CN103118665B - 治疗癌症的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通过给予a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)铂基药剂(例如卡铂)治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)的方法和组合物。本申请还提供通过给予个体a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的类固醇治疗前列腺癌的方法。

Description

治疗癌症的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年3月29日提交的美国临时专利申请号61/318,774和2011年1月14日提交的美国临时专利申请号61/433,132的优先权权益，其中每一篇的内容在此以其全文并入。
技术领域
本发明涉及通过给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂基药剂(例如卡铂)治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)的方法和组合物。
背景
在美国，肺癌是男人和女人中癌症死亡的最主要的原因。在1998年，诊断出估计171,500个新案例，并且由该疾病导致大约160,100人死亡。与联合的乳腺癌、卵巢癌和子宫癌相比，更多女人死于肺癌，并且与死于前列腺癌的男人相比，4倍之多的男人死于肺癌。大多数诊断具有NSCLC的患者不能用外科手术治愈，并且最终将死于他们的疾病。参见SEERCancerStatisticsReview2001。具有未治疗转移性NSCLC的患者的生存中值仅是四至五个月，一年的生存率仅为10%。RappE.等人.JClinOncol.1988;6:633-41。
当与最佳支持性医护(BSC)比较时，化学疗法仅适度地提高具有局部晚期或转移性NSCLC的患者的中数生存期(MST)。当与BSC比较时，第一代化学疗法药剂延长具有IIIB期和IV期NSCLC的患者的存活率10%至15%。几种荟萃分析(整合分析，meta-analyse)表明含顺铂的方案给予在MST上6至8周的增加和在1年存活率上15%至25%的增加。参见NonSmallCellLungCancerCollaborativeGroup.BrMedJ.1995;311:899-909;GrilliR.等人.JClinOncol.1993;11:1866-1872;SouquetP.J.等人.Lancet1993;342:19-21。治疗NSCLC最常用的药剂包括卡铂(应答率(RR)：20%-25%；参见BonomiP.D.等人.JClinOncol.1989;7:1602-13)、(RR：20%-25%；参见GatzemeierU.等人.LungCancer.1995;12(Suppl2):S101-S106;HainsworthJ.D.等人.JClinOncol,1995.13(7):1609-1614)、多西紫杉醇(RR：23%-33%；参见FossellaF.V.等人.JClinOncol.1995;13(3):645-651;CernyT.等人.BrJCancer.1994;70:384-387)、吉西他滨(gemcitabine)(RR：20%-25%；参见ShepherdF.A.AnticancerDrugs.1995;6(Suppl6):9-25;SorensenJ.B.LungCancer.1995;12(Suppl1):S173-S175)和长春瑞滨(vinorelbine)(RR：29.4%；参见DepierreA.等人.ProcASCO,1988.7:201)。这些药物的MST从7.5个月至9.5个月不同。
到目前为止，大多数治疗联合法集中在铂基方案的使用。铂基药剂是共价结合至DNA并且交联DNA链的烷基化剂，其引起DNA合成和功能的抑制以及转录的抑制。铂基化学治疗联合法已经显示在晚期NSCLC上比单药剂疗法(single-agenttherapy)改进。参见DubeyS.和SchillerJ.H.HematolOncolClinNAm.2004;18:101-114。例如，(200-225mg/m2)连同三周一次(q3w)给予卡铂(AUC=6)被常常使用并且对于具有NSCLC的患者是公认的治疗方案，在III期研究中产生17%、25%、29%、32%和37%的客观应答率。参见SchillerJ.H.等人.NEnglJMed.2002;346:92-98;KellyK.等人.JClinOncol.2001;19:3210-3218;HerbstR.S.等人.JClinOncol.2004;22:785-794;ScagliottiG.V.等人.JClinOncol.2002;20:4285-4291;LilenbaumR.C.等人，在AmericanSocietyofClinicalOncology(ASCO),June2002.Abstract2发表。与该方案相关的毒性本质上类似于分别与和卡铂相关的那些毒性，并且该联合法显示没有新的或未料到的毒性。在4周中的3周每周连同AUC=6卡铂与每3周周期的第1天和AUC=6卡铂之间，功效参数类似。参见Belani等人.JClinOncol.2008;26(3):468-473。
卡铂与其它双联体(顺铂顺铂/吉西他滨vs.顺铂/多西紫杉醇vs.卡铂的近期III期研究显示所有联合法具有类似的功效。参见SchillerJ.H.等人.NEnglJMed.2002;346:92-98。但是，由于它的更有利的安全性能(safetyprofile)，美国东部肿瘤协作组(EasternCollaborativeOncologyGroup)(ECOG)选择卡铂作为用于未来研究的参照方案。参见SchillerJ.H.等人.NEnglJMed.2002;346:92-98。(Bristol-MyersSquibbCo.,Princeton,NewJersey)包含化学疗法活性剂太平洋紫杉醇。太平洋紫杉醇结合至微管蛋白的β-亚单位——微管的结构单元，引起微管结构的超稳定性。所得的太平洋紫杉醇/微管结构不能分解，从而阻止有丝分裂并且抑制血管发生。因为太平洋紫杉醇是高度疏水的，商业上可得的制剂包括合成溶剂，以实现肠胃外给药。包含(多乙基蓖麻油)和作为太平洋紫杉醇媒介物(vehicle)的乙醇的组合物。用于的溶剂由于它固有的负面性质引起了主要关注。发现的数据表明Cremophor(克列莫佛)是生物学上和药理学上的活性化合物，其直接导致在用治疗的患者中观察到的严重毒性。在充分表征的与溶剂有关的毒性之中的是严重超敏反应(即使采用类固醇术前用药可能也是致命的)；组胺释放；和与脱髓鞘作用和轴突变性有关的延长的有时不可逆的周围神经病。参见GelderblomH.等人.EurJCancer.2001;37:1590-8.Review；LorenzW.等人.AgentsandActions1977;7:63-67;WeissR.B.等人.JClinOncol.1990;8:1263-1268。而且，这些增溶剂由于活性药物捕集在血浆区室内形成的胶束中不利地影响功效。参见tenTijeA.J.等人.ClinPharmacokinet.2003;42:665-85.Review。这种捕集改变药物代谢动力学(PK)，导致高度增加的全身性药物暴露(systemicdrugexposure)、降低的药物清除率(drugclearance)、非线性的PK和剂量依赖性抗肿瘤活性的缺乏。参见tenTijeA.J.等人.ClinPharmacokinet.2003;42:665-85.Review；WinerE.等人.ProceedingsofASCO1998,Vol17,Abstract388;SparreboomA.等人.CancerRes.1999；59(7):1454-1457；vanTellingenO.等人.BrJCancer.1999;81:330-5。药物捕集不仅影响紫杉烷，而且影响共同给予的药物(例如，蒽环类抗生素、铂化合物)，并且因此在联合治疗的设计上是重要的考虑因素。参见tenTijeA.J.等人.ClinPharmacokinet.2003;42:665-85.Review。
因为发现的数据已经表明用于中的溶剂可负面地影响包括的化学疗法的功效以及毒性性质，已经研发了新型太平洋紫杉醇制剂。Nab-太平洋紫杉醇(ABI-007或AbraxisBioScience，LosAngeles，California)是悬浮于常规盐水中的具有大约130nm平均大小的新型、无溶剂、非晶态、无定形、白蛋白-结合的太平洋紫杉醇颗粒。参见，例如，美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868、6,537,579和7,820,788并且也在美国专利公开号2007/0082838中。Nab-太平洋紫杉醇是结合颗粒技术和利用白蛋白——人类中亲脂性分子的天然载体——的独特性质的第一个新类型抗癌剂。Nab-太平洋紫杉醇利用白蛋白受体(gp60)/窖蛋白(caveolin)-1(CAV1)途径，达到高的瘤内太平洋紫杉醇积累。参见Desai等人.ClinCancerRes2006;12(4):1317-1324。关于降低的毒性、更易给药、更短的药物输注时间和避免超敏反应，Nab-太平洋紫杉醇与相比具有优势。
当作为一线疗法在每三周260mg/m2的剂量下给予43位具有NSCLC的患者时，Nab-太平洋紫杉醇引起16%的客观应答率，另外49%的患者达到疾病控制(定义为稳定疾病至少16周加上客观应答)并且很好地耐受，在治疗过程中的任何时间没有患者发展任何4级毒性。参见GreenM.R.等人.AnnOncol.2006;17:1263-8。当将Nab-太平洋紫杉醇在3周内每周125mg/m2的剂量下给予40位具有IV期NSCLC的老年患者(平均年龄70岁)、随后一周不给予时，客观应答率和疾病控制率分别为30%和50%。参见RizviN.A.等人.JClinOncol.,2006ASCOAnnualMeetingProceedings(Post-MeetingEdition).Vol24,No18S(June20Supplement),2006:7105。
在III期试验中高的单一疗法应答率不一定转化为显著更高的联合疗法应答率，更不用说引起附加的功效。参见Lynch等人.JClinOncol.2010;28(6):911-917(“不只十二个III试验未成功地研究结合铂双联体的目标方法。”)。
由于与比较提高的客观应答率，将Nab-太平洋紫杉醇与卡铂联合以评估在NSCLC上的功效和毒性。在225和340mg/m2之间的剂量下每三周用卡铂(AUC6)加上Nab-太平洋紫杉醇治疗的100位患者中，总应答率是27%(参见HawkinsM.J.等人.JClinOncol.,2006ASCOAnnualMeetingProceedings(Post-MeetingEdition).Vol24,No18S(June20Supplement),2006:7132)，并且在NSCLC患者中连同卡铂每周使用100mg/m2的Nab-太平洋紫杉醇报道了50%的应答率(参见AllertonJ.P.等人.JClinOncol.,2006ASCOAnnualMeetingProceedings(Post-MeetingEdition).Vol24,No18S(June20Supplement),2006:7127)。此外，在另一研究中，连同卡铂每周接受Nab-太平洋紫杉醇的组织确认腺癌的NSCLC患者达到59%的ORR，同时组织确认鳞状细胞癌的的NSCLC患者达到39%的ORR。参见SocinskiM.A.等人.IASLC，13thWordConferenceonLungCancer.SanFrancisco,CA;July31-August4,2009。
进一步数据正在出现：NSCLC是多样化的癌症，其治疗和存活率结果常常取决于恶性肿瘤的组织学和NSCLC的分子性质。例如，存活率分析先前已经显示了间质SPARC(也称为骨粘连蛋白和BM40)与在非小细胞性肺癌中的低氧/酸性标记物并且与差的预后显著相关。参见Koukourakis等人.CancerResearch.2003.63:53756-5380。另外，先前的研究也已经指出组织学可能对于临床应答是重要的预测因素。在顺铂加吉西他滨与顺铂加培美曲塞(pemetrexed)比较的NSCLCIII期试验中，例如，在具有腺癌和大细胞癌的患者中顺铂和培美曲塞的使用引起比顺铂和吉西他滨疗法显著更好的存活率，同时在鳞状细胞癌中没有观察到显著的差异。参见Scagliotti等人.JClinOncol.2008;26(21)3543-3551。肺的鳞状细胞癌占原发性肺癌和具有差的预后的普通恶性瘤的三分之一。在鳞状细胞癌中，晚期病理阶段和差的预后已与增加的窖蛋白-1表达相关联。Yoo等人,LungCancer.200342:195-202。
治疗NSCLC的新方法的持续评估对于增加NSCLC患者的存活率和生活质量是必要的。
本文提及的所有出版物、专利、专利申请以及出版的专利申请的公开内容在此通过引用以其全文并入本文。本申请还通过引用以其整体并入美国临时专利申请号61/318,777。
发明简述
本文提供在有需要的个体中治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物(下文中也称为“纳米颗粒组合物”或“太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物”)；和(b)有效量的铂基药剂。
在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌(即，表皮样癌)、大细胞癌、腺癌、腺鳞癌、具有多形肉瘤样或肉瘤成分的癌、类癌瘤或唾液腺癌。在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。在一些实施方式中，NSCLC是隐性瘤、0期瘤、I期瘤、II期瘤、IIIA期瘤、IIIB期瘤或IV期瘤。在一些实施方式中，NSCLC是早期NSCLC、非转移性NSCLC、原发性NSCLC、晚期NSCLC、局部晚期NSCLC、转移性NSCLC、缓解NSCLC或复发NSCLC。在一些实施方式中，NSCLC是局部可切除的、局部不可切除的或不可切除的。在一些实施方式中，NSCLC是不可动手术的IIIA期和/或IIIB期NSCLC，PS0-1和FEV1>800ml。在一些实施方式中，该方法作为一线疗法或二线疗法用于治疗NSCLC。在一些实施方式中，待治疗个体不适于VEGF定向疗法，例如，不适于用贝伐单抗治疗。在一些实施方式中，个体处于由于VEGF定向疗法而出血的危险下。
在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量在大约50至大约125mg/m2之间(例如，50mg/m2、75mg/m2或100mg/m2)并且铂基药剂的有效量在大约AUC=2至大约AUC=6之间(例如，AUC=3、AUC=4.5或AUC=6)。在一些实施方式中，每周给予有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，并且每三周给予有效量的铂基药剂。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量在每周给予大约50至大约125mg/m2之间，并且铂基药剂的有效量在每三周一次给予大约AUC=2至大约AUC=6之间。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予大约100mg/m2，并且铂基药剂的有效量是每三周一次给予大约AUC=6。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予大约75mg/m2，并且铂基药剂的有效量是每三周一次给予大约AUC=4.5。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予大约50mg/m2，并且铂基药剂的有效量是每三周一次给予大约AUC=3。在一些实施方式中，静脉内给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂基药剂。在一些实施方式中，静脉内给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和铂基药剂。
在一些实施方式中，白蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，纳米颗粒包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不多于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，组合物包括白蛋白稳定的太平洋紫杉醇(Nab-太平洋紫杉醇的纳米颗粒制剂。在一些实施方式中，组合物是Nab-太平洋紫杉醇
在一些实施方式中，铂基药剂共价结合至DNA并交联DNA链，抑制DNA合成和/或抑制转录。在一些实施方式中，铂基药剂是卡铂、顺铂或奥沙利铂(oxaliplatin)。在一些实施方式中，铂基药剂是卡铂。在一些实施方式中，铂基药剂是顺铂。
在一些实施方式中，顺序给予、同时给予或同步给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂基药剂。
本文所述的方法可用于下列目的的任何一种或多种：减轻一种或多种NSCLC的症状、延缓NSCLC的进展、收缩NSCLC患者中的瘤大小、抑制NSCLC瘤生长、延长总存活、延长无进展存活、防止或延缓NSCLC瘤转移、减少(如根除)先前存在的NSCLC瘤转移、减少先前存在的NSCLC瘤转移的发病率或负担、或防止NSCLC的复发。
因此，例如，本发明提供在有需要的个体中治疗NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的卡铂，其中包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予100mg/m2，并且卡铂的有效量是每三周一次给予AUC=6。
因此，本发明还提供在有需要的个体中治疗晚期NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的卡铂，其中包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予100mg/m2，并且卡铂的有效量是每三周一次给予AUC=6，作为一线疗法。
因此还提供了在有需要的个体中治疗NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)有效量的铂基药剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌。
在一些实施方式中，提供了在有需要的个体中治疗NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)有效量的铂基药剂，其中待治疗个体不适于VEGF定向疗法，例如，不适于用贝伐单抗治疗。在一些实施方式中，个体处于由于VEGF定向疗法而出血的危险下。
本文还提供在个体(例如，人)中治疗NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；b)有效量的铂基药剂，和c)放射(例如胸放射)，其中包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量在每周给予20mg/m2至大约60mg/m2之间(例如，40mg/m2)，铂基药剂的有效量在每周给予大约AUC=2至大约AUC=6之间(例如，AUC=2)，并且同时地，通过3D适形技术或强度调节技术，胸放射在大约25至大约40次(fraction)之间(例如，大约33次)。在一些实施方式中，在个体(例如，人)中治疗NSCLC的方法包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；b)有效量的铂基药剂，和c)放射(例如胸放射)，其中包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量在每周给予20mg/m2至大约60mg/m2之间(例如，40mg/m2)，铂基药剂的有效量在每周给予大约AUC=2至大约AUC=6之间(例如，AUC=2)，并且同时地，通过3D适形技术或强度调节技术，胸放射在大约25至大约40(例如，大约33)次之间，其进一步包括巩固治疗，其中巩固治疗包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)有效量的铂基药剂，其中包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量在每周给予大约50至大约125mg/m2之间(例如，50mg/m2、75mg/m2或100mg/m2)，并且卡铂的有效量在每三周一次给予大约AUC=2至大约AUC=6之间(例如，AUC=3、AUC=4.5或AUC=6)。在一些实施方式中，NSCLC是不能手术治疗的IIIA和/或IIIB期NSCLC。在一些实施方式中，NSCLC是不能手术治疗的IIIA和/或IIIB期NSCLC，PS0-1和FEV1>800ml。在一些实施方式中，铂基药剂是卡铂。
还提供在个体中治疗NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)有效量的铂基药剂，其中治疗基于具有选自下列的一种或多种特性的NSCLC：(i)鳞状细胞癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别低氧标记(hypoxiamarker)水平、(v)差别瘤酸性水平、(vi)差别gp60水平、(vii)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(x)差别Kras突变、(xi)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(xii)差别白蛋白摄取。
本文进一步提供在个体中治疗NSCLC的方法，条件是已发现NSCLC具有选自下列的一种或多种特性：(a)鳞状细胞癌、(b)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(c)差别SPARC水平、(d)差别低氧标记水平、(e)差别瘤酸性水平、(f)差别gp60水平、(g)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(h)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(i)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(j)差别Kras突变、(k)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(l)差别白蛋白摄取，该治疗包括给予个体i)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和ii)有效量的铂基药剂。
本文还提供治疗NSCLC的方法，包括：(a)选择具有NSCLC的个体，其中NSCLC具有选自下列的一种或多种特性：(i)鳞状细胞癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别低氧标记水平、(v)差别瘤酸性水平、(vi)差别gp60水平、(vii)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(x)差别Kras突变、(xi)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(xii)差别白蛋白摄取；和(b)给予如此选择的个体i)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和ii)有效量的铂基药剂。
本文还提供评估具有NSCLC的个体是否将应答治疗的方法，包括评估选自下列的一种或多种NSCLC特性：(a)鳞状细胞癌、(b)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(c)差别SPARC水平、(d)差别低氧标记水平、(e)差别瘤酸性水平、(f)差别gp60水平、(g)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(h)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(i)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(j)差别Kras突变、(k)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(l)差别白蛋白摄取，其中一种或多种NSCLC特性表明个体将应答治疗，并且该治疗包括i)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和ii)有效量的铂基药剂。
另外，本文提供鉴定可能应答治疗的具有NSCLC的个体的方法，所述治疗包括a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)铂基药剂，所述方法包括：(A)评估选自下列的一种或多种NSCLC特性：(i)鳞状细胞癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别低氧标记水平、(v)差别瘤酸性水平、(vi)差别gp60水平、(vii)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(x)差别Kras突变、(xi)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(xii)差别白蛋白摄取；和(B)鉴定具有选自下列的一种或多种NSCLC特性的个体：(i)鳞状细胞癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别低氧标记水平、(v)差别瘤酸性水平、(vi)差别gp60水平、(vii)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(x)差别Kras突变、(xi)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(xii)差别白蛋白摄取。
本文还提供销售联合疗法用于NSCLC个体亚群的方法，所述联合疗法包括a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)铂基药剂，所述方法包括告知目标受众(targetaudience)使用该联合疗法治疗该个体亚群，特征在于这种亚群的个体具有选自下列的一种或多种NSCLC特性：(i)鳞状细胞癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别低氧标记水平、(v)差别瘤酸性水平、(vi)差别gp60水平、(vii)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(x)差别Kras突变、(xi)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(xii)差别白蛋白摄取。
在任何方法的一些实施方式中，差别瘤酸性水平通过差别碳酸酐酶-9(CA-9)水平和/或差别LDH(例如，LDH-5)水平是明显的。在任何方法的一些实施方式中，差别低氧标记水平通过差别HIF-1α水平、差别HIF-2α水平和/或差别水平的分化胚胎软骨细胞(chrondrocyte)表达的基因1(DEC-1)是明显的。
在任何一个上述方法的一些实施方式中，方法引起瘤大小或疾病的迹象或疾病进展的可测定降低、完全应答、部分应答、稳定疾病、无进展存活的增加或延长、总存活的增加或延长、或毒性降低。
在任何一个上述方法的一些实施方式中，与正常或对照细胞、给定的患者群体或具有内部控制的表达水平相比，差别水平是过度表达(高表达)或欠表达(低表达)。在一些实施方式中，水平在所述个体和正常患者群体之间、具有不同NSCLC组织学的个体和NSCLC患者群体之间或具有相同NSCLC组织学的个体和NSCLC患者群体之间比较。
在一些实施方式中，在瘤组织、邻近所述瘤的正常组织、在所述瘤或周围血淋巴细胞远端的正常组织中确定差别水平。
在任何本文所述方法的一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌(即，表皮样癌)、大细胞癌、腺癌、腺鳞癌、具有多形肉瘤样或肉瘤成分的癌、类癌瘤或唾液腺癌。在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。在任何本文所述方法的一些实施方式中，NSCLC是隐性瘤、0期瘤、I期瘤、II期瘤、IIIA期瘤、IIIB期或IV期瘤。在任何本文所述方法的一些实施方式中，NSCLC是早期NSCLC、非转移性NSCLC、原发性NSCLC、晚期NSCLC、局部晚期NSCLC、转移性NSCLC、缓解NSCLC或复发NSCLC。在一些实施方式中，NSCLC是局部可切除的、局部不可切除的或不可切除的。在一些实施方式中，NSCLC是不能手术治疗的IIIA和/或IIIB期NSCLC、PS0-1和FEV1>800ml。在任何本文所述方法的一些实施方式中，该方法是作为一线疗法或二线疗法用于治疗NSCLC。
