. 35(6): 1121 (1992); Vlasak, et al., J. Virol. 63(5): 2056 (1989); Hudig, et al., J. Immunol. 147(4): 1360 (1991); Odakc, et al., Biochem. 30(8): 2217 (1991); Vijayalakshmi, et al., Biochem. 30(8): 2175 (1991); Kam, et al., Thrombosis and Haemostasis 64(1): 133 (1990); Powers, et al., J. Cell. Biochem. 39(1): 33 (1989); Powers, et al., Proteinase Inhibitors, Barrett et al., Eds., Elsevier, pp. 55-152 (1986); Powers, et al., Biochem 29(12): 3108 (1990); Oweida, et al., Thrombosis Res. 58(2): 391 (1990); Hudig, et al., Mol. Immunol. 26(8): 793 (1989); Orlowski, et al., Arch. Biochem. and Biophys. 269(1): 125 (1989); Zunino, et al., Biochem. et Biophys. Acta 967(3): 331 (1988); Kam, et al., Biochem. 27(7): 2547 (1988); Parkes, et al., Biochem. J. 230: 509 (1985); Green, et al., J. Biol. Chem. 256: 1923 (1981); Angliker, et al., Biochem. J. 241: 871 (1987); Puri, et al., Arch. Biochem. Biophys. 27: 346 (1989); Hanada, et al., Proteinase Inhibitors: Medical and Biological Aspects, Katunuma, et al., Eds., Springer-Verlag pp. 25-36 (1983); Kajiwara, et al., Biochem. Int. 15: 935 (1987); Rao, et al., Thromb. Res. 47: 635 (1987); Tsujinaka, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 153: 1201 (1988))].
프로테아솜의 키모트립신-유사 활성의 잠재적 억제제로서 비니트스키(Vinitsky) 등에 의해 시험된 (Biochem. 31: 9421 (1992), 또한 Orlowski, et al., Biochem. 32: 1563 (1993) 참조), P1 위치에 소수성 잔기를 함유하는 펩티드 알데히드 및 펩티드 알파-케토 에스테르가 또한 본 출원에 포괄되는 것으로 의도된다. 문헌에 기재된 다른 트리펩티드는 Ac-Leu-Leu-Leu-H, Ac-Leu-Leu-Met-OR, Ac-Leu-Leu-Nle-OR, Ac-Leu-Leu-Leu-OR, Ac-Leu-Leu-Arg-H, Z-Leu-Leu-Leu-H, Z-Arg-Leu-Phe-H 및 Z-Arg-Ile-Phe-H를 포함하며, 여기서 OR은 이전 아미노산 잔기의 카르보닐과 함께 에스테르 기를 나타내고, 이들은 본 출원에 포괄되는 것으로 의도된다.
문헌 [Siman, et al. (WO 01/13904)]에 개시된 키모트립신-유사 프로테아제 및 그의 억제제도 또한 본 출원에 포괄되는 것으로 의도된다. 이들 억제제는 화학식 R-A4-A3-A2-Y를 갖고, 여기서 R은 수소 또는 N-말단 차단기이고; A4는 공유 결합, 아미노산 또는 펩티드이고; A3은 공유 결합, D-아미노산, Phe, Tyr, Val 또는 Val의 보존적 아미노산 치환이고; A2는 소수성 아미노산 또는 리신 또는 그의 보존적 아미노산 치환이거나, 또는 A4가 적어도 2개의 아미노산을 포함하는 경우, A2는 임의의 아미노산이고; Y는 상기 프로테아제의 활성 부위와 반응성인 기이다. 펩티드 케토아미드, 케토산, 및 케토에스테르, 및 문헌 [Powers (WO 92/12140)]에 개시된 세린 프로테아제 및 시스테인 프로테아제를 억제하는데 있어서의 그의 용도, 및 문헌 [Bartus, et al. (WO 92/1850)]에 개시된 칼파인 억제제 화합물 및 그를 함유하는 제약 조성물의 용도가 또한 본 출원에 포괄되는 것으로 의도된다.
하기 화합물 또는 그의 유사체가 또한 본 출원에서 프로테아솜 억제제로서 사용되는 것으로 고려된다: 칼파인 억제제 I, MG101, 칼파인 억제제 II, 에폭소미신, 분획 I (FrI, Hela), 분획 II (FII), 클라스토-락타시스틴 베타-락톤, 락타시스틴, MG-115, MG-132, NEDD8에 대한 항혈청, PA28 활성화제, 20S 프로테아솜, 프로테아솜 20S 알파-유형 1 서브유닛에 대한 폴리클로날 항체, 프로테아솜 26S 서브유닛 S10B에 대한 폴리클로날 항체, 프로테아솜 26S 서브유닛 S2에 대한 폴리클로날 항체, 프로테아솜 26S 서브유닛 S4에 대한 폴리클로날 항체, 프로테아솜 26S 서브유닛 S5A에 대한 폴리클로날 항체, 프로테아솜 26S 서브유닛 S6에 대한 폴리클로날 항체, 프로테아솜 26S 서브유닛 S6'에 대한 폴리클로날 항체, 프로테아솜 26S 서브유닛 S7에 대한 폴리클로날 항체, 프로테아솜 26S 서브유닛 S8에 대한 폴리클로날 항체, 프로테아솜 활성화제 PA28 알파에 대한 폴리클로날 항체, 프로테아솜 활성화제 PA28 감마에 대한 폴리클로날 항체, 프로테아솜 활성화제 PA700 서브유닛 10B에 대한 폴리클로날 항체, 26S 프로테아솜 분획, 프로테아솜 억제제 I, 프로테아솜 억제제 II, 프로테아솜 기질 I (형광원성), 프로테아솜 기질 II (형광원성), 프로테아솜 기질 III (형광원성), 프로테아솜 기질 IV (형광원성), S-100 분획, SUMO-1/센트린-1 (1-101), SUMO-1/센트린-1 (1-97), SUMO-1/센트린-1에 대한 항혈청, Ubc10, Ubc5b, Ubc5c, Ubc6, Ubc7, Ubc9에 대한 항혈청, Ubc9, UbCH2/E2-14K, UbCH3/Cdc34, UbCH5a, 유비퀴틴 활성화 효소 (E1), 유비퀴틴 활성화 효소 (E1), 유비퀴틴 알데히드, 유비퀴틴 접합 효소 분획, 유비퀴틴 C-말단 히드롤라제, 유비퀴틴 K48R, 메틸화 유비퀴틴, GST-유비퀴틴, (His)6 유비퀴틴, 유비퀴틴-AMC, 유비퀴틴-세파로스.
일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 가역적 프로테아솜 억제제이다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 비가역적 프로테아솜 억제제이다.
일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 보르테조밉, 델란조밉, 익사조밉, 카르필조밉, 오프로조밉, MG132 및 마리조밉으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 펩티드 알데히드 (바람직하게는 N-카르보벤질옥시-류실-노르류시날 (IPSI-OOl)), 펩티드 보로네이트 (바람직하게는 보르테조밉 (PS-341)), 펩티드 에폭시케톤 (바람직하게는 에폭소미신 유도체 카르필조밉 (PR-171)), 또는 살리노스포라미드 A (NPI-0052, 즉, 마리조밉)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 마리조밉 (MRZ)이다.
일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 약 10 μM, 7.5 μM, 5 μM, 2.5 μM, 1 μM 또는 그 미만의 항프로테아솜 억제 활성의 IC50을 갖는다. 일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 약 500 nM, 250 nM, 100 nM, 80 nM, 60nM, 40nM, 20nM, 10nM 또는 그 미만의 항프로테아솜 억제 활성의 IC50을 갖는다.
일부 실시양태에서, 프로테아솜 억제제는 혈액 뇌 장벽 (BBB)을 투과할 수 있다.
C. 알킬화제
일부 실시양태에서, 제2 작용제는 알킬화제이다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 알킬화 항신생물제이다.
예시적인 알킬화제는 시클로포스파미드 (시톡산), 메클로레타민, 클로람부실, 멜팔란, 카르무스틴 (BCNU), 티오테파, 부술판, 알킬 술포네이트, 에틸렌 이민, 질소 머스타드 유사체, 에스트라무스틴 소듐 포스페이트, 이포스파미드, 니트로소우레아, 로무스틴, 및 스트렙토조신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 알킬화제는 이관능성 알킬화제 (예를 들어, 시클로포스파미드, 메클로레타민, 클로람부실, 멜팔란)이다.
일부 실시양태에서, 알킬화제는 일관능성 알킬화제 (예를 들어, 다카르바진 (DTIC), 니트로소우레아, 테모졸로미드)이다.
알킬화제의 예는 테모졸로미드 (TMZ); MeOSO2(CH2)2-렉시트롭신 (Me-Lex); 시스- 디암민디클로로백금 II (시스-DDP); 미토마이신 생체환원성 알킬화제; 퀴논; STZ (스트렙토조토신); 시클로포스파미드; 질소 머스타드 패밀리 구성원 예컨대 클로로암부실; 펜토스타틴 (퓨린 유사체); 플루다라빈; 리보무스틴의 활성 성분인 벤다무스틴 히드로클로라이드 (질소 머스타드 패밀리와 공동의 알킬화 기, 또한 항대사물); 클로로에틸화 니트로소우레아 (로무스틴, 포테무스틴, 시스테무스틴); 다카르바진 (DTIC); 및 프로카르바진을 포함한다.
일부 실시양태에서, 알킬화제는 테모졸로미드이다.
일부 실시양태에서, 알킬화제는 혈액 뇌 장벽을 투과할 수 있다.
a) 니트로소우레아 화합물
일부 실시양태에서, 알킬화제는 니트로소우레아 화합물이다. 니트로소우레아 화합물의 예는 아라비노피라노실-N-메틸-N-니트로소우레아 (아라노스), 카르무스틴 (BCNU, BiCNU), 클로로조토신, 에틸니트로소우레아 (ENU), 포테무스틴, 로무스틴 (CCNU), 니무스틴, N-니트로소-N-메틸우레아 (NMU), 라니무스틴 (MCNU), 세무스틴 및 스트렙토조신 (스트렙토조토신)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알킬화제는 로무스틴, 세무스틴 및 스트렙토조토신으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 알킬화제는 로무스틴 (CCNU)이다.
일부 실시양태에서, 니트로소우레아 화합물 (예를 들어, 로무스틴)은 혈액 뇌 장벽을 투과할 수 있다.
D. 항간질 약물 (AED)
일부 실시양태에서, 제2 작용제는 항간질 약물이다. 일부 실시양태에서, 항간질 약물은 아세타졸아미드 (예를 들어, 디아목스 SR), 카르바마제핀 (예를 들어, 카르바젠 SR), 클로바잠 (예를 들어, 프리시움, 탑클롭), 클로나제팜 (예를 들어, 리보트릴), 에슬리카바제핀 아세테이트 (예를 들어, 제비닉스), 에토숙시미드 (예를 들어, 에메시드, 자로틴), 가바펜틴 (예를 들어, 뉴로틴), 라코사미드 (예를 들어, 빔파트), 라모트리진 (예를 들어, 라믹탈), 레베티라세탐 (예를 들어, 데시트렌드, 케프라), 니트라제팜, 옥스카르바제핀 (예를 들어, 트리렙탈), 페람파넬 (예를 들어, 피콤파), 피라세탐 (예를 들어, 누트로필), 페노바르비탈, 페니토인 (예를 들어, 에파누틴, 페노티오인 소듐 플린), 프레가발린 (예를 들어, 리리카), 프리미돈, 루피나미드 (예를 들어, 이노벨론), 소듐 발프로에이트 (예를 들어, 콘부렉스, 에필림, 에필림 크로노, 에필림 크로노스피어, 에피센타, 에피발), 스티리펜톨 (예를 들어, 디아코미트), 티아가빈 (예를 들어, 가비트릴), 토피라메이트 (예를 들어, 토포막스), 비가바트린 (예를 들어, 사브릴), 조니사미드 (예를 들어, 조네그란)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
E. VEGFR 억제제
일부 실시양태에서, 제2 작용제는 VEGFR 억제제이다. 일부 실시양태에서, VEGFR 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 본 출원의 VEGFR 억제제는 소분자 (예를 들어, 약 1000 달톤 미만) 또는 대분자 (예를 들어, 약 1000 달톤 초과의 폴리펩티드)일 수 있다. 예시적인 VEGFR 억제제는 베바시주맙, 파조파닙, 수니티닙, 악시티닙, 포나티닙, 카보잔티닙, 렌바티닙, 라무시루맙, 레고라페닙, 반데타닙, 및 지브-아플리베르셉트를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
바이오마커의 존재에 기초한 치료 방법
본 출원은 한 측면에서 1개 이상의 mTOR-연관 유전자에서의 1개 이상의 mTOR-활성화 이상의 상태에 기초하여 개체에서 CNS 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 1개 이상의 바이오마커는 mTOR 억제제로의 치료에 대한 유리한 반응을 나타낸다.
A. mTOR-활성화 이상
본 출원은 참조 서열로부터의 편차 (즉, 유전자 이상), 1개 이상의 mTOR-연관 유전자의 비정상적 발현 수준 및/또는 비정상적 활성 수준을 포함한, 상기 기재된 어느 하나 이상의 mTOR-연관 유전자에서의 mTOR-활성화 이상을 고려한다. 본 출원은 본원에 개시된 mTOR-활성화 이상 중 어느 하나 이상의 상태에 기초한 치료 및 방법을 포괄한다.
본원에 기재된 mTOR-활성화 이상은 증가 (즉, 과다활성화)된 mTOR 신호전달 수준 또는 활성 수준과 연관된다. 본 출원에 기재된 mTOR 신호전달 수준 또는 mTOR 활성 수준은 상기 기재된 상류 신호 중 어느 하나 또는 그의 임의의 조합에 대한 반응으로 mTOR 신호전달을 포함할 수 있고, mTORC1 및/또는 mTORC2를 통한 mTOR 신호전달을 포함할 수 있으며, 이는 하류 분자, 세포 또는 생리학적 과정 (예컨대 단백질 합성, 자가포식, 대사, 세포 주기 정지, 아폽토시스 등) 중 어느 하나 또는 그의 조합에서의 측정가능한 변화로 이어질 수 있다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR 활성을 mTOR-활성화 이상이 없는 mTOR 활성의 수준보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 500% 또는 그 초과 중 어느 하나만큼 높도록 과다활성화시킨다. 일부 실시양태에서, 과다활성화된 mTOR 활성은 mTORC1 단독에 의해 매개된다. 일부 실시양태에서, 과다활성화된 mTOR 활성은 mTORC2 단독에 의해 매개된다. 일부 실시양태에서, 과다활성화된 mTOR 활성은 mTORC1 및 mTORC2 둘 다에 의해 매개된다.
mTOR 활성을 결정하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Brian CG et al., Cancer Discovery, 2014, 4:554-563]을 참조한다. mTOR 활성은 상기 기재된 바와 같은 mTOR 신호전달 경로의 하류 출력 중 어느 하나를 (예를 들어 분자, 세포 및/또는 생리학적 수준에서) 정량화함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, mTORC1을 통한 mTOR 활성은 인산화된 4EBP1 (예를 들어 P-S65-4EBP1)의 수준, 및/또는 인산화된 S6K1 (예를 들어 P-T389-S6K1)의 수준, 및/또는 인산화된 AKT1 (예를 들어 P-S473-AKT1)의 수준을 결정함으로써 측정될 수 있다. mTORC2를 통한 mTOR 활성은 인산화된 FoxO1 및/또는 FoxO3a의 수준을 결정함으로써 측정될 수 있다. 인산화된 단백질의 수준은 인산화된 관심 단백질을 특이적으로 인식하는 항체를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법, 예컨대 웨스턴 블롯 검정을 사용하여 결정될 수 있다.
후보 mTOR-활성화 이상은 다양한 방법을 통해, 예를 들어 문헌 검색에 의해, 또는 유전자 발현 프로파일링 실험 (예를 들어 RNA 서열분석 또는 마이크로어레이 실험), 정량적 단백질체학 실험 및 유전자 서열분석 실험을 포함하나 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 공지된 실험 방법에 의해 확인될 수 있다. 예를 들어, 대조군 샘플과 비교하여 CNS 장애를 갖는 개체에서 수집된 샘플에 대해 수행된 유전자 발현 프로파일링 실험 및 정량적 단백질체학 실험은 이상 수준으로 존재하는 유전자 및 유전자 산물 (예컨대 RNA, 단백질, 및 인산화된 단백질)의 목록을 제공할 수 있다. 일부 경우에, 대조군 샘플과 비교하여 CNS 장애를 갖는 개체에서 수집된 샘플에 대해 수행된 유전자 서열분석 (예컨대 엑솜 서열분석) 실험은 유전자 이상의 목록을 제공할 수 있다. 통계적 연관성 연구 (예컨대 게놈 전반 연관성 연구)는 CNS 장애 실험에서 확인된 이상 (예컨대 이상 수준 또는 유전자 이상)을 연관시키기 위해 CNS 장애를 갖는 개체의 집단으로부터 수집된 실험 데이터에 대해 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적화된 서열분석 실험 (예컨대 온코패널(ONCOPANEL)™ 시험)이 CNS 장애를 갖는 개체에서 유전자 이상의 목록을 제공하기 위해 수행된다.
온코패널™ 시험은 샘플 (예컨대 종양 생검 또는 혈액 샘플)의 다양한 공급원으로부터의 DNA의 체세포 돌연변이, 카피수 변이 및 구조적 재배열을 포함한 유전자 이상의 검출을 위해 암 관련 유전자의 엑손 DNA 서열 및 인트론 영역을 조사하여, mTOR-활성화 이상일 수 있는 유전자 이상의 후보 목록을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자 이상은 온코패널™ 시험 (CLIA 인증됨)으로부터 선택된 유전자에서의 유전자 이상 또는 이상 수준 (예컨대 발현 수준 또는 활성 수준)이다. 예를 들어, 문헌 [Wagle N. et al. Cancer discovery 2.1 (2012): 82-93]을 참조한다.
