KR100912307B1 - 동일계내 제어된 방출 약물 전달 시스템 - Google Patents

동일계내 제어된 방출 약물 전달 시스템 Download PDF

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준 비. 박
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유니버시티 오브 아이오와 리써치 파운데이션
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Abstract

약물 또는 치료제를 장기간 제어된 방출 전달하기 위한 시스템이 기술된다. 본 발명에 따라, 미소구체에 함유된 하나 이상의 약물 또는 치료제를 온도 민감성 하이드로겔과 혼합시킨 다음 이를 약물 또는 치료제가 요망되는 위치에 직접 도입한다. 온도 민감성 하이드로겔은 약물 또는 치료제, 예를 들어 단기 제어된 방출을 위한 통증 완화용 약물을 함유할 수도 있다. 온도 민감성 하이드로겔은 실온에서 액체 상태이나 주사 직후 젤라틴화된다. 상기 시스템은 약물 또는 치료제의 국소 투여가 바람직한 종양, 추간판성 요통, 또는 관절염과 같은 질병, 질환 또는 병의 치료에 특히 적합하다. 또한, 본 명세서는 약물- 또는 치료제-함유 미소구체를 제조하는 방법을 제공한다.

Description

동일계내 제어된 방출 약물 전달 시스템 {IN SITU CONTROLLED RELEASE DRUG DELIVERY SYSTEM}
본 발명은 제어된 약물 전달용의 온도 민감성 조성물 및 이러한 조성물을 통해 약물 또는 치료제를 피검체의 특정 부위에 투여하는 방법에 관한 것이다.
표적 치료 전달 수단은 약물의 독성이 문제가 될 때 특히 중요하다. 특정 치료적 전달 방법은 잠재적으로 독성 부작용을 최소화하고, 요구되는 복용량을 낮추며 환자의 비용을 절감시키는 기능을 한다. 본 발명은 약물 및 치료적 전달 분야에서 이러한 및/또는 다른 중요한 요구를 다루는 것에 관한 것이다.
약제학, 유전 공학 및 생물공학 분야에서의 급속한 진보는 증가된 수의 약물 및 치료제의 개발을 이끌었다. 따라서 이렇게 신규한 약제를 투여하기 위한 방법의 개발이 점점 중요해지고 있다.
많은 약물 및 치료제가 비교적 짧은 반감기를 지니므로 유효한 레벨을 달성하기 위해서는 잦은 투여가 요구된다. 환자의 편의를 늘리고 효능을 개선시키기 위해, 약물 및 치료제의 제어된 방출 조성물이 매우 바람직하다. 이용가능한 중합체 및 하이드로겔에 의해 제공된 진보에도 불구하고, 환자에게 약물 또는 치료제를 전달하는 것은 대부분 전신적이고 신속한 것이어서 몇몇 경우에 요망되는 결과를 달성할 수 없다. 따라서, 약물 또는 치료제를 피검체에게 국소 전달하기 위한 수단, 특히 제어된-방출 수단이 당 분야에서 요구된다.
따라서, 본 발명의 목적은 약물 또는 치료제의 부위-특이적 전달을 동물에게 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약물 또는 치료제의 제어된 방출을 동물에게 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 약물 또는 치료제를 동물의 특정 부위에 국한시키는 것이다.
또한 본 발명의 또 다른 목적은 질병, 질환 또는 병을 치료하기 위해 약물 또는 치료제를 동물에게 전달하는 것이다.
상기 및 그밖의 목적들이 하기 설명으로부터 명백해질 것이다.
발명의 개요
본 발명은 온도 민감성 하이드로겔 및 생체적합한 중합체의 미소구체를 사용하여 약물 또는 치료제의 제어된 전달을 가능하게 한다. 포유동물을 치료하기 위해 이러한 시스템을 이용하는 것은 약물 또는 치료제의 덜 잦은 투여를 요구하고 외과적 중재를 피하는 이점을 지닌다. 따라서, 본 발명은 단기 또는 장기 효능 또는 치료에 적합한 시스템, 방법 및 약제 조성물을 포함한다.
본 발명에 따라서, 약물 또는 치료제를 함유하는 생체적합한 중합체로 제조된 미소구체를 생성한다. 이러한 미소구체는 온도 민감성 하이드로겔 내에서 혼합 및 현탁된다. 실온에서, 하이드로겔은 액상이다. 피검체에 주사 직후, 액체 하이드로겔은 체온으로 인해 겔이 된다. 미소구체내에 함유된 약물 또는 치료제는 피검체의 세포외 매트릭스로 확산되고, 표적 부위에 제어된 수단으로 방출될 것이다.