在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量在大约50至大约125mg/m2之间(例如，50mg/m2、75mg/m2或100mg/m2)，并且铂基药剂的有效量在大约AUC=2至大约AUC=6之间(例如，AUC=3、AUC=4.5或AUC=6)。在一些实施方式中，每周给予有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，并且每三周给予有效量的铂基药剂。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量在每周给予大约50至大约125mg/m2之间，并且铂基药剂的有效量在每三周一次给予大约AUC=2至大约AUC=6之间。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予大约100mg/m2，并且铂基药剂的有效量是每三周一次给予大约AUC=6。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予大约75mg/m2，并且铂基药剂的有效量是每三周一次给予大约AUC=4.5。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予大约50mg/m2，并且铂基药剂的有效量是每三周一次给予大约AUC=3。在一些实施方式中，静脉内给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂基药剂。在一些实施方式中，静脉内给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和铂基药剂。
在一些实施方式中，白蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，纳米颗粒包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均粒径不多于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，组合物包括白蛋白稳定的太平洋紫杉醇(Nab-太平洋紫杉醇的纳米颗粒制剂。在一些实施方式中，组合物是Nab-太平洋紫杉醇
在一些实施方式中，铂基药剂共价结合至DNA并且交联DNA链、抑制DNA合成和/或抑制转录。在一些实施方式中，铂基药剂是卡铂、顺铂或奥沙利铂。在一些实施方式中，铂基药剂是卡铂。在一些实施方式中，铂基药剂是顺铂。
在一些实施方式中，顺序给予、同时给予或同步给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂基药剂。
还提供可用于本文所述方法的组合物(如药物组合物)、药物、试剂盒和单位剂量。
本发明的这些以及其它方面和优势将从随后的详述和所附权利要求书变得清楚。应当理解，本文所述各种实施方式的性质中的一个、一些或全部可进行结合以形成本发明的其它实施方式。
发明详述
本发明提供通过给予a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)铂基药剂(如卡铂)治疗NSCLC的联合治疗的方法。在另一方面，提供在有需要的个体中治疗NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂基药剂。
还提供可用于本文所述方法的组合物(如药物组合物)、药物、试剂盒和单位剂量。
定义
如本文使用，“治疗”或“正治疗”是用于获得包括临床结果的有益或期望结果的方法。为了本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于下列的一种或多种：减轻由疾病产生的一种或多种症状、减小疾病的程度、稳定疾病(例如，防止或延缓疾病的恶化)、防止或延缓疾病的蔓延(例如，转移)、防止或延缓疾病的复发、延迟或减缓疾病的进展、改善疾病状态、提供疾病的缓解(部分或全部)、减少一种或多种被需要治疗疾病的其它药物的剂量、延缓疾病的进展、增加生活质量和/或延长存活率。同样由“治疗”包括的是NSCLC的病理结果。本发明的方法考虑治疗的这些方面中的任何一种或多种。
术语“个体”指哺乳动物，并且包括但不限于人、牛、马、猫、犬、啮齿动物或灵长类动物。优选地，个体是人。
如本文使用，“处于危险下”的个体是处于发展NSCLC的危险下的个体。个体“处于危险下”可能具有或可能不具有可检测的疾病，并且在本文所述治疗方法之前可能具有或可能不具有显示的可检测的疾病。“处于危险下”表示个体具有一个或多个所谓的危险度系数，其是本文所述的与NSCLC的发展有关的可测量参数。具有这些危险度系数中的一个或多个的个体比没有这些危险度系数(一个或多个)的个体具有更高的发展癌症的可能性。
“辅助情况”指其中个体具有NSCLC的病史并且通常(但是不是必须的)对治疗已经有应答的临床情况，其包括但不限于外科手术(例如，外科切除术)、放射治疗和化学疗法。但是，由于他们的NSCLC病史，这些个体被认为处于疾病发展的危险下。在“辅助情况”中的治疗或给药指治疗的后续模型。危险的程度(例如，当处于辅助情况中的个体被认为“高危险”或“低危险”)取决于几个因素，大多数通常地当首先治疗时的疾病的程度。
“新辅助情况(neoadjuvantsetting)”指其中在主要/确定性治疗之前执行该方法的临床情况。
如本文使用，“延缓”NSCLC的发展指推迟、阻碍、减慢、延迟、稳定和/或延期疾病的发展。该延缓可以是不同的时间长度，其取决于被治疗的疾病和/或个体的病史。如对于本领域技术人员明显的，充分或显著的延缓可实际上包括预防，因为个体未发展疾病。“延缓”NSCLC发展的方法是当与未使用该方法比较时在给定时期内降低疾病发展的可能性和/或在给定时期内降低疾病的程度的方法。这种比较一般基于临床研究，使用统计上显著数量的对象。NSCLC发展可以是使用标准方法可检测的，包括但不限于计算机轴向X线断层照相术(CATScan)、磁共振成像(MRI)、腹部超声、凝固试验、动脉造影或活组织检查。发展还可指最初可能是不可检测的NSCLC进展并且包括发生、复发和发病。
如本文使用，“联合治疗”指第一药剂连同另一药剂给予。“连同”指除了一种治疗形式以外还给予另一种治疗形式，如除了给予其它药剂以外还将本文所述的纳米颗粒组合物给予至同一个体。同样地，“连同”指在将一种治疗形式递送至个体之前、之中或之后给予其他治疗形式。这种联合被认为是单一治疗方案或用药法的一部分。
本文使用的术语“有效量”指足以治疗特定的紊乱、病症或疾病——如改善、减轻、减少和/或延缓一种或多种它的症状——的化合物或组合物的量。关于NSCLC，有效量包括足以引起瘤收缩和/或降低瘤的生长速率(如抑制瘤生长)或阻止或延缓NSCLC中其它不期望的细胞增殖的量。在一些实施方式中，有效量是足以延缓NSCLC的发展的量。在一些实施方式中，有效量是足以阻止或延缓复发的量。有效量可在一次或多次给药中给予。在NSCLC的情况中，有效量的药物或组合物可以：(i)减少NSCLC细胞的数量；(ii)减小瘤大小；(iii)某些程度上抑制、延迟、减缓并且优选停止NSCLC癌细胞渗透至周围器官；(iv)抑制(即，某种程度上减慢并且优选停止)瘤转移；(v)抑制瘤生长；(vi)防止或延缓瘤的出现和/或复发；和/或(vii)某种程度上减轻一种或多种与NSCLC有关的症状。
如本文使用的术语“同步给予”指联合治疗中的第一治疗和第二治疗以不多于大约15分钟的时间间隔给予，如不多于大约10分钟、5分钟或1分钟中的任一个。当同步给予第一和第二治疗时，第一和第二治疗可包含于同一组合物(例如，包括第一和第二治疗的组合物)中或独立组合物中(例如，第一治疗在一个组合物中而第二治疗包含于另一组合物中)。
如本文使用，术语“顺序给予”指联合治疗中第一治疗和第二治疗以多于大约15分钟的时间间隔给予，如多于大约20分钟、30分钟、40分钟、50分钟、60分钟或更多分钟中的任一个。可首先给予第一治疗或第二治疗。第一和第二治疗包含于独立组合物中，其可包含于相同或不同的包装或试剂盒中。
如本文使用，术语“同时给予”指联合治疗中第一治疗的给予和第二治疗的给予彼此重叠。
如本文使用，“药学上可接受的”或“药学上相容的”指生物学上或其它方面不是不期望的物质，例如，该物质可结合至给予患者的药物组合物中，而不引起任何显著的不期望的生物效应或与其中包含它的组合物的任何其它组分以有害的方式相互作用。优选地，药学上可接受的载体或赋形剂满足毒物学和制造测试的要求标准和/或包括于由美国食物和药物管理局制作的非活性成分指南(InactiveIngredientGuide)中。
如本文使用的“不良事件”或“AE”指在接受销售药产品的患者中或在参与接受研究性或非研究性药剂的临床试验的患者中的任何不期望的医疗事件。AE不一定与患者的治疗有因果关系。因此，AE可以是当时与医药产品的使用有关的任何不利的和未预期的征兆、症状或疾病，不论是否认为与该医药产品有关。许多AE可能涉及患者的潜在恶性肿瘤的进展。AE包括但不限于：预先存在的疾病的加重；预先存在的发作性事件或病况的频率或强度上的增加；在研究药物给予之后检测或诊断的症状，即使在开始研究之前它可能已经存在；和在基态存在并且在研究开始之后恶化的不断持续的疾病或症状。AE通常不包括：医疗或外科手术程序(例如，外科手术、内窥镜检查、拔牙或输液)；但是，导致该程序的病况是不良事件；未恶化的在研究开始时存在或检测到的预先存在的疾病、症状或实验室异常；针对与不幸医疗事件相关的选择目的进行的住院治疗或程序(例如，整形外科或择期手术或社会/便利性许可的住院治疗)；正被研究的疾病或与疾病有关的征兆/症状，除非比患者情况的预期更严重；和在没有任何临床征兆或症状的情况下过量给予研究药物。
如本文使用的“严重不良事件”或(SAE)指在任何剂量下任何不利的医疗事件，其包括但不限于：a)是致命的；b)是威胁生命的(定义为当它发生时由该事件造成死亡的直接危险)；c)导致持续或显著的能力丧失或机能不全；d)需要住院患者住院治疗或延长现有的住院治疗(例外：针对在研究期间未加重的预先存在病况的选择治疗的住院治疗不认为是不良事件。在住院治疗期间发生的并发症是AE，并且如果并发症延长住院治疗，那么该事件是严重的)；e)在接受药物治疗的患者的后代中是先天性畸形/先天缺陷；或f)可能危害患者或可能需要介入以防止以上列出的结果之一的以上定义中未包括的情形，除非明显涉及患者的潜在疾病。“功效的缺乏”(进行性疾病)不认为是AE。如果它们满足AE或SAE定义，由功效的缺乏引起的征兆和症状或临床后遗症应当被记录。
下列定义可用于基于目标损伤评估应答：“完全应答”或“CR”指所有目标损伤消失；“部分应答”或“PR”指目标损伤的最长直径(SLD)的总和至少减少30%，基态SLD作为参照；“稳定疾病”或“SD”指既没有目标损伤的充分收缩以适格PR，也没有充分的增加以适格PD，以自治疗开始时的最小SLD作为参照；“进行性疾病”或“PD”指在目标损伤的SLD至少增加20%，以自治疗开始时记录的最小SLD作为参照，或存在一个或多个新损伤；“不能评估”或“UE”指未测量到或不能被评估的在基态存在的目标损伤，其导致不能确定所讨论时间点的具体肿瘤的状态(如果在时间点下不能确定SLD，并且PD规则不适用，则CR、PR或SD的应答不能被分派给那个时间点并且该时间点应答将是UE)；“不适用”或“NA”指没有目标损伤在基态被确认(不具有在基态确认的目标损伤的患者不能评估其应答。这些患者将仅用于评估进展)；以及“未进行”或“ND”指在该时间点不执行扫描以评估目标损伤。
下列应答评定的定义可用于评估非目标损伤：“完全应答”或“CR”指所有非目标损伤消失；“稳定疾病”或“SD”指一个或多个不适格CR或PD的非目标损伤持续；“进行性疾病”或“PD”指现有非目标损伤(一个或多个)的“明确进展”或一个或多个新损伤的出现被认为是进行性疾病(如果仅基于非目标损伤(一个或多个)的进展对于时间点评定对象的PD，那么需要完成其它标准。在该情况中，在正做出PD的评定后的损伤(一个或多个)必须从基态(或最小值)被回顾性地评定并且与所讨论时间点比较。当在进展的时候损伤(一个或多个)的SLD已增加20%或更多并且测定的损伤(一个或多个)在最长尺寸(LD)上大于或等于10mm时，可评定该情况中的非目标损伤(一个或多个)的PD。如果非目标损伤(一个或多个)没有满足所述的定量标准，它们将不被评定为已进展。对于胸膜流体、腹水、心包积水和其它流体收集，当流体的增加被估计为大于500cc并且不可归因于放射照相确定的良性原因时，进展在其它稳定或应答对象中评定。“不能评估”或“UE”指未测定到或不能被评估的在基态存在的任何非目标损伤，其导致不能确定所讨论时间点的具体肿瘤的状态；“不适用”或“NA”指在基态没有非目标损伤被确认；以及“未进行”或“ND”指在该时间点未进行扫描以评估非目标损伤。
如本文使用，“在开始治疗时”或“基态”指在第一次暴露于治疗时或之前的时期，所述治疗包括a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)铂基药剂。在一些实施方式中，“在开始治疗时”或“基态”是在治疗之前大约六个月、三个月、两个月、一个月或一天中的任一个，所述治疗包括a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)铂基药剂。在一些实施方式中，“在开始治疗时”是紧接在第一次暴露至治疗之前或与第一次暴露至治疗同时发生，所述治疗包括a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)铂基药剂。
如本文使用，“基于”包括评估、确定或测定本文所述的患者特性(并且优先选择适于接受治疗的患者)。
如本文使用的“可能应答”或“应答性”指临床或非临床上任何种类的改善或主动应答，其选自但不限于瘤大小或疾病或疾病进展的迹象的可测定减小、完全应答、部分应答、稳定疾病、无进展存活的增加或延长、或总存活的增加或延长。
“无进展存活”(PFS)指在癌症未生长的治疗过程中和之后的时间的长度。无进展存活包括患者已经历完全应答或部分应答的时间量以及患者已经历稳定疾病的时间量。
对治疗“完全应答”(CR)定义具有可评估的但是不可测定的疾病的患者，其肿瘤和所有疾病迹象已经消失。
对治疗“部分应答”(PR)定义具有任何小于完全应答的患者，被简单分类为显示部分应答。
“稳定疾病”(SD)表示患者是稳定的。
当患者的与健康有关的生活质量“被用作给予本文所述治疗方法的或选择本文所述治疗方法的基础”时，在治疗之前和/或过程中评估患者的与健康有关的生活质量或限制，并且临床医生使用所获得的结论评估下列中的任何一项：(a)个体最初接受治疗(一种或多种)的很可能或可能的适应性；(b)个体最初接受治疗(一种或多种)的很可能或可能的不适应性；(c)对治疗的应答性；(d)个体对继续接受治疗(一种或多种)的很可能或可能的适应性；(e)个体对继续接受治疗(一种或多种)的很可能或可能的不适应性；(f)调整剂量；或(g)预测临床益处的可能性。如本领域技术人员将很好理解的，在临床情况中患者的与健康有关的生活质量的评估明确表明该参数被用作开始、继续、调整和/或停止给予本文所述治疗的基础。
“细胞”、“宿主细胞”或“重组宿主细胞”在本文中是交换使用的术语。应当理解，这类术语不仅指具体的对象细胞，而且指这种细胞的子代或潜在子代。因为某些改变可在后代中发生，由于突变或环境影响，这种子代事实上可能不等同于母细胞，但是仍包括在本文使用的术语的范围内。
应当理解，本文所述发明的各方面和实施方式包括“由各方面和实施方式组成”和/或“主要由各方面和实施方式组成”。
本文提及“大约”值或参数包括(并且描述)涉及那个值或参数本身的变化。例如，提及“大约X”的描述包括“X”的描述。
如本文和所附权利要求使用，单数形式“一个”、“一种”、“或”和“该”包括复数的指代物，除非上下文以其它方式明确指示。
如对于本领域技术人员明显的，被评估、选择和/或接受治疗的个体是需要这种行为的个体。
治疗NSCLC的方法
本发明提供在个体(例如，人)中治疗NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的铂基药剂。
本文的方法适用于NSCLC的多种组织类型。NSCLC可以是鳞状细胞癌(即，表皮样癌)、大细胞癌、腺癌、腺鳞癌、具有多形肉瘤样或肉瘤成分的癌、类癌瘤或唾液腺癌。在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。在一些实施方式中，鳞状细胞癌是乳头状的、透明细胞、小细胞或基底细胞瘤样的。在一些实施方式中，NSCLC是腺癌。在一些实施方式中，腺癌是腺泡的、乳头状的、细支气管肺泡癌(例如，非黏蛋白性细胞类型、黏蛋白性细胞类型、混合黏蛋白和非黏蛋白性细胞类型或未定细胞类型)、具有黏蛋白的实体腺癌、具有混合亚型的腺癌、分化良好的胎儿型腺癌、黏蛋白性(胶性)腺癌、黏蛋白的囊腺癌、印戒腺癌或透明细胞腺癌。在一些实施方式中，大细胞癌是大细胞神经内分泌癌、混合大细胞神经内分泌癌、类基底细胞癌、淋巴上皮癌状癌症、透明细胞癌或具有杆状表型的大细胞癌。在一些实施方式中，具有多形肉瘤样或肉瘤成分的癌是具有梭形细胞和/或巨细胞的癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤或肺母细胞瘤。在一些实施方式中，唾液腺型癌症是粘液表皮样癌或囊性腺样癌。
本文任何一种方法中的NSCLC可以是隐性瘤、0期瘤、I期瘤(IA期(T1、N0、M0)或IB期(T2、N0、M0))、II期瘤(IIA期(T1、N1、M0)和IIB期(T2、N1、M0))、IIIA期瘤(T1、N2、M0、T2、N2、M0、T3、N1、M0或T3、N2、M0)、IIIB期瘤(任何T、N3、M0或T4、任何N、M0)或IV期瘤(任何T、任何N、M1)。在任何本文所述方法的一些实施方式中，NSCLC是早期NSCLC、非转移性NSCLC、原发性NSCLC、晚期NSCLC、局部晚期NSCLC、转移性NSCLC、缓解NSCLC或复发NSCLC。在一些实施方式中，NSCLC是局部可切除的、局部不可切除的或不可切除的。在一些实施方式中，NSCLC是不可切除的IV期NSCLC。在一些实施方式中，NSCLC是不能手术治疗的IIIA期和/或IIIB期NSCLC，PS0-1和FEV1>800ml。
本文提供的方法可以辅助情况实践。在一些实施方式中，方法以新辅助情况实践，即，可在主要/确定性治疗之前执行该方法。在一些实施方式中，方法用于治疗先前已经治疗过的个体。本文提供的任何一种治疗方法可用于治疗先前未被治疗过的个体。在一些实施方式中，方法被用作一线疗法。在一些实施方式中，方法被用作二线疗法。
在任何本文所述方法的一些实施方式中，组合物包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-太平洋紫杉醇在一些实施方式中，组合物是Nab-太平洋紫杉醇在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和铂基药剂在治疗NSCLC上具有协同效应。
铂基药剂共价结合至DNA并且交联DNA链、抑制DNA合成和/或抑制转录。在一些实施方式中，铂基药剂是卡铂、顺铂或奥沙利铂。在一些实施方式中，铂基药剂是卡铂。在一些实施方式中，铂基药剂是顺铂。
在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量在大约50至大约125mg/m2之间(例如，50mg/m2、75mg/m2或100mg/m2)，并且铂基药剂的有效量在大约AUC=2至大约AUC=6之间(例如，AUC=3、AUC=4.5或AUC=6)。在一些实施方式中，每周给予有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，并且每三周给予有效量的铂基药剂。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量在每周给予大约50至大约125mg/m2之间，并且铂基药剂的有效量在每三周一次给予大约AUC=2至大约AUC=6之间。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予大约100mg/m2，并且铂基药剂的有效量是每三周一次给予大约AUC=6。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予大约75mg/m2，并且铂基药剂的有效量是每三周一次给予大约AUC=4.5。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量的是每周给予大约50mg/m2，并且铂基药剂的有效量是每三周一次给予大约AUC=3。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予大约40mg/m2，并且铂基药剂的有效量是每周给予大约AUC=2。在一些实施方式中，静脉内给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂基药剂。在一些实施方式中，静脉内给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和铂基药剂。
在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂基药剂被顺序给予；同时给予或同步给予。
在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物在没有任何类固醇术前用药和/或在没有G-CSF预防的情况下给予。
例如，提供用于在有需要的个体中治疗NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂基药剂，其中包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予100mg/m2，并且铂基药剂的有效量是AUC=6。在一些实施方式中，每周给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，并且每三周一次给予铂基药剂。在一些实施方式中，静脉内给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂基药剂。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，该方法被用作一线疗法。在一些实施方式中，铂基药剂是卡铂。在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。
在一些实施方式中，提供用于在有需要的个体中治疗NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂基药剂，其中包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予100mg/m2，并且铂基药剂的有效量是AUC=6。在一些实施方式中，每周给予包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的纳米颗粒的组合物，并且每三周一次给予铂基药剂。在一些实施方式中，静脉内给予包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的纳米颗粒的组合物和铂基药剂。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，该方法被用作一线疗法。在一些实施方式中，铂基药剂是卡铂。在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。
在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm；和(b)有效量的铂基药剂，其中包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予100mg/m2，并且铂基药剂的有效量是AUC=6。在一些实施方式中，每周给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，并且每三周一次给予铂基药剂。在一些实施方式中，静脉内给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂基药剂。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，该方法被用作一线疗法。在一些实施方式中，铂基药剂是卡铂。在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。
在一些实施方式中，提供用于在有需要的个体中治疗NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm；和(b)有效量的铂基药剂，其中包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予100mg/m2，并且铂基药剂的有效量是AUC=6。在一些实施方式中，每周给予包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的纳米颗粒的组合物，并且每三周一次给予铂基药剂。在一些实施方式中，静脉内给予包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的纳米颗粒的组合物和铂基药剂。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，该方法被用作一线疗法。在一些实施方式中，铂基药剂是卡铂。在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。
在一些实施方式中，提供用于在有需要的个体中治疗NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇和(b)有效量的铂基药剂，其中Nab-太平洋紫杉醇的有效量是每周给予100mg/m2，并且铂基药剂的有效量是AUC=6。在一些实施方式中，每周给予Nab-太平洋紫杉醇并且每三周一次给予铂基药剂。在一些实施方式中，静脉内给予Nab-太平洋紫杉醇和铂基药剂。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，该方法被用作一线疗法。在一些实施方式中，铂基药剂是卡铂。在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。
在一些实施方式中，提供用于在有需要的个体中治疗NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇和(b)有效量的卡铂，其中Nab-太平洋紫杉醇的有效量是每周给予100mg/m2，并且卡铂的有效量是AUC=6。在一些实施方式中，每周给予Nab-太平洋紫杉醇并且每三周一次给予卡铂。在一些实施方式中，静脉内给予Nab-太平洋紫杉醇和卡铂。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，该方法被用作一线疗法。在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。
还提供在有需要的个体中治疗NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)有效量的铂基药剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予100mg/m2，并且铂基药剂的有效量是AUC=6。在一些实施方式中，每周给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，并且每三周一次给予铂基药剂。在一些实施方式中，静脉内给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂基药剂。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，该方法被用作一线疗法。在一些实施方式中，铂基药剂是卡铂。
在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的纳米颗粒的组合物和b)有效量的铂基药剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌。在一些实施方式中，包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予100mg/m2，并且铂基药剂的有效量是AUC=6。在一些实施方式中，每周给予包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的纳米颗粒的组合物，并且每三周一次给予铂基药剂。在一些实施方式中，静脉内给予包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的纳米颗粒的组合物和铂基药剂。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，该方法被用作一线疗法。在一些实施方式中，铂基药剂是卡铂.