온코패널™ 시험의 예시적인 버전은 300종의 암 유전자 및 35종의 유전자에 걸친 113종의 인트론을 포함한다. 예시적인 온코패널™ 시험에 포함된 300종의 유전자는 다음과 같다: ABL1, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALOX12B, APC, AR, ARAF, ARID1A, ARID1B, ARID2, ASXL1, ATM, ATRX, AURKA, AURKB, AXL, B2M, BAP1, BCL2, BCL2L1, BCL2L12, BCL6, BCOR, BCORL1, BLM, BMPR1A, BRAF, BRCA1, BRCA2, BRD4, BRIP1, BUB1B, CADM2, CARD11, CBL, CBLB, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CD274, CD58, CD79B, CDC73, CDH1, CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK9, CDKN1A, CDKN1B, CDKN1C, CDKN2A, CDKN2B, CDKN2C, CEBPA, CHEK2, CIITA, CREBBP, CRKL, CRLF2, CRTC1, CRTC2, CSF1R, CSF3R, CTNNB1, CUX1, CYLD, DDB2, DDR2, DEPDC5, DICER1, DIS3, DMD, DNMT3A, EED, EGFR, EP300, EPHA3, EPHA5, EPHA7, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ESR1, ETV1, ETV4, ETV5, ETV6, EWSR1, EXT1, EXT2, EZH2, FAM46C, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FAS, FBXW7, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FH, FKBP9, FLCN, FLT1, FLT3, FLT4, FUS, GATA3, GATA4, GATA6, GLI1, GLI2, GLI3, GNA11, GNAQ, GNAS, GNB2L1, GPC3, GSTM5, H3F3A, HNF1A, HRAS, ID3, IDH1, IDH2, IGF1R, IKZF1, IKZF3, INSIG1, JAK2, JAK3, KCNIP1, KDM5C, KDM6A, KDM6B, KDR, KEAP1, KIT, KRAS, LINC00894, LMO1, LMO2, LMO3, MAP2K1, MAP2K4, MAP3K1, MAPK1, MCL1, MDM2, MDM4, MECOM, MEF2B, MEN1, MET, MITF, MLH1, MLL (KMT2A), MLL2 (KTM2D), MPL, MSH2, MSH6, MTOR, MUTYH, MYB, MYBL1, MYC, MYCL1 (MYCL), MYCN, MYD88, NBN, NEGR1, NF1, NF2, NFE2L2, NFKBIA, NFKBIZ, NKX2-1, NOTCH1, NOTCH2, NPM1, NPRL2, NPRL3, NRAS, NTRK1, NTRK2, NTRK3, PALB2, PARK2, PAX5, PBRM1, PDCD1LG2, PDGFRA, PDGFRB, PHF6, PHOX2B, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3R1, PIM1, PMS1, PMS2, PNRC1, PRAME, PRDM1, PRF1, PRKAR1A, PRKCI, PRKCZ, PRKDC, PRPF40B, PRPF8, PSMD13, PTCH1, PTEN, PTK2, PTPN11, PTPRD, QKI, RAD21, RAF1, RARA, RB1, RBL2, RECQL4, REL, RET, RFWD2, RHEB, RHPN2, ROS1, RPL26, RUNX1, SBDS, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SETBP1, SETD2, SF1, SF3B1, SH2B3, SLITRK6, SMAD2, SMAD4, SMARCA4, SMARCB1, SMC1A, SMC3, SMO, SOCS1, SOX2, SOX9, SQSTM1, SRC, SRSF2, STAG1, STAG2, STAT3, STAT6, STK11, SUFU, SUZ12, SYK, TCF3, TCF7L1, TCF7L2, TERC, TERT, TET2, TLR4, TNFAIP3, TP53, TSC1, TSC2, U2AF1, VHL, WRN, WT1, XPA, XPC, XPO1, ZNF217, ZNF708, ZRSR2. 예시적인 온코패널™ 시험에서 조사된 인트론 영역은 ABL1, AKT3, ALK, BCL2, BCL6, BRAF, CIITA, EGFR, ERG, ETV1, EWSR1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FUS, IGH, IGL, JAK2, MLL, MYC, NPM1, NTRK1, PAX5, PDGFRA, PDGFRB, PPARG, RAF1, RARA, RET, ROS1, SS18, TRA, TRB, TRG, TMPRSS2의 특이적 인트론 상에 타일링된다. 상기 열거된 유전자 및 인트론 영역을 포함하나 이에 제한되지는 않는 온코패널™ 시험의 임의의 실시양태 또는 버전에 포함된 유전자 중 임의의 것의 mTOR-활성화 이상 (예컨대 유전자 이상 및 이상 수준)은, mTOR 억제제 나노입자 조성물로의 치료를 위한 개체를 선택하기 위한 기준으로서 기능하는 것으로 본 출원에 의해 고려된다.
후보 유전자 이상이든 또는 이상 수준이든, mTOR-활성화 이상은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 세포 (예컨대 세포주) 또는 동물 모델에서의 유전자 실험은 실험에서 관찰되는 모든 이상으로부터 확인된 CNS 장애-연관 이상이 mTOR-활성화 이상인 것을 확인하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, 유전자 이상을 세포주 또는 동물 모델에서 클로닝 및 조작할 수 있고, 조작된 세포주 또는 동물 모델의 mTOR 활성을 측정하고, 유전자 이상을 갖지 않는 상응하는 세포주 또는 동물 모델과 비교할 수 있다. 이러한 실험에서의 mTOR 활성의 증가는 유전자 이상이, 임상 연구에서 시험될 수 있는 후보 mTOR-활성화 이상임을 나타낼 수 있다.
B. 유전자 이상
1개 이상의 mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 핵산 (예컨대 DNA 및 RNA) 또는 단백질 서열에 대한 변화 (즉, 돌연변이) 또는 mTOR-연관 유전자의 코딩, 비-코딩, 조절, 인핸서, 사일렌서, 프로모터, 인트론, 엑손 및 비번역 영역을 포함하나 이에 제한되지는 않는 mTOR-연관 유전자와 연관된 후성적 특색을 포함할 수 있다.
유전자 이상은 배선 돌연변이 (염색체 재배열 포함) 또는 체세포 돌연변이 (염색체 재배열 포함)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은, 개체의 정상 조직 및 CNS 장애와 연관된 조직을 포함한 모든 조직에 존재한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 단지 개체의 CNS 장애와 연관된 조직에만 존재한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 단지 CNS 장애와 연관된 조직의 분획에만 존재한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 결실, 프레임시프트, 삽입, indel, 미스센스 돌연변이, 넌센스 돌연변이, 점 돌연변이, 단일 뉴클레오티드 변이 (SNV), 침묵 돌연변이, 스플라이스 부위 돌연변이, 스플라이스 변이체, 및 전위를 포함하나 이에 제한되지는 않는 mTOR-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 mTOR 신호전달 경로의 음성 조절인자에 대한 기능 상실 돌연변이 또는 mTOR 신호전달 경로의 양성 조절인자에 대한 기능 획득 돌연변이일 수 있다.
일부 실시양태에서, 유전자 이상은 mTOR-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 통상적으로, 게놈당 각각의 mTOR-연관 유전자의 2개의 카피가 존재한다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 카피수는 유전자 이상에 의해 증폭되어, 게놈에서 mTOR-연관 유전자의 적어도 약 3, 4, 5, 6, 7, 8개, 또는 그 초과 중 임의의 카피를 생성한다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 게놈에서 mTOR-연관 유전자 중 하나 또는 둘 다의 카피의 상실을 발생시킨다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 카피수 변이는 mTOR-연관 유전자의 이형접합성의 상실이다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 카피수 변이는 mTOR-연관 유전자의 결실이다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 카피수 변이는 염색체 또는 그의 단편의 결실, 중복, 역위 및 전위를 포함한 게놈의 구조적 재배열에 의해 유발된다.
일부 실시양태에서, 유전자 이상은 DNA 메틸화, 히드록시메틸화, 이상 히스톤 결합, 염색질 재형성 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는 mTOR-연관 유전자와 연관된 이상 후성적 특색을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 프로모터는 개체에서, 대조군 수준 (예컨대 표준화된 시험에서의 임상적으로 허용되는 정상 수준)과 비교하여 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 초과 중 임의의 것만큼 과메틸화된다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 상기 기재된 mTOR-연관 유전자 중 어느 하나에서의 유전자 이상 (예컨대 돌연변이 또는 카피수 변이)이다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 AKT1, MTOR, PIK3CA, PIK3CG, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, PTEN, TP53, FGFR4, 및 BAP1로부터 선택된 1종 이상의 유전자에서의 돌연변이 또는 카피수 변이이다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN에서의 돌연변이 또는 카피수 변이이다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 TSC1에서의 돌연변이 또는 카피수 변이이다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 TSC2에서의 돌연변이 또는 카피수 변이이다.
mTOR-연관 유전자에서의 유전자 이상은 유전성 암 및 산발성 암을 포함한 다양한 인간 암에서 확인되었다. 예를 들어, TSC1/2에서의 배선 불활성화 돌연변이는 결절성 경화증을 유발하며, 이러한 상태를 갖는 환자는 피부 및 뇌 과오종을 포함하는 병변, 신장 혈관근지방종, 및 신세포 암종 (RCC)을 갖는 것으로 제시된다 (Krymskaya VP et al. 2011 FASEB Journal 25(6): 1922-1933). PTEN 과오종 종양 증후군 (PHTS)은 불활성화 배선 PTEN 돌연변이와 관련되며, 유방암, 자궁내막암, 여포성 갑상선암, 과오종, 및 RCC를 포함한 광범위한 임상 징후와 연관된다 (Legendre C. et al. 2003 Transplantation proceedings 35(3 Suppl): 151S-153S). 또한, 산발성 신장암은 PI3K-Akt-mTOR 경로의 여러 유전자 (예를 들어, AKT1, MTOR, PIK3CA, PTEN, RHEB, TSC1, TSC2)에서 체세포 돌연변이를 보유하는 것으로 또한 제시되었다 (Power LA, 1990 Am. J. Hosp. Pharm. 475.5: 1033-1049; Badesch DB et al. 2010 Chest 137(2): 376-387l; Kim JC & Steinberg GD, 2001, The Journal of urology, 165(3): 745-756; McKiernan J. et al. 2010, J. Urol. 183(Suppl 4)). 투명 세포 신세포 암종에서 더 캔서 게놈 아틀라스(the Cancer Genome Atlas)에 의해 확인된 상위 50개의 유의하게 돌연변이된 유전자 중에서, 돌연변이율은 mTORC1 활성화로 수렴되는 유전자 돌연변이의 경우 약 17%였다 (Cancer Genome Atlas Research Network. "Comprehensive molecular characterization of clear cell renal cell carcinoma." 2013 Nature 499: 43-49). mTOR-연관 유전자에서의 유전자 이상은 암을 갖는 개체에서 리무스 약물을 사용한 치료에 대한 감수성을 부여하는 것으로 확인되었다. 예를 들어, 문헌 [Wagle et al., N. Eng. J. Med. 2014, 371:1426-33; Iyer et al., Science 2012, 338: 221; Wagle et al. Cancer Discovery 2014, 4:546-553; Grabiner et al., Cancer Discovery 2014, 4:554-563; Dickson et al. Int J. Cancer 2013, 132(7): 1711-1717, 및 Lim et al., J Clin. Oncol. 33, 2015 suppl; abstr 11010]을 참조한다. 상기 참고문헌에 기재된 mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 본원에 포함된다. 일부 mTOR-연관 유전자에서의 예시적인 유전자 이상은 하기 기재되어 있고, 본 출원은 본원에 기재된 예시적인 유전자 이상에 제한되지는 않는 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 MTOR에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 MTOR의 활성화 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, MTOR의 활성화 돌연변이는 N269, L1357, N1421, L1433, A1459, L1460, C1483, E1519, K1771, E1799, F1888, I1973, T1977, V2006, E2014, I2017, N2206, L2209, A2210, S2215, L2216, R2217, L2220, Q2223, A2226, E2419, L2431, I2500, R2505, 및 D2512로 이루어진 군으로부터 선택된 MTOR의 단백질 서열에서 1개 이상의 위치 (예컨대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6개, 또는 그 초과의 위치 중 어느 하나)에 존재한다. 일부 실시양태에서, MTOR의 활성화 돌연변이는 N269S, L1357F, N1421D, L1433S, A1459P, L1460P, C1483F, C1483R, C1483W, C1483Y, E1519T, K1771R, E1799K, F1888I, F1888I L, I1973F, T1977R, T1977K, V2006I, E2014K, I2017T, N2206S, L2209V, A2210P, S2215Y, S2215F, S2215P, L2216P, R2217W, L2220F, Q2223K, A2226S, E2419K, L2431P, I2500M, R2505P, 및 D2512H로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 미스센스 돌연변이 (예컨대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6개, 또는 그 초과의 돌연변이 중 어느 하나)이다. 일부 실시양태에서, MTOR의 활성화 돌연변이는 MTOR과 RHEB의 결합을 방해한다. 일부 실시양태에서, MTOR의 활성화 돌연변이는 MTOR과 DEPTOR의 결합을 방해한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 TSC1 또는 TSC2에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 TSC1 또는 TSC2의 이형접합성의 상실을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 TSC1 또는 TSC2에서의 기능 상실 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 TSC1 또는 TSC2에서의 프레임시프트 돌연변이 또는 넌센스 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 TSC1에서의 프레임시프트 돌연변이 c.1907_1908del이다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 TSC1의 스플라이스 변이체: c.1019+1G>A이다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 TSC2에서의 넌센스 돌연변이 c.1073G>A, 및/또는 TSC1에서의 p.Trp103*이다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 TSC1 또는 TSC2에서의 미스센스 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 미스센스 돌연변이는 TSC1의 위치 A256, 및/또는 TSC2의 위치 Y719에 존재한다. 일부 실시양태에서, 미스센스 돌연변이는 TSC1에서의 A256V 또는 TSC2에서의 Y719H를 포함한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 RHEB에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 RHEB에서의 기능 상실 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 Y35 및 E139로부터 선택된 RHEB의 단백질 서열에서 1개 이상의 위치에 존재한다. 일부 실시양태에서, RHEB에서의 기능 상실 돌연변이는 Y35N, Y35C, Y35H 및 E139K로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 NF1에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 NF1에서의 기능 상실 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, NF1에서의 기능 상실 돌연변이는 NF1의 위치 D1644에서의 미스센스 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 미스센스 돌연변이는 NF1에서의 D1644A이다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 NF2에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 NF2에서의 기능 상실 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, NF2에서의 기능 상실 돌연변이는 넌센스 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, NF2에서의 넌센스 돌연변이는 c.863C>G이다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 게놈에서의 PTEN의 결실을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 PTEN에서의 기능 상실 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 미스센스 돌연변이, 넌센스 돌연변이 또는 프레임시프트 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 K125E, K125X, E150Q, D153Y D153N K62R, Y65C, V217A, 및 N323K로 이루어진 군으로부터 선택된 PTEN의 위치에 포함된다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 PTEN 유전자좌에서의 이형접합성의 상실 (LOH)을 포함한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PI3K에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 PIK3CA 또는 PIK3CG에서의 기능 상실 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 E542, I844, 및 H1047로 이루어진 군으로부터 선택된 PIK3CA의 위치에서의 미스센스 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 E542K, I844V, 및 H1047R로 이루어진 군으로부터 선택된 PIK3CA에서의 미스센스를 포함한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 AKT1에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 AKT1에서의 활성화 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성화 돌연변이는 AKT1의 위치 H238에서의 미스센스 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 미스센스 돌연변이는 AKT1에서의 H238Y이다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 TP53에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 TP53에서의 기능 상실 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 TP53에서의 프레임시프트 돌연변이, 예컨대 A39fs*5이다.
mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 샘플, 예컨대 개체로부터의 샘플 및/또는 참조 샘플에 기초하여 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 조직 샘플 또는 조직 샘플로부터 추출된 핵산이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 세포 샘플 (예를 들어 CTC 샘플) 또는 세포 샘플로부터 추출된 핵산이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 종양 생검이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 종양 샘플 또는 종양 샘플로부터 추출된 핵산이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 생검 샘플 또는 생검 샘플로부터 추출된 핵산이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 포름알데히드 고정-파라핀 포매 (FFPE) 샘플 또는 FFPE 샘플로부터 추출된 핵산이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 무세포 DNA는 혈액 샘플로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈장 샘플 또는 혈장 샘플로부터 추출된 핵산이다.
mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Dickson et al. Int. J. Cancer, 2013, 132(7): 1711-1717; Wagle N. Cancer Discovery, 2014, 4:546-553; 및 Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2013, 499: 43-49]을 참조한다. 예시적인 방법은 생어(Sanger) 서열분석 또는 차세대 서열분석 플랫폼을 사용한 게놈 DNA 서열분석, 비술파이트 서열분석 또는 다른 DNA 서열분석-기반 방법; 폴리머라제 연쇄 반응 검정; 계내 혼성화 검정; 및 DNA 마이크로어레이를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 개체로부터 단리된 샘플로부터의 1개 이상의 mTOR-연관 유전자의 후성적 특색 (예컨대 DNA 메틸화, 히스톤 결합, 또는 염색질 변형)은 대조군 샘플로부터의 1개 이상의 mTOR-연관 유전자의 후성적 특색과 비교될 수 있다. 샘플로부터 추출된 핵산 분자는 참조 서열, 예컨대 AKT1, FLT-3, MTOR, PIK3CA, PIK3CG, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, TP53, FGFR4, BAP1, KRAS, NRAS 및 PTEN의 야생형 서열에 비해 mTOR-활성화 유전자 이상의 존재에 대해 서열분석 또는 분석될 수 있다.
일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 무세포 DNA 서열분석 방법을 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 차세대 서열분석을 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, 혈액 샘플로부터 단리된 mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 차세대 서열분석을 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 엑솜 서열분석을 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 형광 계내 혼성화 분석을 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 본원에 기재된 치료 방법의 개시 전에 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 본원에 기재된 치료 방법의 개시 후에 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 본원에 기재된 치료 방법의 개시 전 및 후에 평가된다.