본 발명은 다수의 약물 또는 치료제를 함유하는 생체분해가능하고 생체적합한 중합체 미소구체를 포함하는 제어된 약물 방출용 약제 조성물을 포함하며, 여기서 미소구체는 온도 민감성 하이드로겔내에 현탁된다. 상기 시스템을 약물 또는 치료제를 필요로 하는 환자에게 도입시키는 것을 포함하는 질병, 질환 또는 병을 치료하는 방법 및 본 발명의 시스템을 제조하는 방법이 기술된다.
본 발명에 따른 동일계내 겔화 시스템은 통증이 있는 척추 디스크 또는 종양과 같은 표적에 약물 또는 치료제를 직접 전달하고, 표적 영역에서 약물 또는 치료제의 제어된 방출에 의해 단기 또는 장기 치료를 제공할 수 있다. 상기 시스템은 약물 또는 치료제가 전달되는 표적 영역에 적용된다. 시스템의 적용은 생체내에서 약물 또는 치료제를 포유동물에 도입하는데 필요한 임의의 수단에 의해 수행될 수 있으며, 침습적 수술 및/또는 적용, 바람직하게는 위치에 대한 주사를 포함한다. 본 발명의 동일계내 겔화 시스템은 다른 치료에의 사용을 위해 개질될 수도 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 본 발명의 시스템에 따라 제조된 주사기의 평면도이다. 이것은 신체의 통증 부위에 경피 주사를 위해 제조된 온도 민감성 하이드로겔과 혼합된 통증 완화용 약물을 함유하는 미소구체를 도시한다.
도 2는 바람직한 구체예에 따라 하이드로겔 및 미소구체를 퇴행된 척추 디스크에 주사하는 것을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 바람직한 구체예에 따른 하이드로겔-미소구체 혼합물의 조성물을 설명한다.
도 4는 겔화 온도 대 0.8% 나트륨 히알루로네이트(SH)를 갖는 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO))의 양을 도시한다 .
도 5는 복소 계수(G*)에 대한 겔 농도를 도시한다. XL: 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(CDI) 가교됨. G*는 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO)) 농도가 증가함에 따라 증가되었다. 특히, 15% 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO)) 및 0.8% 나트륨 히알루로네이트(SH)에 의해 형성된 동일계내 겔은 가장 주파수 의존성을 나타낸 반면 나머지 겔은 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO)) 농도에 덜 의존적이게 되었다. 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(CDI)에 의해 화학적으로 가교된 겔은 보다 높은 G*를 나타내었는데, 이것은 보다 강성인 겔을 나타낸다. 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO))의 보다 높은 농도는 더 큰 중합체-중합체 상호작용을 초래하여 보다 단단한 망상 구조를 야기할 것이다. *상세한 실험 프로토콜은 실시예 3에 기술되어 있다.
도 6은 주사기를 통해 액상 하이드로겔을 종양 부위에 주사하는 개요를 도시한다.
도 7은 15, 17 및 20% 공중합체 및 0.8% 나트륨 히알루로네이트(SH) 용액 (n=3)에 대한 점도 대 온도를 설명한다.
도 8은 15, 17 및 20% 공중합체 및 0.8% 나트륨 히알루로네이트(SH) 용액 (n=3)에 대한 팽창 % 대 온도를 설명한다.
도 9는 하이드로겔 매트릭스 (n=3)의 점도(η)에 대한 온도 효과를 설명한다. 점도는 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO)) 농도가 증가함에 따라 증가될 뿐만 아니라 일정한 나트륨 히알루로네이트(SH) 농도에서 온도에 따라 증가된다. 물리적- 및 화학적 가교된 하이드로겔을 비교해 보면, 후자가 40% 더 높은 점도를 나타내었다. 동일계내 형성된 겔은 낮은 온도에서 낮은 점도를 나타내었고, 이후 온도가 증가함에 따라 높은 점도로 변화되어 반-고체와 같은 겔이 되었다.
도 10은 겔화 온도 (n=3)에 대한 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO))의 효과를 설명한다. 겔화 온도는 양호한 선형성으로 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO)) 농도에 반비례하였다.