在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm，和b)有效量的铂基药剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予100mg/m2，并且铂基药剂的有效量是AUC=6。在一些实施方式中，每周给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，并且每三周一次给予铂基药剂。在一些实施方式中，静脉内给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂基药剂。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，该方法被用作一线疗法。在一些实施方式中，铂基药剂是卡铂。
在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm，和b)有效量的铂基药剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌。在一些实施方式中，包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予100mg/m2，并且铂基药剂的有效量是AUC=6。在一些实施方式中，每周给予包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的纳米颗粒的组合物，并且每三周一次给予铂基药剂。在一些实施方式中，静脉内给予包括含有用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的纳米颗粒的组合物和铂基药剂。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，该方法被用作一线疗法。在一些实施方式中，铂基药剂是卡铂。
在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇和b)有效量的铂基药剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌。在一些实施方式中，Nab-太平洋紫杉醇的有效量是每周给予100mg/m2，并且铂基药剂的有效量是AUC=6。在一些实施方式中，每周给予Nab-太平洋紫杉醇并且每三周一次给予铂基药剂。在一些实施方式中，静脉内给予Nab-太平洋紫杉醇和铂基药剂。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，该方法被用作一线疗法。
在一些实施方式中，提供在有需要的个体中治疗NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的Nab-太平洋紫杉醇和b)有效量的卡铂，其中NSCLC是鳞状细胞癌。在一些实施方式中，Nab-太平洋紫杉醇的有效量是每周给予100mg/m2，并且卡铂的有效量是AUC=6。在一些实施方式中，每周给予Nab-太平洋紫杉醇并且每三周一次给予卡铂。在一些实施方式中，静脉内给予Nab-太平洋紫杉醇和卡铂。在一些实施方式中，NSCLC是晚期NSCLC。在一些实施方式中，该方法被用作一线疗法。
在任何方法的一些实施方式中，用于治疗NSCLC的方法进一步包括放射。在一些实施方式中，方法进一步包括胸放射。例如，在个体(例如，人)中治疗NSCLC的方法可包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物(如包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇b)有效量的铂基药剂(如卡铂)，和c)放射(例如胸放射)。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量在每周给予20mg/m2至大约60mg/m2之间(例如，40mg/m2)，铂基药剂的有效量在大约AUC=2至AUC=6之间(例如，AUC=2)，并且通过3D适形或强度调节技术的胸放射在大约25至大约40次之间(例如，大约33次)。在一些实施方式中，每周给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，并且每周给予铂基药剂。在一些实施方式中，治疗时间是七周，并且胸放射是同时进行的。在一些实施方式中，静脉内给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂基药剂。在一些实施方式中，在个体(例如，人)中治疗NSCLC的方法包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物(如包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇b)有效量的铂基药剂(如卡铂)，和c)放射(例如胸放射)，其进一步包括巩固治疗。在一些实施方式中，巩固治疗包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物(如包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇和b)有效量的铂基药剂(如卡铂)。在巩固治疗的一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量在每周给予大约50至大约125mg/m2之间(例如，50mg/m2、75mg/m2或100mg/m2)，并且铂基药剂的有效量在大约AUC=2和大约AUC=6之间(例如，AUC=3、AUC=4.5或AUC=6)。在一些实施方式中，每周给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，并且每三周一次给予铂基药剂。在一些实施方式中，巩固治疗包括两个周期。在一些实施方式中，静脉内给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂基药剂。在一些实施方式中，NSCLC是不能手术治疗的IIIA期和/或IIIB期NSCLC。在一些实施方式中，NSCLC是不能手术治疗的IIIA期和/或IIIB期NSCLC，PS0-1和FEV1>800ml。在一些实施方式中，铂基药剂是卡铂。
本文进一步提供在个体(例如，人)中治疗NSCLC的方法，其包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物(如包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇和b)有效量的放射(例如胸放射)。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量在每周给予20mg/m2至大约60mg/m2之间(例如，40mg/m2)，并且通过3D适形或强度调节技术的胸放射在大约25至大约40次之间(例如，大约33次)。在一些实施方式中，治疗时间是七周，并且胸放射是同时进行的。在一些实施方式中，静脉内给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂基药剂。在一些实施方式中，静脉内给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中NSCLC是不能手术治疗的IIIA期和/或IIIB期NSCLC。在一些实施方式中，NSCLC是不能手术治疗的IIIA期和/或IIIB期NSCLC，PS0-1和FEV1>800ml。
本文进一步提供在个体(例如，人)中治疗NSCLC的方法，其包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物(如包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇的纳米颗粒，例如Nab-太平洋紫杉醇和b)有效量的放射(例如胸放射)。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量在每周给予20mg/m2至大约60mg/m2之间(例如，40mg/m2)，并且胸放射通过3D适形或强度调节技术在大约25至大约40次之间(例如，大约33次)。在一些实施方式中，治疗时间是七周，并且胸放射是同时进行的。在一些实施方式中，静脉内给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂基药剂。在一些实施方式中，静脉内给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中NSCLC是不能手术治疗的IIIA期和/或IIIB期NSCLC。在一些实施方式中，NSCLC是不能手术治疗的IIIA期和/或IIIB期NSCLC，PS0-1和FEV1>800ml。
本文所述方法用于NSCLC治疗的各方面。在任何方法的一些实施方式中，方法包括在个体中抑制NSCLC细胞增殖(如NSCLC瘤生长)的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)有效量的铂基药剂。在一些实施方式中，抑制至少大约10%(包括例如至少大约20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一个)细胞增殖。
在任何方法的一些实施方式中，方法包括在个体中抑制NSCLC瘤转移的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)有效量的铂基药剂。在一些实施方式中，抑制至少大约10%(包括例如至少大约20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一个)转移。在一些实施方式中，提供抑制转移至淋巴结的方法。
在任何方法的一些实施方式中，该方法包括在个体中减小NSCLC瘤大小的方法，包括给予个体有效量的a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)有效量的铂基药剂。在一些实施方式中，减小瘤大小至少大约10%(包括例如至少大约20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一个)。
在任何方法的一些实施方式中，该方法包括在个体中延长NSCLC的无进展存活的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)有效量的铂基药剂。在一些实施方式中，该方法延长至疾病进展的时间至少1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周中任一个。
在任何方法的一些实施方式中，该方法包括延长具有NSCLC的个体的存活的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)有效量的铂基药剂。在一些实施方式中，该方法延长个体的存活至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、18个月或24个月中任一个。
在任何方法的一些实施方式中，该方法包括在具有NSCLC的个体中减轻一种或多种症状的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)有效量的铂基药剂。
在任何方法的一些实施方式中，该方法包括在具有NSCLC的个体中减少AEs和SAEs的方法，包括给予个体a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)铂基药剂，其中所述减少基于与由给予个体a)和b)铂基药剂产生的AEs和SAEs的比较。
在任何本文所述方法的一些实施方式中，治疗的方法引起客观应答(如部分应答或完全应答)。
在任何本文所述方法的一些实施方式中，治疗的方法引起改善的生活质量。
在任何本文所述方法的一些实施方式中，可治疗已诊断具有NSCLC或怀疑具有NSCLC的个体(例如，人)。在一些实施方式中，个体是人。在一些实施方式中，个体是至少大约35岁、40岁、45岁，50岁、55岁、60岁、65岁、70岁、75岁、80岁或85岁中的任一个。在一些实施方式中，个体是男性。在一些实施方式中，个体是女性。在一些实施方式中，个体具有本文所述的NSCLC类型中的任一个。在一些实施方式中，个体在外观上(atpresentation)具有单一损伤。在一些实施方式中，个体在外观上具有多个损伤。在一些实施方式中，个体耐受用其它药剂(如紫杉烷的非纳米颗粒制剂，例如，或的NSCLC治疗。在一些实施方式中，个体最初对用其它药剂(如紫杉烷的非纳米颗粒制剂，例如或的NSCLC治疗有应答，但是在治疗后已经发展。
在任何方法的一些实施方式中，方法进一步包括给予有效量的抗血管生成剂(anti-angiogenicagent)(例如，血管发生抑制剂)。在一些实施方式中，抗血管生成剂是贝伐单抗、舒尼替尼(sunitinib)或甲苯磺酸索拉非尼(sorafenibtosylate)。在一些实施方式中，抗血管生成剂是贝伐单抗。在一些实施方式中，贝伐单抗的有效量在大约5mg/kg和大约15mg/kg之间。在一些实施方式中，贝伐单抗的有效量是大约5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg或15mg/kg中的任一个。
在一些实施方式中，与通常用于单药治疗的量相比，更低量的每种药理学活性化合物被用作联合治疗的一部分。在一些实施方式中，使用联合治疗比仅通过使用任何单个化合物达到一样或更大的治疗效果。在一些实施方式中，与通常用于单药治疗的量相比，在联合治疗中使用更少量(例如，更低剂量或更少频率的给药计划)的药理学活性化合物，达到一样或更大治疗效果。例如，少量的药理学活性化合物的使用可导致与化合物有关的一种或多种副作用的数量、严重性、频率或持续时间的降低。
本文所述方法可用于下列目的的任何一个或多个：减轻NSCLC的一种或多种症状、延缓NSCLC的进展、收缩NSCLC患者中的瘤大小、抑制NSCLC瘤生长、延长总存活、延长无进展存活、防止或延缓NSCLC瘤转移、减少(如根除)先前存在的NSCLC瘤转移、降低先前存在的NSCLC瘤转移的发病率或负担、或防止NSCLC的复发。
在任何本文所述方法的一些实施方式中，个体是具有与NSCLC有关的一种或多种症状的人。在一些实施方式中，个体是遗传上或其它方式诱发(例如，具有危险度系数)发展NSCLC。这些危险度系数包括但不限于年龄、性别、种族、饮食、先前疾病的病史、先兆疾病的存在、基因(例如，遗传)因素和环境暴露(例如，香烟、烟斗或抽雪茄、暴露至二手烟、氡、砷、石棉、铬酸盐、氯甲基醚、镍、多环芳香烃、氡子体(radonprogeny)、其它药剂或空气污染)。在一些实施方式中，处于NSCLC危险下的个体包括例如具有已经历NSCLC的亲戚的那些和其风险通过分析基因或生化标记物确定的那些。
还提供在个体中治疗NSCLC的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)有效量的铂基药剂，其中治疗基于具有选自下列的一种或多种(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12种中的任一个)特性的NSCLC：(i)鳞状细胞癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别低氧标记水平、(v)差别瘤酸性水平、(vi)差别gp60水平、(vii)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(x)差别Kras突变、(xi)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(xii)差别白蛋白摄取。
本文进一步提供在个体中治疗NSCLC的方法，条件是已发现NSCLC具有选自下列的一种或多种(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12种中的任一个)特性：(a)鳞状细胞癌、(b)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(c)差别SPARC水平、(d)差别低氧标记水平、(e)差别瘤酸性水平、(f)差别gp60水平、(g)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(h)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(i)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(j)差别Kras突变、(k)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(l)差别白蛋白摄取，所述治疗包括给予个体i)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和ii)有效量的铂基药剂。
本文还提供治疗NSCLC的方法，包括：(a)选择具有NSCLC的个体，其中NSCLC具有一种或多种(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12种中的任一个)选自下列的特性：(i)鳞状细胞癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别低氧标记水平、(v)差别瘤酸性水平、(vi)差别gp60水平、(vii)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(x)差别Kras突变、(xi)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(xii)差别白蛋白摄取；和(b)给予这样选择的个体i)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和ii)有效量的铂基药剂。
本文还提供评估具有NSCLC的个体是否将应答治疗的方法，包括评估NSCLC的选自下列的一种或多种(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12种中的任一个)特性：(a)鳞状细胞癌、(b)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(c)差别SPARC水平、(d)差别低氧标记水平、(e)差别瘤酸性水平、(f)差别gp60水平、(g)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(h)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(i)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(j)差别Kras突变、(k)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(l)差别白蛋白摄取，其中NSCLC的一种或多种特性表明个体将应答治疗，并且该治疗包括i)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和ii)有效量的铂基药剂。
另外，本文提供鉴定可能应答治疗的具有NSCLC的个体的方法，所述治疗包括a)包括含太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)铂基药剂，所述方法包括：(A)评估一种或多种(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12种中的任一个)选自下列的NSCLC特性：(i)鳞状细胞癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别低氧标记水平、(v)差别瘤酸性水平、(vi)差别gp60水平、(vii)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(x)差别Kras突变、(xi)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(xii)差别白蛋白摄取；和(B)鉴定具有一种或多种选自下列的NSCLC特性的个体：(i)鳞状细胞癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别低氧标记水平、(v)差别瘤酸性水平、(vi)差别gp60水平、(vii)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(x)差别Kras突变、(xi)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(xii)差别白蛋白摄取。
本文还提供销售包括a)包括含太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)铂基药剂的联合疗法用于NSCLC个体亚群中的方法，该方法包括告知目标受众使用联合疗法治疗个体亚群，其特征在于这种亚群的个体具有一种或多种(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12种中的任一个)选自下列的NSCLC特性：(i)鳞状细胞癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别低氧标记水平、(v)差别瘤酸性水平、(vi)差别gp60水平、(vii)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(x)差别Kras突变、(xi)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(xii)差别白蛋白摄取。
在任何方法的一些实施方式中，一种或多种NSCLC特性包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12种NSCLC特性。在一些实施方式中，一种或多种特性包括，例如，至少两个或更多个特性、至少三种或更多种特性、至少四种或更多种特性或至少五个或更多个特性。例如，在一些实施方式中，NSCLC特征为差别CAV-1水平和鳞状细胞癌。在一些实施方式中，NSCLC特征为差别CAV-1水平、鳞状细胞癌和差别SPARC水平。在一些实施方式中，NSCLC特征为差别CAV-1水平、鳞状细胞癌、差别SPARC水平和差别低氧标记水平。在一些实施方式中，NSCLC特征为(i)鳞状细胞癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别低氧标记水平、(v)差别瘤酸性水平、(vi)差别gp60水平、(vii)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(x)差别Kras突变、(xi)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(xii)差别白蛋白摄取。
差别瘤酸性水平可由例如差别碳酸酐酶-9(CA-9)水平和/或差别LDH(例如，LDH-5)水平证明。
差别低氧标记水平可通过例如差别HIF-1α水平、差别HIF-2α水平和/或差别水平的分化胚胎软骨细胞表达的基因1(DEC-1)证明。
在一些实施方式中，一种或多种NSCLC特性包括差别SPARC水平。SPARC(富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SecretedProtein，AcidicandRichinCysteine))是在几种攻击性癌症中正向调节的基质细胞蛋白。参见Porter等人,J.Histochem.Cytochem.1995;43:791。人SPARC基因编码303氨基酸SPARC蛋白质，同时成熟SPARC是285氨基酸糖蛋白。在信号序列切割后，产生32-kD分泌形式，其在SDA-PAGE上由于糖基化向43kD迁移。在一些实施方式中，差别的水平在瘤组织、邻近所述瘤的正常组织、在所述瘤或周围血淋巴细胞远端的正常组织中确定。在一些实施方式中，药物吸收能力基于瘤基质上SPARC的水平。
在任何方法的一些实施方式中，差别水平在瘤组织、邻近所述瘤的正常组织、在所述瘤或周围血淋巴细胞远端的正常组织。
当应用于基因时的“差别水平”或“差别”可指在核酸序列、甲基化状态或甲基化程度或产生由基因转录的核酸或基因编码的蛋白质产物方面的变化。在一些实施方式中，与正常或对照细胞的、给定患者群体的或具有内部控制的表达水平相比，差别表达的基因可被过表达(高表达)或欠表达(低表达)。在一些实施方式中，所述差别是比在对照样品中检测到的表达水平高大约1.5倍、2.0倍、2.5倍、3.0倍、5.0倍、10倍、50倍或100倍中的任一个。在一些实施方式中，所述差别是比在对照样品中检测到的表达水平低大约1.5倍、2.0倍、2.5倍、3.0倍、5.0倍、10倍、50倍或100倍中的任一个。在一些实施方式中，细胞或组织中的核苷酸序列在对照细胞中沉默时被表达或在对照细胞中表达时未被表达。
在一些实施方式中，表达水平通过测量给定患者群体的关注基因的表达水平、确定该群体的那种基因的中数表达水平和将单个患者的相同基因的表达水平与给定患者群体的中数表达水平比较而确定。例如，如果单个患者的关注基因的表达水平被确定为在患者群体的中数表达水平之上，则该患者被确定为具有关注基因的高表达。可选地，如果单个患者的关注基因的表达水平被确定为在患者群体的中数表达水平之下，则患者被确定为具有关注基因的低表达。在一些实施方式中，单个患者具有NSCLC，而患者群体不具有癌症(即，正常)。在一些实施方式中，单个患者具有一种组织类型的NSCLC(例如，鳞状细胞癌)，并且患者群体具有第二种组织类型的NSCLC(例如，腺癌)。在一些实施方式中，单个患者和患者群体具有相同组织类型的NSCLC(例如，鳞状细胞癌)。
为了实践该方法，样品是包含瘤组织、邻近所述瘤的正常组织、在所述瘤或周围血淋巴细胞远端的正常组织的患者样品。用于上述方法中的样品核酸可从对象的任何细胞类型或组织中获得。例如，可通过已知技术(例如，静脉穿刺)获得对象的体液(例如血液)。可选地，测试可在干样品(例如，头发或皮肤)上进行。
在一些实施方式中，该方法包括分离包含待测试遗传物质的样品。在一些实施方式中，方法包括原位确定差别水平。因此，该申请的方法不限于在分析前需要分离遗传物质。
确定表达水平的这些方法不被用于确定关注基因的表达水平的技术限制。可测定关注基因的核酸(例如，RNA或DNA)或蛋白质水平。用于测量基因表达和/或确定用于检测多态现象的序列的方法在本领域内是众所周知的，并且包括但不限于免疫测定、核酸酶保护分析、RNA印迹、原位杂交、ELISA、逆转录酶聚合酶链反应(RT-PCR)、实时聚合酶链反应、已表达序列标志(EST)测序、cDNA微点阵杂交(cDNAmicroarrayhybridization)或基因芯片分析、消减克隆(subtractivecloning)、基因表达系列分析(SAGE)、大规模平行签名测序(MassivelyParallelSignatureSequencing(MPSS))和合成测序(Sequencing-By-Synthesis)(SBS)。直接在由活组织检查或切除术获得的患者组织的组织部分(固定和/或冷冻)上也可原位进行诊断程序。
多核苷酸的扩增包括方法如PCR、连接扩增(或连接酶链式反应，LCR)和扩增方法。这些方法在本领域内是已知的并且被广泛实践。通常，PCR程序描述基因扩增方法，其由下列步骤组成：(i)DNA样品(或文库)内引物与特异性基因的序列特异性杂交，(ii)涉及使用DNA聚合酶的多回合退火、延长和变性的持续扩增，和(iii)筛选一系列恰当大小的PCR产物。使用的引物是足够长并且适当序列的寡核苷酸，以提供聚合的开始，即特别地设计每个引物以与待扩增基因组座的每个链互补。
用于进行PCR的反应试剂和硬件是商业上可得的。优选地，用于从特定基因区域扩增序列的引物与在目标区域或在它的侧翼区域中的序列互补，和与在目标区域或在它的侧翼区域中的序列特异杂交。通过扩增产生的核酸序列可直接测序。可选地，可在序列分析前克隆扩增的序列(一个或多个)。直接克隆和序列分析酶扩增的基因组片段的方法是本领域内已知的。
在任何一个本文方法的一些实施方式中，方法产生瘤大小或疾病或疾病进展的迹象的可测定降低、完全应答、部分应答、稳定疾病、无进展存活的增加或延长、或总存活的增加或延长的结果。在任何一个上述方法的一些实施方式中，患者可能应答，如通过瘤大小或疾病或疾病进展的迹象的可测定降低、完全应答、部分应答、稳定疾病、无进展存活的增加或延长、总存活的增加或延长可显见的。在一些实施方式中，抑制至少大约10%(包括例如至少大约20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一个)的细胞增殖。在一些实施方式中，抑制至少大约10%(包括例如至少大约20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一个)的转移。在一些实施方式中，提供抑制转移至淋巴结的方法。在一些实施方式中，瘤大小被降低至少大约10%(包括例如至少大约20%、30%、40%、60%、70%、80%、90%或100%中的任一个)。在一些实施方式中，方法延长无进展存活至少1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或12周中的任一个。在一些实施方式中，方法延长个体的无进展存活至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、18个月或24个月中的任一个。在一些实施方式中，方法延长个体的存活至少1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、18个月或24个月中的任一个。
在任何一个本文方法的一些实施方式中，方法引起改善生活质量。