C. 이상 수준
mTOR-연관 유전자의 이상 수준은 이상 발현 수준 또는 이상 활성 수준을 지칭할 수 있다.
mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준은 대조군 수준과 비교하여 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩된 분자의 수준에서의 증가 또는 감소를 포함한다. mTOR-연관 유전자에 의해 코딩된 분자는 RNA 전사체(들) (예컨대 mRNA), 단백질 이소형(들), 인산화 및/또는 탈인산화된 상태의 단백질 이소형(들), 유비퀴틴화 및/또는 탈유비퀴틴화된 상태의 단백질 이소형(들), 막 국재화된 (예를 들어 미리스토일화된, 팔미토일화된 등) 상태의 단백질 이소형(들), 다른 번역후 변형된 상태의 단백질 이소형(들), 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
mTOR-연관 유전자의 이상 활성 수준은 하류 표적 유전자의 후성적 조절, 전사 조절, 번역 조절, 번역후 조절 또는 그의 임의의 조합을 포함한, mTOR-연관 유전자의 임의의 하류 표적 유전자에 의해 코딩된 분자의 증진 또는 억제를 포함한다. 추가적으로, mTOR-연관 유전자의 활성은 단백질 합성, 세포 성장, 증식, 신호 전달, 미토콘드리아 대사, 미토콘드리아 생물발생, 스트레스 반응, 세포 주기 정지, 자가포식, 미세관 편성, 및 지질 대사를 포함하나 이에 제한되지는 않는, mTOR-활성화 이상에 반응하는 하류 세포 및/또는 생리학적 효과를 포함한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상 (예를 들어 이상 발현 수준)은 이상 단백질 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이상 인산화 수준은 AKT, TSC2, mTOR, PRAS40, S6K, S6, 및 4EBP1로 이루어진 군으로부터 선택된 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩된 단백질에 존재한다. 관련 바이오마커로서 기능할 수 있는 mTOR-연관 유전자의 예시적인 인산화 종은 AKT S473 인산화, PRAS40 T246 인산화, mTOR S2448 인산화, 4EBP1 T36 인산화, S6K T389 인산화, 4EBP1 T70 인산화, 및 S6 S235 인산화를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 개체에서 단백질이 인산화된 경우에, 상기 개체는 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체에서 단백질이 인산화되지 않은 경우에, 상기 개체는 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 인산화 상태는 면역조직화학에 의해 결정된다.
개체에서의 mTOR-연관 유전자의 수준 (예컨대 발현 수준 및/또는 활성 수준)은 샘플 (예를 들어 개체로부터의 샘플 또는 참조 샘플)에 기초하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 조직, 기관, 세포 또는 종양으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 생물학적 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 생물학적 유체 샘플 또는 생물학적 조직 샘플이다. 추가 실시양태에서, 생물학적 유체 샘플은 체액이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 CNS 장애와 연관된 조직, 상기 CNS 장애와 연관된 조직 근위의 정상 조직, 상기 CNS 장애와 연관된 조직 원위의 정상 조직, 혈액 샘플, 또는 다른 생물학적 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 고정된 샘플이다. 고정된 샘플은 포르말린 고정 샘플, 파라핀-포매 샘플, 또는 동결된 샘플을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플은 CNS 장애 조직으로부터의 세포를 함유하는 생검이다. 추가 실시양태에서, 생검은 CNS 장애와 연관된 조직으로부터의 세포의 미세 바늘 흡인물이다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 펠릿으로 원심분리되고, 고정되고, 파라핀 포매된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 급속 동결된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩된 분자를 인식하는 항체와 혼합된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 mTOR-연관 유전자는 하류 표적 유전자의 후성적 조절, 전사 조절, 번역 조절, 번역후 조절 또는 그의 임의의 조합을 포함한, mTOR-연관 유전자의 임의의 하류 표적 유전자에 의해 코딩된 분자의 증진 또는 억제를 포함한다. 추가적으로, mTOR-연관 유전자의 활성은 단백질 합성, 세포 성장, 증식, 신호 전달, 미토콘드리아 대사, 미토콘드리아 생물발생, 스트레스 반응, 세포 주기 정지, 자가포식, 미세관 편성, 및 지질 대사를 포함하나 이에 제한되지는 않는, mTOR-활성화 이상에 반응하는 하류 세포 및/또는 생리학적 효과를 포함한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상 (예를 들어 이상 발현 수준)은 이상 단백질 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이상 인산화 수준은 AKT, TSC2, mTOR, PRAS40, S6K, S6, 및 4EBP1로 이루어진 군으로부터 선택된 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩된 단백질에 존재한다. 관련 바이오마커로서 기능할 수 있는 mTOR-연관 유전자의 예시적인 인산화 종은 AKT S473 인산화, PRAS40 T246 인산화, mTOR S2448 인산화, 4EBP1 T36 인산화, S6K T389 인산화, 4EBP1 T70 인산화, 및 S6 S235 인산화를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 개체에서 단백질이 인산화된 경우에, 상기 개체는 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체에서 단백질이 인산화되지 않은 경우에, 상기 개체는 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 인산화 상태는 면역조직화학에 의해 결정된다.
mTOR-연관 유전자의 이상 수준은 암과 연관되어 왔다. 예를 들어, 인산화 mTOR 발현의 높은 수준 (74%)은 인간 방광암 조직 어레이에서 발견되었으며, 인산화 mTOR 강도는 감소된 생존과 연관되었다 (Hansel DE et al., (2010) Am. J. Pathol. 176: 3062-3072). mTOR 발현은, T2 근육-침습성 방광 종양의 70건 중 54건의 사례 (77%)에서 활성화되었던 pS6-키나제의 활성화에 의해 증명된 바와 같이, 표재성 질환으로부터 침습성 방광암으로 진행되는 질환 병기의 함수에 따라 증가하는 것으로 제시되었다 (Seager CM et al., (2009) Cancer Prev. Res. (Phila) 2, 1008-1014). mTOR 신호전달 경로는 또한 폐동맥 고혈압에서 과다활성화되는 것으로 공지되어 있다.
개체에서의 mTOR-연관 유전자의 수준 (예컨대 발현 수준 및/또는 활성 수준)은 샘플 (예를 들어 개체로부터의 샘플 또는 참조 샘플)에 기초하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 조직, 기관, 세포 또는 종양으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 생물학적 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 생물학적 유체 샘플 또는 생물학적 조직 샘플이다. 추가 실시양태에서, 생물학적 유체 샘플은 체액이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 CNS 장애와 연관된 조직, 상기 CNS 장애와 연관된 조직 근위의 정상 조직, 상기 CNS 장애와 연관된 조직 원위의 정상 조직, 혈액 샘플, 또는 다른 생물학적 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 고정된 샘플이다. 고정된 샘플은 포르말린 고정 샘플, 파라핀-포매 샘플, 또는 동결된 샘플을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플은 CNS 장애와 연관된 조직으로부터의 세포를 함유하는 생검이다. 추가 실시양태에서, 생검은 CNS 장애와 연관된 조직으로부터의 세포의 미세 바늘 흡인물이다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 펠릿으로 원심분리되고, 고정되고, 파라핀 포매된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 급속 동결된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 하류 표적 유전자의 후성적 조절, 전사 조절, 번역 조절, 번역후 조절 또는 그의 임의의 조합을 포함한 mTOR-연관 유전자의 임의의 하류 표적 유전자에 의해 코딩된 분자의 증진 또는 억제를 포함하는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩된 단백질의 이상 인산화 수준을 포함하는 mTOR-연관 바이오마커에 의해 코딩된 분자를 인식하는 항체와 혼합된다. 추가적으로, mTOR-연관 유전자의 활성은 단백질 합성, 세포 성장, 증식, 신호 전달, 미토콘드리아 대사, 미토콘드리아 생물발생, 스트레스 반응, 세포 주기 정지, 자가포식, 미세관 편성, 및 지질 대사를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, mTOR-활성화 이상에 반응하는 하류 세포 및/또는 생리학적 효과를 포함한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상 (예를 들어 이상 발현 수준)은 이상 단백질 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이상 인산화 수준은 PTEN, AKT, TSC2, mTOR, PRAS40, S6K, S6, 및 4EBP1로 이루어진 군으로부터 선택된 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩된 단백질에 존재한다. 관련 바이오마커로서 기능할 수 있는 mTOR-연관 유전자의 예시적인 인산화 종은 PTEN Thr366, Ser370, Ser380, Thr382, Thr383, 및/또는 Ser385 인산화, AKT S473 인산화, PRAS40 T246 인산화, mTOR S2448 인산화, 4EBP1 T36 인산화, S6K T389 인산화, 4EBP1 T70 인산화, 및 S6 S235 인산화를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 개체에서 단백질이 인산화된 경우에, 상기 개체는 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체에서 단백질이 인산화되지 않은 경우에, 상기 개체는 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 인산화 상태는 면역조직화학에 의해 결정된다.
mTOR-연관 유전자의 이상 수준은 암과 연관되어 왔다. 예를 들어, 인산화 mTOR 발현의 높은 수준 (74%)은 인간 방광암 조직 어레이에서 발견되었으며, 인산화 mTOR 강도는 감소된 생존과 연관되어 있었다 (Hansel DE et al., (2010) Am. J. Pathol. 176: 3062-3072). mTOR 발현은, T2 근육-침습성 방광 종양의 70건 중 54건의 사례 (77%)에서 활성화되었던 pS6-키나제의 활성화에 의해 증명된 바와 같이, 표재성 질환으로부터 침습성 방광암으로 진행되는 질환 병기의 함수에 따라 증가하는 것으로 제시되었다 (Seager CM et al., (2009) Cancer Prev. Res. (Phila) 2, 1008-1014). mTOR 신호전달 경로는 또한 폐동맥 고혈압에서 과다활성화되는 것으로 공지되어 있다.
개체에서의 mTOR-연관 유전자의 수준 (예컨대 발현 수준 및/또는 활성 수준)은 샘플 (예를 들어 개체로부터의 샘플 또는 참조 샘플)에 기초하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 조직, 기관, 세포 또는 종양으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 생물학적 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 생물학적 유체 샘플 또는 생물학적 조직 샘플이다. 추가 실시양태에서, 생물학적 유체 샘플은 체액이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 CNS 장애와 연관된 조직, 상기 CNS 장애와 연관된 조직 근위의 정상 조직, 상기 CNS 장애와 연관된 조직 원위의 정상 조직, 혈액 샘플, 또는 다른 생물학적 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 고정된 샘플이다. 고정된 샘플은 포르말린 고정 샘플, 파라핀-포매 샘플, 또는 동결된 샘플을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플은 CNS 장애와 연관된 조직으로부터의 세포를 함유하는 생검이다. 추가 실시양태에서, 생검은 CNS 장애와 연관된 세포의 미세 바늘 흡인물이다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 펠릿으로 원심분리되고, 고정되고, 파라핀에 포매된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 급속 동결된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩된 분자를 인식하는 항체와 혼합된다. 일부 실시양태에서, 생검은 개체가 CNS 장애를 갖는지를 결정하기 위해 채취된 다음, 샘플로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 외과적으로 수득된 CNS 장애와 연관된 조직으로부터의 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 mTOR-연관 유전자의 발현 수준의 결정이 일어나는 때와 상이한 시간에 수득될 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 순환 전이성 암 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈액으로부터 순환 종양 세포 (CTC)를 분류함으로써 수득된다. 추가 실시양태에서, CTC는 원발성 종양으로부터 탈착되었고, 체액을 순환한다. 또한 추가 실시양태에서, CTC는 원발성 종양으로부터 탈착되었고, 혈류를 순환한다. 추가 실시양태에서, CTC는 전이의 지표이다.
일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자에 의해 코딩된 단백질의 수준은 mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준을 평가하기 위해 결정된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 하류 표적 유전자에 의해 코딩된 단백질의 수준은 mTOR-연관 유전자의 이상 활성 수준을 평가하기 위해 결정된다. 일부 실시양태에서, 단백질 수준은 개별 단백질 또는 그의 단백질분해 단편의 1개 이상의 에피토프에 대해 특이적인 1종 이상의 항체를 사용하여 결정된다. 본 출원의 실시에 사용하기에 적합한 검출 방법론은 면역조직화학, 효소 연결 면역흡착 검정 (ELISA), 웨스턴 블롯팅, 질량 분광분석법, 및 면역-PCR을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플에서의 mTOR-연관 유전자 및/또는 그의 하류 표적 유전자(들)에 의해 코딩된 단백질(들)의 수준은 동일한 샘플에서의 하우스키핑 단백질 (예컨대 글리세르알데히드 3-포스페이트 데히드로게나제 또는 GAPDH)의 수준에 의해 정규화된다 (예컨대 그로 나눔).
일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자에 의해 코딩된 mRNA의 수준은 mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준을 평가하기 위해 결정된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 하류 표적 유전자에 의해 코딩된 mRNA의 수준은 mTOR-연관 유전자의 이상 활성 수준을 평가하기 위해 결정된다. 일부 실시양태에서, 역전사 (RT) 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 검정 (정량적 RT-PCR 검정)은 mRNA 수준을 결정하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 유전자 칩 또는 차세대 서열분석 방법 (예컨대 RNA (cDNA) 서열분석 또는 엑솜 서열분석)은 mTOR-연관 유전자 및/또는 그의 하류 표적 유전자에 의해 코딩된 RNA (예컨대 mRNA)의 수준을 결정하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 샘플에서의 mTOR-연관 유전자 및/또는 그의 하류 표적 유전자의 mRNA 수준은 동일한 샘플에서의 하우스키핑 유전자 (예컨대 GAPDH)의 mRNA 수준에 의해 정규화된다 (예컨대 그로 나눔).
mTOR-연관 유전자의 수준은 대조군 또는 참조와 비교 시에 높은 수준 또는 낮은 수준일 수 있다. mTOR-연관 유전자가 mTOR 활성 (예컨대 mTORC1 및/또는 mTORC2 활성)의 양성 조절인자인 일부 실시양태에서, mTOR 연관 유전자의 이상 수준은 대조군과 비교하여 높은 수준이다. mTOR-연관 유전자가 mTOR 활성 (예컨대 mTORC1 및/또는 mTORC2 활성)의 음성 조절인자인 일부 실시양태에서, mTOR 연관 유전자의 이상 수준은 대조군과 비교하여 낮은 수준이다.
일부 실시양태에서, 개체에서의 mTOR-연관 유전자의 수준은 대조군 샘플에서의 mTOR-연관 유전자의 수준과 비교된다. 일부 실시양태에서, 개체에서의 mTOR-연관 유전자의 수준은 다중 대조군 샘플에서의 mTOR-연관 유전자의 수준과 비교된다. 일부 실시양태에서, 다중 대조군 샘플을 사용하여, CNS 장애를 갖는 개체에서의 mTOR-연관 유전자의 수준을 분류하기 위해 사용되는 통계를 작성한다.
mTOR-연관 유전자의 수준 (즉, 높음 또는 낮음)의 분류 또는 등급화는 대조군 수준의 통계적 분포에 대해 상대적으로 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 분류 또는 등급화는 대조군 샘플, 예컨대 정상 조직 (예를 들어 말초 혈액 단핵 세포), 또는 개체로부터 수득된 정상 상피 세포 샘플 (예를 들어 협측 스왑 또는 피부 펀치)에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 수준은 대조군 수준의 통계적 분포에 대해 상대적으로 분류 또는 등급화된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 수준은 개체로부터 수득된 대조군 샘플로부터의 수준에 대해 상대적으로 분류 또는 등급화된다.
대조군 샘플은 비-대조군 샘플과 동일한 공급원 및 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대조군 샘플은 상이한 개체 (예를 들어 CNS 장애를 갖지 않는 개체; CNS 장애에 상응하는 양성 또는 덜 진행성인 형태의 질환을 갖는 개체; 및/또는 유사한 인종, 연령 및 성별을 공유하는 개체)로부터 수득된다. 일부 실시양태에서 샘플이 종양 조직 샘플인 경우에, 대조군 샘플은 동일한 개체로부터의 비-암성 샘플일 수 있다. 일부 실시양태에서, (예를 들어 상이한 개체로부터의) 다중 대조군 샘플이 특정한 조직, 기관 또는 세포 집단에서 mTOR-연관 유전자의 수준의 범위를 결정하기 위해 사용된다.
일부 실시양태에서, 대조군 샘플은 적절한 대조군인 것으로 결정된, 배양된 조직 또는 세포이다. 일부 실시양태에서, 대조군은 mTOR-활성화 이상을 갖지 않는 세포이다. 일부 실시양태에서, 표준화된 시험에서 임상적으로 허용되는 정상 수준이 mTOR-연관 유전자의 이상 수준을 결정하기 위한 대조군 수준으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 개체에서의 mTOR-연관 유전자 또는 그의 하류 표적 유전자의 수준은 스코어링 시스템, 예컨대 면역조직화학-기반 스코어링 시스템에 따라 높거나, 중간이거나, 또는 낮은 것으로 분류된다.
일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 수준은 개체에서 mTOR-연관 유전자의 수준을 측정하고, 대조군 또는 참조 (예를 들어 주어진 환자 집단에 대한 중앙 수준 또는 제2 개체의 수준)와 비교함으로써 결정된다. 예를 들어, 단일 개체에 대한 mTOR-연관 유전자의 수준이 환자 집단의 중앙 수준 초과인 것으로 결정되는 경우에, 그 개체는 mTOR-연관 유전자의 높은 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다. 대안적으로, 단일 개체에 대한 mTOR-연관 유전자의 수준이 환자 집단의 중앙 수준 미만인 것으로 결정되는 경우에, 그 개체는 mTOR-연관 유전자의 낮은 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 개체는 제2 개체 및/또는 치료에 대해 반응성인 환자 집단과 비교된다. 일부 실시양태에서, 개체는 제2 개체 및/또는 치료에 대해 반응성이 아닌 환자 집단과 비교된다. 일부 실시양태에서, 수준은 mTOR-연관 유전자 및/또는 그의 하류 표적 유전자에 의해 코딩된 핵산의 수준을 측정함으로써 결정된다. 예를 들어, 단일 개체에 대한 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩된 분자 (예컨대 mRNA 또는 단백질)의 수준이 환자 집단의 중앙 수준 초과인 것으로 결정되는 경우에, 그 개체는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩된 분자 (예컨대 mRNA 또는 단백질)의 높은 수준을 갖는 것으로 결정된다. 대안적으로, 단일 개체에 대한 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩된 분자 (예컨대 mRNA 또는 단백질)의 수준이 환자 집단의 중앙 수준 미만인 것으로 결정되는 경우에, 그 개체는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩된 분자 (예컨대 mRNA 또는 단백질)의 낮은 수준을 갖는 것으로 결정된다.