도 11은 열적 부피 변화를 설명한다. 물리적으로 혼란된 겔의 전체적인 부피 변화는 계속적으로 온도 의존성을 나타내었고, 아마도 20-40 온도 범위를 넘어 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO))의 국소 미셀화를 더 증가시키기 때문이다. 15%의 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO)) 및 0.8% 나트륨 히알루로네이트(SH)에 의해 동일계내 형성된 겔이 가장 큰 부피 변화를 나타내었다. 온도가 증가함에 따라, 동일계내 형성된 겔은 폴딩(folding)에 의해 그 에너지를 최소화하는 경향을 나타내었고; 프로필렌 옥사이드 블록은 물에 노출되며 이들을 함께 소형 소수성 블록으로 감아서 수성 환경에 노출되는 표면적을 감소시킨다. 보다 치밀한 소수성 블록이 훨씬 많은 유리한 배열에 의해 물을 배제시킬 수 있다.
도 12는 용융 캡슐화에 의해 형성된 미소구체(MS) 형태학을 설명한다. 보다 높은 배율에서의 입자의 표면 형태학의 조사는 상당히 매끄러운 비다공성 표면을 나타내었다. 평균 직경 및 크기 분포는 이미지 J (NIH로부터 무료 다운로드)라 불리는 입경 분석기에 의해 측정되었다. 미소구체(MS)의 평균 직경 및 표준 오차는 4.77±1.49 ㎛로 측정되었다.
도 13은 부피바카인의 시험관내 방출을 설명한다. 부피바카인 유리 염기(BB)를 함유하는 용융 캡슐화된 미소구체(MS)로부터의 방출 속도는 28일 동안 용매 증발된 미소구체(MS)로부터의 방출 속도 보다 느렸다. 매트릭스내에 포획된 부피바카인 유리 염기(BB)는 보다 단단하게 결합되었고, 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)이 매우 천천히 분해되기 때문에, 방출 메커니즘은 확산 작용에 따른다. 일단 확산이 개시되면, 채널은 부피바카인 유리 염기(BB)의 계속적인 확산을 위한 경로를 제공하였다.
도 14는 동적 주파수 스윕(sweep) 실험에서 동일계내 형성된 겔의 상 각도 거동을 도시한다. 0.1-20 Hz의 주파수 범위에 걸쳐, 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(CDI)를 갖는 겔의 G*는 7-18 KPa로 변화되었고 상 각도(d)는 4-13°였으며, 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(CDI)를 갖지 않는 겔은 1-15 KPa 및 4-23°였다. *상세한 실험 프로토콜은 실시예 3에 개시되어 있다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
본 발명은 미소구체-하이드로겔 혼합물에 포함된 약물 또는 치료제의 부위-특이적 전달을 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 이러한 방법 및 조성물은 바이러스, 효모 및 세균 감염, 암, 염증, 자가면역 질병, 관절 및 등 손상, 및 관절염을 포함하나 이로 제한되지 않는 다양한 질병, 질환 및 병을 치료하기 위해 지속적 및/또는 제어 방출되는 상기 조성물의 전달을 제공한다.
정의:
본원에 사용된 용어 "생체적합한"이란 바람직하지 않은 후속효과 없이 신체와 상호작용하는 물질을 의미하기 위해 사용된다.
본원에서 사용된 용어 "미소구체"는 중합체로 형성된 구상 입자를 언급한다.
본원에서 사용된 용어 "생체분해가능한"이란 효소에 의해 또는 화학적으로 또는 다른 방법으로 생체내에서 보다 단순한 화학 종으로 분해되는 물질을 언급한다.
본원에서 사용된 용어 "지속적 방출"이란 소정의 기간에 걸쳐 약물 또는 치료제 또는 이들의 임의의 조합물의 계속적인 방출을 언급한다.
본원에서 사용된 용어 "제어된 방출"이란 본 발명의 약물 전달 제형에 따라 전달되는 약물 또는 치료제의 속도 및/또는 양의 조절을 언급한다. 제어된 방출은 연속적 또는 불연속적이고/거나 선형 또는 비선형일 수 있다. 이것은 하나 이상의 유형의 중합체 조성물, 약물 로딩, 부형제 또는 분해 개선제, 또는 다른 개질제의 포함, 단독으로, 조합하여 또는 연속으로 투여시켜 요망되는 효과를 제공하는 것을 이용하여 달성될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "약물"이란 사람 및/또는 사람이 아닌 동물에서 질병, 질환 또는 다른 병의 개시를 진단, 특성화, 회복, 완화, 치료, 예방 또는 경감시키는데 사용되기 위한 물질을 의미한다.