本文的方法适用于NSCLC的多个组织类型。NSCLC可以是鳞状细胞癌(即，表皮样癌)、大细胞癌、腺癌、腺鳞癌、具有多形肉瘤样或肉瘤成分的癌、类癌瘤或唾液腺癌。在一些实施方式中，NSCLC是鳞状细胞癌。在一些实施方式中，鳞状细胞癌是乳头状的、透明细胞、小细胞或基底细胞瘤样的。在一些实施方式中，NSCLC是腺癌。在一些实施方式中，腺癌是腺泡的、乳头状的、细支气管肺泡癌(例如，非黏蛋白的、黏蛋白的、混合黏蛋白和非黏蛋白的或未定的细胞类型)、具有黏蛋白的实体腺癌、具有混合亚型的腺癌、分化良好的胎儿型腺癌、黏蛋白性(胶性)腺癌、黏蛋白性囊腺癌、印戒腺癌或透明细胞腺癌。在一些实施方式中，大细胞癌是大细胞神经内分泌癌、混合大细胞神经内分泌癌、类基底细胞癌、淋巴上皮癌状癌症、透明细胞癌或具有杆状表型的大细胞癌。在一些实施方式中，具有多形肉瘤样或肉瘤成分的癌是具有梭形细胞和/或巨细胞的癌、梭形细胞癌、巨细胞癌、癌肉瘤或肺母细胞瘤。在一些实施方式中，唾液腺型癌症是粘液表皮样癌或囊性腺样癌。
任何本文方法的NSCLC可以是隐性瘤、0期瘤、I期瘤(IA期(T1、N0、M0)或IB期(T2、N0、M0))、II期瘤(IIA期(T1、N1、M0)和IIB期(T2、N1、M0))、IIIA期瘤(T1、N2、M0、T2、N2、M0、T3、N1、M0或T3、N2、M0)、IIIB期瘤(任何T、N3、M0或T4、任何N、M0)或IV期瘤(任何T、任何N、M1)。在任何本文所述方法的一些实施方式中，NSCLC是早期NSCLC、非转移性NSCLC、原发性NSCLC、晚期NSCLC、局部晚期NSCLC、转移性NSCLC、缓解NSCLC或复发NSCLC。在一些实施方式中，NSCLC是局部可切除的、局部不可切除的或不可切除的。
本文提供的方法可以以辅助情况实践。在一些实施方式中，方法以新辅助情况实践，即，方法可在主要/确定性治疗之前执行。在一些实施方式中，方法用于治疗先前已经治疗过的个体。本文提供的任何治疗方法可用于治疗先前未治疗过的个体。在一些实施方式中，该方法被用作一线疗法。在一些实施方式中，该方法被用作二线疗法。
在任何本文所述方法的一些实施方式中，组合物包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-太平洋紫杉醇在一些实施方式中，组合物是Nab-太平洋紫杉醇在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和铂基药剂在治疗NSCLC上具有协同效应。
铂基药剂共价结合至DNA并交联DNA链、抑制DNA合成和/或抑制转录。在一些实施方式中，铂基药剂是卡铂、顺铂或奥沙利铂。在一些实施方式中，铂基药剂是卡铂。在一些实施方式中，铂基药剂是顺铂。
在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量在大约40至大约125mg/m2之间或在大约50至大约125mg/m2之间(例如，40mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2或100mg/m2)，并且铂基药剂的有效量在大约AUC=2至大约AUC=6之间(例如，AUC=2、AUC=3、AUC=4.5或AUC=6)。在一些实施方式中，每周给予有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，并且每三周给予有效量的铂基药剂。在一些实施方式中，每周给予有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，并且每周给予有效量的铂基药剂。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量在每周给予大约50至大约125mg/m2之间，并且铂基药剂的有效量在每三周一次给予大约AUC=2至大约AUC=6之间。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量在每周给予大约40至大约125mg/m2之间，并且铂基药剂的有效量在每周给予大约AUC=2至大约AUC=6之间。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予大约100mg/m2，并且铂基药剂的有效量是每三周一次给予大约AUC=6。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予大约75mg/m2，并且铂基药剂的有效量是每三周一次给予大约AUC=4.5。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予大约50mg/m2，并且铂基药剂的有效量是每三周一次给予大约AUC=3。在一些实施方式中，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予大约40mg/m2，并且铂基药剂的有效量是每周给予大约AUC=2。在一些实施方式中，静脉内给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂基药剂。在一些实施方式中，静脉内给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和铂基药剂。
在任何方法的一些实施方式中，在没有任何类固醇术前用药的情况下和/或在没有G-CSF预防的情况下给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
在任何方法的一些实施方式中，方法进一步包括给予有效量的抗血管生成剂(例如，血管发生抑制剂)。在一些实施方式中，抗血管生成剂是贝伐单抗、舒尼替尼或甲苯磺酸索拉非尼。在一些实施方式中，抗血管生成剂是贝伐单抗。在一些实施方式中，贝伐单抗的有效量在大约5mg/kg和大约15mg/kg之间。在一些实施方式中，贝伐单抗的有效量是大约5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg或15mg/kg中的任一个。
前列腺癌
本发明提供在个体(例如，人)中治疗前列腺癌的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的类固醇(例如，泼尼松)。本发明提供在个体(例如，人)中治疗前列腺癌的方法，其包括给予个体a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的类固醇(例如，泼尼松)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗前列腺癌的方法，其包括给予个体a)有效量的包括含有用白蛋白涂覆的多西紫杉醇的纳米颗粒的组合物；和b)有效量的类固醇(例如，泼尼松)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗前列腺癌的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm；和b)有效量的类固醇(例如，泼尼松)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗前列腺癌的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有用白蛋白涂覆的多西紫杉醇的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm；和b)有效量的类固醇(例如，泼尼松)。在一些实施方式中，提供在个体(例如，人)中治疗前列腺癌的方法，包括给予个体a)有效量的Nab-多西紫杉醇，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm；和b)有效量的类固醇(例如，泼尼松)。
还提供在个体中治疗前列腺癌的方法，其包括给予个体a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)有效量的类固醇(例如，泼尼松)，其中治疗基于具有选自下列的一种或多种特性的前列腺癌：(i)腺癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别gp60水平和(v)差别白蛋白摄取。在一些实施方式中，提供在个体中治疗前列腺癌的方法，其包括给予个体a)有效量的包括含有用白蛋白涂覆的多西紫杉醇的纳米颗粒的组合物和b)有效量的类固醇(例如，泼尼松)，其中治疗基于具有选自下列的一种或多种特性的前列腺癌：(i)腺癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别gp60水平和(v)差别白蛋白摄取。在一些实施方式中，提供在个体中治疗前列腺癌的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm，和b)有效量的类固醇(例如，泼尼松)，其中治疗基于具有选自下列的一种或多种特性的前列腺癌：(i)腺癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别gp60水平和(v)差别白蛋白摄取。在一些实施方式中，提供在个体中治疗前列腺癌的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有用白蛋白涂覆的多西紫杉醇的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm，和b)有效量的类固醇(例如，泼尼松)，其中治疗基于具有选自下列的一种或多种特性的前列腺癌(i)腺癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别gp60水平和(v)差别白蛋白摄取。在一些实施方式中，提供在个体中治疗前列腺癌的方法，包括给予个体a)有效量的Nab-多西紫杉醇，和b)有效量的类固醇(例如，泼尼松)，其中治疗基于具有选自下列的一种或多种特性的前列腺癌：(i)腺癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别gp60水平和(v)差别白蛋白摄取。
本文还提供治疗前列腺癌的方法，包括：(a)选择具有前列腺癌的个体，其中前列腺癌具有一种或多种选自下列的特性：(i)腺癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别gp60水平和(v)差别白蛋白摄取；和(b)给予这样选择的个体i)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和ii)有效量的类固醇。在一些实施方式中，提供治疗前列腺癌的方法，包括：(a)选择具有前列腺癌的个体，其中前列腺癌具有一种或多种选自下列的特性：(i)腺癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别gp60水平和(v)差别白蛋白摄取；和(b)给予这样选择的个体i)有效量的包括含有用白蛋白涂覆的多西紫杉醇的纳米颗粒的组合物和ii)有效量的类固醇。在一些实施方式中，提供治疗前列腺癌的方法，包括：(a)选择具有前列腺癌的个体，其中前列腺癌具有一种或多种选自下列的特性：(i)腺癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别gp60水平和(v)差别白蛋白摄取；和(b)给予这样选择的个体i)有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm，和ii)有效量的类固醇。在一些实施方式中，提供治疗前列腺癌的方法，包括：(a)选择具有前列腺癌的个体，其中前列腺癌具有一种或多种选自下列的特性：(i)腺癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别gp60水平和(v)差别白蛋白摄取；和(b)给予这样选择的个体i)有效量的包括含有用白蛋白涂覆的多西紫杉醇的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中的纳米颗粒的平均大小不大于大约200nm，和ii)有效量的类固醇。在一些实施方式中，提供治疗前列腺癌的方法，包括：(a)选择具有前列腺癌的个体，其中前列腺癌具有一种或多种选自下列的特性：(i)腺癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别gp60水平和(v)差别白蛋白摄取；和(b)给予这样选择的个体i)有效量的Nab-多西紫杉醇，和ii)有效量的类固醇。
在任何方法的一些实施方式中，前列腺癌的一种或多种特性包括前列腺癌的1种、2种、3种、4种或5种特性。在一些实施方式中，一种或多种特性包括例如至少两种或更多种特性、至少三种或更多种特性或至少四种或更多种特性。例如，在一些实施方式中，前列腺癌特征为差别CAV-1水平。在一些实施方式中，前列腺癌特征为差别CAV-1和gp60水平。在一些实施方式中，前列腺癌特征为差别窖蛋白-1(CAV1)水平、差别SPARC水平、差别gp60水平和差别白蛋白摄取。
在任何方法的一些实施方式中，前列腺癌是腺癌。在一些实施方式中，前列腺癌是肉瘤、神经内分泌瘤、小细胞癌、导管癌(ductalcancer)或淋巴瘤。提供治疗处于根据Jewett分期系统的四期A、B、C或D中的任一个的前列腺癌的方法。在一些实施方式中，前列腺癌是A期前列腺癌(在直肠检查中癌症不能被察觉)。在一些实施方式中，前列腺癌是B期前列腺癌(瘤在前列腺内涉及更多组织，在直肠检查中它可被察觉，或由于高PSA水平用进行的活组织检查发现它)。在一些实施方式中，前列腺癌是C期前列腺癌(癌已经扩散到前列腺外附近组织)。在一些实施方式中，前列腺癌是D期前列腺癌。
在任何方法的一些实施方式中，前列腺癌可以是雄激素非依赖性前列腺癌(AIPC)。在一些实施方式中，前列腺癌可以是雄激素依赖性前列腺癌。在一些实施方式中，前列腺癌可对激素疗法不显疗效。在一些实施方式中，前列腺癌可对于激素疗法基本上不显疗效。在一些实施方式中，个体可以是具有与前列腺癌相关的基因、基因突变或多态现象(例如，RNASEL/HPC1、ELAC2/HPC2、SR-A/MSR1、CHEK2、BRCA2、PON1、OGG1、MIC-1、TLR4和/或PTEN)或具有一种或多种与前列腺癌相关的基因的额外拷贝的人。
在任何本文所述方法的一些实施方式中，前列腺癌是早期前列腺癌、非转移性前列腺癌、原发性前列腺癌、晚期前列腺癌、局部晚期前列腺癌、转移性前列腺癌、缓解前列腺癌或复发前列腺癌。在一些实施方式中，前列腺癌是局部可切除的、局部不可切除的或不可切除的。
本文提供的方法可以以辅助情况实践。在一些实施方式中，方法以新辅助情况实践，即，可在主要/确定性治疗之前执行该方法。在一些实施方式中，方法被用于治疗先前已经治疗过的个体。本文提供的任何治疗方法可用于治疗先前未被治疗过的个体。在一些实施方式中，该方法被用作一线疗法。在一些实施方式中，该方法被用作二线疗法。
在任何本文所述方法的一些实施方式中，组合物包括含有多西紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒中的多西紫杉醇用白蛋白涂覆。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒的平均粒径不大于大约200nm(如小于大约200nm)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-多西紫杉醇。在一些实施方式中，组合物是Nab-多西紫杉醇。在一些实施方式中，多西紫杉醇纳米颗粒组合物和类固醇在治疗前列腺癌上具有协同效应。在一些实施方式中，类固醇是泼尼松。
在任何本文所述方法的一些实施方式中，包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量在大约30mg/m2至大约200mg/m2之间(例如，60mg/m2、75mg/m2或100mg/m2)，并且类固醇的有效量在大约2.5mg至大约20mg之间(例如，2.5mg、5mg或10mg)。在任何本文所述方法的一些实施方式中，每三周一次给予有效量的包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物，并且每天两次给予有效量的类固醇。在一些实施方式中，包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量在每三周一次给予大约30至大约200mg/m2之间，并且类固醇的有效量在每天两次给予大约2.5mg至大约20mg之间。在一些实施方式中，包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每三周一次给予大约75mg/m2，并且类固醇的有效量是每天两次给予大约5mg。在一些实施方式中，静脉内给予多西紫杉醇纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，口服给予类固醇。在一些实施方式中，包括含有多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和类固醇被顺序给予；同时给予或同步给予。
因此，例如，在一些实施方式中，提供在个体中治疗前列腺癌的方法，包括给予个体：a)大约30mg/m2至大约200mg/m2之间(例如，60mg/m2、75mg/m2或100mg/m2)的包括多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如包括用白蛋白涂覆的多西紫杉醇的纳米颗粒，例如Nab-多西紫杉醇)和b)大约2.5mg至大约20mg之间(例如，2.5mg、5mg或10mg)的类固醇(如泼尼松)。在一些实施方式中，提供在个体中治疗前列腺癌的方法，包括给予个体：a)每三周一次大约30mg/m2至大约200mg/m2之间(例如，60mg/m2、75mg/m2或100mg/m2)的包括多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如包括用白蛋白涂覆的多西紫杉醇的纳米颗粒，例如Nab-多西紫杉醇)，和b)每天两次大约2.5mg至大约20mg之间(例如，2.5mg、5mg或10mg)的类固醇(如泼尼松)。在一些实施方式中，提供在个体中治疗前列腺癌的方法，包括：a)每三周一次静脉内给予个体大约30mg/m2至大约200mg/m2之间(例如，60mg/m2、75mg/m2或100mg/m2)的包括多西紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如包括用白蛋白涂覆的多西紫杉醇的纳米颗粒，例如Nab-多西紫杉醇)，和b)每天两次口服给予个体大约2.5mg至大约20mg之间(例如，2.5mg、5mg或10mg)的类固醇(如泼尼松)。
在任何本文所述方法的一些实施方式中，可治疗已被诊断具有或怀疑具有前列腺癌的个体(例如，人)。在一些实施方式中，个体是人。在一些实施方式中，个体是至少大约35岁、40岁、45岁、50岁、55岁、60岁、65岁、70岁、75岁、80岁或85岁中的任一个。在一些实施方式中，个体是男性。在一些实施方式中，个体具有本文所述的任何类型的前列腺癌。在一些实施方式中，个体在外观上具有单一损伤。在一些实施方式中，个体在外观上具有多个损伤。在一些实施方式中，个体耐受用其它药剂(如紫杉烷的非纳米颗粒制剂，例如或治疗前列腺癌。在一些实施方式中，个体最初对用其它药剂(如紫杉烷的非纳米颗粒制剂，例如或治疗前列腺癌有应答，但是在治疗后已经发展。
在一些实施方式中，与通常用于单药治疗的量相比，更低量的每种药理学活性化合物被用作联合治疗的一部分。在一些实施方式中，使用联合治疗比仅通过使用任何单个化合物达到一样或更大的治疗效果。在一些实施方式中，与通常用于单药治疗的量相比，在联合治疗中使用更少量(例如，更低剂量或更少频率的给药计划)的药理学活性化合物达到一样或更大治疗效果。例如，少量的药理学活性化合物的使用可导致与化合物有关的一种或多种副作用的数量、严重性、频率或持续时间的降低。
本文所述方法可用于下列目的的任何一种或多种：减轻一种或多种前列腺癌的症状、延缓前列腺癌的进展、收缩前列腺癌患者内的瘤大小、抑制前列腺癌瘤生长、延长总存活、延长无进展存活、防止或延缓前列腺癌瘤转移、减少(如根除)先前存在的前列腺癌瘤转移、降低先前存在的前列腺癌瘤转移的发病率或负担、或防止前列腺癌的复发。
给予纳米颗粒组合物的剂量和方法
虽然该部分关注使用包括太平洋紫杉醇的纳米颗粒组合物治疗NSCLC的方法，但是应当理解，该描述也适用于本文所述的其它癌症的治疗，例如使用包括多西紫杉醇的纳米颗粒治疗前列腺癌。
给予个体(如人)的太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的剂量可随着具体组合物、给药方式和待治疗的NSCLC的类型变化。在一些实施方式中，太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的量和/或铂基药剂(例如卡铂)的量有效产生客观应答(如部分应答或完全应答)。在一些实施方式中，太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的量和/或铂基药剂(例如卡铂)的量足以在个体中产生完全应答。在一些实施方式中，太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的量和/或铂基药剂(例如卡铂)的量足以在个体中产生部分应答。在一些实施方式中，与仅太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物、仅仅铂基药剂(例如卡铂)和/或和铂基药剂(例如卡铂)的组合相比，太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的量和铂基药剂(例如卡铂)的量足以在个体中产生更高的客观应答(如完全应答或部分应答)。个体对本文所述方法的治疗的应答可例如基于RECIST水平确定。
在一些实施方式中，太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的量和/或铂基药剂(例如卡铂)的量足以增加个体的无进展存活。在一些实施方式中，太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的量和/或铂基药剂(例如，卡铂)的量足以延长个体的总存活。在一些实施方式中，与仅太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物、仅仅铂基药剂(例如卡铂)和/或和铂基药剂(例如卡铂)的组合相比，太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的量和铂基药剂(例如卡铂)的量足以增加个体的无进展存活。
在一些实施方式中，与在开始治疗时同一对象内的相应的瘤大小、NSCLC细胞的数量或瘤生长速率比较或与其它未接受治疗的对象中的相应活性比较，太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的量和/或铂基药剂(例如，卡铂)的量是足以减小瘤的大小、减少癌细胞的数量或减少瘤的生长速率至少大约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中的任一个。在一些实施方式中，与仅太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物、仅仅铂基药剂(例如卡铂)和/或和铂基药剂(例如卡铂)的组合比较，太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的量和铂基药剂(例如卡铂)的量足以在开始治疗时减小瘤的大小、减少癌细胞的数量或降低瘤的生长速率多于至少大约10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%或100%中的任一个。标准方法可用于测量该效果的大小。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇的量在引起毒物作用(即，在临床上可接受水平毒性以上的作用)的水平以下或在当将纳米颗粒组合物给予个体时可控制或耐受潜在副作用的水平。
在一些实施方式中，太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的量和/或铂基药剂(例如卡铂)的量接近依照同样给药方案的组合物最大耐受量(MTD)。在一些实施方式中，组合物的量多于MTD的大约80%、90%、95%或98%中的任一个。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇的量包括在下列范围中的任一个之内：大约0.1mg至大约500mg、大约0.1mg至大约2.5mg、大约0.5至大约5mg、大约5至大约10mg、大约10至大约15mg、大约15至大约20mg、大约20至大约25mg、大约20至大约50mg、大约25至大约50mg、大约50至大约75mg、大约50至大约100mg、大约75至大约100mg、大约100至大约125mg、大约125至大约150mg、大约150至大约175mg、大约175至大约200mg、大约200至大约225mg、大约225至大约250mg、大约250至大约300mg、大约300至大约350mg、大约350至大约400mg、大约400至大约450mg或大约450至大约500mg。在一些实施方式中，有效量的纳米颗粒组合物(例如，单位剂量形式)中的太平洋紫杉醇的量在大约5mg至大约500mg的范围内，如大约30mg至大约300mg或大约50mg至大约200mg。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇的浓度是稀释的(大约0.1mg/ml)或浓缩的(大约100mg/ml)，包括例如大约0.1至大约50mg/ml、大约0.1至大约20mg/ml、大约1至大约10mg/ml、大约2mg/ml至大约8mg/ml、大约4至大约6mg/ml或大约5mg/ml中的任一个。在一些实施方式中，太平洋紫杉醇的浓度为至少大约0.5mg/ml、1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml或50mg/ml中的任一个。
纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇的例证性的有效量包括但不限于至少大约25mg/m2、30mg/m2、50mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、80mg/m2、90mg/m2、100mg/m2、120mg/m2、125mg/m2、150mg/m2、160mg/m2、175mg/m2、180mg/m2、200mg/m2、210mg/m2、220mg/m2、250mg/m2、260mg/m2、300mg/m2、350mg/m2、400mg/m2、500mg/m2、540mg/m2、750mg/m2、1000mg/m2或1080mg/m2的太平洋紫杉醇的任一个。在各种实施方式中，组合物包括小于大约350mg/m2、300mg/m2、250mg/m2、200mg/m2、150mg/m2、120mg/m2、100mg/m2、90mg/m2、50mg/m2或30mg/m2的太平洋紫杉醇的任一个。在一些实施方式中，每次给予太平洋紫杉醇的量小于大约25mg/m2、22mg/m2、20mg/m2、18mg/m2、15mg/m2、14mg/m2、13mg/m2、12mg/m2、11mg/m2、10mg/m2、9mg/m2、8mg/m2、7mg/m2、6mg/m2、5mg/m2、4mg/m2、3mg/m2、2mg/m2或1mg/m2中的任一个。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇的有效量包括在下列范围中的任一个之内：大约1至大约5mg/m2、大约5至大约10mg/m2、大约10至大约25mg/m2、大约25至大约50mg/m2、大约50至大约75mg/m2、大约75至大约100mg/m2、大约100至大约125mg/m2、大约125至大约150mg/m2、大约150至大约175mg/m2、大约175至大约200mg/m2、大约200至大约225mg/m2、大约225至大约250mg/m2、大约250至大约300mg/m2、大约300至大约350mg/m2或大约350至大约400mg/m2。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇的有效量为大约5至大约300mg/m2，如大约20至大约60mg/m2、大约100至大约150mg/m2、大约120mg/m2、大约130mg/m2或大约140mg/m2。
在任何以上方面的一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇的有效量包括至少大约1mg/kg、2.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、6.5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg中的任一个。在各种实施方式中，纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇的有效量包括小于大约350mg/kg、300mg/kg、250mg/kg、200mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、6.5mg/kg、5mg/kg、3.5mg/kg、2.5mg/kg或1mg/kg的太平洋紫杉醇中的任一个。
给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的例证性的给药频率包括但不限于每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周不间断、四周中取三周、每三周一次、每两周一次或三周中取两周。在一些实施方式中，大约每两周一次、每三周一次、每四周一次、每六周一次或每八周一次给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，至少大约一周1次、2次、3次、4次、5次、6次或7次(即，每天)中的任一方式给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，每周给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔小于大约6个月、3个月、1个月、20天、15、天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一个。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔多于大约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、8个月或12个月中的任一个。在一些实施方式中，在给药计划中没有间断。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔不多于大约一周。
