CN1438882A - 施用诱导细胞凋亡的化疗剂治疗癌症的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了用于肿瘤患者的抗肿瘤化疗剂，该组合物包含：掺有抗肿瘤化疗剂的微球；和围绕微球的悬浮溶液。本发明还提供向肿瘤患者施用抗肿瘤化疗剂的方法，包括以下步骤：以化疗剂储库的形式向肿瘤递送抗肿瘤化疗剂；和由化疗剂储库向肿瘤的细胞间隙释放治疗有效量的抗肿瘤化疗剂，其中化疗剂储库包括掺有抗肿瘤化疗剂的微球和围绕该微球的悬浮溶液。

Description

施用诱导细胞凋亡的化疗剂治疗癌症的方法和组合物
                相关申请的交叉引用
本申请要求以2000年4月10日递交的序号为60/195,920的临时申请为优先权，本申请引用了该申请的全文，以供参考。
                       发明领域
本发明涉及抗肿瘤化疗剂的释放领域。
                       背景技术
紫杉醇是高分子量(854g/摩尔)、高亲脂性细胞毒性化疗剂，在卵巢、乳腺、肺的癌症治疗和AIDS相关的卡波西肉瘤的治疗中被用作抗肿瘤剂。目前，通过在术前系统性地施用化疗剂使用紫杉醇治疗乳腺癌。在手术前的术前治疗减轻肿瘤负担，由此潜在地改善术后的预后情况。虽然使用该方法已获得了十分的成功，但治疗需要延长住院治疗时间，并伴随有严重的副作用。此外，由于肿瘤没有减轻或者因为副作用需要停止服用紫杉醇，明显数量的病例(30％)没有获得临床上令人满意的结果。
数家药物公司和研究实验室已致力开发了多种有效化疗剂-紫杉醇的长效制剂。目前，包含利用聚合物的储库的紫杉醇微球和紫杉醇凝胶正在进行临床研究，以确定它们能否在大约两周的时间内将药物持久释放到实体肿瘤中。但据示，虽然微球在理论上可释放更加延长剂量的药物，但微球须首先克服压力梯度以达到肿瘤核心，因为细胞间隙的肿瘤液导致高血压。
但是，如Au等人，Cancer Research，(1998)58(10)：2141-8所证实，通过使用诱导细胞凋亡的紫杉醇进行预处理可促进药物渗透进入实体肿瘤。
紫杉醇的细胞毒性和抗肿瘤特性源于其通过诱导微管蛋白二聚体的微管的集结和防止微管解聚而促进细胞凋亡(程序化细胞死亡)的能力。稳定化的微管抑制微管网络的正常动态识别，而该网络对于至关重要的细胞间期和有丝分裂功能是必需的。此外，在整个细胞周期过程中，紫杉醇诱导微管的异常排列或“成束”以及有丝分裂期间的多种星状微管。紫杉醇制剂
紫杉醇基本上不溶于水，须使用增溶载体给药。目前批准的紫杉醇载体制剂以TAXOL市售，它包含溶于乙醇中的紫杉醇和CREMOPHOREL(聚氧乙基化蓖麻油)。
TAXOL载体CREMOPHOREL可引起副作用，例如过敏反应和严格的高度敏感性。(Sarosy和Reed，J Natl Med Assoc(1993)85(6)：427-31)。为减小副作用，目前推荐使用TAXOL的治疗方法包括使用皮质类固醇、苯海拉明和H2拮抗剂的前驱给药法。
为克服由CREMOPHOREL引起的过敏反应和严格的高度敏感性的副作用，有建议使用数种供替代选择的载体。例如美国专利5,684,169(该文献引入本文以供参考)公开了紫杉醇的无支链环糊精或支链环糊精的包合复合物，该复合物改善了紫杉醇在水中的溶解性。该复合物通过将无支链环糊精或支链环糊精加到紫杉醇中来制备，所述环糊精是紫杉醇摩尔数的1-20倍。环糊精包合复合物通过改善溶解性提高了癌症患者中的紫杉醇吸收。