본원에서 사용된 용어 "치료제"란 유기체(사람 또는 사람이 아닌 동물)에 투여될 때 국소적 및/또는 전신적 작용에 의해 요망되는 약리학적, 면역원성 및/또는 생리학적 효과를 유도하는 임의의 화합물 또는 조성물을 언급한다. 따라서 상기 용어는 전통적으로 약물, 백신, 및 단백질, 펩티드, 호르몬, 핵산, 유전자 구성물 등과 같은 분자를 포함하는 생체약제로서 간주되는 화합물 또는 화학물질을 포함한다. 용어 "치료제"는 하기를 포함하나 이로 제한되지 않는 모든 주요 치료 분야에 사용되는 화합물 또는 조성물을 포함한다: 항생제 및 항바이러스제와 같은 항-감염제; 진통제 및 진통 조합물; 국소 및 일반적인 마취제; 식욕감퇴제; 항관절염제; 항천식제; 항경련제; 항우울제; 항히스타민제; 항염증제; 항구토제; 항편두통제; 항신생물제; 항가려움제; 항정신병제; 해열제; 항연축제; 심혈관 제조물 (칼슘 채널 차단제, β-차단제, β-효능제 및 항부정맥제 포함); 항고혈압제; 화학요법제; 이뇨제; 혈관확장제; 중추 신경계 자극제; 기침 및 감기 제조물; 충혈제거제; 진단제; 호르몬; 골 형성 자극제 및 골 재흡수 억제제; 면역억제제; 근육 이완제; 정신자극제; 진정제; 신경안정제; 단백질, 펩티드 및 이의 단편 (천연 발생, 화학적으로 합성 또는 재조합에 의해 생성); 및 핵산 분자 (둘 이상의 누클레오티드의 고분자 형태, 이중- 및 단일-가닥 분자 및 슈퍼코일되거나 축합된 분자를 포함하는 리보누클레오티드 (RNA) 또는 데옥시리보누클레오티드 (DNA), 유전자 구성물, 발현 벡터, 플라스미드, 안티센스 분자 등).
본 발명은 미소구체-하이드로겔 혼합물에 포함된 약물 또는 치료제의 부위-특이적 전달을 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 약물 전달 시스템에 따라, 약물 또는 치료제가 피검체의 표적 부위에 제어된 방식으로 방출될 수 있다. 일 구체예에서, 미소구체를 포함하는 온도 민감성 하이드로겔을 사용하여 약물 또는 치료제의 피검체로의 부위-특이적 방출을 제공한다. 또 다른 구체예에서, 온도 민감성 하이드로겔은 피검체에 투여될 수 있는 하나 이상의 약물 또는 치료제를 포함하여, 약물 또는 치료제가 하이드로겔로부터의 확산 및/또는 하이드로겔의 분해에 의해 방출된다. 또 다른 구체예에서, 하이드로겔은 피검체에 투여될 수 있는 하나 이상의 약물 또는 치료제를 함유하는 미소구체를 포함하여, 약물 또는 치료제가 미소구체로부터의 확산 및/또는 미소구체의 분해에 의해 방출된다.
본원에서 사용된 용어 "치료적 효과"란 당해 방법에 따라 치료된 피검체, 사람 또는 동물의 병에서의 임의의 개선을 의미하며, 예방 또는 방지 효과, 또는 물리적 조사, 실험실용 또는 기계적 방법에 의해 탐지될 수 있는 질병, 질환 또는 병의 징후 및 증상의 중증도에 있어서의 임의의 경감을 수득하는 것을 포함한다.
특정 질병 또는 질환과 관련하여 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 용어 "치료" 또는 "치료하는"이란 (i) 질병, 질환 및/또는 병에 걸리기 쉬우나 아직 병에 걸린 것으로 진단되지 않은 동물 또는 사람에서 질병, 질환 또는 병이 발생하는 것을 예방하고; (ii) 질병, 질환 또는 병을 억제하고, 즉 이의 진행을 억제하고; 및/또는 (iii) 질병, 질환 또는 병을 경감시키고, 즉 질병, 질환 및/또는 병의 퇴화를 야기하는 것을 언급한다.