在一些实施方式中，给药频率是每两天一次进行一次、两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次和十一次。在一些实施方式中，给药频率是每两天一次进行五次。在一些实施方式中，在至少十天的时期内给予纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇，其中每次给药之间的间隔不多于大约两天，并且其中在每次给药时太平洋紫杉醇的剂量是大约0.25mg/m2至大约250mg/m2、大约0.25mg/m2至大约150mg/m2、大约0.25mg/m2至大约75mg/m2，如大约0.25mg/m2至大约25mg/m2、大约20mg/m2至大约60mg/m2或大约25mg/m2至大约50mg/m2。
可在一段延长的时段内延长太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的给予，如大约一个月至大约七年。在一些实施方式中，在至少大约2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、18个月、24个月、30个月、36个月、48个月、60个月、72个月或84个月中的任一个的时段内给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物。
在一些实施方式中，当在三周计划给予时纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇的剂量可以在5-400mg/m2范围内，或当在每周计划给予时是5-250mg/m2(如40-100mg/m2、50-125mg/m2，例如50-100mg/m2)。例如，在每周计划时，例如，每周不间断，太平洋紫杉醇的量是大约50至大约125mg/m2(例如，大约100mg/m2)。
用于给予纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇的其它例证性的给药计划包括但不限于每周不间断100mg/m2；每周不间断75mg/m2；每周不间断50mg/m2；四周中取三周，每周100mg/m2；四周中取三周，每周75mg/m2；或四周中取三周，每周50mg/m2。可在治疗的过程中基于给药医师的判断调整组合物的给药频率。
在任何以上方面的一些实施方式中，给予的纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇的累积剂量包括至少大约1000mg/m2、1100mg/m2、1200mg/m2、1300mg/m2、1400mg/m2、1450mg/m2、1500mg/m2、1600mg/m2或1700mg/m2中的任一个。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇的累积剂量在大约1000mg/m2至1700mg/m2之间、1100mg/m2至1600mg/m2之间、1200mg/m2至1600mg/m2之间、1300mg/m2至1600mg/m2之间或1400mg/m2至1500mg/m2之间中的任一个。
在一些实施方式中，治疗个体至少大约一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个治疗周期中的任一个。
本文所述的太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物允许在短于大约24小时的输注时间内将太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物输注至个体。例如，在一些实施方式中，在小于大约24小时、12小时、8小时、5小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、20分钟或10分钟中的任一个的输注期内给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物。在一些实施方式中，在大约30分钟的输注期间内给予组合物。
在一些实施方式中，铂基药剂(例如卡铂)的量大约在AUC=1至AUC=10之间、AUC=2至AUC=8之间或AUC=3至AUC=6之间中的任一个。在一些实施方式中，铂基药剂(例如卡铂)的量是大约AUC=2、AUC=2.5、AUC=3、AUC=3.5、AUC=4、AUC=4.5、AUC=5、AUC=5.5、AUC=6、AUC=6.5或AUC=7中的任一个。给予铂基药剂(例如卡铂)的例证性的给药频率包括但不限于每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周不间断、四周中取三周、每三周一次、每两周一次或三周中取两周。在一些实施方式中，大约每两周一次、每三周一次、每四周一次、每六周一次或每八周一次给予铂基药剂(例如卡铂)。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔小于大约6个月、3个月、1个月、20天、15天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一个。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔多于大约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、8个月或12个月中的任一个。在一些实施方式中，在给药计划中没有间断。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔不多于大约一周。
在一些实施方式中，铂基药剂(例如卡铂)的剂量当在三周计划给予时可以在大约AUC=2至大约AUC=6之间(如大约AUC=2、AUC=3、AUC=4.5或AUC=6中的任一个)，或当四周计划中取三周给予时在AUC=2至大约AUC=6之间(如大约AUC=2、AUC=3、AUC=4.5或AUC=6中的任一个)。例如，太平洋紫杉醇的量在每周计划时例如每周不间断是大约50至大约125mg/m2之间(例如，大约100mg/m2)。在一些实施方式中，铂基药剂(例如卡铂)的剂量在每周计划时可以在大约AUC=2至大约AUC=6之间(如大约AUC=2、AUC=3、AUC=4.5或AUC=6中的任一个)。
可使用相同的给药途径或不同的给药途径给予纳米颗粒组合物和铂基药剂(例如卡铂)。可通过各种途径将太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂基药剂(例如卡铂)给予个体(如人)，包括例如静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、囊内、肌肉、气管内、皮下、眼内、鞘内、经粘膜和经皮。在一些实施方式中，可使用太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂基药剂的持续连续释放制剂。在一些实施方式中，静脉内给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂基药剂(例如卡铂)。在一些实施方式中，静脉内给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和铂基药剂(例如卡铂)。在一些实施方式中，门静脉给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂基药剂(例如卡铂)。在一些实施方式中，动脉内给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂基药剂(例如卡铂)。在一些实施方式中，腹膜内给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂基药剂(例如卡铂)。在一些实施方式中，通过吸入给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂基药剂(例如卡铂)。
在一些实施方式中，同步给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和铂基药剂(例如卡铂)。当同布给予药物时，纳米颗粒内的太平洋紫杉醇和铂基药剂包含于同样组合物(例如，包括纳米颗粒和铂基药剂的组合物)中或独立组合物中(例如，纳米颗粒包含于一种组合物中而铂基药剂(例如卡铂)包含于另一组合物中)。
在一些实施方式中，顺序给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和铂基药剂(例如卡铂)。可首先给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物或铂基药剂(例如卡铂)。太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和铂基药剂(例如卡铂)包含于独立的组合物中，组合物可包含于相同或不同的包装中。
在一些实施方式中，太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和铂基药剂(例如卡铂)的给予是同时发生的，即，纳米颗粒组合物的给药时段和铂基药剂(例如卡铂)的给药时段彼此重叠。在一些实施方式中，在给予铂基药剂之前给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物至少一个周期(例如，至少2个周期、3个周期或4个周期中的任一个)。在一些实施方式中，给予铂基药剂(例如卡铂)至少一周、两周、三周或四周中的任一个。在一些实施方式中，在大约同时(例如，在1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天中的任一个内)开始太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和铂基药剂(例如卡铂)的给予。在一些实施方式中，在大约同时(例如，在1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天中的任一个内)终止太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和铂基药剂(例如卡铂)的给予。在一些实施方式中，在终止太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的给予后，铂基药剂(例如卡铂)的给予继续(例如大约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月中的任一个)。在一些实施方式中，在开始太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的给予之后(例如在大约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月中的任一个之后)，开始铂基药剂(例如卡铂)的给予。在一些实施方式中，在大约同时终止太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和铂基药剂(例如卡铂)的给予。在一些实施方式中，在大约同时开始太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和铂基药剂(例如卡铂)的给予，并且在终止太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的给予之后铂基药剂(例如卡铂)的给予继续(例如大约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月中的任一个)。在一些实施方式中，太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和铂基药剂(例如卡铂)的给予大约同时停止，并且在开始太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的给予之后(例如在大约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月中的任一个)开始铂基药剂(例如卡铂)的给予。
在一些实施方式中，太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和铂基药剂(例如卡铂)的给予不是同时发生的。例如，在一些实施方式中，在给予铂基药剂(例如卡铂)之前，终止太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的给予。在一些实施方式中，在给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物之前，终止铂基药剂(例如卡铂)的给予。这两个非同时给药之间的时间期间可在大约二至八周，如大约四周。
铂基药剂(例如卡铂)的给药频率可以与太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的给药频率相同或不同。可根据给药医师的判断在治疗的过程中调整含太平洋紫杉醇的纳米颗粒组合物和铂基药剂(例如卡铂)的给药频率。当分别给药时，可在不同给药频率或间隔下给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和铂基药剂(例如卡铂)。例如，可每周给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物，而可更频繁地或较不频繁地给予铂基药剂(例如卡铂)。在一些实施方式中，可使用含纳米颗粒的药物和/或铂基药剂的持续连续释放制剂。用于实现持续释放的各种制剂和装置是本领域内已知的。也可使用本文所述的给药配置的结合。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇的剂量在大约50至大约125mg/m2之间，并且铂基药剂(例如卡铂)的剂量在大约AUC=2至大约AUC=6之间。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇的剂量在每周大约50至大约125mg/m2之间，并且铂基药剂(例如卡铂)的剂量在每三周一次大约AUC=2至大约AUC=6之间。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇的剂量是每周大约100mg/m2，并且铂基药剂(例如卡铂)的剂量是每三周一次大约AUC=6。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇的剂量是每周大约75mg/m2，并且铂基药剂(例如卡铂)的剂量是每三周一次大约AUC=4.5。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇的剂量是每周大约50mg/m2，并且铂基药剂(例如卡铂)的剂量是每三周一次大约AUC=3。在一些实施方式中，静脉内给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂基药剂(例如卡铂)。在一些实施方式中，静脉内给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和铂基药剂(例如卡铂)。在一些实施方式中，铂基药剂是卡铂。
太平洋紫杉醇和/或铂基药剂(例如卡铂)需要的剂量可以(但是不是必需地)比当单独给予每种药剂时正常所需的更低。因此，在一些实施方式中，给予亚治疗量的纳米颗粒组合物中的药物和/或铂基药剂。“亚治疗量”或“亚治疗水平”指小于治疗量的量，即，小于当单独给予纳米颗粒组合物中的药物和/或铂基药剂(例如卡铂)时正常使用的量。该减少可根据在特定的给药下给予的量和/或在特定的时段内给予的量(频率降低)反映。
在一些实施方式中，给予足够的铂基药剂(例如卡铂)，以便允许纳米颗粒组合物中药物的正常剂量降低至少大约5%、10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%、90%或更多中的任一个，所述正常剂量为实现同样程度的治疗所需。在一些实施方式中，给予足够的纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇，以便允许铂基药剂(例如卡铂)的正常剂量降低至少大约5%、10%、20%、30%、50%、60%、70%、80%、90%或更多中的任一个，所述正常剂量为实现同样程度的治疗所需。
在一些实施方式中，与当单独给予时每种相应的正常剂量比较，减少了纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇和铂基药剂的剂量。在一些实施方式中，在亚治疗水平即降低的水平下给予纳米颗粒组合物中的太平洋紫杉醇和铂基药剂。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和/或铂基药剂的剂量基本上小于确定的最大中毒剂量(MTD)。例如，纳米颗粒组合物和/或铂基药剂的剂量小于MTD的大约50%、40%、30%、20%或10%。
在任何方法的一些实施方式中，方法进一步包括给予有效量的抗血管生成剂。在一些实施方式中，抗血管生成剂是贝伐单抗、舒尼替尼或甲苯磺酸索拉非尼。在一些实施方式中，抗血管生成剂是贝伐单抗。在一些实施方式中，贝伐单抗的有效量在大约5mg/kg和大约15mg/kg之间。在一些实施方式中，贝伐单抗的有效量是大约5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg或15mg/kg中的任一个。
可使用本文所述的给药配置的组合。本文所述联合治疗方法可单独执行或连同另一疗法如化学疗法、放射治疗、外科手术、激素疗法、基因疗法、免疫疗法、化学免疫疗法、基于肝动脉的治疗、冷冻疗法、超声波疗法、局部消融治疗、射频消融治疗、光动力疗法(photodynamictherapy)等执行。此外，具有发展NSCLC更大风险的人可接受治疗以抑制和/或延缓疾病的发展。
在一些实施方式中，太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和铂基药剂(例如卡铂)的给予与放射治疗(例如胸放射)是同时发生的。在一些实施方式中，与放射治疗(例如胸放射)同时执行太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的给予。本文考虑的放射包括例如γ-射线、X-射线(外部束(externalbeam))和放射性同位素定向递送至瘤细胞。还考虑DNA损伤因素的其它形式如微波和UV照射。可以以单次剂量或以剂量分次计划中的一系列小剂量给予照射。本文考虑的放射的量在大约1至大约100Gy之间的范围内，包括例如大约5至大约80Gy、大约10至大约50Gy或大约10Gy。可以以分次方案施加总剂量。例如，方案可包括2Gy的分次的各个剂量。放射性同位素的剂量范围可广泛地变化，并且取决于同位素的半衰期和发出的射线的强度和类型。在一些实施方式中，可通过3D适形或强度调节技术以25-40次(例如，大约33次)进行放射。在一些实施方式中，太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的剂量在每周大约20mg/m2至大约60mg/m2之间(例如，40mg/m2)，铂基药剂(例如卡铂)的剂量在每周大约AUC=2至AUC=6之间(例如，AUC=2)，并且同时地，通过3D适形技术或强度调节技术，胸放射的剂量在大约25至大约40(例如，大约33)次之间。
当放射包括放射性同位素的使用时，同位素可结合目标药剂，如治疗性抗体，其携带放射性核苷酸至目标组织。适合的放射性同位素包括但不限于砹211、14碳、51铬、36氯、57铁、58钴、铜67、152铕、镓67、3氢、碘123、碘131、铟111、59铁、32磷、铼186、75硒、35硫、锝99m和/或钇90。
纳米颗粒组合物
本文所述的纳米颗粒组合物包括含有太平洋紫杉醇(或多西紫杉醇)和白蛋白(如人血清白蛋白)(在各种实施方式中，主要由太平洋紫杉醇(或多西紫杉醇)和白蛋白(如人血清白蛋白)组成)的纳米颗粒。差的水溶性药物(如太平洋紫杉醇)的纳米颗粒已经公开在例如美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868，6,537,579和7,820,788中，并且也已经公开在美国专利公开号2006/0263434和2007/0082838；PCT专利申请WO08/137148中，其中每一篇通过引用以其整体并入。虽然以下描述关注包括太平洋紫杉醇的纳米颗粒组合物，但是同样的关注也适用于包括多西紫杉醇的纳米颗粒组合物。
在一些实施方式中，组合物包括不大于大约1000纳米(nm)的平均直径或均直径的纳米颗粒，如不大于大约900、800、700、600、500、400、300、200和100nm中的任一个。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径不大于大约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径不大于大约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径不大于大约100nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径为大约20nm至大约400nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径为大约40至大约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒是无菌过滤的。
在一些实施方式中，本文所述的组合物中的纳米颗粒具有不大于大约200nm的平均直径，包括例如不大于大约190nm、180nm、170nm、160nm、150nm、140nm、130nm、120nm、110nm、100nm、90nm、80nm、70nm或60nm中的任一个。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒的至少大约50%(例如至少大约60%、70%、80%、90%、95%或99%中的任一个)具有不大于大约200nm的直径，包括例如不大于大约190nm、180nm、170nm、160nm、150nm、140nm、130nm、120nm、110nm、100nm、90nm、80nm、70nm或60nm中的任一个。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒的至少大约50%(例如至少60%、70%、80%、90%、95%或99%中的任一个)落入大约20nm至大约400nm的范围内，包括例如大约20nm至大约200nm、大约40nm至大约200nm、大约30nm至大约180nm以及大约40nm至大约150nm、大约50nm至大约120nm和大约60nm至大约100nm中的任一个。
在一些实施方式中，白蛋白具有可形成二硫键的硫氢基(sulfhydralgroup)。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒部分中的白蛋白的至少大约5%(包括例如至少大约10%、15%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%中的任一个)被交联(例如通过一个或多个二硫键交联)。
在一些实施方式中，纳米颗粒包括用白蛋白(例如，人血清白蛋白)涂覆的太平洋紫杉醇。在一些实施方式中，组合物包括纳米颗粒和非纳米颗粒形式的太平洋紫杉醇，其中组合物中至少大约50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中任一个的太平洋紫杉醇是纳米颗粒形式。在一些实施方式中，纳米颗粒中的太平洋紫杉醇按重量计占纳米颗粒的大约50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中任一个以上。在一些实施方式中，纳米颗粒具有非聚合物基体。在一些实施方式中，纳米颗粒包括基本上没有聚合材料(如聚合物基体)的太平洋紫杉醇的核心。
在一些实施方式中，组合物包括在组合物的纳米颗粒和非纳米颗粒部分中的白蛋白，其中组合物中至少大约50%、60%、70%、80%、90%、95%或99%中的任一个的白蛋白在组合物的非纳米颗粒部分中。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的白蛋白(如人血清白蛋白)和太平洋紫杉醇的重量比是大约18:1或更少，如大约15:1或更少、例如大约10:1或更少。在一些实施方式中，组合物中的白蛋白(如人血清白蛋白)和太平洋紫杉醇的重量比落入大约1:1至大约18:1、大约2:1至大约15:1、大约3:1至大约13:1、大约4:1至大约12:1或大约5:1至大约10:1中的任一个的范围内。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒部分中的白蛋白和太平洋紫杉醇的重量比是大约1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15或更少中的任一个。在一些实施方式中，组合物中的白蛋白(如人血清白蛋白)和太平洋紫杉醇的重量比是下列中的任一个：大约1:1至大约18:1、大约1:1至大约15:1、大约1:1至大约12:1、大约1:1至大约10:1、大约1:1至大约9:1、大约1:1至大约8:1、大约1:1至大约7:1、大约1:1至大约6:1、大约1:1至大约5:1、大约1:1至大约4:1、大约1:1至大约3:1、大约1:1至大约2:1或大约1:1至大约1:1。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括以上特性中的一种或多种。
本文所述的纳米颗粒可在干燥制剂(如冻干组合物)中存在或悬浮于生物相容性介质中。适合的生物相容性介质包括但不限于水、缓冲水性介质、盐水、缓冲盐水、任选地氨基酸的缓冲液、任选地蛋白质的缓冲液、任选地糖的缓冲液、任选地维生素的缓冲液、任选地合成聚合物的缓冲液、含脂质的乳状液等。
在一些实施方式中，药学上可接受的载体包括人血清白蛋白。人血清白蛋白(HSA)是高度可溶的Mr65K的球状蛋白并且由585个氨基酸组成。HSA是血浆中最丰富的蛋白质并且占人类血浆的胶体渗透压的70-80%。HSA的氨基酸序列包含总计17个二硫桥、一个游离硫羟(Cys34)和单一色氨酸(Trp214)。已经表明静脉内使用HSA溶液用于预防和治疗低血容量休克(参见，例如，Tullis,JAMA,237,355-360,460-463,(1977))和Houser等人，Surgery，GynecologyandObstetrics,150,811-816(1980))并且连同交换输液治疗新生儿胆红素过多症(参见，例如，Finlayson，SeminarsinThrombosisandHemostasis，6，85-120，(1980))。考虑其它白蛋白，如牛血清白蛋白。这种非人白蛋白的使用可能是适当的，例如，在非人哺乳动物如兽医学类(包括家庭宠物和农业背景)中使用这些组合物的情况中。
人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(总计八个用于脂肪酸——HSA的内源性配体)并且结合不同组的紫杉烷，特别是中性和带负电荷的疏水化合物(Goodman等人，ThePharmacologicalBasisofTherapeutics,9thed,McGraw-HillNewYork(1996))。两个高亲合结合位点已经提出在HSA的子域IIA和IIIA中，它们是高度延展的疏水口袋，在起极性配位特征的连接点作用的表面附近具有带电荷的赖氨酸和精氨酸残基(参见，例如，Fehske等人,Biochem.Pharmcol.,30,687-92(198a),Vorum,Dan.Med.Bull.,46,379-99(1999)；Kragh-Hansen,Dan.Med.Bull.,1441,131-40(1990)；Curry等人,Nat.Struct.Biol.,5,827-35(1998)；Sugio等人,Protein.Eng.,12,439-46(1999)；He等人,Nature,358,209-15(199b)和Carter等人,Adv.Protein.Chem.,45,153-203(1994))。已经显示太平洋紫杉醇结合至HSA(参见，例如，Paal等人,Eur.J.Biochem.,268(7),2187-91(200a))。
组合物中的白蛋白(如人血清白蛋白)通常用作太平洋紫杉醇的载体，即，与不包含白蛋白的组合物比较，组合物中的白蛋白使得太平洋紫杉醇更容易悬浮于水性介质中或有助于维持悬浮。这可避免使用溶解太平洋紫杉醇的有毒溶剂(或表面活性剂)，并且因此可减少将太平洋紫杉醇给予至个体(如人)的一种或多种副作用。因此，在一些实施方式中，本文所述的组合物基本上没有(如没有)表面活性剂如克列莫佛(Cremophor)(包括在一些实施方式中，纳米颗粒组合物基本上没有(如没有)表面活性剂。当将纳米颗粒组合物给予至个体时，如果组合物中的克列莫佛或表面活性剂的量不足以在个体中引起一种或多种副作用，则组合物“基本上没有克列莫佛”或“基本上没有表面活性剂”。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包含小于大约20%、15%、10%、7.5%、5%、2.5%或1%中的任一个的有机溶剂或表面活性剂。
本文所述的组合物中的白蛋白的量将取决于组合物中的其它组分变化。在一些实施方式中，组合物以足以在水混悬液中溶解太平洋紫杉醇的量包括白蛋白，例如，以稳定的胶悬液(如稳定的纳米颗粒的悬浮液)的形式。在一些实施方式中，白蛋白是以减少水性介质中的太平洋紫杉醇的沉降速率的量。对于包含颗粒的组合物，白蛋白的量还取决于太平洋紫杉醇的纳米颗粒的大小和密度。