일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 대조군 수준은 mTOR-연관 유전자의 수준의 통계적 분포를 수득함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 수준은 대조군 수준, 또는 대조군 수준의 통계적 분포에 대해 상대적으로 분류 또는 등급화된다.
일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 활성 수준의 척도로서의 mTOR-연관 유전자의 하류 표적 유전자의 수준을 포함한 생물정보학 방법은 mTOR-연관 유전자의 수준의 결정 및 분류를 위해 사용된다. 다수의 생물정보학 접근법은 유전자 발현 프로파일링 데이터를 사용하는 유전자 세트 발현 프로파일을 평가하기 위해 개발되어 왔다. 방법은 문헌 [Segal, E. et al. Nat. Genet. 34:66-176 (2003); Segal, E. et al. Nat. Genet. 36:1090-1098 (2004); Barry, W. T. et al. Bioinformatics 21:1943-1949 (2005); Tian, L. et al. Proc Nat'l Acad Sci USA 102:13544-13549 (2005); Novak B A and Jain A N. Bioinformatics 22:233-41 (2006); Maglietta R et al. Bioinformatics 23:2063-72 (2007); Bussemaker H J, BMC Bioinformatics 8 Suppl 6:S6 (2007)]에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 대조군 수준은 미리 결정된 역치 수준이다. 일부 실시양태에서, mRNA 수준은 결정되며, 낮은 수준은 임상적으로 정상으로서 간주되는 것의 수준 또는 대조군으로부터 수득된 수준의 약 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.05, 0.02, 0.01, 0.005, 0.002, 0.001배 또는 그 미만 중 임의의 것보다 더 작은 mRNA 수준이다. 일부 실시양태에서, 높은 수준은 임상적으로 정상으로서 간주되는 것의 수준 또는 대조군으로부터 수득된 수준의 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.5, 1.7, 2, 2.2, 2.5, 2.7, 3, 5, 7, 10, 20, 50, 70, 100, 200, 500, 1000배, 또는 1000배 초과보다 더 큰 mRNA 수준이다.
일부 실시양태에서, 단백질 발현 수준은, 예를 들어 웨스턴 블롯 또는 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA)에 의해 결정된다. 예를 들어, 낮은 또는 높은 수준에 대한 기준은, mTOR-연관 유전자에 의해 코딩된 단백질을 특이적으로 인식하는 항체에 의해 블로팅된, mTOR-연관 유전자에 의해 코딩된 단백질에 상응하는 단백질 겔 상에서의 밴드의 총 강도를 기준으로 하여 만들어지고, 하우스키핑 단백질 (예컨대 GAPDH)을 특이적으로 인식하는 항체에 의해 블로팅된, 하우스키핑 단백질 (예컨대 GAPDH)에 상응하는 동일한 샘플의 동일한 단백질 겔 상에서의 밴드에 의해 정규화될 수 있다 (예컨대 그로 나눔). 일부 실시양태에서, 단백질 수준은, 단백질 수준이 임상적으로 정상으로 간주되는 수준 또는 대조군으로부터 수득된 수준의 약 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.05, 0.02, 0.01, 0.005, 0.002, 0.001배 또는 그 미만 중 임의의 것보다 더 작은 경우에 낮다. 일부 실시양태에서, 단백질 수준은, 단백질 수준이 임상적으로 정상으로 간주되는 수준 또는 대조군으로부터 수득된 수준의 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.5, 1.7, 2, 2.2, 2.5, 2.7, 3, 5, 7, 10, 20, 50, 또는 100배 중 임의의 것 또는 100배 초과보다 더 큰 경우에 높다.
일부 실시양태에서, 단백질 발현 수준은, 예를 들어 면역조직화학에 의해 결정된다. 예를 들어, 낮은 또는 높은 수준에 대한 기준은, 예를 들어 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩된 단백질을 특이적으로 인식하는 항체를 사용함으로써, 양성 염색 세포의 수 및/또는 염색의 강도를 기준으로 하여 만들어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 수준은 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 미만의 세포가 양성 염색을 갖는 경우에 낮다. 일부 실시양태에서, 수준은 염색이 양성 대조군 염색보다 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 덜 강한 경우에 낮다. 일부 실시양태에서, 수준은 약 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 초과의 세포가 양성 염색을 갖는 경우에 높다. 일부 실시양태에서, 수준은 염색이 양성 대조군 염색만큼 강한 경우에 높다. 일부 실시양태에서, 수준은 염색이 양성 대조군 염색의 80%, 85%, 또는 90%만큼 강한 경우에 높다.
일부 실시양태에서, 스코어링은 미국 특허 공개 번호 2013/0005678에 기재된 바와 같은 "H-스코어"에 기초한다. H-스코어는 하기 수학식: 3 x 강하게 염색된 세포의 백분율 + 2 x 중간으로 염색된 세포의 백분율 + 약하게 염색된 세포의 백분율에 의해 수득되어, 0 내지 300 범위를 제공한다.
일부 실시양태에서, 강한 염색, 중간 염색 및 약한 염색은 염색의 보정된 수준이며, 여기서 범위는 확립되어 있고, 염색의 강도는 범위 내에 비닝되어 있다. 일부 실시양태에서, 강한 염색은 강도 범위의 제75 백분위수 초과의 염색이고, 중간 염색은 강도 범위의 제25 내지 제75 백분위수의 염색이고, 낮은 염색은 강도 범위의 제25 백분위수 미만의 염색이다. 일부 측면에서, 특정한 염색 기술에 익숙한 관련 기술분야의 통상의 기술자는 빈 크기를 조정하고, 염색 카테고리를 규정한다.
일부 실시양태에서, 높은 염색의 표지는 염색된 세포의 50% 초과가 강한 반응성을 나타낸 경우에 할당되고, 염색 없음의 표지는 염색된 세포의 50% 미만에서 염색이 관찰되지 않는 경우에 할당되고, 낮은 염색의 표지는 모든 다른 경우에 할당된다.
일부 실시양태에서, 샘플, 환자 등에서의 유전자 이상의 평가 및/또는 스코어링 또는 mTOR-연관 유전자의 수준은, 1명 이상의 숙련된 임상의, 즉 mTOR-연관 유전자 발현 및 mTOR-연관 유전자 산물 염색 패턴에 대해 숙련된 임상의에 의해 실행된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 임상의(들)는 평가 및 스코어링될 샘플, 환자 등의 임상 특징 및 결과에 대해 맹검 상태이다.
일부 실시양태에서, 단백질 인산화의 수준이 결정된다. 단백질의 인산화 상태는 다양한 샘플 공급원으로부터 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 종양 생검이다. 단백질의 인산화 상태는 다양한 방법을 통해 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 인산화 상태는 면역조직화학을 사용하여 평가된다. 단백질의 인산화 상태는 부위 특이적일 수 있다. 단백질의 인산화 상태는 대조군 샘플과 비교될 수 있다. 일부 실시양태에서, 인산화 상태는 본원에 기재된 치료 방법의 개시 전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 인산화 상태는 본원에 기재된 치료 방법의 개시 후에 평가된다. 일부 실시양태에서, 인산화 상태는 본원에 기재된 치료 방법의 개시 전 및 후에 평가된다.
샘플을 mTOR-연관 유전자의 수준의 결정을 위한 진단 실험실로 전달하고; mTOR-연관 유전자의 공지된 수준을 갖는 대조군 샘플을 제공하고; mTOR-연관 유전자에 의해 코딩된 분자에 대한 항체 또는 mTOR-연관 유전자의 하류 표적 유전자에 의해 코딩된 분자에 대한 항체를 제공하고; 샘플 및 대조군 샘플을 항체와 개별적으로 접촉시키고/거나, 항체 결합의 상대량을 검출함으로써, CNS 장애의 치료를 지정하는 방법이며, 여기서 샘플의 수준은 환자가 본원에 기재된 방법 중 임의의 것으로 치료를 받아야 하는지의 결론을 제공하기 위해 사용되는 것인, CNS 장애의 치료를 지정하는 방법이 본원에 추가로 제공된다.
또한, 샘플에서 mTOR-활성화 이상의 상태 (예컨대 존재/부재 또는 수준)와 관련된 데이터를 검토 또는 분석하고; 개체가 치료에 반응할 확률 또는 적합성에 대한 결론을, 건강 관리 제공자 또는 건강 관리 관리자와 같은 개체에게 제공하는 것을 추가로 포함하며, 상기 결론은 데이터의 검토 또는 분석에 기초하는 것인, CNS 장애의 치료를 지정하는 방법이 본원에 제공된다. 본 출원의 한 측면에서, 결론은 네트워크를 경유하는 데이터의 전송이다.
D. 저항성 바이오마커
특정 유전자의 유전자 이상 및 이상 수준은 본원에 기재된 치료 방법에 대한 저항성과 연관되어 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 저항성 바이오마커에서의 이상 (예컨대 유전자 이상 또는 이상 수준)을 갖는 개체는 본원에 기재된 바와 같은 mTOR 억제제 나노입자를 사용하는 치료 방법으로부터 배제된다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상 중 1종 이상의 상태와 조합된 저항성 바이오마커의 상태는 본원에 기재된 바와 같은 mTOR 억제제 나노입자를 사용하는 치료 방법 중 임의의 것을 위해 개체를 선택하기 위한 기준으로서 사용된다.
예를 들어, IGHM 인핸서 3에 결합하는 전사 인자, TFEA, RCCP2, RCCX1, 또는 bHLHe33으로도 공지된 TFE3은, 유전자의 프로모터에서 MUE3-유형 E-박스 서열을 특이적으로 인지하고 결합하는 전사 인자이다. TFE3은 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-베타) 신호전달 하류의 유전자의 발현을 촉진한다. TFE3의 전위는 신세포 암종 및 다른 암과 연관되어 왔다. 일부 실시양태에서, 야생형 TFE3 유전자의 핵산 서열은 인간 게놈의 GRCh38.p2 어셈블리에 따라 염색체 X의 상보체 가닥의 뉴클레오티드 49028726으로부터 뉴클레오티드 49043517까지의 진뱅크(Genbank) 수탁 번호 NC_000023.11에 의해 확인된다. 본원에 기재된 바와 같은 mTOR 억제제 나노입자를 사용하는 치료에 대한 저항성과 연관되어 있을 수 있는 TFE3의 예시적인 전위는, Xp11 전위, 예컨대 t(X; 1)(p11.2; q21), t(X; 1)(p11.2; p34), (X; 17)(p11.2; q25.3), 및 inv(X)(p11.2; q12)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. TFE3 유전자좌의 전위는 면역조직화학적 방법 또는 형광 계내 혼성화 (FISH)를 사용하여 평가될 수 있다.
제조 물품 및 키트
본 출원의 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 포함하는 CNS 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물), 및 항-VEGF 항체, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉), 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드 또는 로무스틴) 및 항간질 약물로부터 선택된 제2 작용제를 포함하는, CNS 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품이 제공된다. 본 출원의 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 mTOR-활성화 이상을 평가하기 위한 작용제를 포함하는, CNS 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물), 및 항-VEGF 항체, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉), 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드 또는 로무스틴) 및 항간질 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 작용제; 및 mTOR-활성화 이상을 평가하기 위한 제3 작용제를 포함하는, CNS 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품이 제공된다.
제조 물품은 용기, 및 용기 위에 있거나 용기와 회합된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 적합한 용기는 예를 들어 병, 바이알, 시린지 등을 포함한다. 용기는 다양한 물질, 예컨대 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 일반적으로, 용기는 본원에 기재된 질환 또는 장애를 치료하는데 효과적인 조성물을 보유하고, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들어, 용기는 피하 주사 바늘로 뚫을 수 있는 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음). 조성물 중의 적어도 1종의 활성제는 a) mTOR 억제제의 나노입자 제제; 또는 b) 항-VEGF 항체, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉), 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드 또는 로무스틴) 및 항간질 약물로 이루어진 목록으로부터 선택된 작용제이다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 조성물이 개체에서 특정한 CNS 장애를 치료하는데 사용된다는 것을 표시한다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 조성물을 개체에게 투여하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함할 것이다. 본원에 기재된 조합 요법을 포함하는 제조 물품 및 키트가 또한 고려된다.
패키지 삽입물은 이러한 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 용법, 투여량, 투여, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 함유하는 치료 제품의 상업용 패키지 내에 통상적으로 포함되는 지침서를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 패키지 삽입물은 조성물이 CNS 장애를 치료하는데 사용된다는 것을 표시한다.
추가적으로, 제조 물품은 제약상 허용되는 완충제, 예컨대 정박테리아 주사용수 (BWFI), 포스페이트-완충된 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 및 시린지를 포함한, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
다양한 목적, 예를 들어 CNS 장애의 치료에 유용한 키트가 또한 제공된다. 본 출원의 키트는 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) (또는 단위 투여 형태 및/또는 제조 물품)을 포함하는 1개 이상의 용기를 포함하고, 일부 실시양태에서, 항-VEGF 항체, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉), 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드 또는 로무스틴) 및 항간질 약물로부터 선택된 작용제, 및/또는 본원에 기재된 방법 중 임의의 것에 따른 사용에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 mTOR-활성화 이상 (예컨대 PTEN 이상)을 평가하기 위한 작용제를 추가로 포함한다. 키트는 치료에 적합한 개체의 선택에 대한 설명을 추가로 포함할 수 있다. 본 출원의 키트에 공급되는 지침서는 전형적으로 라벨 또는 패키지 삽입물 (예를 들어 키트에 포함된 종이 시트) 상의 서면 지침서이지만, 기계-판독가능한 지침서 (예를 들어 자기 또는 광학 저장 디스크 상에 담긴 지침서)가 또한 허용된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 키트는 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 a) mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 포함하는 조성물, 및 b) 항-VEGF 항체, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉), 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드 또는 로무스틴) 및 항간질 약물로부터 선택된 제2 작용제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 a) mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 포함하는 조성물, 및 b) mTOR 억제제 나노입자 조성물을, 임의로 항-VEGF 항체, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉), 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드 또는 로무스틴) 및 항간질 약물로부터 선택된 제2 작용제와 조합하여 CNS 장애의 치료를 위해 개체에게 투여하는 것에 대한 지침서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 a) mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 포함하는 조성물, 및 b) 항-VEGF 항체, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉), 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드 또는 로무스틴) 및 항간질 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 작용제, 및 c) mTOR 억제제 나노입자 조성물, 및 항-VEGF 항체, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉), 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드 또는 로무스틴) 및 항간질 약물로부터 선택된 제2 작용제를 CNS 장애의 치료를 위해 개체에게 투여하는 것에 대한 지침서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 a) mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 포함하는 조성물, 및 b) 항-VEGF 항체, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉), 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드 또는 로무스틴) 및 항간질 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 작용제, c) mTOR-활성화 이상을 평가하기 위한 제3 작용제, 및 d) mTOR 억제제 나노입자 조성물, 및 항-VEGF 항체, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉), 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드 또는 로무스틴) 및 항간질 약물로부터 선택된 제2 작용제를 CNS 장애의 치료를 위해 개체에게 투여하는 것에 대한 지침서를 포함한다. mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물), 및 항-VEGF 항체, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉), 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드 또는 로무스틴) 및 항간질 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 작용제는 개별 용기 또는 단일 용기 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 키트는 1종의 별개의 조성물을 포함하거나, 또는 1종의 조성물이 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 포함하고 또 다른 조성물이 항-VEGF 항체, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉), 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드 또는 로무스틴) 및 항간질 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 작용제를 포함하는 것인 2종 이상의 조성물을 포함할 수 있다.
본 출원의 키트는 적합한 포장 내에 존재한다. 적합한 포장은 바이알, 병, 단지, 가요성 포장 (예를 들어 실링된 마일라(Mylar) 또는 플라스틱 백) 등을 포함한다. 키트는 추가의 성분 예컨대 완충제 및 해석적 정보를 임의로 제공할 수 있다. 따라서, 본 출원은 바이알 (예컨대 밀봉된 바이알), 병, 단지, 가요성 포장 등을 포함한 제조 물품을 또한 제공한다.
mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물), 및 항-VEGF 항체, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉), 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드 또는 로무스틴) 및 항간질 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 작용제의 사용에 관한 지침서는 일반적으로 의도된 치료를 위한 투여량, 투여 스케줄 및 투여 경로에 관한 정보를 포함한다. 용기는 단위 용량, 벌크 패키지 (예를 들어 다중-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량일 수 있다. 예를 들어, 개체의 유효 치료를 연장된 기간, 예컨대 1주, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 7개월, 8개월, 9개월, 12개월, 24개월 또는 그 초과 중 임의의 것 동안 제공하기에 충분한 투여량의 본원에 개시된 바와 같은 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물), 및 항-VEGF 항체, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉), 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드 또는 로무스틴) 및 항간질 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 작용제를 함유하는 키트가 제공될 수 있다. 키트는 다중 단위 용량의 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물), 및 항-VEGF 항체, 프로테아솜 억제제 (예를 들어, 마리조밉), 알킬화제 (예를 들어, 테모졸로미드 또는 로무스틴) 및 항간질 약물로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 작용제, 및 사용에 대한 지침서를 또한 포함할 수 있으며, 약국, 예를 들어 병원 약국 및 조제 약국에서 저장 및 사용하기에 충분한 양으로 포장될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 여러 실시양태가 본 출원의 범주 및 취지 내에서 가능하다는 것을 인식할 것이다. 본 출원은 이제 하기 비제한적 예를 참조하여 더 상세하게 기재될 것이다. 하기 실시예는 본 출원을 추가로 예시하지만, 물론 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
예시적 실시양태
실시양태 1. 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 CNS 장애를 치료하는 방법.
실시양태 2. 실시양태 1에 있어서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양이 각각의 투여에 대해 약 0.1mg/m2 내지 약 120mg/m2인 방법.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, 나노입자 조성물이 매주 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여되는 것인 방법.
실시양태 4. 실시양태 1-3 중 어느 하나에 있어서, 나노입자 조성물 중 나노입자의 평균 직경이 약 200 nm 이하인 방법.
실시양태 5. 실시양태 1-4 중 어느 하나에 있어서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비가 약 9:1 이하인 방법.
실시양태 6. 실시양태 1-5 중 어느 하나에 있어서, 나노입자가 알부민과 회합된 mTOR 억제제를 포함하는 것인 방법.