본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥에서 달리 명백하게 지시되지 않는 한 복수의 언급을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 온도 민감성 하이드로겔을 사용하여 하나 이상의 약물 또는 치료제를 포함하는 중합체 미소구체를 전달한다.
본 발명의 온도 민감성 하이드로겔을 제조하는데 중합체를 사용한다. 온도 민감성 하이드로겔은 대략 주위 실온 (약 20℃)에서 액체이고 대략 체온 (약 37℃)에서 고체(겔)로 변하도록 설계된다. 온도 민감성 하이드로겔의 제조에 사용된 중합체는 그것이 하이드로겔을 지지하는데 필요한 특성을 보유하는 한 제한없이 임의의 고분자 물질일 수 있다. 온도 민감성 하이드로겔을 제조하는데 적합한 중합체의 예로는 N-이소프로필 아크릴아미드 중합체, 에틸히드록시에틸셀룰로오스 및 이의 유도체, 폴록사머(Poloxamer) 또는 플루로닉스(PLURONICS
Figure 112007036729165-pct00001
) 중합체로서 일반적으로 공지된 폴리(에틸렌 옥사이드-b-프로필렌 옥사이드-b-에틸렌 옥사이드), 및 폴리(에틸렌 글리콜)/폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)블록 공중합체 및 이의 유사체가 있으나, 이로 제한되지 않는다. 폴록사머는 폴리에틸렌 옥사이드의 두 친수성 불록에 의해 둘러싸인 폴리프로필렌 옥사이드의 중심 소수성 블록으로 구성된 ABA 유형의 블록 공중합체이다. 상기 중합체는 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 연속적인 중합반응으로부터 유래된다.
또 다른 측면에서, 하이드로겔은 공유, 이온 또는 수소 결합을 통해 중합체를 가교시켜 물 분자를 포획하는 삼차원 개방-격자 구조를 생성시키고 겔을 형성함에 의해 제조될 수 있다. 하이드로겔을 형성하기 위해 사용될 수 있는 물질의 예로는 이온에 의해 가교된 알기네이트, 폴리포스파진, 및 폴리아크릴레이트와 같은 다당류, 또는 각각 온도 또는 pH에 의해 가교되는 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 글리콜 블록 공중합체인 플루로닉스
Figure 112009005526955-pct00002
중합체 또는 테트로닉스(TETRONICS
Figure 112009005526955-pct00003
) 중합체와 같은 블록 공중합체가 있다. 이러한 중합체는 시판되거나 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 합성될 수 있다. 참조. 예를 들어 문헌[Concise Encyclopedia of Polymer Science and Polymeric Amines and Ammonium Salts, E. Goethals, editor (Pergamen Press, Elmsford, N.Y. 1980).
온도 민감성 하이드로겔은 당업자에게 자명한 표준 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 온도 민감성 하이드로겔은 중합체를 제조하거나 시판되는 중합체를 구입하여, 중합체를 물 또는 다른 용액에 용해시키고, 중합체의 가교를 촉진하는 작용제, 예컨대 나트륨 히알루로네이트(SH)를 용해된 중합체에 첨가시킴에 의해 제조될 수 있다. 참조 실시예 2-4. 하이드로겔을 제조하는데 요구되는 기술, 양, 온도 및 시간은 당업자에게 공지되어 있을 것이다.
다양한 온도에 대한 하이드로겔의 민감성, 예컨대 실온의 액체에서 체온의 겔에 이르는 가역적인 변화에 대한 하이드로겔의 능력은 다양한 온도에서 점도 및 부피 변화를 측정하는 표준 검정 또는 기술, 예를 들어 실시예 2-4 및 도 7-11에 상세하게 개시된 점도계를 이용하여 측정될 수 있다.
온도 민감성 하이드로겔 중합체는 또한 단기 치료적 효과 또는 치료를 위한 하나 이상의 약물 또는 치료제를 포함할 수 있다. 약물 또는 치료제는 중합체를 용액에 용해시키기 전, 용해시키는 동안 또는 용해시킨 후에 하이드로겔을 제조하는데 사용된 중합체에 첨가될 수 있다. 바람직하게는, 약물 또는 치료제를 중합체를 용액에 용해시키기 전에 첨가시켜 약물 또는 치료제의 보다 균일한 분산 또는 용해를 촉진시킨다.