如果太平洋紫杉醇保持悬浮于水性介质中(如没有可见的沉淀或沉积)一段长的时段如至少大约0.1小时、0.2小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时或72小时中的任一个，则太平洋紫杉醇被“稳定”于水混悬液中。悬浮液通常但是未必适合于给予个体(如人)。悬浮液的稳定性通常(但是未必)在贮存温度(如室温(如20-25°C)或冷冻条件(如4°C))下评估。例如，如果在制备悬浮液后的大约十五分钟时，悬浮液不具有对于肉眼可见或当在1000倍的光学显微镜下可见的絮凝或颗粒结块，则悬浮液在贮存温度下是稳定的。还可在加速测试条件下如高于大约40°C的温度下评估稳定性。
在一些实施方式中，白蛋白以足以在一定浓度下在水混悬液中稳定太平洋紫杉醇的量存在。例如，组合物中的太平洋紫杉醇的浓度是大约0.1至大约100mg/ml，包括例如大约0.1至大约50mg/ml、大约0.1至大约20mg/ml、大约1至大约10mg/ml、大约2mg/ml至大约8mg/ml，大约4至大约6mg/ml，大约5mg/ml中的任一个。在一些实施方式中，太平洋紫杉醇的浓度是至少大约1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml和50mg/ml中的任一个。在一些实施方式中，白蛋白以避免使用表面活性剂(如克列莫佛)的量存在，以使组合物没有或基本上没有表面活性剂(如克列莫佛)。
在一些实施方式中，液体形式的组合物包括大约0.1%至大约50%(w/v)(例如大约0.5%(w/v)、大约5%(w/v)、大约10%(w/v)、大约15%(w/v)、大约20%(w/v)、大约30%(w/v)、大约40%(w/v)或大约50%(w/v))的白蛋白。在一些实施方式中，液体形式的组合物包括大约0.5%至大约5%(w/v)的白蛋白。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的白蛋白例如白蛋白与太平洋紫杉醇的重量比是使得足量的太平洋紫杉醇结合至细胞或通过细胞运输。尽管对于不同的白蛋白和太平洋紫杉醇的结合将必须优化白蛋白与太平洋紫杉醇的重量比，但通常白蛋白例如白蛋白与太平洋紫杉醇的重量比(w/w)是大约0.01:1至大约100:1、大约0.02:1至大约50:1、大约0.05:1至大约20:1、大约0.1:1至大约20:1、大约1:1至大约18:1、大约2:1至大约15:1、大约3:1至大约12:1、大约4:1至大约10:1、大约5:1至大约9:1或大约9:1。在一些实施方式中，白蛋白与太平洋紫杉醇的重量比是大约18:1或更少、15:1或更少、14:1或更少、13:1或更少、12:1或更少、11:1或更少、10:1或更少、9:1或更少、8:1或更少、7:1或更少、6:1或更少、5:1或更少、4:1或更少和3:1或更少中的任一个。在一些实施方式中，组合物中的白蛋白(如人血清白蛋白)和太平洋紫杉醇的重量比是下列中的任一个：大约1:1至大约18:1、大约1:1至大约15:1、大约1:1至大约12:1、大约1:1至大约10:1、大约1:1至大约9:1、大约1:1至大约8:1、大约1:1至大约7:1、大约1:1至大约6:1、大约1:1至大约5:1、大约1:1至大约4:1、大约1:1至大约3:1、大约1:1至大约2:1或大约1:1至大约1:1。
在一些实施方式中，白蛋白允许组合物给予至个体(如人)，而没有显著的副作用。在一些实施方式中，白蛋白(如人血清白蛋白)是有效减少将太平洋紫杉醇给予至人类的一种或多种副作用的量。术语“减少给予太平洋紫杉醇的一种或多种副作用”指减少、减轻、消除或避免一种或多种不期望的由太平洋紫杉醇引起的作用，以及由用于递送太平洋紫杉醇的递送媒介物(如使太平洋紫杉醇适于输注的溶剂)引起的副作用。在一些实施方式中，一种或多种副作用是不利的副作用(AEs)。在一些实施方式中，一种或多种副作用是严重的不利副作用(SAEs)。这种副作用包括例如骨髓抑制、神经毒性、高敏性、发炎、静脉刺激、静脉炎、疼痛、皮肤刺激、周围神经病、嗜中性白血球低下发烧、过敏反应、静脉血栓形成、外渗及其组合。但是，这些副作用仅仅是例证性的，并且可减少与太平洋紫杉醇有关的其它副作用或副作用的组合。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括(Nab-太平洋紫杉醇)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是(Nab-太平洋紫杉醇)。是通过人白蛋白USP稳定的太平洋紫杉醇的制剂，可分散于直接可注入的生理溶液中。当分散于合适的水性介质如0.9%的氯化钠注射液或5%的葡萄糖注射液中时，形成稳定的太平洋紫杉醇的胶悬体。胶悬体中的纳米颗粒的平均颗粒大小是大约130纳米。因为HAS自由地溶于水中，可在宽范围的从稀释(0.1mg/ml太平洋紫杉醇)至浓缩(20mg/ml太平洋紫杉醇)范围的浓度内重构，包括例如大约2mg/ml至大约8mg/ml、大约5mg/ml。
制造纳米颗粒组合物的方法是本领域内众所周知的。例如，包含太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒可在高剪切力(例如声波振荡、高压均化等)的条件下制备。这些方法被公开在例如美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868，6,537,579和7,820,788中，并且还公开在美国专利公开号2007/0082838、2006/0263434和PCT申请WO08/137148中。
简而言之，将太平洋紫杉醇溶解于有机溶剂中，并且溶液可被添加至白蛋白溶液中。该混合物经历高压均化。然后，有机溶剂可通过蒸发去除。获得的分散体可进一步被冻干。合适的有机溶剂包括例如酮酯、醚、氯化了的溶剂和本领域内已知的其它溶剂。例如，有机溶剂可以是二氯甲烷或三氯甲烷/乙醇(例如以1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1或9:1的比)。
纳米颗粒组合物中的其它组分
本文所述的纳米颗粒可存在于包括其它药剂、赋形剂或稳定剂的组合物中。例如，为了通过增加纳米颗粒的负的ζ电势增加稳定性，可添加某些带负电荷的组分。这种带负电荷的组分包括但不限于胆汁酸的胆汁盐，所述胆汁酸包括甘氨胆酸、胆酸、鹅胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、石胆酸(litocholicacid)、熊脱氧胆酸、脱氢胆酸等；磷脂，包括基于卵磷脂(蛋黄)的磷脂，其包括下列卵磷脂：棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰花生酰磷脂酰胆碱(stearoylarachidoylphosphatidylcholine)和二棕榈酰磷脂酰胆碱。其它磷脂包括L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰基磷脂酰基胆碱(DOPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、氢化大豆卵磷脂(HSPC)以及其它相关的化合物。带负电荷的表面活性剂或乳化剂也适合作为添加剂，例如胆固醇硫酸钠(sodiumcholesterylsulfate)等。
在一些实施方式中，该组合物适于给予人类。在一些实施方式中，组合物适于给予哺乳动物，如在兽医学情况中的家庭宠物和农用动物。存在各种各样的适合的纳米颗粒组合物的制剂(参见，例如，美国专利号5,916,596和6,096,331)。下列制剂和方法仅仅是例证性的并且绝不是限制性的。适于口服给药的制剂可包括(a)液体溶液，如有效量的溶解于稀释剂如水、盐水或橘子汁中的化合物，(b)胶囊、囊剂或片剂，每种包含预定量的为固体或颗粒的有效成分，(c)在适当的液体中的悬浮液和(d)合适的乳状液。片剂形式可包括以下的一种或多种：乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、胶状二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、调味剂和药学上相容的赋形剂。锭剂形式可包括在香料中的有效成分，香料通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶，以及在惰性基质(base)中包括有效成分的软锭剂，惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶、乳状液、凝胶等，除了有效成分以外，它们包含本领域内已知的赋形剂。
合适的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、盐水溶液、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。此外，制剂可包括润滑剂、湿润剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、增甜剂或调味剂。
适于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性的等渗无菌注射液，其可包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液相容的溶质以及可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性的无菌悬浮液。制剂可在单位剂量或多剂量密闭式容器如安瓿和管形瓶中存在，并且可储存于冷冻干燥的(冻干的)条件中，仅需要在紧接使用前加入无菌液体赋形剂例如水以进行注射。临时的注射液和悬浮液可由先前所述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。可注射的制剂是优选的。
在一些实施方式中，组合物被制成具有大约4.5至大约9.0的pH范围，包括例如大约5.0至大约8.0、大约6.5至大约7.5和大约6.5至大约7.0中的任一个的pH范围。在一些实施方式中，组合物的pH被配制成不小于大约6，包括例如不小于大约6.5、7或8中的任一个(如大约8)。还可通过加入合适的张度调节剂如丙三醇将组合物制备为与血液是等渗的。
试剂盒、药物和组合物
本发明还提供用于本文所述任何方法中的试剂盒、药物、组合物和单位剂量形式。
本发明的试剂盒包括一个或多个容器，其包括含太平洋紫杉醇的纳米颗粒组合物(或单位剂量形式和/或制品)和/或铂基药剂，并且在一些实施方式中，进一步包括根据本文所述的任何方法的使用说明书。试剂盒可进一步包括选择适于治疗的个体的说明。提供于本发明的试剂盒中的说明书一般是标签或包装插页(例如，包括于试剂盒内的纸张)上的书面说明，但是机器可读的说明书(例如，负载于磁存储盘或光存储盘上的说明书)也是可接受的。
例如，在一些实施方式中，试剂盒具有a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物、b)有效量的铂基药剂和c)用于给予纳米颗粒组合物和铂基药剂以治疗NSCLC的说明书。纳米颗粒和铂基药剂可存在于分开的容器中或单个的容器中。例如，试剂盒可包括一种独特的组合物，或两种或更多种组合物，其中一种组合物包括纳米颗粒，并且一种组合物包括铂基药剂。
本发明的试剂盒在合适的包装内。合适的包装包括但不限于管形瓶、瓶子、罐、柔软包装(例如，聚酯薄膜(Mylar)或塑料袋)等。任选地，试剂盒可提供其它组分如缓冲液和解释性信息。因此，本申请还提供制品，其包括管形瓶(如密封的管形瓶)、瓶子、罐、柔软包装等。
涉及使用太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和铂基药剂(例如卡铂)的说明书一般包括关于用于预期治疗的剂量、给药计划和给药途径的信息。在一些实施方式中，说明书指出应当给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的大约50至大约125mg/m2之间的剂量和铂基药剂(例如卡铂)的大约AUC=2至大约AUC=6之间的剂量。在一些实施方式中，说明书指出每周给予的太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的大约50至大约125mg/m2之间的剂量和每三周一次给予的大约AUC=2至大约AUC=6之间的剂量的铂基药剂(例如卡铂)应当用于预期治疗。在一些实施方式中，说明书指出每周给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的大约100mg/m2的剂量和每三周一次给予的铂基药剂(例如卡铂)的大约AUC=6的剂量应当用于预期治疗。在一些实施方式中，说明书指出每周给予的太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的大约75mg/m2的剂量和每三周一次给予的铂基药剂(例如卡铂)的AUC=4.5的剂量应当用于预期治疗。在一些实施方式中，说明书指出太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的每周大约50mg/m2的剂量和每三周一次给予的铂基药剂(例如卡铂)的大约AUC=3的剂量应当用于预期治疗。在一些实施方式中，说明书指出每周给予的太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物的大约20mg/m2至大约60mg/m2之间(例如，40mg/m2)的剂量、每周给予的铂基药剂(例如卡铂)的大约AUC=2至AUC=6(例如，AUC=2)之间的剂量、和同时地，通过3D适形技术或强度调节技术的胸放射的大约25至大约40次之间(例如，大约33次)的剂量。在一些实施方式中，说明书指出静脉内给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和/或铂基药剂(例如卡铂)。在一些实施方式中，说明书指出静脉内给予太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和铂基药剂(例如卡铂)。在一些实施方式中，说明书指出铂基药剂是卡铂。
在一些实施方式中，试剂盒提供标签，其指示(即，指出)太平洋紫杉醇纳米颗粒组合物和铂基药剂被表明用于治疗具有一种或多种选自下列的NSCLC特性的个体：(i)鳞状细胞癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别低氧标记水平、(v)差别瘤酸性水平、(vi)差别gp60水平、(vii)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(x)差别Kras突变、(xi)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(xii)差别白蛋白摄取。
容器可以是单位剂量、大包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可提供试剂盒，其包含本文公开的足够剂量的太平洋紫杉醇以提供有效治疗个体一段长时期，如1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更多中的任一个。
试剂盒还可包括多单位剂量的太平洋紫杉醇和药物组合物以及使用说明书并且以足以贮存和用于制药例如医院药房和混合制药中的量包装。
还提供可用于本文所述方法的药物、组合物和单位剂量形式。在一些实施方式中，提供了包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的药物(或组合物或单位剂量形式)，其连同铂基药剂用于治疗NSCLC。在一些实施方式中，提供了用于治疗NSCLC的药物(或组合物或单位剂量形式)，其包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒(如人血清白蛋白)和铂基药剂。
示例性实施方式
1.在有需要的个体中治疗非小细胞性肺癌(NSCLC)的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)有效量的铂基药剂，其中NSCLC是鳞状细胞癌。
2.在个体中治疗NSCLCA的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)有效量的铂基药剂，其中治疗基于具有选自下列的一种或多种特性的NSCLC：(i)鳞状细胞癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别低氧标记水平、(v)差别瘤酸性水平、(vi)差别gp60水平、(vii)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(x)差别Kras突变、(xi)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(xii)差别白蛋白摄取。
3.在个体中治疗NSCLC的方法，条件是已经发现NSCLC具有一种或多种选自下列的特性：(a)鳞状细胞癌、(b)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(c)差别SPARC水平、(d)差别低氧标记水平、(e)差别瘤酸性水平、(f)差别gp60水平、(g)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(h)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(i)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(j)差别Kras突变、(k)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(l)差别白蛋白摄取，该治疗包括给予个体i)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和ii)有效量的铂基药剂。
4.治疗NSCLC的方法，包括：(a)选择具有NSCLC的个体，其中NSCLC具有一种或多种选自下列的特性：(i)鳞状细胞癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别低氧标记水平、(v)差别瘤酸性水平、(vi)差别gp60水平、(vii)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(x)差别Kras突变、(xi)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(xii)差别白蛋白摄取；和(b)给予这样选择的个体i)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和ii)有效量的铂基药剂。
5.评估具有NSCLC的个体是否将应答治疗的方法包括评估NSCLC的选自下列的一种或多种特性：(a)鳞状细胞癌、(b)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(c)差别SPARC水平、(d)差别低氧标记水平、(e)差别瘤酸性水平、(f)差别gp60水平、(g)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(h)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(i)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(j)差别Kras突变、(k)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(l)差别白蛋白摄取，其中一种或多种NSCLC特性表示个体将对治疗应答，并且该治疗包括i)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和ii)有效量的铂基药剂。
6.鉴定可能应答治疗的具有NSCLC的个体的方法，所述治疗包括a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)铂基药剂，所述方法包括：(A)评估一种或多种选自下列的NSCLC特性：(i)鳞状细胞癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别低氧标记水平、(v)差别瘤酸性水平、(vi)差别gp60水平、(vii)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(x)差别Kras突变、(xi)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(xii)差别白蛋白摄取；和(B)鉴定具有一种或多种选自下列的NSCLC特性的个体：(i)鳞状细胞癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别低氧标记水平、(v)差别瘤酸性水平、(vi)差别gp60水平、(vii)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(x)差别Kras突变、(xi)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和(xii)差别白蛋白摄取。
7.销售联合疗法用于NSCLC个体亚群中的方法，该联合疗法包括a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)铂基药剂，所述方法包括告知目标受众使用该联合疗法治疗所述个体亚群，所述个体亚群的特征为这种亚群的个体具有一种或多种选自下列的NSCLC特性：(i)鳞状细胞癌、(ii)差别窖蛋白-1(CAV1)水平、(iii)差别SPARC水平、(iv)差别低氧标记水平、(v)差别瘤酸性水平、(vi)差别gp60水平、(vii)差别胸苷酸合成酶(TS)水平、(viii)差别S期激酶相关蛋白(Skp2)水平、(ix)单核苷酸多态性(SNP)的差别杂合性丢失(LOH)、(x)差别Kras突变、(xi)瘤相关基因的启动子区域的差别甲基化和d(xii)差别白蛋白摄取。
8.实施方式2-7中任一个的方法，其中差别低氧水平是差别碳酸酐酶-9(CA-9)水平或差别LDH(例如，LDH-5)水平。
9.实施方式2-7中任一个的方法，其中差别瘤酸性水平是差别HIF-1α水平、差别HIF-2α水平或差别水平的分化胚胎软骨细胞表达的基因1(DEC-1)。
10.实施方式1-9中任一个的方法，其中有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物在大约50mg/m2和大约125mg/m2之间。
11.实施方式10的方法，包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是大约50mg/m2、大约75mg/m2或大约100mg/m2。
12.实施方式1-11中任一个的方法，其中每周给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
13.实施方式1-11中任一个的方法，其中铂基药剂的有效量在大约AUC=2和大约AUC=6之间。
14.实施方式13的方法，其中铂基药剂的有效量是AUC=3、AUC=4.5或AUC=6。
15.实施方式1-14中任一个的方法，其中每三周一次给予铂基药剂。
16.在有需要的个体中治疗NSCLC的方法，包括给予个体(a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂基药剂，其中包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予100mg/m2，并且铂基药剂的有效量是每三周一次给予AUC=6。
17.在有需要的个体中治疗NSCLCA的方法，包括给予个体a)有效量的包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物；b)有效量的铂基药剂和c)胸放射，其中包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物的有效量是每周给予40mg/m2或60mg/m2，铂基药剂的有效量是每周给予AUC=2，并且同时地通过3D适形技术或强度调节技术的胸放射是33次。
18.实施方式1-17中任一个的方法，其中纳米颗粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆。
19.实施方式1-18中任一个的方法，其中组合物中的纳米颗粒具有不大于大约200nm的平均直径。
20.实施方式19的方法，其中组合物中的纳米颗粒具有小于大约200nm的平均直径。
21.实施方式1-20中任一个的方法，其中NSCLC是早期NSCLC、非转移性NSCLC、原发性NSCLC、晚期NSCLC、局部晚期NSCLC、转移性NSCLC、缓解NSCLC、复发NSCLC、辅助情况中的NSCLC或新辅助情况中的NSCLC。
22.实施方式1-21中任一个的方法，其中NSCLC是隐性NSCLC、0期NSCLC、I期NSCLC、II期NSCLC、IIIA期NSCLC、IIIB期NSCLC或IV期NSCLC。
23.实施方式22的方法，其中NSCLC是IIIB期NSCLC或IV期NSCLC。
24.实施方式1-23中任一个的方法，其中方法是一线疗法。
25.实施方式1-24中任一个的方法，其中肠胃外给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂基药剂。
26.实施方式25的方法，其中静脉内给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和铂基药剂。
27.实施方式1-26中任一个的方法，其中在没有类固醇术前用药的情况下和/或在没有G-CSF预防的情况下给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
28.实施方式1-27中任一个的方法，其中在30分钟内给予包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
29.实施方式1-28中任一个的方法，其中铂基药剂是卡铂。
30.实施方式1-29中任一个的方法，其中个体是人。
本领域技术人员将认识到数个实施方式在本发明的范围和精神内是可能的。本发明现在将参照下列非限制性的实施例更详细地描述。下列实施例进一步阐明本发明，但是，当然不应当解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1.在具有晚期非小细胞性肺癌(NSCLC)的患者中作为一线疗法的Nab-太平洋紫杉醇和卡铂的随机III期试验，与和卡铂比较
该临床研究比较在具有晚期NSCLC的患者中作为一线疗法的Nab-太平洋紫杉醇加卡铂(AUC=6)与和卡铂(AUC=6)的疾病应答(使用RECIST指南)。该临床研究还使用CTCAE比较毒性等级的频率；无进展存活(PFS)；患者存活率；在应答患者中应答的持续时间；评估药代动力学参数；和评估瘤组织和周围血液中富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白(SPARC)和其它分子生物标记(molecularbiomarker)并确定它们与功效结果的可能关系。
治疗设计
这是控制的、随机的、多中心的III期研究，其设计来评估在具有NSCLC的患者中作为一线疗法的静脉内给予的Nab-太平洋紫杉醇/卡铂联合治疗的安全性/耐受性和抗癌作用，与Taxol/卡铂联合治疗比较。患者被随机分在两个治疗分组(arm)的一个中。
对于所有患者进行基态评估(baselineevaluation)以确定研究适格性。这些评估在28天的随机选择内完成。
在基态(atbaseline)执行下列临床评估，包括：a)病历(包括关于任何先前治疗和心脏异常的具体信息)；b)进行血清β-hCG妊娠试验(仅对分娩可能的女人)以在研究药物的第一次给予的72小时内确定患者适格性；c)12导联ECG；d)收集血液样品用于评估分子生物标记；e)胸、肝脏和腹部的CT扫描以及肿瘤成像(tumorimaging)所需的任何其它研究；f)在基态对于任何具有可能的骨转移的临床症状的患者执行核医学骨扫描；g)头部的CT扫描或脑部MRI(如果脑转移的症状存在)；h)BSA的高度、重量和计算；i)身体检查和ECOG(Zubrod)体力状态等级；j)伴随的医疗评估(仅为在记录基本初诊之前的30天内采取的医疗)；k)周围神经病评估(医师和患者评估)；l)生命体征；m)CBC、分化和血小板计数；和n)临床化学性质组(最低程度地包括血清转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶、葡萄糖、BUN和肌酸酐)。在基态使用同样的成像模型并且贯穿整个研究。CT图像制备遵循RECIST指南中提供的说明。
治疗期评估——在7天的随机选择内返回的患者开始研究药物给予的第1周期。在计划的初诊日期的±2天内，进行未执行应答评定(responseassessment)的初诊。每6周、在第6周的任何时间执行应答评定。如果在周期中由于毒性而错过一剂量，则该剂不必弥补并记录为错过剂量。
在给药之前或在每个周期的第1天进行下列评估，包括：a)身体检查(在每个周期的第1天时或在每个周期的第1天之前的1周内)和ECOG体力状态等级；b)收集血液样品用于评估分子生物标记(第3周期、第5周期、第7周期等的第1天)；c)体重；d)伴随的药物评估；e)周围神经病评估(在每个周期的第1天或在每个周期的第1天之前的1周内)；f)生命体征；g)不良事件评估(每剂)；h)CBC、分化和血小板计数；和i)临床化学性质组(最低程度地包括血清转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶、葡萄糖、BUN和肌酸酐)。
在每个周期中，每周执行下列评估(第8天和第15天)，包括：a)伴随的药物评估；b)不良事件评估；和c)CBC、分化和血小板计数。在治疗的同时每6周进行胸、肝脏和腹部的CT扫描和肿瘤成像所需的任何其它研究。