실시양태 7. 실시양태 1-6 중 어느 하나에 있어서, 나노입자가 알부민으로 코팅된 mTOR 억제제를 포함하는 것인 방법.
실시양태 8. 실시양태 1-7 중 어느 하나에 있어서, 나노입자 조성물이 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일로 이루어진 것인 방법.
실시양태 9. 실시양태 1-8 중 어느 하나에 있어서, mTOR 억제제가 리무스 약물인 방법.
실시양태 10. 실시양태 9에 있어서, mTOR 억제제가 라파마이신인 방법.
실시양태 11. 실시양태 1-10 중 어느 하나에 있어서, CNS 장애가 간질인 방법.
실시양태 12. 실시양태 11에 있어서, 개체가 간질 수술을 받은 것인 방법.
실시양태 13. 실시양태 12에 있어서, 개체가 간질 수술 후 30일 내에 적어도 5회의 발작을 갖거나, 또는 간질 수술 후 1주의 발작 소실을 갖지 않는 것인 방법.
실시양태 14. 실시양태 11-13 중 어느 하나에 있어서, 개체에게 유효량의 항간질제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 15. 실시양태 11-14 중 어느 하나에 있어서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양이 각각의 투여에 대해 약 0.1mg/m2 내지 약 25mg/m2인 방법.
실시양태 16. 실시양태 1-10 중 어느 하나에 있어서, CNS 장애가 교모세포종인 방법.
실시양태 17. 실시양태 16에 있어서, 교모세포종이 재발성 교모세포종인 방법.
실시양태 18. 실시양태 16에 있어서, 교모세포종이 새로 진단된 교모세포종인 방법.
실시양태 19. 실시양태 18에 있어서, 개체가 나노입자 투여의 개시 전에 새로 진단된 교모세포종의 외과적 절제를 받은 것인 방법.
실시양태 20. 실시양태 16-19 중 어느 하나에 있어서, 개체에게 항-VEGF 항체, 알킬화제 및 프로테아솜 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 작용제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 21. 실시양태 16-20 중 어느 하나에 있어서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양이 각각의 투여에 대해 약 20mg/m2 내지 약 100mg/m2인 방법.
실시양태 22. 실시양태 20 또는 실시양태 21에 있어서, 제2 작용제가 항-VEGF 항체인 방법.
실시양태 23. 실시양태 22에 있어서, 항-VEGF 항체가 베바시주맙인 방법.
실시양태 24. 실시양태 22 또는 실시양태 23에 있어서, 항-VEGF의 양이 각각의 투여에 대해 약 1mg/kg 내지 약 5mg/kg인 방법.
실시양태 25. 실시양태 22-24 중 어느 하나에 있어서, 항-VEGF 항체가 2주마다 1회 투여되는 것인 방법.
실시양태 26. 실시양태 22 또는 실시양태 23에 있어서, 항-VEGF 항체가 매주 약 5mg/kg 미만의 양으로 투여되는 것인 방법.
실시양태 27. 실시양태 22-26 중 어느 하나에 있어서, 항-VEGF 항체가 나노입자의 투여 1시간 내에 투여되는 것인 방법.
실시양태 28. 실시양태 20 또는 실시양태 21에 있어서, 제2 작용제가 프로테아솜 억제제인 방법.
실시양태 29. 실시양태 28에 있어서, 프로테아솜 억제제가 마리조밉인 방법.
실시양태 30. 실시양태 28 또는 실시양태 29에 있어서, 프로테아솜 억제제의 양이 각각의 투여에 대해 약 0.1mg/m2 내지 약 5.0mg/m2인 방법.
실시양태 31. 실시양태 28-30 중 어느 하나에 있어서, 프로테아솜 억제제가 4주마다 3회 투여되는 것인 방법.
실시양태 32. 실시양태 28-31 중 어느 하나에 있어서, 프로테아솜 억제제가 나노입자의 투여 1시간 내에 투여되는 것인 방법.
실시양태 33. 실시양태 20 또는 실시양태 21에 있어서, 제2 작용제가 알킬화제인 방법.
실시양태 34. 실시양태 33에 있어서, 알킬화제가 테모졸로미드인 방법.
실시양태 35. 실시양태 33 또는 34에 있어서, 알킬화제의 양이 약 25mg/m2 내지 약 100mg/m2인 방법.
실시양태 36. 실시양태 35에 있어서, 알킬화제의 양이 약 50 mg/m2인 방법.
실시양태 37. 실시양태 33-36 중 어느 하나에 있어서, 알킬화제가 매일 투여되는 것인 방법.
실시양태 38. 실시양태 36 또는 37에 있어서, 알킬화제가 적어도 약 3주 동안 매일 투여되는 것인 방법.
실시양태 39. 실시양태 34 또는 35에 있어서, 알킬화제의 양이 각각의 투여에 대해 약 125mg/m2 내지 약 175mg/m2인 방법.
실시양태 40. 실시양태 39에 있어서, 알킬화제가 4주마다 약 4-6회 투여되는 것인 방법.
실시양태 41. 실시양태 40에 있어서, 알킬화제가 4주마다 연속 5일 동안 매일 투여되는 것인 방법.
실시양태 42. 실시양태 41에 있어서, 알킬화제가 적어도 6회의 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 28일로 이루어진 것인 방법.
실시양태 43. 실시양태 34-42 중 어느 하나에 있어서, 알킬화제가 경구로 투여되는 것인 방법.
실시양태 44. 실시양태 34-43 중 어느 하나에 있어서, 방사선요법을 추가로 포함하는 방법.
실시양태 45. 실시양태 44에 있어서, 방사선요법이 국소 방사선요법인 방법.
실시양태 46. 실시양태 45에 있어서, 국소 방사선요법이 매일 투여되는 것인 방법.
실시양태 47. 실시양태 45 또는 실시양태 46에 있어서, 약 40-80 Gy 국소 방사선요법이 매주 투여되는 것인 방법.
실시양태 48. 실시양태 33에 있어서, 알킬화제가 니트로소우레아 화합물인 방법.
실시양태 49. 실시양태 48에 있어서, 화합물이 로무스틴인 방법.
실시양태 50. 실시양태 48 또는 실시양태 49에 있어서, 니트로소우레아 화합물의 양이 각각의 투여에 대해 약 80mg/m2 내지 약 100mg/m2인 방법.
실시양태 51. 실시양태 48-50 중 어느 하나에 있어서, 니트로소우레아 화합물이 경구로 투여되는 것인 방법.
실시양태 52. 실시양태 48-51 중 어느 하나에 있어서, 니트로소우레아 화합물이 6주마다 1회 투여되는 것인 방법.
실시양태 53. 실시양태 16-52 중 어느 하나에 있어서, 교모세포종이 mTOR-활성화 이상을 포함하는 것인 방법.
실시양태 54. 실시양태 53에 있어서, mTOR-활성화 이상이 PTEN 이상을 포함하는 것인 방법.
실시양태 55. 실시양태 1-54 중 어느 하나에 있어서, 개체가 인간인 방법.
실시양태 56. 실시양태 1-55 중 어느 하나에 있어서, 나노입자 조성물이 개체에게 비경구로 투여되는 것인 방법.
실시양태 57. 실시양태 56에 있어서, 나노입자 조성물이 개체에게 정맥내로 투여되는 것인 방법.
실시양태 58. 실시양태 56에 있어서, 나노입자 조성물이 개체에게 피하로 투여되는 것인 방법.
실시양태 59. CNS 장애를 치료하기 위한 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자 조성물을 포함하는 키트.
실시양태 60. 실시양태 59에 있어서, 항-VEGF 항체, 알킬화제 및 프로테아솜 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 추가로 포함하는 키트.
실시양태 61. 실시양태 59 또는 60에 있어서, mTOR-활성화 이상을 평가하기 위한 작용제를 추가로 포함하는 키트.
실시예
실시예 1: 재발성 교모세포종 (rGBM)을 갖는 환자에서 단일 약물 요법으로서 또는 제2 작용제와 조합된 Nab-라파마이신의 사용
ABI-009 ("nab-라파마이신")는 주사가능한 현탁액용 라파마이신 단백질-결합된 나노입자이다 (알부민 결합됨). 본 연구는 베바시주맙 (BEV), mTOR 억제제, 또는 마리조밉 (MRZ)에 대한 사전 노출이 없는 재발성 교모세포종을 갖는 대상체에서의 단일 작용제로서의, 및 BEV, MRZ, 테모졸로미드 (TMZ) 또는 로무스틴 (CCNU)과 조합된 정맥내 ABI-009의 안전성 및 활성을 평가하기 위한, 선행 요법 후 진행성 교모세포종을 갖는 베바시주맙-나이브 대상체에서의 ABI-009 (nab-라파마이신)의 2상 개방-표지 연구이다. 본 연구는 또한 대상체 집단에서 단일 작용제로서의 또는 BEV, MRZ, TMZ, 및 CCNU와 조합된 ABI-009의 안전성 및 활성을 평가하는 것을 목적으로 한다.
A. 요법 투여
2. 단일 작용제로서의 nab-라파마이신의 사용
ABI-009는 매 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에 30-분 IV 주입으로서 100 mg/m2로 대상체에게 IV 투여된다. ABI-009의 2가지의 용량 감소 수준이 허용된다: 75 mg/m2 및 56 mg/m2.
3. 베바시주맙 (BEV)과 조합된 nab-라파마이신의 사용
ABI-009는 매 28-일 사이클의 제1일, 제8일, 및 제15일에 30-분 IV 주입으로서 56 mg/m2로 대상체에게 정맥내로 투여된다. 이 용량은 고형 종양을 갖는 대상체에서 이전 1상 연구에서 결정된 바와 같은 최대 허용 용량 (MTD) 100 mg/m2보다 약 50% 더 낮다 (Gonzalez-Angulo et al. 2013). ABI-009의 2가지 용량 감소 수준이 허용된다: 45 mg/m2 및 30 mg/m2.
베바시주맙 (BEV)은 매 28-일 사이클의 제1일 및 제15일에 5 mg/kg의 고정 용량으로 IV 주입 (90분 1차 용량, 60분 2차 용량 및 30분 후 내약성 가정)으로서 투여된다. BEV는 ABI-009를 완료하고 대략 10분 후에 투여된다. 이론에 얽매이지는 않지만, 보다 낮은 용량의 BEV가 화학요법 전달 및 궁극적으로는 환자 결과를 잠재적으로 개선시킬 수 있는 것으로 가정된다 (Weathers et al. 2016). 하나의 후향적 분석에서, 저용량 강도의 베바시주맙 (< 5 mg/kg/주)은 10 mg/kg의 정상 용량 강도의 베바시주맙과 비교하였을 때 개선된 PFS 및 OS와 연관되었고, 용량 강도 및 전체 생존 사이에서 역전 관계가 관찰되었다 (Lorgis et al. 2012). 따라서, 5 mg/kg의 BEV 용량이 본 연구를 위해 선택된다.
4. 마리조밉 (MRZ)과 조합된 nab-라파마이신의 사용
ABI-009는 매 28-일 사이클의 제1일, 제8일, 및 제15일에 30-분 IV 주입으로서 56 mg/m2로 IV 투여된다. ABI-009의 2가지의 용량 감소 수준이 허용된다: 45 mg/m2 및 30 mg/m2.
MRZ는 매 28-일 사이클의 제1일, 제8일, 및 제15일에 10-분 IV 주입으로서 0.8 mg/m2로 투여된다. MRZ는 ABI-009 주입을 완료하고 대략 10분 후에 투여된다.
5. 테모졸로미드 (TMZ)와 조합된 nab-라파마이신의 사용
ABI-009는 매 28-일 사이클의 제1일, 제8일, 및 제15일에 30-분 IV 주입으로서 56 mg/m2로 IV 투여된다. ABI-009의 2가지의 용량 감소 수준이 허용된다: 45 mg/m2 및 30 mg/m2.
TMZ는 매일 50 mg/m2로 경구로 투여된다.
6. 로무스틴 (CCNU)과 조합된 nab-라파마이신의 사용
ABI-009는 매 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에 30-분 IV 주입으로서 56 mg/m2로 IV 투여된다. ABI-009의 2가지의 용량 감소 수준이 허용된다: 45 mg/m2 및 30 mg/m2.
CCNU는 6주마다 90 mg/m2로 경구로 투여된다.
상기 기재된 임의의 요법에서의 대상체는 질환 진행까지, 허용되지 않는 독성까지, 조사자의 견해상 대상체가 더 이상 요법으로부터 이익을 얻지 못할 때까지, 또는 대상체의 판단에 따라 계속 요법을 받는다.
B. 효능 및 안전성을 평가하기 위한 종점 및 기준
1. 종점
본 연구에 대한 1차 종점은 객관적 전체 반응률 (RANO 2010 기준을 사용하여 독립적 방사선학적 평가에 의해 결정된 바와 같은 ORR)이다. 본 연구에 대한 2차 종점은 반응 지속기간 (DOR), 6개월째 무진행 생존 (PFS)율, PFS, 전체 생존 (OS), 및 안전성을 포함한다. 본 연구는 또한 1) mTOR 경로의 활성 및 활성/내약성과의 상관관계에 대한 치료전 보관된 종양 샘플의 평가 (예를 들어, 주당 발작 횟수, 삶의 질 (QOL)); 2) 이용가능한 경우에, 진행-후 종양 바이오마커 (예를 들어, 주당 또는 과정 동안의 발작 횟수, QOL); 및 3) 매주 치료 후의 라파마이신의 최저 수준을 비롯한 탐색적 종점을 갖는다.
2. 효능을 평가하기 위한 기준
ABI-009와 BEV, MRZ 또는 TMZ의 조합 요법 하의 대상체에 대해, 완전 반응 (CR), 부분 반응 (PR), 안정 질환 (SD), 또는 진행성 질환 (PD)을 포함한 종양 반응이, 방사선사진 반응률; 무진행 생존 (PFS) 및 전체 생존 (OS)을 포함하여 RANO 2010 기준에 따라 2 사이클마다 (8주마다, 요법의 각각의 짝수 사이클의 종료 시) MRI 영상화에 의해 평가된다. ABI-009의 단일 작용제 요법 및 ABI-009와 CCNU의 조합 요법 하의 대상체에 대해, 종양 반응이 6주마다 MRI 영상화에 의해 평가된다.
질환 진행 후, 환자는 사망, 동의 철회, 또는 연구 종료 중 어느 것이든 가장 이른 것까지 12주마다, 또는 필요에 따라 더 빈번하게 생존에 대해 추적된다.
1차 종점은 독립적 방사선학적 검토에 의한 ORR이고, 이는 RANO 2010 기준에 따라, 확인된 PR 또는 CR을 달성한 대상체의 비율로서 정의된다. DOR, 6개월째의 PFS, 중앙 PFS, 및 OS를 카플란-마이어 (KM) 분석을 사용하여 요약할 것이다. 95% CI를 갖는 사분위수를 요약한다.
3. 안전성을 평가하기 위한 기준
대상체가 ABI-009의 적어도 1회의 용량을 제공받은 경우, 안전성 분석을 위해 대상체를 평가한다. 안전성 및 내약성은 치료-발현성 및 치료-관련 유해 사건 (AE), 특별한 관심 AE, 실험실 이상, 및 AE로 인한 IP의 용량 변형, 용량 지연/용량 누락, 용량 중단, 및/또는 조기 중단을 경험한 환자의 발생률의 연속 보고를 통해 모니터링된다. 모든 AE는 환자가 사전 동의에 서명한 시점으로부터 IP의 마지막 용량 후 28일까지 조사자에 의해 기록된다. 유해 사건은 국립 암 연구소 (NCI) 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 (CTCAE) v4.03에 의해 등급화된다.
신체 검사, 활력 징후, 실험실 평가 (예를 들어, 혈청 화학, 혈액학), 및 ECOG 수행 상태가 모니터링된다. 모든 SAE는 (IP와의 관계와 상관없이) 해소될 때까지 추적된다. 실험실 분석은 연구 스케줄에 따라 수행될 것이다.
치료받은 집단 (전체 분석 세트)은 모든 안전성 분석을 위한 분석 집단이다. 유해 사건은 의료 활동에 대한 의학 사전 (MedDRA)을 사용하여 코딩되고, 그의 기관계 분류 및 바람직한 용어에 의해 그룹화된다. 요약 표는 AE, 심각한 AE, 치명적 AE 및 다른 관심 AE를 갖는 환자의 수 및 백분율을 포함한다.
C. 환자
환자는 하기 기준이 모두 충족되는 경우에만 본 연구에 포함되기에 적격이다. 1. 모든 대상체는 교모세포종의 조직학적 증거, 및 재발 또는 질환 진행 (새로운 증진 병변인 증진체의 가장 큰 2차원 산물에서의 25% 초과의 증가, 또는 T2 FLAIR에서의 유의한 증가로 정의됨)의 방사선사진상 증거를 가져야 한다. 대상체는 RANO 기준에 의해 적어도 1개의 측정가능한 병변 (2개의 수직 직경에서 ≥ 10 mm)을 가져야 한다. 2. 대상체는 이전에 표준 방사선 요법을 완료해야 하고, 테모졸로미드에 적용되었어야 한다. 3. 상기 기재된 임의의 요법 하의 대상체는 mTOR 억제제에 의한 선행 치료 하에는 있지 않다. ABI-009 및 BEV의 조합 요법 하의 대상체는 BEV 또는 소라페닙, 수니티닙, 악시티닙, 파조파닙 또는 실렌기티드를 포함한 임의의 다른 항혈관신생제에 의한 선행 치료 하에는 있지 않다. ABI-009 및 MRZ의 조합 요법 하의 대상체는 MRZ 또는 보르테조밉 (BTZ), 카르필조밉 (CFZ) 또는 익사조밉 (IXZ)을 포함한 임의의 다른 프로테아솜 억제제에 의한 임의의 선행 치료 하에는 있지 않다. 4. 종양 생검 또는 방사선조사 영역 외부의 새로운 병변에 의해 재발이 확인되지 않는 경우, 또는 대략 8주 간격의 진행성 질환을 확인시켜주는 2개의 MRI가 존재하는 경우로, 본 연구에의 등록 전 외과적 절제로부터 적어도 4주 및 방사선요법의 종료로부터 적어도 12주가 지났다. 5. 카르노프스키 수행 상태 (KPS) 스코어 ≥ 70%. 6. 연구 약물의 제1 용량 전 4주 내에 임상시험용 작용제 부재. 7. 선행 요법 및 수술로부터 발생한 모든 AE는 NCI-CTCAE (v. 4.03) 등급 ≤ 1로 해소되어야 한다 (하기 요약된 실험실 파라미터 제외). 8. a) 절대 호중구 계수 ≥ 1.5 x 109/L; b) 혈소판 ≥ 100 x 109/L; c) 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL; d) 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x 실험실 정상 상한치 (ULN); e) 총 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN, 또는 길버트병이 문서화된 경우 ≤ 3 x ULN; f) 아스파르테이트 세린 트랜스아미나제 (AST), 아스파르테이트 류신 트랜스아미나제 (ALT), 알칼리성 포스파타제 (ALP) ≤ 2.5 x ULN; 및 f) 혈청 트리글리세리드 <300 mg/dL 및 혈청 콜레스테롤 < 350 mg/dL을 포함한, 충분한 혈액, 신장, 및 간 기능 (평가는 연구 치료 전 14일 내에 수행됨). 9. 대상체는 등록 전 적어도 14일 동안 발작이 없고, 항간질 약물 (AED)에 의한 치료를 받는 환자는 등록 전 적어도 14일 동안 안정 용량을 받고 있다. 10. 뇌 부종의 제어를 위한 스테로이드 요법은 조사자의 판단 하에 허용된다. 대상체는 연구 약물의 제1 용량 전 적어도 1주 동안 코르티코스테로이드의 안정 용량 또는 감소 용량을 받고 있다.