美国专利5,415,869(该文献引入本文以供参考)公开了使用一种或多种带负电荷的磷脂和一种或多种两性离子磷脂增溶的紫杉醇或紫杉醇肿瘤活性类似物。磷脂混合物将紫杉醇或其类似物包封在脂质体中。该脂质体是0.025至10微米大小的颗粒形式的，其中基本上没有紫杉醇或其类似物的结晶。
美国专利5,580,575(该文献引入本文以供参考)公开了一种治疗性化疗剂释放体系，该体系包括填充了气体的微球和治疗性化疗剂，还公开了这类微球用于治疗性化疗剂释放的方法。所公开的优选的微球是填充了气体的脂质体，其中包囊有化疗剂。还公开了制备这类脂质体在化疗剂释放应用中方法。
WO99/13914(该文献引入本文以供参考)公开了通过与血浆蛋白，例如人血清白蛋白(HSA)或人γ-球蛋白(γ-球蛋白)形成水溶性均匀复合物，可不使用CREMOPHOREL或其它毒性增溶剂配制紫杉醇或其它微溶于水的化疗剂。如WO99/13914所公开，使用HSA可配制高达至少4.68mM紫杉醇(4mg/mL)的均匀水溶液。血浆蛋白用作紫杉醇的缓释储库。WO99/13914还公开了包含70-280mg紫杉醇的紫杉醇-HSA复合物每次治疗的剂量范围。这类制剂可制成常规包含CREMOPHOREL的制剂的生物等价制剂。
其它用于给药紫杉醇的制剂公开于美国专利5,504,102和5,407,683中，它们引入本文以供参考。
此外，作为避免或减轻CREMOPHOREL赋形剂的副作用的手段，已研究了缓慢输注的CREMOPHOREL溶液。最常用的剂量是135-175mg/m2CREMOPHOREL，该剂量经过3小时、6小时或24小时给药方案给予。(参见美国专利5,641,803和5,621,001，这两篇文献均引入本文以供参考)。为减轻毒副作用，有建议其它的给药方案，包括每21天输注96小时(美国专利5,496,846，该文献引入本文以供参考)和在21天内，输注多次，每次60-180分钟，每次输液间隔4-5天(美国专利5,696,153，该文献引入本文以供参考)。紫杉醇化疗储库
另一种施用紫杉醇的方法是施用化疗储库美国专利5,846,565、5,626,862和5,651,986(它们均引入本文以供参考)公开了向实体肿瘤局部释放化疗剂的方法和组合物，其中化疗剂不穿过血脑屏障，但其特点是体内的生物利用度差和/或半衰期短。该组合物由储库组成，该储库长时间释放化疗剂，同时保持了药物的生物活性和生物利用度。优选的实施方案是由生物降解聚合物基质制成的多个微球。或者，储库可以是由非生物降解的聚合物制成的多个微球。在另一种实施方案中，储库可以是或者与植入输注泵相连。可将微球植入被治疗的肿瘤内或与之紧邻处或者手术取出肿瘤的部位。这些专利还公开了分别通过压模生物降解的和非生物降解的聚合物制备的聚合物植入剂释放的紫杉醇和喜树碱的功效。
美国专利5,888,530(该文献引入本文以供参考)公开了通过在靶部位和邻近靶组织部位间产生流体静力学压力的过渡差，提高释放到哺乳动物靶组织部位的药物组合物的量的方法。还提供了实施该方法的装置。一种形式是，装置包括药物储库、泵，及化疗剂储库和泵。
美国专利5,470,311中也公开了化疗储库，该文献引入本文以供参考。
试验这类化疗储库的初步结果令人失望。虽然证明具有明显减轻的副作用，但没有迹象表明临床的改善。
                     发明概述