研究结束评估——当由于无论什么原因完成治疗时，执行研究结束评估。执行实验室和临床评估以评估治疗结束时的不良事件。在离开治疗前还未发展进行性疾病的患者每6周进行肿瘤成像研究，直至记录到肿瘤进展。
治疗结束的评估包括下列：a)身体检查和ECOG体力状态等级；b)胸、肝脏和腹部的CT扫描以及用于肿瘤成像需要的任何其它研究(按照限定的研究显影计划，只要需要)；c)体重；d)伴随的药物评估；e)周围神经病评估；f)生命体征；g)不良事件评估；h)CBC、分化和血小板计数；和i)临床化学实验对象(最低程度地包括血清转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶、葡萄糖、BUN、肌酸酐)。
不良事件(AE)随访评估——收集在研究药物的第一次给予至最后研究药物或EOS(无论如何较晚者)后的30天之间发生发病的任何AE或严重的不良事件(SAE)。如下进行AE随访：a)在患者的研究药物的最后剂量之后30天随访非严重的AE，除了神经病；b)直至改善至1级发生、至少3个月过去而没有改善或恶化、或在随访中患者开始任何其它的抗癌治疗之前，随访神经病；并且c)随访所有SAE(无论与研究药物的关系如何)，直至消散。
随访评估包括对于记载任何未解决的AE的消散或持续所需的研究，并且包括例如：a)身体检查和ECOG体力状态等级；b)胸、肝脏和腹部的CT扫描以及需要用于肿瘤成像的任何研究；c)重量；d)伴随的药物评估；e)周围神经病评估；f)生命体征；g)AE事件评估；和h)CBC、分化、血小板计数和临床化学性质组。
对于患者存活率的研究后随访——每个月通过电话进行持续研究后评估患者状态，进行6个月，并且然后其后每3个月进行12个月(总计18个月随访)，以获得研究后存活率数据。
停药——如果发生下列中的任一个，患者由该研究中撤出：a)进行性疾病；b)以研究人员的意见不可接受的毒性发展；c)患者拒绝继续治疗；d)如果在第二次的剂量减少之后存在4级嗜中性白细胞减少症或任何3级或4级的其它血液毒性或任何3级或4级的非骨髓抑制AE的复发，除非，根据研究人员的意见，存在对患者继续的益处超过复发毒性的风险的证据；d)其它抗癌治疗的开始；或e)以研究人员的判断，停止研究对患者最有利。
在表1中提供研究方案的概括。
表1.时间和事件计划
AEOS=研究结束。当患者离开研究时，进行指出的测试。按照限定的研究显影计划，只要需要，对于肿瘤应答，重复研究。
B在患者中断研究药物或EOS——无论哪个较晚——之后贯穿30天，持续报告AE/SAE。随访在该时间内开始的任何AE/SAE。如果在EOS初诊时没有AE或SAE进行，每周通过打电话给患者进行随访，直至从治疗的最后给药算30天。
C仅对于有分娩可能的女人所需的妊娠试验。执行血清β-hCG妊娠试验以在研究药物的第一次给予的72小时内评估患者适格性。
D在如通过研究人员确定为临床上重要的周期内，在基态和在任何其它阶段时执行ECG。
E在第一次给予研究药物之前(包括周期1的第1天、给予研究化学疗法之前)的2周内获得分子生物标记的样品。在给予研究药物之前，在奇数周期(3周期、5周期、7周期等)的第1天时收集所有随后的样品。
F所有患者已通过RECIST标准X光线照相术记录可测定的瘤(一个或多个)：在治疗的同时每6周(在第六周内的任何时间)在基态执行胸、腹部和肝脏的CT扫描、和EOS(按照限定的研究显影计划，只要需要)。在基态选择来跟踪瘤的评估方法应当在整个研究持续时间保持一致。
G获得的扫描用于在治疗的同时每6周进行应答评定。
H只要按照限定的研究显影计划需要，分期研究也在EOS初诊时进行，除非有其它明显的进展的临床迹象。
I如果脑转移的症状存在，执行头部的CT扫描或脑部MRI。
J对于任何具有可能骨转移的临床症状的患者在基态执行核医学骨扫描。所有区域在骨扫描上鉴定为可能的转移——其是不确定的，然后进行普通胶片X-射线以证明它们确实是转移。仅在基态进行这些确认性X-射线研究，并且不必在随后的骨扫描处重复。每12周重复骨扫描并且在此时最初记录或最初确认客观应答。
K在基态计算BSA，并且如果体重从基态改变多于10%则重新计算。
L在每个周期的第1天时或在每个周期的第1天之前的1周内。
M在每个周期的第1天时或在每个周期的第1天之前的1周内。按照方案，由研究人员记录周围神经病的发生，作为AE或SAE。
N研究后随访提供患者存活率。每月进行电话随访，进行6个月，并且其后每3个月，进行12个月(总计18个月随访)。对于自从研究开始时还未进展的患者，每6周通过重复肿瘤成像所需的研究进行无进展存活随访。如果被用于记录非目标损伤，每12周进行骨扫描。
包括/排除标准
只要满足下列标准的全部，患者适合于包括在该项研究中：1)组织学上或细胞学上确认的IIIB期或IV期NSCLC；2)男性或非怀孕的并且非哺乳的女性，并且年龄≥18岁(如果女性患者具有育儿可能，如通过规律的月经期证明的，她必须具有在第一次给予研究药物的72小时内记录的阴性血清妊娠试验(βhCG)，并且如果有性行为，患者必须同意采用由研究人员认为合适和适当的避孕)；3)没有其它存在的活性恶性肿瘤；4)放射照相记录的可测定的疾病(通过至少一个放射照相记录的可测定损伤的存在限定)；5)对于转移性疾病的治疗，患者必须没有接受过先前的化学疗法(在开始该研究之前的12个月完成允许的提供细胞毒性化学疗法的辅助化学疗法)；6)预期存活>12周；7)ECOG体力状态0或1；8)在基态患者具有下列血球计数：a)ANC≥1.5x109细胞/L；b)血小板≥100×109细胞/L；和c)Hgb≥9g/dL；和9)在基态患者具有下列血液化学水平：a)AST(SGOT)、ALT(SGPT)≤2.5倍正常范围上限(ULN)，或者如果肝转移，≤5.0倍ULN；b)总胆红素≤ULN，和c)肌酸酐≤1.5mg/dL。
如果下列标准中的任一个适用，则患者不适合于包括在该研究中：1)主动性脑转移的迹象，包括软脑膜累及(leptomeningealinvolvement)(只要被治疗并且稳定、脱离治疗至少1个月，允许脑转移的在先迹象)；2)疾病的唯一迹象是不可测定的；3)患者具有预先存在的2级、3级、或4级周围神经病(按照CTCAE)；4)患者在最后4周内接受放射治疗，仅除了对于非目标损伤(允许对目标损伤的先前放射，只要自从完成放射已经存在损伤的清楚进展)；5)患者具有临床上显著的并发疾病；6)在先前的4周内，患者已接收具有任何研究性药物的治疗；7)对于研究药物中的任一个，患者具有变应性或高敏性的病史；8)患者具有涉及主要器官系统中的任一个的严重医学危险度系数，使得研究人员认为患者接收实验研究药物是不安全的；或9)患者参加了涉及给予实验性治疗和/或治疗设备的任何其它临床方案或研究性试验。
剂量和给予
具有NSCLC的患者被随机分到2个治疗分组中的一个。治疗分组A被分配给予Nab-太平洋紫杉醇/卡铂，而治疗分组B被分配给予Taxol/卡铂。每个分组具有大约525位意向治疗(ITT)患者。
在该研究中仅连同卡铂给予Nab-太平洋紫杉醇或即，没有其它另外的化学疗法药剂与研究药物一起给予。患者不能在参加该研究的同时参加涉及给予实验性治疗和/或使用具有治疗目的研究性装置的任何其它临床方案或研究性试验。
可给予支持性医护如止吐药和止疼药以及促红细胞生成素。允许同时用二膦酸盐治疗。根据本文所述的指南给予G-CSF。
在没有进行性疾病和不可接受的毒性的情况下，患者可继续治疗，只要他们的治疗医师认为这样做对他们最有利。通常，假定方案具有合适耐受性，鼓励患者接受至少6周期的治疗以允许适当评估治疗方案。在没有进一步的治疗的情况下随访在发展进行性疾病之前停止治疗的患者，直至记录到进行性疾病或直至治疗医师感觉需要另外的治疗。
治疗分组A(Nab-太平洋紫杉醇/卡铂)
在治疗阶段中，在没有任何类固醇术前用药的情况下和在没有G-CSF预防的情况下(除非如本文所述改进)，随机分到该组的患者在大约30分钟内静脉内接受每周给予的Nab-太平洋紫杉醇100mg/m2(每个周期的第1天、第8天和第15天)，随后在每个周期的第1天静脉内接受AUC=6的卡铂，每三周重复。在Nab-太平洋紫杉醇输注之后的30-60分钟内静脉内输注卡铂。
从最初的剂量允许最多两次剂量减少：a)第一次剂量减少：将Nab-太平洋紫杉醇减少至75mg/m2并且卡铂减少至4.5的AUC(25%减少)和b)第二次剂量减少：将Nab-太平洋紫杉醇减少至50mg/m2，并且卡铂减少至AUC3.0(50%减少)。
在开始研究时或在周期的第1天没有给予Nab-太平洋紫杉醇给药，直至绝对嗜中性细胞计数返回至≥1.5×109细胞/L并且血小板计数返回至≥100×109细胞/L。对于每次随后的Nab-太平洋紫杉醇的每周剂量，患者具有ANC≥0.5×109细胞/L和血小板>50×109细胞/L。如果ANC和血小板不适合那周的治疗，保持该剂量并且再继续下一周，条件是ANC≥0.5×109细胞/L并且血小板>50×109细胞/L。只要满足以下标准，减少随后的剂量。如果肝功能参数不在确认进入该研究的范围内，不给予Nab-太平洋紫杉醇。
治疗分组B(Taxol/卡铂)
在治疗阶段中，随机分到该组的患者静脉内接受以标准的术前用药在3小时内给予的200mg/m2的Taxol，然后接受AUC=6的卡铂，每三周重复(每个周期的第1天给予两种药物)。在30-60分钟内通过IV输注卡铂。
从最初的剂量允许最多2次剂量减少：a)第一次剂量减少：将减少至150mg/m2并且将卡铂减少至4.5AUC(25%减少)和b)第二次剂量减少：将减少至100mg/m2并且卡铂减少至3.0AUC(50%减少)。
在每个周期的开始没有给予和卡铂，直至绝对嗜中性细胞计数返回至≥1.5×109细胞/L，并且血小板计数返回至>100×109细胞/L。如果肝功能参数不在确认进入该研究的范围内，在周期的开始时两种药物都不给予。
Nab-太平洋紫杉醇
每个一次性的50mL管形瓶包含100mg的太平洋紫杉醇和作为稳定剂的人白蛋白(HA)。通过使用50cc或60cc无菌注射器在不小于1分钟的时间内将20mL的0.9%氯化钠注射液或等效物注入至每个管形瓶内(5mg/mL悬浮液)，重构每个Nab-太平洋紫杉醇管形瓶。在线过滤器的使用通常不是必需的；如果使用，不使用孔径大小<15微米(15μm)的在线过滤器。
Taxol
对于说明和配制，参见包装插页(处方信息的当前版本在研究手册中提供)。(太平洋紫杉醇)稀释在0.9%氯化钠注射液，USP；5%葡萄糖注射液，USP；5%葡萄糖和0.9%氯化钠注射液，USP；或5%葡萄糖林格注射液(Ringer’sInjection)中，达到0.3至1.2mg/mL的最终浓度。通过具有不大于0.22微米的微孔膜的在线过滤器给予
卡铂
卡铂的化学名称是顺式-二氨(环丁烷-1,1-二羧酸-O,O')铂(II)。使用合适的稀释剂和如包装插页中指导的体积，重构卡铂冻干粉末以进行IV输注。卡铂的剂量基于卡耳弗特(Calvert)公式：卡铂剂量(mg)=(目标AUC)×(GFR+25)。为了该方案的目的，GFR被认为等于肌酸酐清除率(通过Cockcroft和Gault，1976方法计算)。为了计算卡铂的剂量(总mg，不是mg/m2)：mg卡铂=(6)x(CrCl+25)。对于定义为具有体重指数(BMI)>30kg/m2的肥胖患者，在上式中使用以千克计的无脂肪体重，计算肌酸酐清除率，而不是实际体重。
剂量更改(所有分组)
剂量错过的规则——第1天剂量错过：如果在下一个周期的第1天给予保持或错过的剂量，不考虑开始下一个周期，直至将第一剂量实际上给予患者的那天(即，D1-D8-D15、X-D1-D8-D15等)。第8天的剂量错过：周期按照方案继续，一次剂量没有给予(即，D1-D8-D15、D1-X-D15、D1-D8-D15等)。如果计数和化学允许，第15天按照周期日程表给予。第15天剂量错过：周期按照方案继续，一次剂量没有给予(即，D1-D8-D15、D1-D8-X、D1-D8-D15等)。如果计数和化学允许，第1天按照周期日程表给予。
血液毒性——如果肝功能在适格性标准中确定的参数内，仅给予研究药物。来自紫杉烷的肝毒性可能发生，但是它不常见。因此，患者处于研究中时发生的肝功能异常促进评估以确定原因，包括进行性转移疾病的可能性和来自同时药物治疗的肝毒性。下表提供了两个研究分组针对血液毒性执行剂量减少和生长因子治疗的指导：
表2.G-CSF的使用和血液毒性的剂量减少
*3级和4级事件定义，参见NCICTCAE等级。
**计划的下一个周期的第一天剂量之后最多7天。
集落刺激因子给予——可根据治疗与嗜中性白细胞减少症有关的嗜中性白血球低下发热或感染的规定指南，给予集落刺激因子。
超敏反应——轻微症状如发红、皮肤反应、呼吸困难、低血压或心动过速可能需要暂时中断输注。但是，严重反应如需要治疗的低血压、需要支气管扩张剂(bronchodilator)的呼吸困难、血管性水肿或全身性荨麻疹需要立即停止研究药物给予和攻击性症状疗法。不能用该药物再次挑战对于研究药物中的任一个发展严重超敏反应的患者。仅以剩下药物继续治疗。
非血液毒性的剂量减少——表3提供了非血液毒性的剂量减少。
表3.非血液毒性的剂量减少
*该判断取决于见到的非血液毒性的类型，并且该过程在医师研究人员的判断中是医学上最可靠的。
周围神经病——在经历≥3级周围神经病的患者中治疗被撤回。治疗可在周围神经病改善为≤1级后的随后周期内在下一个更低剂量水平(参见以上的剂量减少)下重新开始。转变为级别≤1的时间是不良事件报告的不良事件持续时间。
皮肤毒性——发展2级或3级皮肤毒性的患者，他们的剂量减少1个剂量水平。如果尽管剂量减少，患者继续经历这些反应，停止治疗。发展4级皮肤毒性的患者停止治疗。
胃肠毒性——如果3级粘膜炎或腹泻发生，研究药物被撤回直至转变为≤1级，然后在下一个更低剂量水平(参见“剂量减少”)下恢复。发展4级粘膜炎或腹泻的患者，中断治疗。
其它毒性——如果毒性≤2级，如果可能在症状上控制毒性，并且在没有剂量减少的情况下重新治疗患者。如果毒性≥3级，撤回治疗直至转变到0级、1级或2级或基态，如果基态大于1级，如果医学上适当的，那么在下一个更低剂量水平(参见“剂量减少”)下恢复。在2次剂量减少后，3级或4级毒性复发使得停止治疗成为必要。
给药延缓——由于持续的毒性，其下一个治疗被延缓≥3周的患者，随后的剂量减少1个剂量水平。
停止研究——在剂量已被减少两次后，如果需要剂量减少的不良事件复发，通常患者停止治疗，除非依研究人员的意见，存在继续对于患者的益处胜过复发毒性风险的证据。
功效终点
主要功效终点是使用RECIST应答指导基于盲态放射检查(blindedradiologicalreview)获得客观确认的完全应答或部分应答的患者的百分比。重要的次要功效终点包括a)无进展存活(PFS)；b)患者存活率；c)具有稳定疾病≥16周或确认的完全应答或部分应答的患者的百分比(即，疾病控制率)；d)在应答患者中的应答持续时间；和e)SPARC和其它分子生物标记与功效结果的相关性。
在治疗中的每6周(在第六周内的任何时间)，通过成像研究，在该研究中评定肿瘤。对于治疗结束时未进展的患者，每6周进行重复成像，直至记录到肿瘤进展。二次分析包括无进展存活、在应答患者中的应答持续时间、疾病控制率和患者存活率。通过记录不良事件和严重不良事件、实验异常和经历剂量更改的患者的发病率、给药中断和/或研究药物的太早停止，监测安全性和耐受性。如果根据RECIST指南患者达到客观的完全应答或部分应答，则认为患者是应答者。早期停止该研究或被随机分组但是没有接受治疗的患者不被替换。
可测定的和不可测定的损伤
在基态可测定损伤的定义取决于评估患者的成像研究的技术因素。对于成像参数的建议基于美国放射学会(AmericanCollegeofRadiology)(ACR)实践指南和技术标准。用于将在基态可测定损伤的大小更改为基态/筛选研究的重建间隔的两(2)倍的方案与可测定损伤的RECIST定义一致。当以十(10)mm或更少的重建间隔进行常规扫描时以常规技术在具有最长直径(LD)≥二十(20)mm的至少一(1)个维度上可精确测定的损伤是可测定损伤。在具有最长直径(LD)为螺旋CT扫描的重建间隔(RI)的两(2)倍的至少一(1)个维度上可被精确测定的损伤。可测定损伤的最小尺寸是十(10)mm。目标疾病的定义未改变并且以基态扫描为基础进行确定。
未满足上述可测定疾病的标准的所有其它损伤以及其它真实的不可测定损伤被认为是不可测定的。
目标和非目标损伤应答
在每个时间点的应答被评定为目标和非目标应答的结合以及新损伤的存在。
在研究过程中，至多十(10)个目标损伤——按照器官最多五(5)个——被选择用于测定。这些目标损伤的分布代表对象的总体疾病。目标损伤不选自先前被放射的区域，除非在那些区域的损伤已经记录到进展。在基态目标损伤是可测定的。对于在任何时间点的任何目标损伤，单维地进行测定并记录该测定。测定并记录每个目标损伤的最长尺寸。将目标损伤的最长尺寸求和以获得最长直径的总和(SLD)。基态SLD被用作参照以进一步表征目标损伤的客观肿瘤应答。为了考虑进行性疾病，目标损伤的SLD的最小值被用作参照。
对于没有鉴定的目标损伤的情况，基于非目标损伤评定或新损伤的发展进行肿瘤进展的评定。在基态未鉴定目标损伤的对象中不评定响应(PR或CR)和SD。
下列惯例被应用于选择已接受早先放射治疗的患者中的目标损伤：a)早先的腋窝放射(即，早先的放射病史包括术语“腋窝”，“腋窝的”或其它相关术语(一个或多个))不排除选择胸壁或胸内的可测定损伤作为目标损伤)；b)早先的胸(即，早先的放射病史包括术语“胸”)或胸壁放射(即，早先的放射病史包括术语“胸壁”或其它相关术语(一个或多个))排除选择胸壁损伤作为与胸壁放射的位置同侧的胸壁损伤的目标疾病；c)早先的骨放射(例如脊椎、肋骨、骨盆、股骨等)不排除在邻近结构中选择可测定损伤，除非放射损伤的迹象是明显的(例如，疤痕)；和d)早先的软组织放射(例如，锁骨放射、乳内淋巴结的放射等)排除在放射的位置选择可测定的疾病，除非因为完成放射，损伤是新的。
未分类为目标损伤的在基态存在疾病的所有部位被分类为非目标损伤。在每个随后的时间点上，定性地评定非目标损伤。非目标损伤的实例包括：a)所有骨损伤，无论用于评定它们的特征如何；b)柔脑膜疾病；c)皮肤或肺的淋巴管炎；d)胆囊损伤；e)还未显示发展的放射损伤；f)超过最大数目10的可测定损伤；g)小并且多的损伤的集团；和h)胸腔积液/心包积水/腹水。
明确的新损伤是在基态未出现的那些损伤。在每个时间点，确定新损伤的存在。新的任何大小的多病灶或粟粒性疾病被认为是新损伤。在基态未扫描到的解剖位置中遇到(在基态之后)的损伤被认为是新损伤并且代表进行性疾病。随后被解决并且然后复发的存在的损伤被认为是新损伤并且代表进行性疾病。
应答
根据实体瘤的应答评价标准(RECIST)指南，确定应答。TherasseP.等人.JNatlCancerInst.2000,92:205-216。本研究采用基于医学团体的目前实践调整的RECIST指南。通过图标医学成像(IconMedicalImaging)进行的盲态放射检查的章程描述了对原RECIST指南的修改。
抗肿瘤应答率被定义为实现客观确认的应答(完全应答或部分应答)的患者的百分比。也报告疾病控制率(至少16周的SD或确认的CR或PR)。主要功效终点是基于应答的盲态放射评估获得客观确认的完全应答或部分应答的患者的百分比。当pA/pT的95.1%CI的更低限度>1.0时，确定Nab-太平洋紫杉醇/卡铂对Taxol/卡铂的优越性。除了应答率的比(pA/pT)和它的95.1%CI，对于每次治疗方案提供下列：样品大小、总应答率和应答率的95%CI。使用卡方检验，测试应答率的治疗方案比较。
通过下式评估SLD的变化百分比：1)当确定完全应答或部分应答时：((在后值-基态值)/基态值)×100，和2)当确定进行性疾病时：(在后值-自治疗开始时的最低值)/(自治疗开始时的最低值)×100。
以下定义被用于基于在基态后的每个时间点上的目标损伤评估应答：完全应答(CR)：所有目标损伤消失。部分应答(PR)：目标损伤的SLD至少减少30%，将基态SLD视作参照。稳定疾病(SD)：既没有目标损伤的足够收缩以适格PR，也没有足够的增加以适格PD，将自治疗开始时的最小SLD视为参照。进行性疾病(PD)：目标损伤的SLD至少增加20%，将自治疗开始时记录的最小SLD视为参照，或，存在一种或多种新损伤。不能评估(UE)：未测量或不能评估的在基态存在的目标损伤，导致不能确定所讨论时间点的具体肿瘤状态。如果在时间点下不能确定SLD，并且PD规则未应用，则CR、PR或SD的应答不能被分配给那个时间点并且该时间点应答是UE。不适用(NA)：在基态没有目标损伤被鉴定。在基态没有确认目标损伤的患者不能用于评定应答。这些患者被仅用于评定进展。未进行(ND)：在该时间点未执行扫描来评估目标损伤。
在每个时间点定性评估每个非目标损伤。在每个时间点的每个损伤的应答相对于基态情况评定。相对于非目标损伤的最小尺寸评定进展。每个时间点的总非目标损伤应答被评定为那个具体时间点的非目标损伤的最坏情况。如果非目标损伤被分类为UE/ND，则非目标应答是UE/ND，除非进展在可用的非目标损伤中确认。如下定义应答评定：完全应答(CR)：所有非目标损伤消失。稳定疾病(SD)：不适格CR或PD的一种或多种非目标损伤持续。进行性疾病(PD)：现有非目标损伤(一个或多个)的“明确进展”或一种或多种新损伤(一个或多个)的出现被认为是进行性疾病。如果仅基于非目标损伤(一个或多个)的进展，对于时间点评定对象的PD，那么其他标准需要完成。在该情况中，在正做出PD评定的损伤(一个或多个)必须从基态(或最小值)回顾性地评定并且与所讨论时间点比较。当在进展的时候损伤(一个或多个)的SLD已增加20%或更多并且测量的损伤(一个或多个)在最长尺寸(LD)上大于或等于10mm时，评定该情况中的非目标损伤(一个或多个)的PD。如果非目标损伤(一个或多个)没有满足所述的定量标准，它们不被评定为已进展。对于胸膜流体、腹水、心包积水和其它流体收集，当流体的增加被估计为大于500cc并且不可归因于放射照相上确定的良性原因时，进展在其它稳定或应答对象中评定。不能评估(UE)：未测定或不能被评估的在基态存在的任何非目标损伤，导致不能确定所讨论时间点的该具体肿瘤状态。不适用(NA)：在基态没有非目标损伤被鉴定。未进行(ND)：在该时间点未进行扫描以评估非目标损伤。
以与客观应答同样的方式分析疾病控制率(SD，≥16周，或确认的CR或PR)。
无进展存活
在70%的患者具有疾病进展或死亡(因为任何原因)的事件后，进行PFS的最终分析。这相当于735个事件，其提供85%功效(power),双侧第1类型误差为0.049，以检测0.80的Nab-太平洋紫杉醇/卡铂与Taxol/卡铂的危险比(hazardratio)(HRA/T)。
使用卡普兰-迈耶(Kaplan-Meier)方法分析PFS。PFS被定义为基于应答的盲态放射检查评定，从随机选择的那天至疾病进展或死亡(由于任何原因)的开始——无论哪个首先发生——的时间。完成客观确认的完全应答或部分应答的患者的PFS被表示为应答持续时间的量度。
在患者是无进展的最后的已知时间检查不具有疾病进展或还未死亡的患者。在姑息性放射治疗或外科手术在损伤位置处进行的情况中，在放射治疗或外科手术的日期之前未记录进展的情况下，在最后评定时检查患者。在随访中，在患者被记录为无进展的最后评定时检查在记录进展之前开始新的抗癌治疗(不同于放射治疗)的患者。
为了评定对于在常规预定评估时间下未进行的应答评定的PFS的影响，这些未计划/计划外评定的频率对每次治疗方案呈现。另外，进行确认性敏感度分析，其中具有在不同于常规计划评定时发生的事件和检查的患者基于下一个常规计划评定的日期而不是实际的计划外日期具有PFS时间。为了在具有记录的疾病进展的初诊之前评定单个错过的应答评定的影响，错过的应答评定的频率通过治疗方案呈现。另外，进行两次确认性敏感度分析。在第一次敏感度分析中，在患者被记录为是无进展的最后初诊时检查这些患者。在第二次敏感度分析中，这些患者被认为在错过的应答评定时已进展。
评估Nab-太平洋紫杉醇/卡铂与Taxol/卡铂危险比(HRA/T)以及它的PFS的95.1%CI。对于每一治疗方案还评估下列各项：样品大小、具有疾病进展或死亡的患者的数目和百分比、中值PFS和中值PFS的95%CI。对于每一治疗方案评估PFS的卡普兰-迈耶曲线，并且使用对数秩次检验(log-ranktest)，测定曲线的差异。
患者存活率
在70%的患者已经死亡之后进行患者存活率的最终分析。这相当于735例死亡，其提供85%功效，双侧第1类型误差为0.049，以检测0.80的Nab-太平洋紫杉醇/卡铂与Taxol/卡铂危险比(HRA/T)。患者存活率被定义为从随机选择的那天至患者死亡(由于任何原因)的时间。以类似于PFS的方式分析患者存活率。
安全性/耐受性终点
安全性/耐受性终点是治疗出现的AE和SAE的发病率、实验异常和经历研究药物的剂量更改、给药中断和/或太早停止的患者的发病率。
适用时，在研究中出现的AE根据NCI不良事件通用术语标准3.0版(CTCAE)(参见http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html)分级。未包括在毒性等级上的AE被指定为1级=轻微、2级=中度、3级=严重、4级=威胁生命和5级=死亡。确定为不是可能地、很可能地或明确地与研究药物相关的AE不需要进一步评估，但是被记录。随研究人员的意见，可由于AE中断研究药物治疗。如由事件的严重度指示的，至少每周评定和评估需要毒性控制的患者。
根据不良事件分级的NCICTCAE系统，3级或4级的实验值被描述为“严重”或“威胁生命”。例如，嗜中性白细胞计数<500/mm3符合作为4级(“威胁生命”)的实验标准。该描述不总是与作为“威胁生命”的AE“严重”标准的评定同义。本文提供了AE和SAE的定义。
为了AE对于通过“威胁生命”标准被认为严重，医学上判断它为具备“当它发生时由该事件造成死亡的紧急危险”，不是因为威胁生命结果的理论可能。在嗜中性白细胞计数<500/mm3的情况中，AE被捕集为4级嗜中性白细胞减少症的AE，但是不自动认为是SAE，除非研究医师确定这对于患者表示紧急威胁生命事件。特别地，无并发症的4级嗜中性白细胞减少症未记录为SAE。与发热、感染或住院治疗有关的嗜中性白细胞减少症被记录为SAE。
使用Cochran-Mantel-Haenszel检验比较Nab-太平洋紫杉醇/卡铂和Taxol/卡铂之间的差别。
从研究药物开始至研究结束或在治疗结束后的30天——无论哪一个更长——对于AE的发展随访治疗群体中的患者。仅未给予研究药物的具有清晰记录的患者从治疗群体中排除。
根据NCICTCAE通过级别报告周围神经病(PN)(感觉性或运动性的)。当PN的级别改变(即，增加或减少)时，在现有AE的停止日期应当被记入并且新的AE开始，反映新的级别。
药代动力学终点
对于在俄罗斯、乌克兰、美国和加拿大随机分组以接受Nab-太平洋紫杉醇/卡铂的患者(大约100位患者)，在大约0.25小时、3.5小时和24小时的输注后—结束时间点进行Nab-太平洋紫杉醇的PK测定。药代动力学参数是最大血浆药物浓度(Cmax)、在血浆浓度对时间的曲线下的面积(AUC和AUCinf)、浓度对时间曲线的表观终止部分的半衰期(T1/2)、体内总廓清率(CL)和分布的体积(Vz)。
稀疏药代动力学(PK)采样方法结合三室模型分析被用于确定PK参数。AUC是药物有效性或存在的代谢物的总量的重要指示。
为了评定药物暴露和安全性之间的关系，以模型中PK参数的作用使用线性回归分析评估最小ANC与PK参数估计(例如绝对AUCinf)的相互关系。如果这些数据是非正常分布，考虑最小ANC数据的转换。为了评定药物暴露和功效之间的关系，以模型中PK参数的作用使用逻辑回归分析评估客观确认的应答(基于盲态放射检查)与PK参数估计的相互关系。为了评定药物暴露和生物标记之间的关系，对于具有二元结果的生物标记以模型中PK参数的作用使用逻辑回归分析评估每个生物标记与PK参数估计的相互关系，并且对于具有连续结果的生物标记以模型中PK参数的作用使用线性回归分析评估。
实验室评定
血液学参数——为了研究骨髓抑制的最大程度，通过第一治疗周期的最严重级别并通过每次治疗方案的治疗中任何时间的最严重级别概括WBC、ANC、血小板计数和血红蛋白浓度的CTCAE级别；使用CMH检测执行治疗方案差异的检测。为每个组提供具有第一次给予研究药物之后发生的3级或4级CTCAE血液学值的患者的发病率。列出了具有3级或4级血液学值的患者的数据。
临床化学——使用ALT、AST、总胆红素和肌酸酐的CTCAE总结肝脏和肾脏功能。通过第一治疗周期的最严重级别并通过每次治疗方案的治疗中任何时间的最严重级别概括具有每个CTCAE级别的患者的数目和百分比；使用CMH检测执行治疗方案差异的检测。为每个组提供具有第一给予研究药物之后发生的3级或4级CTCAE化学值的患者的发病率。列出了具有3级或4级化学值的患者的数据。
分子生物标记的评估
研究肿瘤生物标记(mRNA和DNA)以在两个治疗分组中评定鉴定应答者和非应答者的预后效用。在进入试验的患者的归档石蜡包埋的(PE)肿瘤组织上评定分子生物标记。在开始治疗之前的两周内并且然后每隔一个周期(3周期、5周期、7周期等的第1天)收集用于评估分子生物标记的血液样品。如果患者参与药代动力学采样和可选的生物标记血液收集，在第1天之前的至少2天进行用于生物标记的基态抽血，以便减少每次静脉穿刺抽血的量。在分子生物标记评估的每个采样点收集大约25mL的血液。
这些生物标记将包括使用基于PCR的定量测定进行的RNA和DNA分析。对于DNA生物标记，单核苷酸多态性(SNP)的杂合性(LOH)丢失、Kras突变和与瘤相关基因的启动子区域的甲基化对于瘤组织和血液进行检查。分子生物标记如PE瘤组织中的SPARC的表达被评定其mRNA表达和特异后生(启动基因甲基化)状态，以确定与用Nab-太平洋紫杉醇治疗相关的其潜在临床病理效用。目的是评定正向和负向调节的与特异性瘤相关的基因并且确认涉及治疗应答和疾病结果的特异基因表达模型或特异生物标记。另外，PE组织部分由免疫组织化学(IHC)的肿瘤活组织检查获得，以评定SPARC并用于分子肿瘤生物标记确认。组织从试验的随机组中收集。使用从活组织检查可得的瘤组织。为了获得分子生物标记分析的瘤组织的目的，将不执行其它过程。
另外，测定在治疗[循环瘤细胞(CTC)和循环DNA(cDNA)]过程中监控患者时已显示预后效用的血液生物标记。这些测定可提供更好预测转移性疾病复发、疾病应答和有助于疾病控制肺癌患者的可选方法。对于这些生物标记的测试，在血球计数和化学的常规取样(参见事件的计划)时，要求患者在基态以及其后每隔一个周期的第1天提供另外的血液体积(大约25mL)。
从在该研究中治疗的患者中收集肿瘤样品以获得SPARC表达和对于用Nab-太平洋紫杉醇/卡铂或Taxol/卡铂治疗的联合治疗的应答之间潜在关系的初步数据。在可获得来自在该研究中治疗的患者的肿瘤样品的情况中，肿瘤样品被送至SPARC分析的中心实验室。对于治疗任务并且对于患者具有的治疗应答，盲态地运行样品。