D. 치료 지속기간
연구는 최초 환자 등록으로부터 마지막 환자 추적까지, 등록 기간 대략 24개월, 치료 (또는 허용되는 독성 또는 질환 진행까지) 추정 6개월, 및 마지막 치료 후 4주째 (+/- 7일) 치료 종료 방문을 포함하여 대략 32개월이 소요된다.
연구 종료 (EOS)는 프로토콜에 사전-명시된 바와 같이, 연구를 완료하기 위한 최종 환자의 최종 방문일, 또는 1차, 2차, 및/또는 탐색적 분석에 요구되는 최종 환자로부터의 최종 데이터 포인트의 수신일로서 정의된다.
환자에 대한 치료 종료 (EOT)는 ABI-009의 최종 용량의 날짜로서 정의된다. 환자에 대한 치료 종료 방문은 최종 치료 후 안전성 평가 및 절차가 수행되는 때이며, 이는 ABI-009의 최종 용량 후 적어도 4주 (± 7일)에 이루어져야 한다.
추적 기간은 EOT 방문 후의 연구-중 기간이다. 연구 약물을 중단하고 연구 참여에 대한 완전 동의를 철회하지 않은 모든 환자는 계속해서 생존 및 개시 항암 요법에 대한 추적 단계에 있을 것이다. 추적은 사망, 동의 철회, 또는 연구 종료 중 어느 것이든 가장 이른 것까지 대략 12주 (+/- 3주)마다 계속될 것이다. 이러한 평가는 기록 검토 및/또는 전화 접촉에 의해 이루어질 수 있다.
E. 재발성 고등급 신경교종을 갖는 베바시주맙-나이브 환자에서의 ABI-009 (nab-라파마이신)의 2상, 개방-표지 연구.
하기 상세히 논의된 바와 같이 상이한 코호트의 환자를 ABI-009로 치료하였다. 코호트 2-4의 환자를 또한 제2 작용제로 치료하였다.
1. 코호트 1, ABI-009 100/mg/m2
환자 1은 등급 4 GBM을 가지며, 수술 완료, 표준 TMZ/RT 치료, ndGBM에 대한 옵튠 장치, 및 재발성 질환에 대한 수술을 거쳤다. 환자 1을 연구 중 3회 사이클 (9주) 동안 ABI-009 100 mg/m2로 치료하였다.
환자 2는 등급 4 GBM을 가지며, 수술 완료, ndGBM에 대한 표준 TMZ/RT 치료, 재발성 질환에 대한 수술을 거쳤다. 환자 2를 연구 중 2회 사이클 (6주) 동안 ABI-009 100 mg/m2로 치료하였다.
환자 3은 등급 4 GBM을 가지며, 수술 완료, ndGBM에 대한 표준 TMZ/RT 치료, 및 재발성 질환에 대한 수술을 거쳤다. 환자 3을 연구 중 3회 사이클 (9주) 동안 ABI-009 100 mg/m2로 치료하였다.
환자 4는 등급 4 GBM을 가지며, 수술 완료, ndGBM에 대한 표준 TMZ/RT 치료를 거쳤다. 환자 4는 재발성 질환에 대해 어떠한 치료도 받지 않았다. 환자 4를 ABI-009 100 mg/m2로 치료한 다음, 용량을 75로, 이어서 60 mg/m2로 감소시키고, 연구 중 3회 사이클 (9주) 동안 유지시켰다.
2. 코호트 2, ABI-009 60/mg/m2, TMZ 50 mg/m2
환자 1은 등급 4 GBM을 가지며, 수술 완료 및 ndGBM에 대한 표준 TMZ/RT 치료를 거쳤다. 환자 1은 재발성 질환에 대해 어떠한 치료도 받지 않았다. 환자 1을 ABI-009 60 mg/m2로 치료한 다음, 용량을 45 mg/m2로 감소시키고, 연구 중 5주 동안 유지시켰다.
3. 코호트 3, ABI-009 60/mg/m2, BEV 5 mg/kg
환자 1은 등급 3 역형성 핍지교종을 가지며, 새로 진단된 고등급 신경교종 (ndHGG)에 대한 수술 및 재발성 질환에 대한 수술 완료를 거쳤다. 환자를 연구 중 1회 사이클 (4주) 동안 ABI-009 60 mg/m2로 치료하였다.
환자 2는 등급 4 GBM을 가지며, 수술 완료 및 ndGBM에 대한 표준 TMZ/RT 치료를 거쳤다. 환자 2는 재발성 질환에 대해 어떠한 치료도 받지 않았다. 환자 2를 연구 중 2주 동안 ABI-009 60 mg/m2로 치료하였다.
4. 코호트 4, ABI-009 60/mg/m2, CCNU 90 mg/m2
환자 1은 등급 4 GBM을 가지며, 수술 완료 및 표준 TMZ/RT 치료, 옵튠 장치, ndGBM에 대한 마리조밉, 및 재발성 질환에 대한 CAR-T 세포 면역요법을 거쳤다. 환자 1을 연구 중 1회 사이클 (3주) 동안 ABI-009 60 mg/m2로 치료하였다.
실시예 2: 새로 진단된 교모세포종 (ndGBM)을 갖는 환자에서 단일 약물 요법으로서 또는 제2 작용제와 조합된 Nab-라파마이신의 사용
상기 논의된 바와 같이, ABI-009 ("nab-라파마이신")는 주사가능한 현탁액용 라파마이신 단백질-결합된 나노입자이다 (알부민 결합됨). 본 연구는 1) 단일 작용제로서의 ABI-009 (하기 개시 치료 참조), 2) ABI-009, 테모졸로미드 (TMZ) 및 방사선요법 (RT)의 조합 (병용 치료 참조), 및 3) ABI-009 및 TMZ의 조합의 안전성 및 활성을 평가하기 위한, 새로 진단된 교모세포종을 갖는 대상체에서의 ABI-009 (nab-라파마이신)의 2상 개방-표지 연구이다.
A. 요법 투여
요법은 3 단계의 치료를 포함한다: a) 개시 치료; b) 병용 치료; 및 c) 보조 치료.
1. 개시 치료
개시 치료는 ndGBM의 외과적 절제 3-4주 후에 시작된다. MRI에 의해 검출된 바와 같은 증진된 종양을 갖는 대상체에 대해, ABI-009를 4주 동안 매주 30-분 IV 주입으로서 100 mg/m2를 IV로 투여한다. 2가지의 용량 감소 수준이 허용된다: 75 mg/m2 및 56 mg/m2.
2. 병용 치료
병용 치료는 개시 치료의 완료 1주 후에 시작되고, 6주 동안 지속된다. ABI-009는 매 21-일 사이클의 제8일 및 제15일에 30-분 IV 주입으로서 56 mg/m2로 IV 투여된다. 2가지의 용량 감소 수준이 허용된다: 45 mg/m2 및 30 mg/m2. TMZ는 6주 동안 매일 75 mg/m2로 경구로 투여된다. 국소 방사선요법은 60 Gy의 총 선량에 대해 30x 200 cGy, 5일/주로 매일 주어진다.
3. 보조 치료
보조 치료는 병용 치료의 완료 4주 후에 시작되고, 24주 동안 지속될 것이다. ABI-009는 6회 사이클 동안 매 28-일 사이클의 제1일, 제8일, 및 제15일에 30-분 IV 주입으로서 56 mg/m2로 IV 투여된다. 2가지의 용량 감소 수준이 허용된다: 45 mg/m2 및 30 mg/m2. TMZ는 6회 사이클 동안 매 28-일 사이클의 제1일-제5일에 매일 150 mg/m2로 경구로 투여된다.
B. 효능 및 안전성을 평가하기 위한 종점 및 기준
1. 종점
본 연구에 대한 1차 종점은 객관적 전체 반응률 (RANO 2010 기준을 사용하여 독립적 방사선학적 평가에 의해 결정된 바와 같은 ORR)이다. 본 연구에 대한 2차 종점은 PFS, OS, 및 안전성을 포함한다. 본 연구는 또한 1) mTOR 경로의 활성 및 활성/내약성과의 상관관계에 대한 치료전 보관된 종양 샘플의 평가 (예를 들어, 주당 발작 횟수, 삶의 질 (QOL)); 2) 이용가능한 경우에, 진행-후 종양 바이오마커 (예를 들어, 주당 또는 과정 동안의 발작 횟수, QOL); 및 3) 매주 치료 후의 라파마이신의 최저 수준을 비롯한 탐색적 종점을 갖는다.
2. 효능을 평가하기 위한 기준
종양 반응은 개시 치료의 완료 1주 후, 방사선요법의 완료 4주 후, 및 그 후 3개월마다 MRI 영상화로 평가한다.
질환 진행 후, 환자는 사망, 동의 철회, 또는 연구 종료 중 어느 것이든 가장 이른 것까지 12주마다, 또는 필요에 따라 더 빈번하게 생존에 대해 추적된다.
1차 종점은 독립적 방사선학적 검토에 의한 ORR이고, 이는 RANO 2010 기준에 따라, 확인된 PR 또는 CR을 달성한 대상체의 비율로서 정의된다. DOR, 6개월째의 PFS, 중앙 PFS, 및 OS를 카플란-마이어 (KM) 분석을 사용하여 요약할 것이다. 95% CI를 갖는 사분위수를 요약한다.
3. 안전성을 평가하기 위한 기준
대상체가 ABI-009의 적어도 1회의 용량을 제공받은 경우, 안전성 분석을 위해 대상체를 평가한다. 안전성 및 내약성은 치료-발현성 및 치료-관련 유해 사건 (AE), 특별한 관심 AE, 실험실 이상, 및 AE로 인한 IP의 용량 변형, 용량 지연/용량 누락, 용량 중단, 및/또는 조기 중단을 경험한 환자의 발생률의 연속 보고를 통해 모니터링된다. 모든 AE는 환자가 사전 동의에 서명한 시점으로부터 IP의 마지막 용량 후 28일까지 조사자에 의해 기록된다. 유해 사건은 국립 암 연구소 (NCI) 유해 사건에 대한 통상 용어 기준 (CTCAE) v4.03에 의해 등급화된다.
신체 검사, 활력 징후, 실험실 평가 (예를 들어, 혈청 화학, 혈액학), 및 ECOG 수행 상태가 모니터링된다. 모든 SAE는 (IP와의 관계와 상관없이) 해소될 때까지 추적된다. 실험실 분석은 연구 스케줄에 따라 수행될 것이다.
치료받은 집단 (전체 분석 세트)은 모든 안전성 분석을 위한 분석 집단이다. 유해 사건은 의료 활동에 대한 의학 사전 (MedDRA)을 사용하여 코딩되고, 그의 기관계 분류 및 바람직한 용어에 의해 그룹화된다. 요약 표는 AE, 심각한 AE, 치명적 AE 및 다른 관심 AE를 갖는 환자의 수 및 백분율을 포함한다.
C. 환자
환자는 하기 기준이 모두 충족되는 경우에만 본 연구에 포함되기에 적격이다. 1. 환자가 새로 진단된 교모세포종을 갖는 것으로 조직학적으로 확인됨. 2. 환자는 수술을 받았고, MRI에 의해 검출된 수술 후의 측정가능한 조영후 병변을 가짐. 3. mTOR 억제제를 사용한 어떠한 선행 치료도 없고, GBM에 대한 어떠한 선행 국부 또는 전신 요법도 없음. 4. 카르노프스키 수행 상태 (KPS) 스코어 ≥ 70%. 5. 연구 약물의 제1 용량 전 4주 내에 임상시험용 작용제 부재. 6. 선행 요법 및 수술로부터 발생한 모든 AE는 NCI-CTCAE (v. 4.03) 등급 ≤ 1로 해소되어야 함 (하기 요약된 실험실 파라미터 제외). 7. a) 절대 호중구 계수 ≥ 1.5 x 109/L; b) 혈소판 ≥ 100 x 109/L; c) 헤모글로빈 ≥ 9 g/dL; d) 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5 x 실험실 정상 상한치 (ULN); e) 총 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN, 또는 길버트병이 문서화된 경우 ≤ 3 x ULN; f) 아스파르테이트 세린 트랜스아미나제 (AST), 아스파르테이트 류신 트랜스아미나제 (ALT), 알칼리성 포스파타제 (ALP) ≤ 2.5 x ULN; 및 f) 혈청 트리글리세리드 <300 mg/dL 및 혈청 콜레스테롤 < 350 mg/dL을 포함한, 충분한 혈액, 신장, 및 간 기능 (평가는 연구 치료 전 14일 내에 수행됨). 8. 대상체는 등록 전 적어도 14일 동안 발작이 없고, 항간질 약물 (AED)에 의한 치료를 받는 환자는 등록 전 적어도 14일 동안 안정 용량을 받고 있음. 9. 뇌 부종의 제어를 위한 스테로이드 요법은 조사자의 판단 하에 허용됨. 대상체는 연구 약물의 제1 용량 전 적어도 1주 동안 코르티코스테로이드의 안정 용량 또는 감소 용량을 받고 있음.
D. 치료 지속기간
본 연구는 최초 환자 등록으로부터 마지막 환자 추적까지, 등록 기간 대략 16개월, 치료 (또는 허용되는 독성 또는 질환 진행까지) 최대 12개월, 및 마지막 치료 후 4주째 (+/- 7일) 치료 종료 방문을 포함하여 대략 24개월이 소요된다.
연구 종료 (EOS)는 프로토콜에 사전-명시된 바와 같이, 연구를 완료하기 위한 최종 환자의 최종 방문일, 또는 1차, 2차, 및/또는 탐색적 분석에 요구되는 최종 환자로부터의 최종 데이터 포인트의 수신일로서 정의된다.
환자에 대한 치료 종료 (EOT)는 ABI-009의 최종 용량의 날짜로서 정의된다. 환자에 대한 치료 종료 방문은 최종 치료 후 안전성 평가 및 절차가 수행되는 때이며, 이는 ABI-009의 최종 용량 후 적어도 4주 (± 7일)에 이루어져야 한다.
추적 기간은 EOT 방문 후의 연구-중 기간이다. 연구 약물을 중단하고 연구 참여에 대한 완전 동의를 철회하지 않은 모든 환자는 계속해서 생존 및 개시 항암 요법에 대한 추적 단계에 있을 것이다. 추적은 사망, 동의 철회, 또는 연구 종료 중 어느 것이든 가장 이른 것까지 대략 12주 (+/- 3주)마다 계속될 것이다. 이러한 평가는 기록 검토 및/또는 전화 접촉에 의해 이루어질 수 있다.
실시예 3: 외과적-불응성 간질을 갖는 환자에서의 Nab-라파마이신의 사용
상기 논의된 바와 같이, ABI-009 ("nab-라파마이신")는 주사가능한 현탁액용 라파마이신 단백질-결합된 나노입자이다 (알부민 결합됨). 이는 간질 수술에 실패한 의학상-불응성 간질을 갖는 환자에서의 안전성, 내약성, 발작 조절, 및 삶의 질을 조사하기 위한 전향적, 단일-중심, I상 안전성 연구이다. 이들 환자는 간질 수술 (치유 의도의 절제 수술) 후 적어도 3개월 경과에도 불구하고 계속해서 발작하였다. 등록 시, 환자는 1개월 동안 그의 기존의 임상적으로 처방된 항간질 약물 (AED) 요법이 계속되고 있고, 그에 대해 관찰된다. 1-개월 마크로, 환자는 3명의 환자의 코호트에서 각각 표준 3+3 용량-설정 설계를 사용하여 상이한 용량 수준으로 매주 ABI-009를 정맥내로 제공받는다. ABI-009는 총 24주 동안 계속된다. 이어서, ABI-009를 중단하고, 환자를 추가의 3개월 동안 관찰한다.
A. 요법 투여
1. ABI-009
용량 설정을 위해, ABI-009의 투여를 3명의 환자의 코호트에서 각각 표준 3+3 용량-설정 설계를 사용하여 매 4주 사이클의 제1일, 제8일, 제15일, 및 제28일에 5 mg/m2/용량 IV로 시작한다. 표 1을 참조한다.
표 1.
Figure pct00001
DLT가 처음 2회의 치료 사이클 (6주)에서 관찰되지 않은 후에, 3명의 환자의 새로운 코호트를 사용한 다음 용량 수준으로의 증량이 이루어진다. 환자-내 용량 증량은 허용되지 않는다. 코호트에서 DLT가 발생하면, 추가의 3명의 환자가 코호트에 동원된다. 추가의 DLT가 발생하지 않으면, 다음의 더 높은 용량 수준에 3명의 환자의 새로운 코호트가 등록될 수 있다. 용량 수준 1에서 2/6명의 환자가 DLT를 경험하면, 그 코호트는 추가의 등록이 폐쇄되고, 3명의 환자는 다음의 더 낮은 용량 수준으로 등록되는 등이다. MTD는 ≤ 1명의 환자가 DLT를 갖는 최고 용량 수준이다.