目前的化疗储库技术的局限可能是，由于肿瘤较高的细胞间隙液压导致化疗剂较差的渗透和分布，从而使化疗剂仅能保持在肿瘤的外周或者注射部位。通过直接靶向肿瘤，即肿瘤内的，而非系统输注的化疗可获得更有效的抗肿瘤效果。据推理，如果给药用于诱导细胞凋亡的初始药物注射剂是较易溶形式的Taxol，即紫杉醇/HSA-一种Taxol与白蛋白的复合物，可进一步增加进入实体肿瘤的微球，由此还增进沿压力梯度的细胞凋亡。
现在，我们报道使用用于局部施用抗肿瘤化疗剂的化疗剂储库形式的组合物向肿瘤患者释放抗癌化疗剂，例如紫杉醇。本发明包括掺有抗肿瘤化疗剂的多个微球；和围绕所述微球的悬浮溶液。使用血浆白蛋白，如HSA的优点是作为抗癌化疗剂，如紫杉醇的缓释储库。
本发明提供了用于向肿瘤患者施用抗癌化疗剂的化疗剂储库形式的组合物，该组合物包括：多个掺有抗肿瘤化疗剂的微球；和围绕所述微球的悬浮溶液。优选的实施方案是多个由生物降解聚合物基质制成的微球。或者，储库可以是多个由非生物降解聚合物制成的微球。
本发明还提供了向肿瘤患者施用抗肿瘤化疗剂的方法，包括以下步骤：以化疗剂储库的形式向肿瘤递送抗肿瘤化疗剂；和由化疗剂储库向肿瘤的细胞间隙释放治疗有效量的抗肿瘤化疗剂，其中化疗剂储库包括掺有抗肿瘤化疗剂的微球和围绕该微球的悬浮溶液。
                      发明详述用于施用抗肿瘤化疗剂的化疗剂储库形式的组合物
本发明提供了用于向肿瘤患者施用抗癌化疗剂的化疗剂储库形式的组合物，其中该组合物包括多个掺有抗肿瘤化疗剂的微球；和围绕各微球的悬浮溶液。本文采用的组合物，有时也称为装置。
优选的实施方案提供了多个由生物降解聚合物基质制成的微球。或者，储库可以是多个由非生物降解聚合物制成的微球。
抗肿瘤化疗剂优选是配制品形式的，该配制品包括抗肿瘤化疗剂与有效增溶抗肿瘤化疗剂的血浆白蛋白的混合物。最优选地，血浆白蛋白选自人血清白蛋白和γ-免疫球蛋白。如WO99/13914(引入本文以供参考)中所公开，使用HSA可配制高达至少4.68mM紫杉醇(4mg/mL)的均匀水溶液。血浆白蛋白作为紫杉醇的缓释储库。
将化疗剂掺入微球的方法公开于美国专利5,684,169、5,470,311、5,580,575、5,846,565、5,626,862和5,651,986。
本发明的一个实施方案中，抗肿瘤化疗剂可包含于微球内。抗肿瘤化疗剂也可任选地附着于微球。附着是指附着于微球内部或外部。
本发明中，微球的最长直径优选小于约20微米。微球可以是不规则形状的。本发明使用的微球也称为微囊。
本发明的一个实施方案提供了多个由生物降解聚合物基质制成的微球。生物降解聚合物可以选自聚乙酸、聚乙醇酸和聚乙醇酸与聚乙酸的共聚物。
在一个实施方案中，生物降解聚合物的降解从微球中释放治疗有效量的抗肿瘤化疗剂。优选地，在给患者施用微球后24小时内，从微球释放高达约50％的抗肿瘤化疗剂。更优选地，在给患者施用微球后24小时内，从微球释放约15-约25％的抗肿瘤化疗剂。
或者储库可以是多个由非生物降解聚合物制成的微球。非生物降解聚合物可任选地是乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物。
可制备由生物降解聚合物和非生物降解聚合物制成的微球，以使抗肿瘤化疗剂通过缓慢扩散在一段时间内以治疗有效量释放。优选地，抗肿瘤化疗剂持续释放1周至6个月。最优选地，抗肿瘤化疗剂以治疗有效量持续释放3周至2个月。