分析SPARC和其它分子生物标记与功效结果的关系。对于每一治疗方案执行下列分析。描述性统计学被用于总结应答者对非应答者的生物标记。通过样品大小、平均数、中值、S.D.、最小值和最大值概括连续的测量。通过在每个分类中患者的数目和百分比总结分类测量值。为了评定客观肿瘤应答和生物标记之间的关系，以模型中生物标记的作用执行逻辑回归分析。以同样的方式分析与疾病控制的关系。为了评定PFS与生物标记的关系，以模型中生物标记的作用使用Cox回归分析。另外，对于具有二元测量的SPARC和其它生物标记，通过每个生物标记分类的中值PFS时间(包括95%CI)连同危险比(包括95%CI)，总结PFS。对于每个生物标记分类，图形呈现PFS的卡普兰-迈耶曲线，并且使用对数秩次检验，测定曲线的差异。
结果
在两组中基态和组织特性充分平衡。太平洋紫杉醇的剂量强度在Nab-太平洋紫杉醇/卡铂中高于Taxol/卡铂组(82mg/m2/wk对65mg/m2/wk)。Nab-太平洋紫杉醇/卡铂总应答率(ORR)优于Taxol/卡铂，通过独立的反射检查(IRR)(33%对25%，P=0.005)，31%的提高，和通过研究人员检查(37%对30%，P=0.008)，26%的提高。通过组织学的分析揭示在鳞状细胞癌患者中Nab-太平洋紫杉醇/卡铂对Taxol/卡铂有显著提高的ORR(41%对24%，P<0.001，IRR)，67%的提高，并且Nab-太平洋紫杉醇/卡铂在非鳞状细胞癌患者中与Taxol/卡铂一样有效(ORR26%对25%)。尽管在没有术前用药的情况下递送更高累积太平洋紫杉醇剂量(1442mg/m2对1131mg/m2)，Nab-太平洋紫杉醇/卡铂被很好地耐受，相对Taxol/卡铂显著提高了安全性：
作为晚期NSCLC的一线疗法，与Taxol/卡铂比较，Nab-太平洋紫杉醇/卡铂显著提高ORR和安全性。在难以治疗鳞状细胞癌亚型中，Nab-太平洋紫杉醇/卡铂尤其有活性，其可部分地归因于在具有异常CAV1过度表达的鳞状细胞癌中通过gp60-CAV1途径递送增加了瘤内Nab-太平洋紫杉醇/卡铂(Yoo等人，LungCancer.200342:195-202)。
实施例2.肺癌的治疗
该实施例提供3期试验的结果，该试验在所有组织学类型的晚期非小细胞性肺癌(NSCLC)中研究结合卡铂的(Nab-太平洋紫杉醇或nab-P)(nab-PC对PC)相对(P)的功效。
方法：一线IIIB期或IV期NSCLC患者(ECOG0/1)被随机分为CAUC6q3w以及没有术前用药的情况下每周nab-P100mg/m2(n=521)或具有术前用药的情况下每三周一次P200mg/m2(n=531)。主要终点：通过独立的放射检查(IRR)的ORR。
结果：良好平衡了基态和组织学特性。太平洋紫杉醇的剂量强度在nab-PC相对PC中更高(82mg/m2/wk对65mg/m2/wk)。nab-PC优越于PC，通过IRR(33%对25%，P=0.005)，31%的提高(1.313应答率(RR)，95%CI：1.082、1.593)，以及通过研究人员检查(37%对30%，P=0.008)，26%的提高(1.259RR，CI：1.060、1.496)。组织学分析显示在鳞状细胞癌(SQC)患者中nab-PC相对PC显著提高了ORR(41%对24%，P<0.001，IRR)，67%的提高(1.669RR，CI：1.262、2.208)。nab-PC在非SQC患者中与PC一样有效(ORR26%对25%)。尽管递送更高的太平洋紫杉醇剂量(1338对1100mg/m2)，但nab-PC被很好地耐受，相对PC显著提高了安全性。
结论：作为晚期NSCLC的一线疗法，相对PC，nab-PC显著提高ORR和安全性。nab-PC在SQC亚型中尤其有活性，其可部分地归因于在鳞状细胞癌中的异常CAV1过度表达(Yoo2003)和通过gp60-CAV1途径nab-P的高瘤内累积。
实施例3.在具有激素难治疗前列腺癌的患者中Nab-多西紫杉醇的I期/II期试验
临床研究确定每三周给予的Nab-多西紫杉醇的最大耐受量(MTD)和剂量限制毒性(DLT)；表征Nab-多西紫杉醇的毒性；并且确定当每三周计划给予时Nab-多西紫杉醇的药代动力学参数。该研究还评估在该患者群体中Nab-多西紫杉醇的功效。
治疗计划
该I期研究确定每三周给予的Nab-多西紫杉醇的MTD和DLT。基于非临床数据和用溶剂型多西紫杉醇的经验，选择Nab-多西紫杉醇的开始剂量。
剂量增加计划(在每三周周期的第1天时给予Nab-多西紫杉醇)：包括的剂量是30mg/m2、45mg/m2、60mg/m2、75mg/m2、100mg/m2、125mg/m2、150mg/m2、175mg/m2和200mg/m2。
三位患者参与每个剂量水平，在剂量水平1下开始。如果没有观察到DLT，3位患者参与下一个剂量水平。如果观察到1个DLT，该剂量水平被扩大到6位患者。如果在给定剂量水平下观察到2个DLT，那么已超过MTD。以下剂量水平被扩大至总计6位患者，并且若6位患者中<1位在该剂量水平下经历DLT，该剂量被定义为MTD。患者参与下一个剂量水平之前，在给定剂量水平下的所有患者完成治疗的一个周期。在研究的II期部分中，至多另外的35位患者参与MTD，在那个剂量水平下最多41患者(包括来自研究的I期部分的6位患者)。在该研究中治疗的患者的最大总数是77位患者。
II期MTD已确定在75mg/m2下。
患者继续治疗，直至他们经历进行性疾病或不可接受的毒性，撤回同意，或他们的医师认为继续治疗不再对他们最有利。在剂量增加之前，每组人接受1周期治疗。
在该研究中，使用美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准(NCICTCAE)，将DLT定义为任何3级或4级治疗相关的非血液毒性(不包括恶心和呕吐)；尽管治疗仍发生的3级或4级恶心或呕吐；任何持续时间的4级血小板减少症或恶性贫血和持续>7天的4级无并发症的嗜中性白细胞减少症(即没有发热或感染)。与发热或感染有关的嗜中性白细胞减少症被认为是DLT，无论持续时间如何，或需要治疗延缓超过3周的任何3级血液毒性。为了剂量增加和测定MTD的目的，在第1周期中确定DLT。
该研究由下列阶段组成(参见“时间和事件计划”)：
·基态评估(在开始研究药物给予的28天内执行成像扫描)。
·治疗：在没有疾病进展(基于PSA评估、肿瘤应答和放射性核素骨扫描)和不可接受的毒性的情况下治疗继续。
·PSA评估：患者在每个周期的第1天进行PSA评估。每个周期的第1天测定窖蛋白-1水平。
·肿瘤应答评定：每12周或在PSA进展或新症状发展时，患者被评估其完全应答(CR)、部分应答(PR)、稳定疾病(SD)或进行性疾病(PD)，直至疾病进展。使用RECIST标准评估肿瘤应答。
·药代动力学采样——仅I期的第1周期。确定的参数包括分布的体积、终末半衰期、Cmax、tmax、AUCinf和血浆清除率。
·研究结束(EOS)评估：在此时，患者离开研究，执行实验室和临床评估以评定AE。如果他们还未在先前的28天内进行，重复抗肿瘤应答的放射研究。
·不良事件收集和随访——收集在研究药物的第一次给予至研究药物的最后给予后30天——无论哪一个更迟——之间发生发病的任何AE。
·疾病进展随访：通过EOS评估还未具有进行性疾病的患者继续每三周进行PSA评估和每12周进行肿瘤应答评定，直至记录到进行性疾病(基于PSA评估或肿瘤应答)。
表4提供了总结。
表4.时间和事件计划
AEOS=研究结束。当患者离开研究时，进行指出的测试。只要在先前的28天内未进行，重复肿瘤应答的研究。
B在患者停止研究药物之后，在整个30天内继续AE和SAE的随访。随访在该时间内开始的任何AE/SAE，直至稳定并且不再提高或直至他们已经解决。如果在EOS初诊时没有AE或SAE发生，可通过每周打电话给患者进行随访，直至治疗的最后剂量的30天。
C在基态和每12周或在PSA进展或新症状的发展时，执行腹部和骨盆的CT或MRI扫描，直至疾病进展。在基态选择无论哪一种方法，从而随访贯穿研究持续时间保持一致的肿瘤。
D如果在之前的28天内未进行，在EOS初诊时，还进行再分期研究，除非有其它清楚的临床进展迹象。
E可执行头部CT扫描，如果脑转移的症候学存在(只要临床上指出)。
F如果在治疗前的72小时内已经完成基态实验、体检、重量、Zubrod和周围神经病评估(医师和患者)、PSA和窖蛋白-1，这些评定不需要在周期1的第1天重复。
G每3周收集PSA评估，直至疾病进展。
H在基态计算BSA并且只要体重改变多于10%，重新计算。
I在前和在后的Nab-多西紫杉醇输注。
J在每个周期的第一次给予之前完成。
K在周期开始时，不必给予研究药物，直至ANC已返回至≥1.5×109/l，并且血小板已返回至≥100×109/l，或者任何其它毒性转变至1级。
L在每个周期的第1天Nab-多西紫杉醇，加上每天两次(早晨和晚上)口服泼尼松5mg。
M仅在周期2之前。
N在研究药物的第一次给予之前的10天内需要。
包括/排除标准
只要满足下列标准中的全部，患者适格包括在该研究中：1)患者必须已经具有组织学上或细胞学上确认的临床上对于激素疗法不显疗效的前列腺的腺癌，2)Zubrod体力状态0-1，3)在参与时，患者必须已经具有进行性转移性疾病的迹象：a)具有任何水平的血清PSA的可测定疾病或b)具有PSA≥5ng/ml的不可测定疾病(仅具有PSA≥5ng/ml并且没有其它转移性前列腺癌的放射照相迹象的患者是不适格的)，4)因为疗法的最近改变，患者必须已经显示进行性疾病的迹象，5)血清睾丸素≤50ng/ml，在开始治疗之前的两周内确定，6)保持去势状态(还未进行外科睾丸切除术的患者继续医学治疗[例如促性腺激素释放激素类似物(GnRH类似物)]以维持血清睾丸素的去势水平。在参与之前，接受抗雄激素物质作为他们一线激素治疗的一部分的患者显示离开抗雄激素物质的疾病进展(对康士德(Casodex)，6周取消；对氟他米特(flutamide)，4周))，7)如果患者已经处于药物的稳定剂量，醋酸甲地孕酮治疗可继续。如果患者停止Megace，他们显示离开该药物治疗的疾病进展，8)年龄≥18岁，9)自主要外科手术的四周，10)对转移性疾病的先前治疗应用下列限制：a)没有转移性疾病的先前化学疗法方案，b)不多于一种的姑息性放射治疗在先过程，c)至多一种用非化学疗法药剂(例如，激酶抑制剂、免疫疗法药剂等)的在先治疗被允许作为转移性疾病的治疗，d)没有用锶-89、钐或类似药剂的在先放射同位素治疗，和e)如果在3年前给予，允许一种在先新辅助或辅助化学疗法方案，11)对在先前激素治疗没有限制，12)在研究药物给予之前，患者没有进行所有治疗至少4周，13)预期寿命≥3个月，14)签订知会同意文件的患者声明他们理解建议治疗的研究性质，15)需要原始实验室数据：a)WBC≥3,000/μl，b)ANC≥1,500/μl，c)血小板计数≥100,000/μl，d)肌酸酐≤1.5倍正常值上限，e)总胆红素≤正常上限(对具有吉耳伯氏病的患者，将例外)，f)SGOT(AST)≤1.5x正常上限，并且f)SGPT(ALT)≤1.5x正常上限，16)紫杉烷被认为是致畸的(由于该原因，其性伴侣具备孕育年龄的男人同意使用适合的避孕法(节育的激素方法或阻隔方法)一段研究参与的持续时间。)，和17)如果肥胖(重量>理想体重的20%)，患者必须用使用调整的身体表面积(BSA)(基于计算的调整重量)或实际的BSA计算的剂量治疗。
在包括性标准中的进行性疾病被定义为下列中的任一个(可测定的疾病、骨扫描或PSA进展)：1)可测定的疾病进展(从最大衰退或一种或多种新损伤的出现的时间，目标损伤的最长直径(LD)的总和上客观迹象增长>20%。)，2)骨扫描进展(出现任一下列构成性进展：(a)归因于前列腺癌的骨扫描上两个或更多个新损伤；或(b)在归因于前列腺癌的骨扫描上的一个新损伤，连同升高的PSA。)，或3)PSA进展(在疾病的放射照相迹象存在的情况下，升高的PSA(≥5ng/mL)，其已在两个时机从基态连续升高，每次分隔至少一周。如果确定的PSA值小于筛选PSA值，那么需要升高PSA的其它测试以记录进展。)。
如果适用下列标准中的任一个，患者不适格包括在该研究中：1)患者不能接受任何其它研究性药剂，2)患者可继续每天多种维生素、低剂量(≤400IUqd)维生素D、钙三醇(≤0.5mcgqd)和钙补充剂，但是所有其它本草、可选和食物补充剂(即PC-Spes，SawPalmetto，StJohnWort，等)必须在治疗开始之前停止，3)发展后续瘤进展的处于二膦酸盐的稳定给予下的患者可继续该药物治疗。(但是，不允许患者在研究之前或过程中紧接开始二膦酸盐疗法，因为开始二膦酸盐可能潜在地使不良事件的解释混乱。)，4)具有已知脑转移的患者从该临床试验中排除，因为他们常常发展进行性神经功能紊乱，其使神经和其它不良事件的评估混乱，5)具有归因于溶剂型多西紫杉醇(Taxotere)的过敏反应病史的患者不适格于该研究，6)排除具有显著心血管疾病——包括充血性心力衰竭(NewYorkHeartAssociationClassIII或IV)、活动性心绞痛或近期的心肌梗塞(在最近6个月内)——的患者，7)具有不同于非黑素瘤皮肤癌的“目前活性”第二恶性肿瘤的患者不被登记。(如果他们完成治疗并且现在(他们的医师)不认为处于低复发危险下，那么患者不被认为具有“目前活性”恶性肿瘤。)，8)未控制的并发疾病包括但不限于进行性或活性感染、症状性充血性心力衰竭、不稳定的心绞痛、心律失常或精神病/社会情境，其限制符合研究需要，或9)因为当用骨髓抑制疗法治疗时，具有免疫缺乏的患者处于致命感染的增长风险下，接受联合抗逆转录疗法的HIV-阳性患者从该研究中排除，因为可能的与多西紫杉醇的药代动力学相互作用。
剂量和给予
用每三周给予的Nab-多西紫杉醇IV(60分钟输注±5分钟)加上每天两次口服给予的泼尼松5mg(早晨和晚上)治疗所有患者。在I期的每个周期的第1天，3位患者的群组每个接收作为1小时输注的60mg/m2、75mg/m2、100mg/m2、125mg/m2、150mg/m2、175mg/m2或200mg/m2的Nab-多西紫杉醇。取决于在以前3患者群组中观察到的毒性情况，升高Nab-多西紫杉醇的剂量。
功效终点
主要功效终点是完成确定的前列腺特异抗原(PSA)应答的患者的百分比，其中PSA应答被定义为PSA正常化或PSA下降。PSA正常化被定义为，进行分隔至少4周的2个连续评估，对于其原发性疾病仅用放射疗法治疗的患者PSA<1.0ng/ml和对于已经进行前列腺切除术的患者PSA不可检测。PSA下降被定义为，对于分隔至少4周的2个连续的评估，从治疗前，PSA值降低≥50%。在开始治疗之前2周内测量治疗前PSA值。
次要功效终点包括：a)使用实体瘤的应答评价标准(RECIST)获得客观确认的完全或部分总肿瘤应答的具有可测定疾病的患者的百分比，b)至PSA进展的时间，c)使用RECIST标准基于肿瘤应答的无进展存活。
PSA评估
在以前的工作中，其他人已经显示PSA在治疗后下降的预后重要性。TahirSA等人.ClinCancerRes.2003;9:3653-9。基于该工作，NCI一致认可工作组提出了下列在不依赖雄性激素的疾病中利用治疗后PSA改变的指南。KellyWK等人.JClinOncol.1993;11:607-615。
PSA正常化被定义为，进行分隔至少4周的2个连续评估，对于其原发性疾病仅用放射疗法治疗的患者PSA<1.0ng/ml和对于已经进行前列腺切除术的患者PSA不可检测。
PSA下降被定义为，对于分隔至少4周的2个连续的评估，从治疗前，PSA值降低≥50%。在开始治疗之前2周内测量治疗前PSA值。
PSA进展定义为满足进展标准的PSA增长的日期(即，不是确认的日期)。
在已完成PSA≥50%下降的患者中，通过下列定义进展：1)在最小值以上PSA增长50%，和2)PSA增长最小为5ng/mL，或PSA增长至治疗前PSA值，和3)通过分隔至少2周第二连续升高PSA确认。
在其PSA还未减少≥50%的患者中，通过下列定义进展：1)在治疗前水平或最小PSA水平(无论哪一个最低)之上PSA增长25%，和2)PSA增长最小为5ng/mL，和3)通过分隔至少2周第二连续升高PSA确认。
注意：如果因为在开始观察的PSA进展之后患者开始新的抗癌疗法，没有观察到确认，那么患者被认为具有确认的PSA进展。
应答
在基态，如下分类肿瘤损伤：可测量的(用常规技术在至少1个维度[记录的最长直径])上可精确测量为≥20mm的损伤或用螺旋CT扫描时≥10mm)，不可测量的(所有其它损伤，包括小损伤[用常规技术，最长直径<20mm或用螺旋CT扫描，<10mm]和真实不可测定损伤)。
所有可测定损伤每个器官最多5个损伤，并且总计10个损伤，所有涉及器官的代表被确认为目标损伤，并且在基态进行记录和测量。基于它们的大小(具有最长直径的那些)和它们对于精确重复测量的适当性(通过成像技术或临床上)，选择目标损伤。所有目标损伤的最长直径的总和被计算并且被记录为基态总和最长直径。基态总和最长直径被用作参照，通过其表征客观肿瘤应答的特性。
所有其它损伤(或疾病的位置)被确认为非目标损伤。
将根据RECIST指南在具有可测定和/或不可测定损伤的患者中评估抗肿瘤活性。
以下定义被用于基于在基态后的每个时间点上的目标损伤评估应答：完全应答(CR)：所有已知疾病消失并且在最初记录之后的至少4周没有确认的新位置或疾病相关的症状。评定所有位置，包括不可测定的位置，如流出物或标记物。部分应答(PR)：目标损伤的最长直径的总和至少降低30%，在最初记录后的至少4周确认的最长直径的基线总和作为参照。当所有可测定的疾病已经完全消失，但是不可测定的组分(即，腹水)仍然存在但是没有发展时，同样记录PR。稳定疾病(SD)：没有充分的收缩适格部分应答，也没有充分的增长适格进行性疾病。进行性疾病(PD)：目标损伤的最长直径的总和至少增长20%，从治疗开始时记录的最长直径的最小总和作为参照；或一个或多个新损伤出现；或非目标损伤的明确进展。
非目标损伤的应答评定如下定义：完全应答(CR)：所有非目标损伤消失和在开始记录后的至少4周确认的肿瘤标记水平正常化。稳定疾病(SD)：一个或多个非目标损伤持续和/或肿瘤标记物水平保持在正常限度以上。进行性疾病(PD)：一个或多个非目标损伤出现和/或现有非目标损伤明确进展。不能评估(UE)：在基态或自治疗开始没有记录非目标损伤(一个或多个)。
至PSA进展的时间
使用卡普兰-迈耶方法概括至PSA进展的时间。至PSA进展的时间被定义为从研究药物的第一次给予至PSA进展开始的时间。在患者最后PSA评估时检查随访结束时不具有PSA进展的患者。
基于肿瘤应答的无进展存活
使用卡普兰-迈耶方法概括无进展存活。无进展存活被定义为研究药物的第一次给予至疾病进展开始或患者死亡(任何原因)——无论哪个首先发生——的时间。在患者是无进展的最后已知时间检查不具有疾病进展或还未死亡的患者。
安全性/耐受性终点
主要安全性终点确定在具有HRPC的患者中Nab-多西紫杉醇的MTD和DLT。其它次要安全性/耐受性终点包括治疗紧急不良事件(AE)和严重不良事件(SAE)的发病率、在研究药物给予过程中实验异常和骨髓抑制的最小值以及对于每种研究药物经历剂量更改、给药中断和/或太早停止的患者的百分比。
适用时，在研究中出现的AE根据NCI不良事件通用术语标准3.0版(CTCAE)(参见http://ctep.cancer.gov/reporting/ctc.html)分级。未包括在毒性等级上的AE被指定为1级=轻微、2级=中度、3级=严重、4级=威胁生命和5级=死亡。确定为不是可能地、很可能地或明确地与研究药物相关的非严重AE不需要进一步评估，但是被记录。随研究人员的意见，可由于AE中断研究药物治疗。如由事件的严重度指示的，至少每周评定和评估需要毒性控制的患者。
根据不良事件分级的NCICTCAE系统，3级或4级的实验值被描述为“严重”或“威胁生命”。例如，嗜中性白细胞计数<500/mm3符合作为4级(“威胁生命”)的实验标准。该描述不总是与作为“威胁生命”的AE“严重”标准的评定同义。本文提供了AE和SAE的定义。
为了AE对于通过“威胁生命”标准被认为严重，医学上判断它为具备“当它发生时由该事件造成死亡的紧急危险”，不是因为威胁生命结果的理论可能。在嗜中性白细胞计数<500/mm3的情况中，AE被捕集为4级嗜中性白细胞减少症的AE，但是不自动认为是SAE，除非研究医师确定这对于患者表示紧急威胁生命事件。特别地，无并发症的4级嗜中性白细胞减少症未记录为SAE。与发热、感染或住院治疗有关的嗜中性白细胞减少症被记录为SAE。
从研究药物开始至研究结束或在治疗结束后的30天——无论哪一个更长——对于AE的发展随访治疗群体中的患者。仅未给予研究药物的具有清晰记录的患者从治疗群体中排除。
药代动力学终点
药代动力学终点包括消除速率常数、消除半衰期、分布的体积(Vz)、最大血浆药物浓度(Cmax)、Tmax、血浆浓度对时间曲线之下的面积(AUCinf)和血浆清除率。
实验室评定
血液学参数——为了研究骨髓抑制的最大程度，通过第一治疗周期的最严重级别并通过治疗中任何时间的最严重级别概括WBC、ANC、血小板计数和血红蛋白浓度的CTCAE级别；使用CMH检测执行治疗方案差异的检测。为每个组提供具有第一次给予研究药物之后发生的3级或4级CTCAE血液学值的患者的发病率。列出了具有3级或4级血液学值的患者的数据。
临床化学——使用ALT、AST、总胆红素和肌酸酐的CTCAE总结肝脏和肾脏功能。通过第一治疗周期的最严重级别并通过每次治疗方案的治疗中任何时间的最严重级别概括具有每个CTCAE级别的患者的数目和百分比；使用CMH检测执行治疗方案差异的检测。为每个组提供具有第一给予研究药物之后发生的3级或4级CTCAE化学值的患者的发病率。列出了具有3级或4级化学值的患者的数据。
分子生物标记的评估
评估窖蛋白-1(Cav1)的表达水平。
结果
PSA(前列腺特异抗原)应答率在患者中测定，42位患者用包括白蛋白和多西紫杉醇即Nab-多西紫杉醇的纳米颗粒组合物(在75mg/m2q3wk的剂量下)或Nab-多西紫杉醇和泼尼松的联合进行治疗。在仅用nab-多西紫杉醇治疗的13位患者中，确认的PSA应答以3/13(23%)发生。在用nab-多西紫杉醇加上泼尼松治疗的29位患者中，确认的PSA应答以13/29(45%)发生，其几乎是仅用nab-多西紫杉醇可见的两倍。因此多西紫杉醇的Nab型递送使得泼尼松对前列腺癌肿瘤的作用增强。
实施例4.在具有局部晚期NSCLC的患者中Nab-太平洋紫杉醇连同卡铂和胸部放射的I期研究
三分之一具有NSCLC的患者出现局部的不可切除的疾病。每周用太平洋紫杉醇(Taxol)和卡铂的同时化学放射治疗具有~14个月的生存中值。在具有不可切除的III期NSCLC的患者中，每周使用Nab-太平洋紫杉醇与卡铂和胸放射治疗开始I期试验以确定安全性和耐受性。
具有不能手术治疗的IIIA期或IIIB期NSCLC、PS0-1和FEV1>800ml的患者进入每周以Nab-太平洋紫杉醇的改进3+3设计的增加剂量群组中，在40mg/m2下开始并且以20mg/m2的增量增加，连同每周的卡铂(AUC2)进行7周，并且同时通过3D适形或强度调节技术以33次进行胸放射。患者每21天接受2个周期的巩固治疗，用全量Nab-太平洋紫杉醇(每周100mg/m2进行3周)和卡铂(在每个周期的第一天AUC6)。DLT(剂量限度毒性)周期被定义为同时进行的化学放射周期。
结果
十一位患者参与。十位患者在Nab-太平洋紫杉醇的2个剂量水平——40mg/m2(6位患者)和60mg/m2(4位患者)——下治疗。一位患者签订同意书，然后退出。6位患者在没有DLT的情况下在40mg/m2下治疗。4位患者在放射皮炎和食管炎的2个DLT的情况下在60mg/m2下治疗。在同时治疗过程中2-3级毒性包括：嗜中性白细胞减少症、嗜中性白血球低下发烧、恶性贫血、血小板减少症、疲劳、食管炎、粘膜炎、恶心、皮炎、低氧和脱水。在同时性治疗过程中未见4级毒性。十位患者对于应答是可评估的，其中9位部分应答和1位稳定疾病。七位患者在参与后进展3个月、5个月、6个月、7个月和8个月、16个月以及20个月，并且3位患者在2个月、4个月和28个月时保持稳定。推荐的每周Nab-太平洋紫杉醇的II期剂量是40mg/m2。
当连同每周的卡铂和胸放射使用时，在40mg/m2下每周Nab-太平洋紫杉醇是安全的并且良好耐受。
虽然为了理解清楚的目的，已经通过说明和实施例在一些细节上描述了前述发明，但是将实施某些较小改变和改进对于本领域技术人员是显而易见的。因此，该描述和实施例不应当解释为限制本发明的范围。

Claims (40)

1.a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)铂基药剂在制造用于治疗个体中NSCLC的药物组合中的用途，其中所述治疗基于NSCLC，所述NSCLC是鳞状细胞癌。
2.权利要求1所述的用途，其中基于具有鳞状细胞癌选择所述用于治疗的个体。
3.权利要求1所述的用途，其中所述治疗基于具有差别窖蛋白-1(CAV1)水平的NSCLC。
4.权利要求1所述的用途，其中所述包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物在50mg/m2和125mg/m2之间给予。
5.权利要求1所述的用途，其中每周给予所述包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
6.权利要求1所述的用途，其中所述铂基药剂在AUC＝2和AUC＝6之间给予。
7.权利要求1所述的用途，其中每三周一次给予所述铂基药剂。
8.权利要求1所述的用途，其中所述包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物在每周基础上以100mg/m2给予，并且所述铂基药剂在每三周一次基础上以AUC＝6给予。
9.权利要求1所述的用途，其中所述NSCLC是IIIB期NSCLC或IV期NSCLC。
10.权利要求1所述的用途，其中肠胃外给予所述包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和所述铂基药剂。
11.权利要求1所述的用途，其中静脉内给予所述包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和所述铂基药剂。
12.权利要求2所述的用途，其中所述包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物在50mg/m2和125mg/m2之间给予。
13.权利要求2所述的用途，其中每周给予所述包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
14.权利要求2所述的用途，其中所述铂基药剂在AUC＝2和AUC＝6之间给予。
15.权利要求2所述的用途，其中每三周一次给予所述铂基药剂。
16.权利要求2所述的用途，其中所述包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物在每周基础上以100mg/m2给予，并且所述铂基药剂在每三周一次基础上以AUC＝6给予。
17.权利要求2所述的用途，其中所述NSCLC是IIIB期NSCLC或IV期NSCLC。
18.权利要求2所述的用途，其中肠胃外给予所述包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和所述铂基药剂。
19.权利要求2所述的用途，其中静脉内给予所述包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和所述铂基药剂。
20.权利要求1所述的用途，其中所述NSCLC是IIIB期NSCLC或IV期NSCLC。
21.权利要求2所述的用途，其中所述包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物在50mg/m2和125mg/m2之间给予。
22.权利要求21所述的用途，其中每周给予所述包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
23.权利要求22所述的用途，其中所述铂基药剂在AUC＝2和AUC＝6之间给予。
24.权利要求23所述的用途，其中每三周一次给予所述铂基药剂。
25.权利要求2所述的用途，其中所述包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物在每周基础上以100mg/m2给予，并且所述铂基药剂在每三周一次基础上以AUC＝6给予。
26.权利要求2所述的用途，其中所述NSCLC是IIIB期NSCLC或IV期NSCLC。
27.权利要求2所述的用途，其中肠胃外给予所述包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和所述铂基药剂。
28.权利要求24所述的用途，其中静脉内给予所述包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和所述铂基药剂。
29.权利要求1-28中任一项所述的用途，其中所述纳米颗粒中的太平洋紫杉醇用白蛋白涂覆。
30.权利要求29所述的用途，其中所述组合物中的所述纳米颗粒具有不大于200nm的平均直径。
31.权利要求1-28中任一项所述的用途，其中所述组合物中的所述纳米颗粒具有不大于200nm的平均直径。
32.权利要求1-28中任一项所述的用途，其中所述铂基药剂是卡铂。
33.权利要求31所述的用途，其中所述铂基药剂是卡铂。
34.权利要求1-28中任一项所述的用途，其中所述个体是人。
35.权利要求33所述的用途，其中所述个体是人。
36.a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物、b)铂基药剂在制造用于与胸放射组合治疗个体中NSCLC的药物中的用途，其中所述治疗基于NSCLC，所述NSCLC是鳞状细胞癌。
37.权利要求36所述的用途，其中所述包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物每周在20mg/m2至60mg/m2之间给予，所述铂基药剂每周在AUC＝2至AUC＝6之间给予，并且同时地，通过3D适形技术或强度调节技术，所述胸放射在25至40次之间。
38.有效量的a)包括含有太平洋紫杉醇和白蛋白的纳米颗粒的组合物和b)铂基药剂在制造用于治疗个体中NSCLC的药物组合中的用途，其中所述药物在每周基础上以100mg/m2给予，其中所述铂基药剂在每三周一次基础上以AUC＝6给予，并且其中所述治疗基于NSCLC，所述NSCLC是鳞状细胞癌。
39.权利要求38所述的用途，其中所述纳米颗粒包括用白蛋白涂覆的太平洋紫杉醇。
40.权利要求39所述的用途，其中所述组合物中的所述纳米颗粒具有不大于200nm的平均直径。
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