ABI-009는 총 24주 동안 7일마다, 제1일, 제8일, 제X+7일 등에 IV 투여된다.
2. 병용 의약
간질에 대한 표준 요법은 하기 금지된 의약 섹션에 제시된 치료를 제외하고는 허용된다. 구급 의약은 장기 발작 사건 또는 군집 발작의 경우에 허용된다.
하기 의약 변화는 시험에 참여하는 동안 금지되고, 따라서 프로토콜 위반으로 간주될 것이다. 1. 치료하는 신경과의사에 의해 결정된 바와 같은 AED의 치료 수준 미만만을 다루지 않는 한, AED 요법의 투여량에서 임의의 변화를 발생시키는 요법. 2. 의학상 필요하고 조사자와 논의하지 않은 한, 참여 동안 대상체의 AED 요법에 대한 AED의 임의의 부가 또는 제거를 발생시키는 요법.
3. 대조군
대상체는 ABI-009로의 치료를 시작하기 전에 등록 후 1개월 동안 그의 기존의 AED 요법을 계속함으로써 그 자신의 대조군으로서의 역할을 한다. 치료 시점에, 약물 투여를 진행하기 위해 대상체는 2주의 발작 소실 없이 30일 내에 > 8회의 발작을 가져야 한다.
B. 목적 및 종점
1. 목적
본 연구의 1차 목적은 다음과 같다: 1) 외과적-불응성 간질을 갖는 환자에서 ABI-009의 용량-제한 독성 (DLT) 및 최대 허용 용량 (MTD)을 결정하기 위함; 2) 그의 기존의 AED 요법과 함께 투여된, 외과적 절제에 실패한 의학상 난치성 간질에 대한 ABI-009 요법에 의한 AE를 기록하고 그의 중증도를 문서화하기 위함; 및 3) 의약에 의한 패밀리의 순응도를 기록하고, 자발적으로 또는 AE에서 파생한 필요에 의해 치료를 철회한 환자의 수를 기록하기 위함.
2차 목적은 1) 기존 AED 요법과 함께 ABI-009로 치료를 시작한 후 제0주-제4주 (기준선)에서 제16주 및 제24주까지, 이어서 치료 종료 후 3-개월째에 발작 빈도에서의 변화 (≥50% 감소를 나타내는 환자의 %); 2) 기존 AED 요법과 함께 ABI-009로 치료하기 전, 동안, 및 후에 대상체에 대해 삶의 질 지수를 평가하기 위함이다.
2. 종점
1차 종점은 하기를 포함한다: 1) DLT; 2) MTD; 3) 유해 사건 및 임상적으로 유의한 비정상적 실험실 값의 발생; 4) 연구를 철회한 대상체의 수; 및 5) 처방된 ABI-009 요법의 엄수.
2차 종점은 하기를 포함한다: 1) 발작 횟수/주 및 기준선 발작 빈도로부터의 퍼센트 감소 둘 다로 표현되는 발작 빈도; 2) 삶의 질 및 행동 지수.
C. 환자
환자는 하기 기준이 모두 충족되는 경우에만 본 연구에 포함되기에 적격이다. 1. 환자는 제1 방문시 26세 이하 및 3세 이상이다. 2. 환자는 6개월의 기간에 걸친 (간질 수술 전) 모든 임상 발작을 제거하기 위한 적어도 2회의 적절하게 투여되고 허용되는 AED의 실패에 의해 정의되는 바와 같은, 의학상 난치성 간질의 진단 기록을 갖는다. 3. 환자는 적절한 수술전 평가 후의 절제 간질 수술의 기록을 갖는다. 4. 환자는 절제 간질 수술 후 적어도 3개월 지속되는 계속적인 임상 발작의 기록을 갖는다. 치료 시점에, 약물 투여를 진행하기 위해, 환자는 2주의 발작 소실 없이 마지막 30일 내에 > 8회의 발작을 갖는다. 5. 환자는 대상체가 임의의 추가의 절제 간질 수술에 대한 후보가 아니라는 기록, 또는 이를 거부하였다는 기록을 갖는다. 6. 환자는 간질에 대해 이전에 전신 mTOR 억제제로 치료받지 않았다. 그러나, 라파마이신 또는 에베롤리무스를 함유한 피부 크림을 사용하는 것은 허용된다. 7. 환자는 충분한 골수 기능 (ANC ≥ 1,000/mm3, 혈소판 계수 ≥ 100,000/mm3, 및 헤모글로빈 ≥ 9 gm/dL), 간 기능 (SGPT/ALT ≤ 5배 ULN 및 빌리루빈 ≤ 5배 ULN), 및 크레아티닌 클리어런스 또는 방사성동위원소 GFR >/= 70mL/분/1.73 m2 또는 요법 시작 전 표 2에 제시된 연령/성별에 기초한 혈청 크레아티닌으로서 정의되는 신장 기능을 갖는다. 8. 환자는 요법 시작 전 공복 콜레스테롤 수준 <350 mg/dL 및 트리글리세리드 < 400 mg/dL을 갖는다. 이들 중 하나 또는 둘 다를 초과하는 경우에, 환자는 적절한 지질 저하 의약의 개시 후 및 요법 시작 전 콜레스테롤 < 350mg/dL 및 트리글리세리드 < 400mg/dl의 기록 후에만 포함될 수 있다.
표 2.
Figure pct00002
이 표에서 역치 크레아티닌 값은 CDC에 의해 공개된 소아 키 및 신장 데이터를 이용하여 GFR을 추정하는 슈바르츠(Schwartz) 식으로부터 유래되었다.
D. ABI-009로 치료받은 외과적 불응성 간질을 갖는 환자
참여 환자는 항간질 의약에 대해 불응성이었고, 뇌 수술 후에도 계속되는 발작을 가졌다.
참여 환자는 기준선 발작 빈도 및 발작률을 획득하기 위한 4-주 기준선 관찰 기간을 가졌다. 기준선 기간 후에, 참여자를 ABI-009의 배정된 용량으로 시작하여, 이를 총 3주 동안 매주 1회 제공하고, 발작 빈도 및 발작률을 측정하였다. NCI CTCAE v5에 따라 임의의 유해 사건을 주시하고 보고하였다.
4명의 환자가 연구에 동의하였다. 환자 3이 연구를 시작하기 전에 동의를 철회하여, 데이터는 3명의 환자 (환자 1, 2 및 4)에 대해 이용가능하였다. 3명의 환자는 3주 동안 매주 1회, 3분 내에 IV 푸시에 의해 주어지는 5 mg/m2의 용량의 ABI-009를 제공받았다.
효능 결과를 하기에 표로 나타낸다.
표 3.
Figure pct00003
표 4.
Figure pct00004
표 5.
Figure pct00005
환자 1은 피질 이형성증 제2A형 및 제2B형을 갖는 18세 남성이다. 그는 기준선에서 상대적으로 보다 낮은 발작률을 가졌다 (평균 ~2회 발작/주). ABI-009로 3주 동안 치료한 후에, 발작은 관찰되지 않았고, 무발작 일의 %는 74%에서 100%로 증가하였다.
환자 2는 좌측 전두 영역 내에 피질 이형성증을 갖는 15세 여성이다. 그녀는 기준선에서 중간 발작률을 가졌다 (평균 ~11회 발작/주). ABI-009로 3주 동안 치료한 후에, 발작의 빈도는 감소되지 않았다.
환자 4는 난치성 영아 연축 및 좌측 선천성 반부전마비를 갖는 12세 남성이다. 그는 기준선에서 높은 발작률을 가졌다 (평균 ~24회 발작/주). ABI-009로 3주 동안 치료한 후에, 발작의 빈도는 75% 감소하였고, 무발작 일의 %는 6%에서 71%로 증가하였다.
따라서, 수술 및 항간질 의약 둘 다에 대해 불응성인 3명의 환자 중 2명이 ABI-009에 의한 치료에 반응하였다. 현재 이들 환자에 대해 승인된 치료는 존재하지 않는다.
안전성: 약물과 관련된 유해 사건은 경도였고 (모두 등급 1), 증가된 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제, 호산구증가증, 설사, 근육통, 및 혈소판 계수의 감소를 포함하였다.
실시예 4: ABI-009의 단일 정맥내 투여 후의 상이한 기관에의 라파마이신 분포
본 실시예는 설치류에서의 ABI-009의 단일 정맥내 투여 후에 뇌를 비롯한 상이한 기관에의 라파마이신 분포를 기재한다.
본 연구에서, 암컷 SD 래트에게 ABI-009의 단일 정맥내 용량을 1.7, 9.5, 및 17 mg/kg으로 10 ml/kg 투여 부피로 제공하였다. 투여 2, 8, 24, 72, 및 120시간 후에, 전혈 및 기관 샘플을 3마리의 동물로부터 각각의 ABI-009 용량에서 수집하였다. 전혈을 사전-냉각된 K2EDTA 튜브에 수집하고, -80℃에서 저장하는 한편, 뇌, 심장, 간, 폐 및 췌장은 수집하고, 염수로 플러싱하여 혈액을 제거하고, 2개의 부분으로 나누고, 개별적으로 라벨링된 튜브에서 급속 동결시키고, -80℃에서 저장하였다.
모든 조직 샘플을 칭량하고, 분석 전에 조직의 각 그램에 대해 5 ml의 균질물 용매의 비로 용매를 첨가한 후에 균질화하였다. 용해된 전혈 또는 조직 균질물로부터 50:50 메탄올:황산아연을 사용한 단백질 침전에 의해 라파마이신을 추출하였다. 추출 전에 타크롤리무스를 내부 표준으로서 첨가하였다. 볼텍스 혼합 및 원심분리 후, 상청액 부분을 깨끗한 플레이트로 옮기고, 구배 아세트산암모늄/물/포름산/아세토니트릴 이동상에 의하는 시너지 폴라-RP(Synergi Polar-RP) 칼럼을 사용하는 LC-MS/MS 시스템에 주입하였다. 사이엑스(Sciex) API5000에 의해 생산된 양이온의 MS-MS 모니터링에 의해 검출을 수행하였다.
혈액, 뇌, 심장, 간, 폐, 및 췌장 내의 라파마이신 농도를 도 3에 열거한다.
단일 ABI-009 IV 투여 후 2시간 내지 24시간에 혈중 라파마이신 수준의 급속한 감소가 있었다. 이들 이전 시점에는, 보다 높은 ABI-009 용량에 의한 혈액 라파마이신 수준의 거의 용량-비례 방식의 증가가 있었다. 72시간 후에, 혈액에는 단지 미량의 라파마이신만이 존재하였으며, 상이한 ABI-009 용량 군 사이에서 차이는 관찰되지 않았다 (도 1).
심장, 간, 폐, 및 췌장을 포함한 잘-관류된 기관에서, 라파마이신 농도 프로파일은 혈액의 것과 유사하였고, 보다 이른 시점에서의 높은 피크는 2시간 내지 24시간 사이에 시간에 따라 신속하게 강하하였다. 혈액과 대조적으로, 심장, 간, 폐, 및 췌장에서는 72 및 120시간 후에 유의한 수준의 라파마이신이 잔류하였고, 이는 이들 기관이 ABI-009 IV 투여 후에 오래 치료 수준의 라파마이신을 보유할 수 있음을 입증하며, 이들 기관에서의 질환 상태의 치료를 위해 매주 1회 또는 심지어 덜 빈번한 ABI-009의 투여를 뒷받침한다 (도 1). 모든 시점에서, 라파마이신 농도의 높은 기관/혈액 비가 존재하며, 이는 혈액으로부터의 라파마이신의 효과적인 추출 및 ABI-009를 갖는 기관 내로의 분포를 입증한다 (도 2). 2, 8 및 24시간의 보다 이른 시점에, 잘-관류된 기관에서는 보다 높은 ABI-009 용량에 의한 라파마이신 수준의 거의 용량-비례 방식의 증가가 있었다. 72시간 후, 이들 기관에서의 라파마이신 수준은 상이한 ABI-009 용량 군 사이에서 유사하였다.
잘-관류된 기관과는 대조적으로, 뇌에서의 라파마이신 농도는 2시간째에 비교적 낮았지만, 시간에 따라 정상 수준에서 유지되었다. 뇌로의 보다 낮은 초기 분포는 아마도 혈액 뇌 장벽의 존재로 인할 것이다. 5일 후, 뇌 내의 라파마이신 수준은 다른 기관과 비교하여 유사하거나 더 높았고, 이는 ABI-009를 갖는 뇌로의 실질적이고 지속적인 약물 분포를 시사한다. 혈액 라파마이신 수준의 강하로 인해, 대부분의 기관의 기관/혈액 비는 시간에 따라 증가하지만; 뇌/혈액 라파마이신 농도 비는 시간에 따라 대부분 유의하게 증가한다. 또한 다른 기관과는 대조적으로, 뇌에서의 라파마이신 수준 및 뇌/혈액 비도 또한 ABI-009의 보다 높은 초기 용량으로 인해 모든 시점에서, 특히 72시간 및 120시간 후에 증가하였다. 요약하면, 단일 IV ABI-009 투여 후의 뇌 분포 프로파일은 다른 기관과 유의하게 상이하다. ABI-009 IV 투여는 장기간에 걸쳐 뇌 내의 mTOR 억제제에 대해 5-20 ng/ml의 요구되는 최소 치료 수준에 걸쳐 유의하고 정상상태인 라파마이신 농도를 발생시킨다. 이러한 PK 연구로부터의 결과는 매주 1회 또는 심지어 덜 빈번한 ABI-009 IV 투여에 의한 뇌 내 상이한 질환 상태의 치료를 강력하게 뒷받침하고, 뇌 내의 보다 높은 지속가능한 라파마이신 수준이 보다 높은 초기 ABI-009 용량에 의해 달성될 수 있다는 것을 입증한다.
본 연구의 예상외의 발견은 하기를 포함한다.
상당히 완만하거나 또는 증가하는 조직 수준을 나타낸 뇌를 제외하고, 모든 기관에 대해 처음 24시간 내에 라파마이신의 조직 수준의 초기 급속한 감소가 존재하였다.
조직 수준에 대한 용량 반응은 단지 처음 24시간 내에서만 관찰되었다. 72시간째 및 그 후, 뇌를 제외한 모든 조직에서 관찰가능한 용량 반응이 존재하지 않았다.
이들 데이터는 뇌가 120시간에 걸쳐 약물을 서서히 축적하는 반면, 모든 다른 조직은 24시간 후에 약물을 신속하게 소거한다는 것을 시사한다.
뇌를 제외한 모든 기관의 경우 조직 수준은 라파마이신의 혈액 클리어런스 프로파일에 따랐다. 이는 실험 기간에 걸쳐 라파마이신의 조직/혈액 비를 관찰하는 것에 의해 추가로 뒷받침되었다. 뇌를 제외한 모든 조직에 대한 조직/혈액 비는 120시간에 걸쳐 상당히 일정하게 유지되었다. 대조적으로, 뇌/혈액 비는 동일한 기간에 걸쳐 증가하였다.
뇌로의 라파마이신의 우선적인 축적이 존재하였고, 기관 중 임의의 것에 대한 가장 높은 조직 추출 비는 120시간째에 관찰되었다.
모든 시간 및 모든 용량에서, 뇌 내의 라파마이신의 조직 수준은 치료 활성에 요구되는 역치 5-20 ng/ml (또는 ng/g)를 훨씬 초과하였다.
전임상 연구는 다른 mTOR 억제제, 에베롤리무스 및 템시롤리무스가 뇌 침투가 불량하여, 뇌 내 질환 상태의 치료를 위한 그의 잠재적 사용을 제한한다고 제시하였다. 대조적으로, ABI-009 IV 투여는 5-20 ng/ml의 요구되는 최소 치료 수준을 훨씬 초과하는 뇌 라파마이신 농도를 달성할 수 있다.
뇌는 투여 후 120시간 (5일) 후에 조직 수준에 대한 용량 반응을 나타낸 유일한 조직이었다. 모든 다른 기관에 대해서는, 상이한 초기 ABI-009 용량으로의 72시간 후에 라파마이신 농도에서 어떠한 유의한 차이도 관찰되지 않았다.
이들 결과는 또한 높은 ABI-009 용량이 뇌 내 질환 상태의 치료를 위한 개선된 임상 이익을 달성하는데 바람직할 수 있다는 것을 뒷받침한다.
실시예 5: 스프라그 돌리 (SD) 래트에서의 ABI-009의 피하 및 정맥내 투여 후의 약동학 연구
암컷 SD 래트에게 nab-라파마이신 (ABI-009)의 단일 용량을 피하로 (즉, "SC" 또는 "subQ") 또는 정맥내로 (IV) 제공하였다. 연구 설계를 하기 표 6에 요약한다. 염수 대조군 (비히클)과 비교하여 임의의 시점에 피하 주사 부위에서 투여 후 어떠한 염증 또는 독성도 관찰되지 않았다.
Figure pct00006
ABI-009의 피하 또는 정맥내 주사 후에, 전혈에서의 라파마이신 농도를 상이한 시점에 측정하였다. 전혈 수집의 결과를 도 4-6에 나타내고, 하기 표 7 및 8에 요약한다.
Figure pct00007
Figure pct00008
놀랍게도, 하기 도 7 및 표 9에 요약된 바와 같이, 피하 투여는 정맥내 투여와 비교하여 총 곡선하 면적 (AUC)에 의해 제시된 바와 같이 생체이용률을 증진시켰다. 단지 0.56 mg/kg ABI-009의 피하 투여는 IV ABI-009의 용량 (1.7 mg/kg)의 1/3에서 유사한 약물 노출을 발생시켰다. 또한, 피하 투여는 달성되는 최대 농도 (Cmax)를 감소시켰고, 최대 농도에 도달하는 시간 (Cmax 시간)을 지연시켰다. 혈액 내 라파마이신 피크 수준 및 AUC는 보다 높은 피하 ABI-009 용량에 의해 증가하였다.