组合物的抗治疗化疗剂优选是诱导细胞凋亡的化疗剂。优选地，诱导细胞凋亡的化疗剂是紫杉醇。或者，诱导细胞凋亡的化疗剂选自顺铂、阿霉素、丁酸、环磷酰胺、依托泊苷、安吖啶、染料木黄酮和米托胍腙。
紫杉醇的浓度优选为约0.1-约10mg/mL。紫杉醇的浓度最优选为约0.5-约5mg/mL。
组合物的悬浮乳液也可包含抗肿瘤化疗剂。优选地，悬浮溶液包含配制品，该配制品含在上述多个微球中所述的抗肿瘤化疗剂和有效增溶抗肿瘤化疗剂的血浆蛋白的混合物。最优选地，血浆蛋白选自人血清白蛋白和γ-免疫球蛋白。
在另一个实施方案中，多个微球和悬浮溶液都包含紫杉醇。在该实施方案中，多个微球和溶液中的紫杉醇为约70至约280mg。多个微球和溶液中的紫杉醇浓度为约135mg/m2至约175mg/m2。
在一个优选的实施方案中，约10％至约90％的紫杉醇存在于多个微球中。更优选约60％至约90％的紫杉醇存在于多个微球中。最优选，约80％至约90％的紫杉醇存在于多个微球中。
在另一个实施方案中，悬浮溶液包含第二种抗肿瘤化疗剂。第二种抗肿瘤化疗剂可任选是诱导细胞凋亡的化疗剂。诱导细胞凋亡的化疗剂选自紫杉醇、顺铂、阿霉素、丁酸、环磷酰胺、依托泊苷、安吖啶、染料木黄酮和米托胍腙。递送抗肿瘤化疗剂的方法
本发明还提供了使用本发明的组合物向肿瘤患者施用抗肿瘤化疗剂的方法。该施用方法包括以下步骤：以化疗剂储库形式向肿瘤递送抗肿瘤化疗剂；和使治疗有效量的抗肿瘤化疗剂从化疗剂储库释放到肿瘤细胞间隙的步骤，其中该化疗剂储库包括多个掺有抗肿瘤化疗剂的微球和围绕所述多个微球的悬浮溶液。
在一个实施方案中，递送步骤包括将化疗剂储库置于肿瘤内的步骤。递送步骤可包括通过肿瘤内注射将化疗剂储库注射到肿瘤内的步骤。或者，递送步骤包括将化疗剂储库与肿瘤邻近搁置的步骤。
在本发明的一个实施方案中，将组合物注射到肿瘤的邻近部位或者使用注射器进行肿瘤内注射。或者，可使用注射泵注射组合物。注射泵的流速和压力取决于所治疗的肿瘤。注射泵的流速可以为约0.0167mL/分至约0.5mL/分。优选的流速将递送紫杉醇制剂至大于90％肿瘤体积，而基本上不会将紫杉醇递送到肿瘤外部。
在一个实施方案中，释放步骤包括从多个微球释放抗肿瘤化疗剂的步骤，其中生物降解聚合物的降解使治疗有效量的抗肿瘤化疗剂从微球中释放。一个优选的释放步骤包括优选地，在向肿瘤递送化疗剂储库24小时内，从多个微球中释放至多约50％的抗肿瘤化疗剂。更优选地，释放步骤包括在向治疗递送化疗剂储库后24小时内，从多个微球释放约15-约25％的抗肿瘤化疗剂。
或者，储库可以是多个由生物降解的和非生物降解的聚合物制成的微球。非生物降解聚合物可任选地是乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物。
可制备由生物降解聚合物和非生物降解聚合物制成的微球，以使抗肿瘤化疗剂通过缓慢扩散在一段时间内以治疗有效量释放。优选地，抗肿瘤化疗剂持续释放1周至6个月。最优选地，抗肿瘤化疗剂以治疗有效量持续释放3周至2个月。
在一个实施方案中，释放步骤包括使抗肿瘤化疗剂以可溶性制剂的形式扩散至肿瘤细胞的步骤。任选地，可溶性制剂包括抗肿瘤化疗剂与有效增溶抗肿瘤化疗剂的血浆蛋白的混合物。优选地，血浆蛋白选自人血清白蛋白和γ-免疫球蛋白。这些血浆蛋白有助于抗肿瘤化疗剂的扩散。
虽不期望囿于理论，据认为，施用可溶性形式的抗肿瘤化疗剂，例如紫杉醇/血浆蛋白复合物，通过促进紫杉醇的扩散而增强药物疗效。增进的扩散不仅促进注射紧邻区域的、还促进其中紫杉醇迁移进入肿瘤部位的细胞凋亡性肿瘤细胞的死亡。