본 발명의 일 측면에서, 조성물은 하나 이상의 미소구체와 혼합된 온도 민감성 하이드로겔을 포함한다. 또 다른 측면에서, 미소구체는 미소구체-하이드로겔 혼합물의 약 10 부피% 내지 약 50 부피%를 구성하는 것이 바람직하다.
하나 이상의 생체분해가능한 중합체를 본 발명의 미소구체를 제조하는데 사용한다. 미소구체의 제조에 사용되는 생체분해가능한 중합체는 이것이 미소구체를 지지하는데 필요한 생체적합성 및 생체분해 특성을 소유하고, 물론 포유동물에게 무독성인 한 제한없이 임의의 고분자 물질일 수 있다. 생체분해가능한 중합체는 천연 및 합성 기원의 것들을 포함한다. 천연 중합체의 예로는 알부민, 콜라겐, 합성 폴리아미노산, 및 프롤아민과 같은 단백질, 및 알기네이트, 헤파린 및 당 유닛의 다른 천연발생 생체분해가능한 중합체와 같은 다당류가 있다. 생체분해가능한 중합체의 적합한 예가 표 1에 도시되며, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리히드록시부티르산, 폴리-γ-카프로락톤, 폴리-δ-발레로락톤, 락트산-글리콜산 공중합체, 폴리(알파-히드록시산), 폴리(락톤), 폴리(아미노산), 폴리(무수물), 폴리(오르토에스테르), 폴리(오르토카르보네이트) 또는 폴리(포스포에스테르), 또는 이러한 중합체의 블렌드 또는 공중합체를 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 폴리(알파-히드록시산)의 예로는 폴리(글리콜산), 폴리(DL-락트산), 및 폴리(L-락트산)이 있다. 폴리(락톤)의 예로는 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(델타-발레로락톤), 폴리(감마-부티로락톤), 폴리(1,5-디옥세판-2-온), 및 폴리(트리메틸렌 카르보네이트)가 있다.
본 발명에 바람직하게 사용될 수 있는 생체분해가능한 중합체로는 또한 폴리-L-락트산 (이하, "PLLA"로서 언급됨), 폴리-D,L-락트산 (이하 "PDLLA"로서 언급됨), 및 폴리 락트산-코-글리콜산 (이하, "PLGA"로서 언급됨)이 있다. 특히, 5,000 내지 500,000 g/몰의 분자량을 지니는 폴리락트산 및 락트산-글리콜산 공중합체 (이하, "코폴리(락트/글리콜)산"으로서 언급됨)가 더욱 바람직하다. 이러한 중합체는 단독으로 또는 둘 이상의 혼합물의 형태로 사용될 수 있다. 생체분해가능한 중합체의 예가 추가로 하기 표 1에 개시된다.
표 1: 생체분해가능한 중합체
중합체 분류 구체적인 중합체
합성 중합체 폴리에스테르 폴리(L-락트산), 폴리(D,L-락트산), 폴리(글리콜산), 폴리(락트산-코-글리콜산), 폴리히드록시부티레이트, 폴리(발레로락톤), 폴리(ε-카프로락톤)
폴리무수물 폴리[비스(p-카르복시페녹시)프로판-코세바스산, 폴리(지방산 이량체-코-세바스산)
폴리포스파젠 아릴옥시포스파젠 중합체
아미노산 에스테르 시스템 폴리(오르토 에스테르)
천연 중합체 다당류 알기네이트, 헤파린, 셀룰로오스, 전분, 콘드로이틴 설페이트 중합체
단백질 알부민, 콜라겐
생체분해가능한 중합체는 제어된 약물 전달에 있어서 수많은 연구의 대상이 되어 왔다 [Conti 등, J. Microencapsulation 9:153 (1992); Cohen and Bernstein, Microparticulate Systems for the Delivery of Proteins and Vaccines (Marcel Dekker Inc. 1996)]. 약물 담체로서, 생체분해가능한 중합체(들)로 형성된 미소구체는 큰 표면적을 제공하면서, 주사가 용이하고, 약물 방출이 완료된 후 제거가 필요하지 않다는 이점을 지닌다. 주사가능한 약물 전달 장치로서 사용되는 경우, 약물 방출 속도 및 미소구체와 세포의 상호작용은 미소구체의 크기 분포에 매우 의존적이라는 것이 발견되었다 [Amsden and Goosen, J. Contr. Rel. 43:183 (1997); Baker, Controlled Release of Biologically Active Agents (John Wiley 1987); Ishikawa 등, J. Biomater. Sci., Polymer Ed. 2:53 (1991)].