Figure pct00009
실시예 6: 래트에서의 투여 후의 ABI-009의 생체분포
ABI-009의 피하 (subQ) 또는 정맥내 (IV) 경로에 의한 투여 후 24시간 또는 168시간째에 (연구 설계에 대해서는 표 6 참조), 상기 실시예 5에 기재된 래트로부터 조직을 수거하였다. 투여 24 또는 168시간 후의 특정한 래트 조직에서의 라파마이신 농도를 도 8 (골수 및 뇌), 도 9 (심장 및 폐), 및 도 10 (폐 및 췌장)에 나타낸다.
피하 투여 경로는 골수, 뇌, 심장, 간, 폐, 및 췌장을 비롯한 시험된 모든 기관으로의 유의한 분포를 발생시켰다. 기관 분포의 패턴은 피하 및 정맥내 사이에 유사하였지만, 0.56 mg/kg 용량으로의 피하 투여는 1.7 mg/kg 용량의 정맥내 투여와 유사한 조직 농도를 생성할 수 있었다. 심장, 간, 폐, 및 췌장을 비롯한 잘-관류된 기관에서는 24 내지 168시간 사이에 라파마이신 농도에서 유의한 강하가 존재하였다. 그러나, 뇌 농도는 24 내지 168시간 사이에 상대적으로 안정하였다.
라파마이신의 뇌와 혈액 분포 사이의 차이를 추가로 명확하게 하기 위해, 래트를 사용하여 추가의 실험을 수행하였다. 래트에게 1.7 mg/kg, 9.5 mg/kg, 또는 17 mg/kg의 용량의 nab-라파마이신 (ABI-009)의 단일 용량을 피하로 투여하였다. 마우스를 24, 72, 및 120시간째에 희생시키고, 전혈 및 뇌 조직을 수집하였다. 라파마이신 농도를 각각의 샘플에 대해 각각의 시점에 측정하였다. 도 11에 나타낸 바와 같이, 뇌 라파마이신 수준에서 용량-의존성 증가가 관찰되었다. 놀랍게도, 라파마이신의 혈액 수준은 심지어 높은 17 mg/kg 용량에서도 기준선에 신속하게 접근하였지만, 뇌 라파마이신 수준은 심지어 최저 용량에서도 전체 120시간에 걸쳐 잘-유지되었다.
실시예 7: SD 래트에서의 ABI-009의 반복된 피하 투여 후의 독성학 연구
연구의 목적은 SD 래트에서의 반복된 ABI-009 SC 주사 후에 주사 부위에서의 전반적 안전성 및 국부 독성을 평가하기 위한 것이었다. 임상 스트레스 징후를 관찰하여 독성을 결정하였다. 주사 부위로부터의 피부 샘플을 조직병리학에 의해 염증 및 괴사의 징후에 대해 분석하였다.
체중이 160-180g인 15마리의 암컷 스프라그 돌리 (SD) 래트를 연구에 사용하였다. ABI-009를 염수 중에 용해시켜 원액 (10 mg/ml)을 제조한 다음, HSA 0.9% 염수 용액 중에 추가로 희석하여 피하 용액 (부피: 1.0 ml/kg)을 제조하였다.
A. 연구 설계
래트를 각각 3마리 동물씩 5개의 군으로 나누었다. 래트를 칭량하고, 4주 동안 4일마다 표 10에 명시된 바와 같이 SC 투여하였다 (7회 주사).
표 10: 치료군
Figure pct00010
SC = 피하 주사
동물을 전체 독성의 임상 징후에 대해 매일 검사하고, 국부 주사 부위를 피하 주사에 대한 반응에 대해 검사하였다.
ABI-009를 제공받은 동물에 대해 각각의 주사 전에 전혈 샘플을 수집하고 (군 3, 4, 및 5), 최저 시롤리무스 수준에 대해 분석하였다.
모든 동물을 4주 후에 안락사시키고, 국부 주사 부위로부터의 피부 샘플을 조직병리학에 의해 국부 독성의 징후에 대해 검사하였다.
B. 실험 절차
1. 투여 용액 제조
비히클 대조군은 0.9% 염수 용액 및 0.9% 염수 용액 중 HSA로 이루어진다. HSA 용액의 최종 농도는, 시험 물품 ABI-009 (제조 로트 # C345-001, 피셔(Fisher) 로트 #51394.2)의 알부민:시롤리무스 비 9:1에 기초하여, 90 mg/ml이다. ABI-009 (C345-001)의 각각의 바이알은 97.4 mg 시롤리무스 및 874 mg 인간 알부민을 함유한다. HSA 염수 용액을 20% 그리폴스 알부민 원액 (200 mg/ml)으로부터 희석한다.
ABI-009 투여 용액의 경우, 먼저 10 mg/ml의 원액 ABI-009 용액을 제조한 다음, HSA-염수 용액을 사용하여 투여 용액을 위해 목적하는 농도로 희석한다. ABI-009의 100 mg의 바이알을 0.9% 염수 10 ml 중에 용해시켜 10 mg/ml의 용액을 제조하였다.
ABI-009 용액 5 mg/ml는 군 4를 위한 5.0 mg/ml의 용액을 제조하기 위해 원액 0.6 ml (10 mg/ml)를 HSA-0.9% 염수 0.6 ml로 희석함으로써 제조하였다. ABI-009 용액 1.7 mg/ml는 군 3을 위한 1.7 mg/ml의 용액을 제조하기 위해 군 4로부터의 ABI-009 용액 0.3 ml (5.0 mg/ml)를 HSA-0.9% 염수 0.6 ml로 희석함으로써 제조하였다.
2. 투여
래트를 마취시키고, 칭량하고, 표 11에 따른 ABI-009 용액, HSA 용액 및 염수를 4주 동안 4일마다 피하 (SC) 주사에 의해 투여하였다 (7회 주사).
표 11. 투여 부피
Figure pct00011
래트를 전체 독성의 임상 징후에 대해 및 국부 주사 부위를 피하 주사에 대한 반응에 대해 1일 1회 검사하였다. 임상 스트레스 징후를 관찰하여 독성을 결정하였다. 입모, 체중 감소, 기면, 분비물, 신경계 증상, 이환율, 주사 부위의 발적 및 염증, 및 동물 거동에 대해 비정상적인 것으로 간주되는 임의의 다른 징후. 모든 래트에 대해 SC 주사 전 및 후에 주사 부위의 사진을 찍었다.
3. 샘플 수집 및 분석
ABI-009로 치료받은 래트에 대해 (군 3, 4, 및 5), 래트를 마취시키고, 각각의 투여 전에 (제1 용량 제외) 사전-냉각시킨 K2EDTA 튜브 내로 샘플에 대해 채혈하였다. 전혈을 수집하고, 라벨링된 에펜도르프 튜브 내에서 -80℃에서 저장하고, 최저 시롤리무스 수준에 대해 분석하였다.
모든 동물을 제29일의 최종 안락사 시점에 안락사시켰다 (제4주 제25일 ABI-009 투여의 96시간 후). 최종 안락사 시점에, 최저 시롤리무스 수준의 분석을 위해 전혈 샘플을 수집하였다. 뇌, 폐, 간, 심장, 췌장, 및 골수를 수집하고, 염수로 플러싱하여 혈액을 제거하고, 2개의 부분으로 나누고, 개별적으로 라벨링된 튜브에서 급속 동결시키고, -80℃에서 저장하였다. ABI-009 치료받은 군 (군 3, 4, 및 5)으로부터의 동결된 혈액 샘플을 드라이 아이스 상에서 BASi로 수송하였다. 최저 시롤리무스 혈액 수준을 LC/MS/MS 방법에 의해 BASi에 의해 분석하였다.
최종 안락사 시점에, SC 투여 영역의 피부 및 하부 진피 층을 조직병리학에 의한 염증 징후에 대한 H&E 염색에 의한 조직학적 분석을 위해 절제하였다. 15개의 포르말린-고정된 래트 피부 샘플을 조직병리학적 측정에 적용하고, 상용적으로 처리하였다. 각각의 블록으로부터의 1개의 슬라이드를 절편화하고, 헤마톡실린 및 에오신 (H&E)으로 염색하였다. 슬라이드를 공인된 수의학 병리학자가 광학 현미경검사를 사용하여 평가하였다. 조직학적 병변을 중증도 0-5 (0=존재하지 않음/정상, 1 = 최소, 2 = 경도, 3 = 중등도, 4 = 현저함, 5 = 중증)로 등급화하였다. 상이한 군의 평균 스코어를 t-검정에 의해 분석하였다.
C. 결과
1. 전신 독성
임상 스트레스 징후를 매일 관찰하여 독성을 결정하였다. 입모, 체중 감소, 기면, 분비물, 신경계 증상, 이환율, 주사 부위의 발적 및 염증, 및 동물 거동에 대해 비정상적인 것으로 간주되는 임의의 다른 징후. 래트는 염수, HSA, 및 ABI-009의 현재 용량 요법 (1.7-10 mg/kg, 7회 용량)으로의 투여 후에 정상이었고, 연구 동안 어떠한 임상 스트레스 징후도 관찰되지 않았다.
체중 손실 (< 20%)은 없었고, 모든 처리군은 연구 동안 체중이 증가하였다 (표 12). 결과는 래트가 1.7-10.0 mg/kg의 용량 범위에 걸친 ABI-009의 피하 주사를 허용한다는 것을 보여주었다.
표 12. 래트의 체중에 대한 치료의 효과
Figure pct00012
2. 국부 독성
SC 투여 영역으로부터의 15개의 포르말린-고정된 래트 피부 샘플을 조직병리학적 측정에 적용하였다. 피부 샘플에서의 조직병리학적 소견은 혈관주위 구역에서의 괴사 및 염증 세포의 혼합 침윤물을 포함하였고; 둘 다의 병변이 피하 조직/피부밑조직에서 관찰되었다.
괴사는 초점성이고, 가변적인 인접한 섬유증식과 함께 정상 세포 손실 영역, 호중구 침윤, 출혈, 및 피브린 삼출을 특징으로 하였다. 괴사는 단지 ABI-009 5 mg/kg (군 4, 1마리의 동물은 최소량의 괴사를 가짐) 및 10 mg/kg (군 5, 모든 3마리의 동물이 경도 내지 현저한 괴사를 가짐) 용량 수준으로 치료받은 동물 샘플에서만 관찰된 반면에, 염수 (군 1), HSA (군 2), 및 ABI-009 1.7 mg/kg (군 3)은 어떠한 괴사도 유발하지 않았다. 표 13 및 도 12를 참조한다. 단지 10 mg/kg의 최고 용량의 ABI-009만이 HSA 군과 비교하여 유의하게 증가된 괴사 스코어를 나타내었다 (P = 0.02, t-검정).
표 13. 래트의 체중에 대한 치료의 효과
Figure pct00013
각피하 혈관주위 구역의 혼합 염증 세포 침윤은 림프구, 형질 세포, 대식세포, 간헐적 다핵 거대 세포, 및 가변적 개수의 호중구의 침윤 및 응집을 특징으로 하였다. 혼합 염증 세포 침윤은 모든 치료군에서 관찰되었고, HSA (군 2) 및 ABI-009 10 mg/kg (군 5)으로 치료받은 동물에서 평균 스코어가 가장 높았다. 1.7 mg/kg의 저용량 ABI-009 주사 (군 3)의 경우에, 평균 스코어는 염수 주사를 제공받은 대조군 (군 1)과 유사하였다. 표 13 및 도 12를 참조한다. 염수 대조군과 비교하여 HSA 군 (군 2)에서 관찰된 높은 혼합 염증 세포 침윤 (P = 0.01, t-검정)은 국부 염증이 이종단백질 인간 혈청 알부민의 주사에 의해 주로 유발되었음을 시사한다.
각각의 군의 래트에 대한 대표적인 조직학 영상을 도 13-17에 제시하였다.
ABI-009 치료군의 경우, ABI-009 용량의 증가에 따라 국부 독성의 용량-연관 증가가 존재하였다. ABI-009 1.7 mg/kg의 최저 용량에서, 국부 주사 부위의 조직학은 염수 대조군과 유사한 반면에; 괴사 및 피하 조직 염증 세포 침윤은 ABI-009-처리된 동물에서 10 mg/kg 용량 수준에서 가장 중증이었다.
3. 최저 시롤리무스 혈액 수준
최저 시롤리무스 혈액 샘플을 ABI-009로 치료받은 군 (제1일 제1 용량 제외)에 대해 각각의 주사 전에 (제5일, 제9일, 제13일, 제17일, 제21일, 제25일, 제29일에) 수집하고, LC/MS/MS 방법을 사용하여 BASi에 의해 분석하였다. 개별 최저 수준을 표 14에 제시한다. SC 주사 4일 후의 대부분의 최저 시롤리무스 혈액 수준은 일관되게 2-20 ng/ml 범위 내였다. ABI-009 10 mg/kg 군 (군 5)의 2개의 샘플은 명백하게 이상치였다. 이러한 관찰에 대한 이유는 확인할 수 없었다. 그러나, 비정상적인 높은 최저 수준은 단지 최고 ABI-009 용량 군에서만 발생하였고, 이는 또한 피하 조직에서 경도 내지 현저한 괴사를 나타내어, 이는 피부 병변이 ABI-009의 정상적인 흡수를 방해하고 장기간의 약물 체류를 야기할 수 있음을 시사한다.
표 14. 최저 시롤리무스 혈액 수준
Figure pct00014
각각의 ABI-009 치료군의 경우, 최저 혈액 시롤리무스 수준이 일반적으로 안정하게 유지되었기 때문에 연구 과정에 걸쳐 유의한 약물 축적은 존재하지 않았다. ABI-009 용량의 증가에 따라 평균 최저 혈액 시롤리무스 수준에서 용량-의존성 증가가 존재하였다. ABI-009 1.7 mg/kg 군과 비교하여, ABI-009 5 mg/kg 군 (P = 0.06) 및 10 mg/kg 군 (P = 0.01)에서 보다 높은 최저 수준이 관찰되었다 (도 18).
요약하면, 래트는 현재 용량 요법 (1.7-10 mg/kg, 7회 용량)에서 ABI-009의 투여 후에 정상이었고, 연구 동안 어떠한 체중 감소도 관찰되지 않았다. 조직병리학 결과는 최고 ABI-009 용량 (10 mg/kg)에서 경도 내지 현저한 괴사와 함께, 용량-연관 국부 독성 징후를 입증하였다. 혼합 염증 세포 침윤은 가능하게는 헤테로단백질 HSA에 의해 유발될 수 있다. 1.7 mg/kg의 ABI-009 (용액 농도 1.7 mg/ml)는 염수 대조군과 유사한 국부 주사 반응을 나타내었다. 반복적 SC 주사 후에 유의한 약물 축적은 존재하지 않았다. 최저 혈액 시롤리무스 수준은 보다 높은 ABI-009 용량에 의해 증가하였다.
결과는 래트가 피하 주사에 의한 1.7-10.0 mg/kg의 범위에 걸친 다중 용량의 ABI-009를 전신으로 허용한다는 것을 보여주었다. 국부적으로, 1.7 mg/ml 농도의 ABI-009 용액은 널리 허용되었다. 이러한 투여량 수준에 대해 어떠한 유해 효과도 관찰되지 않았다.

Claims (39)

  1. 개체에게 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 전신으로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 CNS 장애를 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양이 각각의 투여에 대해 약 0.1mg/m2 내지 약 120mg/m2인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 나노입자 조성물이 매주 1회, 3주마다 2회, 또는 4주마다 3회 투여되는 것인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 조성물 중 나노입자의 평균 직경이 약 200 nm 이하인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비가 약 9:1 이하인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자가 알부민과 회합된 mTOR 억제제를 포함하는 것인 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자가 알부민으로 코팅된 mTOR 억제제를 포함하는 것인 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 조성물이 적어도 약 1 내지 6회 사이클 동안 투여되고, 여기서 각각의 사이클은 21일 또는 28일로 이루어진 것인 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, mTOR 억제제가 리무스 약물인 방법.
  10. 제9항에 있어서, mTOR 억제제가 라파마이신인 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, CNS 장애가 간질인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 개체가 간질 수술을 받은 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 개체가 간질 수술 후 30일 내에 적어도 5회의 발작을 갖거나, 또는 간질 수술 후 1주의 발작 소실을 갖지 않는 것인 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 개체에게 유효량의 항간질제를 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양이 각각의 투여에 대해 약 0.1mg/m2 내지 약 25mg/m2인 방법.
  16. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, CNS 장애가 교모세포종인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 교모세포종이 재발성 교모세포종인 방법.
  18. 제16항에 있어서, 교모세포종이 새로 진단된 교모세포종인 방법.
  19. 제18항에 있어서, 개체가 나노입자 투여의 개시 전에 새로 진단된 교모세포종의 외과적 절제를 받은 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 개체에게 항-VEGF 항체, 알킬화제 및 프로테아솜 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 작용제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양이 각각의 투여에 대해 약 20mg/m2 내지 약 100mg/m2인 방법.
  22. 제20항 또는 제21항에 있어서, 제2 작용제가 항-VEGF 항체인 방법.
  23. 제20항 또는 제21항에 있어서, 제2 작용제가 프로테아솜 억제제인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 프로테아솜 억제제가 마리조밉인 방법.
  25. 제20항 또는 제21항에 있어서, 제2 작용제가 알킬화제인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 알킬화제가 테모졸로미드인 방법.
  27. 제26항에 있어서, 방사선요법을 추가로 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 방사선요법이 국소 방사선요법인 방법.
  29. 제25항에 있어서, 알킬화제가 니트로소우레아 화합물인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 화합물이 로무스틴인 방법.
  31. 제16항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 교모세포종이 mTOR-활성화 이상을 포함하는 것인 방법.
  32. 제31항에 있어서, mTOR-활성화 이상이 PTEN, TSC1 또는 TSC2 이상을 포함하는 것인 방법.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 인간인 방법.
  34. 제1항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 조성물이 개체에게 비경구로 투여되는 것인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 나노입자 조성물이 개체에게 정맥내로 투여되는 것인 방법.
  36. 제34항에 있어서, 나노입자 조성물이 개체에게 피하로 투여되는 것인 방법.
  37. CNS 장애를 치료하기 위한 mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자 조성물을 포함하는 키트.
  38. 제37항에 있어서, 항-VEGF 항체, 알킬화제 및 프로테아솜 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 작용제를 추가로 포함하는 키트.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, mTOR-활성화 이상을 평가하기 위한 작용제를 추가로 포함하는 키트.
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