从下列实施例将可以全面地了解本发明的这些和其他功能及优点。下列实施例旨在说明本发明的优点，但并非本发明全范围的示例。
                         实施例 实施例1 紫杉醇/HSA使微球分散到裸鼠的人乳腺肿瘤异种移植(MCF7细胞系) 肿瘤内的作用的体内评价 研究目的：
该研究的目的是比较开始注射紫杉醇/HSA后注射到实体肿瘤中的荧光标记的微球的分散程度与当开始没有给予紫杉醇/HSA时观察到的荧光标记的微球的分散程度。研究组：
有5个研究组，每组10只小鼠。将小鼠分配为下面的5组：
    组别 紫杉醇/HSA注射液 含荧光染料的微球  小鼠数量
    I        -         +     10
    II        +         +     10
    III        - +(在升高的压力下)     10
    IV +(在升高的压力下)         +     10
    V +(在升高的压力下) +(在升高的压力下)     10
研究设计：
对约5周龄的免疫缺陷裸鼠(无胸腺小鼠)皮下注射包含约107个细胞/0.1ml的人乳腺肿瘤细胞系MCF7的细胞悬浮液。常规检查该小鼠的肿瘤外观。在肿瘤细胞植入后第28天，如下所述测量所有肿瘤，并记录每只小鼠的“治疗前基础肿瘤体积”测量值。使用测径器进行肿瘤测量，测量彼此成约90°的最长和最宽点的两个尺寸。按照式：(W2×L)/2计算肿瘤体积，其中W是最宽点的肿瘤测量值，L是最长点的肿瘤测量值。
为确保肿瘤体积的相对一致性，比较各组间的有效化疗剂分散，仅将肿瘤体积在5-8克范围内的小鼠分配到研究组中。在治疗期的第“0”天，I组仅接受含荧光染料的惰性微球的储库注射，II组接受初始注射的紫杉醇/HSA，之后24小时内再注射含荧光染料的惰性微球。III组仅接受含荧光染料的惰性微球的储库注射，但在升高的压力下递送。IV组接受初始注射的紫杉醇/HSA并在升高的压力下递送，之后24小时内再注射含荧光染料的惰性微球并在常压下递送。V组接受初始注射的紫杉醇/HSA并在升高的压力下递送，之后24小时内再注射含荧光染料的惰性微球并在升高的压力下递送。各组注射微球后24小时内，处死小鼠并取出肿瘤。将肿瘤组织立即染色并切成100μm的片。使用包括安装敏感性CCD照像机的荧光立体显微镜的低倍放大影像系统定量各片中荧光标记的分布区域。由各片中定量的分布区域计算分布体积。研究参数：
对于研究组的各只小鼠，测定注射的微球内荧光染料的分布体积。确定各组内所有小鼠的平均分布体积并比较两组(仅给予微球的组与开始注射紫杉醇/HSA后给予微球的组)获得的数值。结果：
5组的分布体积结果是(期待的结果)：
    组别   分布体积(％)
    I     10
    II     35
    III     25
    IV     45
    V     80
结论：
预先将可溶性紫杉醇注射到肿瘤中引起细胞凋亡，提供了随后的微球的更有效的分布。在各种情况下，升高的压力有助于提供改善的分布。对于预先给药，升高的压力使预先给予的药物扩散到更高比例的肿瘤体积，使随后注射的微球扩散。对于此次注射，升高的压力同样显著地改善了微球的扩散并能明显改善肿瘤缩小的结果。实施例2 悬浮于紫杉醇/HSA中的紫杉醇微球肿瘤内注射到裸鼠的人乳腺肿瘤异 种移植(MCF7细胞系)肿瘤内的抗肿瘤作用的体内评价 研究目的：