따라서, 미소구체의 평균 입경 및 입경 분포를 조절할 수 있는 조건하에 고분자 미소구체를 제조하는 방법을 개발하기 위한 연구를 개시하고 있는 수많은 간행물들이 있다. 이러한 방법들은 단량체의 분산 중합반응, 유화용 용액내에 용해된 중합체의 전위차 분산에 이어 용매 증발, 정전기에 의한 제어된 압출, 다공성 막을 통해 용해된 중합체의 유화용 용액으로의 주입에 이어 용매 증발 및 고온 용융 캡슐화를 포함한다 [참조, Kuriyama 등, J. Appl. Poly. Sci. 50:107 (1993); Rembaum 등, 미국특허 제 4,138,383호; O'Donnell 등, J. Microencaps. 12:155 (1995); Hommel 등, 미국특허 제 4,956,128호; Amsden and Goosen, J. Contr. Rel. 43:183 (1997); Reyderman and Stavchansky, Pharm. Dev. Technol. 1:223 (1996); Ipponmatsu 등, 미국특허 제 5,376,347호; Shiga 등, J. Pharm. Pharmacol. 48:891 (1996), (Jameela 등, J. Biomater Sci Polym Ed 8:457 (1997)].
생체분해가능한 미소구체는 예를 들어 문헌[Mathiowitz and Langer, J. Controlled Release 5, 13-22 (1987); Mathiowitz 등, Reactive Polymers 6, 275-283 (1987); 및 Mathiowitz 등, J. Appl. Polymer Sci. 35, 755-774 (1988), 이들의 교시가 본원에 포함된다]에 개시된 임의의 수의 방법을 이용하여 약물 또는 치료제를 포함하도록 제조될 수 있다. 방법의 선택은 예를 들어 문헌[Mathiowitz and Langer (J. Controlled Release 5:13-22 (1987)); Mathiowitz 등 (Reactive Polymers 6:275-283 (1987)); Mathiowitz 등 (J. Appl. Polymer Sci. 35:755-774 (1988)); Mathiowitz 등, Scanning Microscopy 4, 329-340 (1990); Mathiowitz 등, J. Appl. Polymer Sci. 45, 125-134 (1992); 및 Benita 등, J. Pharm. Sci. 73, 1721-1724 (1984), 이들의 교시가 본원에 포함된다]에 개시된 대로, 중합체 선택, 크기, 외부 형태학, 및 요망되는 결정도에 의존적이다. 상기 방법들은 용매 증발, 상 분리, 분무 건조, 및 고온 용융 캡슐화를 포함한다. 미국특허 제 4,272,398호, 제 3,773,919호, 제 3,737,337호 및 제 3,523,906호가 미소구체를 제조하는 대표적인 방법이며, 본원에 참조로서 포함된다.
추가의 방법은 적합한 현탁제를 함유하는 연속 액체 매질을 흐르는 단량체 물질의 층류 분출(laminar jet)의 진동 여기, 천천히 녹는 냉동된 단량체 드롭의 조사, 유화 및 증발, 고 전단 장치 및 높은 소수성 상 대 친수성 상 비율을 이용한 유화 및 증발, 용매에서의 제어된 중합반응, 비용매 혼합물, 고 전단 공기 흐름으로의 압출, 및 비용매의 흐름 방향과 평행하게 배향된 바늘을 통한 용해된 중합체의 흐르고 있는 비용매로의 계속적인 주입을 포함한다 [참조, 예컨대 Timm and Coleman, 미국특허 제 4,444,961호; Rhim 등, 미국특허 제 4,981,625호; Sansdrap and Moes, Int. J. Pharm. 98:157 (1993); Rourke, 미국특허 제 5,643,506호; Sosnowski 등, J. Bioact. Compat. Polym. 9:345 (1994); Wang, 미국특허 제 5,260,002호; Leelarasamee 등, J. Microencaps. 5:147 (1988)].