该研究的目的是评价悬浮于紫杉醇/HSA(一种新的与白蛋白复合的紫杉醇(Taxol)的专利化合物)溶液中的含紫杉醇的微球抗免疫缺陷裸鼠的人乳腺肿瘤异种移植物(MCF7细胞系)的抗肿瘤作用。将肿瘤内联合注射紫杉醇微球-紫杉醇/HSA减小异种移植肿瘤的大小的潜力与标准的化疗剂-Taxol进行比较。研究组：
有5个研究组，每组6-10只小鼠。将小鼠分配为下面的5组：
    组别        化疗剂       剂量    给药方法   注射次数(24小时内)
    I     微治疗(对照)     --------     --------     --------
    II      盐水(对照)     0.2ml/gma     肿瘤内     2
    III        Taxol     0.2ml/gma     肿瘤内     2
    IV  悬浮于紫杉醇/HSA中的紫杉醇微球     0.2ml/gmb 肿瘤内(经升高的压力输注)     1
    V  紫杉醇/HSA，随后是悬浮于紫杉醇/HSA中的紫杉醇微球     0.2ml/gmb0.2ml/gma 肿瘤内(经升高的压力输注)     11
a每克肿瘤重量，60mg紫杉醇/ml；b每克肿瘤重量，1mg紫杉醇/ml；研究设计：
对免疫缺陷裸鼠(无胸腺小鼠)(约5周龄的)皮下注射包含约107个细胞/0.1ml的人乳腺肿瘤细胞系MCF7的细胞悬浮液。常规检查该小鼠的肿瘤外观。在肿瘤细胞植入后第28天，如下所述测量所有肿瘤，并记录每只小鼠的“治疗前基础肿瘤体积”测量值。使用测径器进行肿瘤测量，测量彼此成约90°的最长和最宽点的两个尺寸。按照式：(W2×L)/2计算肿瘤体积，其中W是最宽点的肿瘤测量值，L是最长点的肿瘤测量值。
将肿瘤体积在5-8克范围内的所有小鼠分配到研究组中。治疗组的分配根据各肿瘤的体积进行的，每研究组具有大约相同的总肿瘤体积。在研究基准，在治疗期的第“0”天，使计划接受两次注射的所有小鼠根据其研究组安排，先接受第一次注射。大约23小时后，如上所述测定肿瘤并记录体积。在第一次注射后24小时内，测定后立即根据研究组安排对小鼠进行第二次注射或其单次注射。在初始注射后的第48小时、7天、14天和21天，评价治疗后的肿瘤体积。将小鼠处死，取出肿瘤并称重。平均每一治疗组的终重量并与所得非治疗组的终重量进行比较。研究参数：
对于研究组的各只小鼠，测定并记录在初始注射后24小时的临第二次注射前、以及在初始注射后48小时、7天、14天和21天时治疗后的肿瘤体积。记录每个时间点的相对肿瘤体积(治疗后肿瘤体积/治疗前基础肿瘤体积)，并确定对于研究组内的所有小鼠在每个时间点的平均相对肿瘤体积。此外，处死后，平均每一研究组的肿瘤的终重量并与所得非治疗组的终重量进行比较。结果：
相对肿瘤体积的结果(100×治疗后肿瘤体积/肿瘤前基础肿瘤体积)(期待的结果)汇总于下表：
    组    ％体积48小时   ％体积7天    ％体积14天    ％体积21天
    I     105     125     150     175
    II     105     125     150     150
    III     70     70     100     130
    IV     75     50     30     20
    V     50     20     10     10
结论：
在升高的压力下肿瘤内输注悬浮于可溶性紫杉醇中的紫杉醇微球使该微球扩散至大部分的肿瘤体积。化疗剂长时间释放至高百分比例的肿瘤体积，使肿瘤明显缩小。在联合输注微球-可溶性紫杉醇前大约24小时用可溶性紫杉醇复合物进行预治疗，改善了肿瘤缩小的效果。

Claims (65)

1.一种向肿瘤患者局部施用抗肿瘤化疗剂的组合物，该组合物包含：多个掺有抗肿瘤化疗剂的微球，该微球被悬浮溶液围绕。
2.权利要求1的组合物，其中抗肿瘤化疗剂是配制品形式的，该配制品包含抗肿瘤化疗剂和有效增溶所述抗肿瘤化疗剂量的血浆蛋白的混合物。
3.权利要求2的组合物，其中血浆蛋白选自人血清白蛋白和γ-免疫球蛋白。
4.权利要求2的组合物，其中微球的长径小于约20微米。
5.权利要求2的组合物，其中的微球是微囊。
6.权利要求2的组合物，其中抗肿瘤化疗剂包含在微球内。
7.权利要求2的组合物，其中抗肿瘤化疗剂附着于微球。
8.权利要求2的组合物，其中微球包含生物降解聚合物。
9.权利要求8的组合物，其中生物降解聚合物选自聚乙酸、聚乙醇酸和聚乙醇酸与聚乙酸的共聚物。
10.权利要求2的组合物，其中微球包含非生物降解聚合物。
11.权利要求13的组合物，其中非生物降解聚合物是乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物。
12.权利要求2的组合物，其中微球的降解导致微球中释放出治疗有效量的抗肿瘤化疗剂。
13.权利要求12的组合物，其中在向患者施用微球后约24小时内，微球中释放出至多约50％的抗肿瘤化疗剂。
14.权利要求12的组合物，其中在向患者施用微球后约24小时内，微球中释放出约15-约25％的抗肿瘤化疗剂。
15.权利要求2的组合物，其中抗肿瘤化疗剂通过释放从微球中释放出来。
16.权利要求15的组合物，其中在向患者施用后约1周至约6个月的时间内，抗肿瘤化疗剂以治疗有效量释放。
17.权利要求15的组合物，其中在向患者施用后约3周至约2个月的时间内，抗肿瘤化疗剂以治疗有效量释放。
18.权利要求2的组合物，其中抗肿瘤化疗剂是诱导细胞凋亡的化疗剂。
19.权利要求18的组合物，其中诱导细胞凋亡的化疗剂选自顺铂、阿霉素、丁酸、环磷酰胺、依托泊苷、安吖啶、染料木黄酮和米托胍腙。
20.权利要求18的组合物，其中抗肿瘤化疗剂是紫杉醇。
21.权利要求20的组合物，其中紫杉醇浓度为约0.1-约10mg/mL。
22.权利要求20的组合物，其中紫杉醇浓度为约0.5-约5mg/mL。
23.权利要求2的组合物，其中悬浮溶液还包括诱导细胞凋亡的化疗剂。
24.权利要求23的组合物，其中诱导细胞凋亡的化疗剂是紫杉醇。
25.权利要求24的组合物，其中微球和溶液中的紫杉醇总共为约70-约280mg。
26.权利要求24的组合物，其中微球和溶液中的紫杉醇浓度为约135mg/m2至约175mg/m2。
27.权利要求23的组合物，其中约10％-约90％的紫杉醇存在于微球中。
28.权利要求23的组合物，其中约60％-约90％的紫杉醇存在于微球中。
29.权利要求23的组合物，其中约80％-约90％的紫杉醇存在于微球中。
30.权利要求2的组合物，其中悬浮溶液中还包含第二种抗肿瘤化疗剂。
31.权利要求30的组合物，其中第二种抗肿瘤化疗剂是诱导细胞凋亡的化疗剂。
32.权利要求30的组合物，其中第二种抗肿瘤化疗剂选自紫杉醇、顺铂、阿霉素、丁酸、环磷酰胺、依托泊苷、安吖啶、染料木黄酮和米托胍腙。
33.一种向肿瘤局部施用抗肿瘤化疗剂的方法，包括以下步骤：向肿瘤递送化疗剂储库；和使治疗有效量的化疗剂从储库中释放到肿瘤细胞间隙，其中化疗剂储库包括多个掺有抗肿瘤化疗剂的微球和围绕微球的悬浮溶液。
34.权利要求33的方法，其中化疗剂储库包括抗肿瘤化疗剂和有效增溶抗肿瘤化疗剂量的血浆蛋白的混合物。
35.权利要求34的方法，其中血浆蛋白选自人血清白蛋白和γ-免疫球蛋白。
36.权利要求34的方法，其中微球包含生物降解聚合物。
37.权利要求36的方法，其中生物降解聚合物选自聚乙酸、聚乙醇酸和聚乙醇酸与聚乙酸的共聚物。
38.权利要求34的方法，其中微球包含非生物降解聚合物。
39.权利要求38的方法，其中非生物降解聚合物是乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物。
40.权利要求34的方法，其中抗肿瘤剂通过微球降解从微球中以治疗有效量释放出来。
41.权利要求40的方法，其中在向患者递送化疗剂储库后约24小时内，微球中释放出约50％的抗肿瘤化疗剂。
42.权利要求40的方法，其中在向患者递送化疗剂储库后约24小时内，微球中释放出约15-约25％的抗肿瘤化疗剂。
43.权利要求34的方法，其中抗肿瘤化疗剂通过释放从微球中释放出来。
44.权利要求43的方法，其中在向患者施用后约1周至约6个月的时间内，抗肿瘤化疗剂以治疗有效量持续释放。
45.权利要求43的方法，其中在向患者施用后约3周至约2个月的时间内，抗肿瘤化疗剂以治疗有效量持续释放。
46.权利要求34的方法，其中微球的长径小于约20微米。
47.权利要求34的方法，其中微囊是微囊。
48.权利要求34的方法，其中抗肿瘤化疗剂是诱导细胞凋亡的化疗剂。
49.权利要求48的方法，其中诱导细胞凋亡的化疗剂选自顺铂、阿霉素、丁酸、环磷酰胺、依托泊苷、安吖啶、染料木黄酮和米托胍腙。
50.权利要求48的方法，其中抗肿瘤化疗剂是紫杉醇。
51.权利要求50的组合物，其中紫杉醇浓度为约0.1-约10mg/mL。
52.权利要求50的方法，其中紫杉醇浓度为约0.5-约5mg/mL。
53.权利要求34的方法，其中悬浮溶液还包括诱导细胞凋亡的化疗剂。
54.权利要求53的方法，其中诱导细胞凋亡的化疗剂是紫杉醇。
55.权利要求53的方法，其中微球和溶液中的紫杉醇总量为约70-约280mg。
56.权利要求53的方法，其中微球和溶液中的紫杉醇总浓度为约135mg/m2至约175mg/m2。
57.权利要求53的方法，其中约10％-约90％的紫杉醇存在于微球中。
58.权利要求53的方法，其中约60％-约90％的紫杉醇存在于微球中。
59.权利要求53的方法，其中约80％-约90％的紫杉醇存在于微球中。
60.权利要求34的方法，其中悬浮溶液中还包含第二种抗肿瘤化疗剂。
61.权利要求60的组合物，其中第二种抗肿瘤化疗剂是诱导细胞凋亡的化疗剂。
62.权利要求60的组合物，其中第二种抗肿瘤化疗剂选自紫杉醇、顺铂、阿霉素、丁酸、环磷酰胺、依托泊苷、安吖啶、染料木黄酮和米托胍腙。
63.权利要求34的方法，其中递送步骤包括将化疗剂储库置于肿瘤内的步骤。
64.权利要求34的方法，其中递送步骤包括将化疗剂储库经肿瘤内注射到肿瘤内的步骤。
65.权利要求34的方法，其中递送步骤包括将化疗剂储库与肿瘤紧邻搁置的步骤。
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