미소구체는 생체적합한 중합체로 제조되고, 바람직한 구체예에서 미국특허 제 4,389,330호 (Tice 등)에 개시된 것과 유사한 단일 유화 공정에 의해 제조된다. 단일 유화 공정에서, 생체분해가능한 중합체, 폴리비닐 알코올과 같은 유화제를 반드시 함유하는 수용액, 및 생리학적으로 활성인 물질을 함유하는 휘발성 유기 용매 상을 균질화시켜 에멀젼을 제공한다. 용매를 증발시키고, 생성된 경화된 미소구체를 냉동-건조시킨다. 바람직한 구체예의 미소구체는 20 ㎛의 평균 크기를 지닌다.
본 발명의 약물 전단 시스템의 일 측면에서, 약물 또는 치료제를 생체분해가능한 중합체와 혼합시켜 당 분야에 공지된 방법에 따라 미소구체를 생성한다. 물-비혼화성 유기 용매(예컨대, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄 등) 및 물-혼화성 유기 용매(예컨대, 아세토니트릴, 아세톤 등) 둘 모두에 용해되는 생체분해가능한 중합체를 사용하는 것이 바람직하다.
바람직한 구체예에서, 생체분해가능한 중합체를 적합한 양의 고분자 계면활성제와 혼합시켜 본 발명의 미소구체를 제조한다. 상기 고분자 계면활성제를 첨가시켜 미소구체의 용해 속도 및 약물 방출 속도를 제어한다. 중합체의 특성 및 투여 형태의 특성을 변경시킴에 의해, 이러한 방출 메커니즘 각각의 기여도를 조절하고 약물 또는 치료제의 방출 속도를 변경시킬 수 있다. 폴리 L-락티드 또는 낮은 글리콜리드 조성을 갖는 고분자량 폴리(락티드-코-글리콜리드)와 같이 천천히 부식되는 중합체는 확산이 제어되도록 방출을 야기할 것이다. 글리콜리드 조성의 증가 및 분자량의 감소는 물 흡수 및 중합체의 가수분해 둘 모두를 향상시키고 부식 성분을 방출 동력학에 가한다. 임의의 고분자 계면활성제가 친수성 및 소수성기를 지니는 친양쪽성 블록 공중합체라면 제한없이 바람직하게 사용될 수 있고, 그 예로는 상기 언급된 대로 생체분해가능한 중합체의 디-, 트리- 또는 다중-블록 공중합체 또는 그래프트(graft) 공중합체 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다. 계면활성제로서, 폴리락트산-폴리에틸렌 글리콜 블록 공중합체가 바람직하고, 폴리-L-락트산-폴리에틸렌글리콜 디-블록 공중합체 (PLLA-PEG, 이후 "DiPLE"로서 언급됨) 또는 폴리-L-락트산-폴리에틸렌글리콜-폴리-L-락트산 트리-블록 공중합체 (PLLA-PEG-PLLA, 이후 "TriPLE"로서 언급됨)가 가장 바람직하다.
이중 유화 공정(Edwards 등, Science 276: 1868-1871, 1997), 상 역위 미세캡슐화 공정(Mathiowitz 등, Nature 386: 410-413, 1997), 또는 원자화-냉동 공정(Putney and Burke, Nature Biotechnology 16: 153-157, 1998)과 같은, 미소구체를 제조하는 다른 방법이 본 발명에 이용될 수 있음을 주목하여야 한다. 상기 생체분해가능한 중합체 및 약물 또는 치료제의 혼합 비율이 요망되는 효과에 따라 적합하게 결정될 수 있음이 관련 분야의 당업자에게 널리 공지되어 있다. 일 측면에서, 약물 또는 치료제 및 미소구체의 혼합 비율은 미소구체의 중량에 기초하여 0.1 내지 약 70 중량%, 및 바람직하게는 미소구체의 중량에 기초하여 0.1 내지 약 50 중량%의 범위내에 있다. 상기 비율은 생체분해가능한 중합체에 기초하여 10 내지 약 100부의 범위내에서 선택되는 것이 바람직하다. 미소구체의 적합한 입경은 0.001 내지 약 1000 ㎛의 직경, 바람직하게는 1 내지 100 ㎛의 직경의 범위내에 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 약물 전달 시스템은 약물 또는 치료제를 포함하는 미소구체를 포함한다. 약물 또는 치료제를 고분자 미소구체에 혼입시킬 수 있는 다양한 기술이 공지되어 있으며, 분무 건조, 용매 증발, 상 분리, 급속 냉동 및 용매 추출을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 분무 건조에서, 중합체 및 인자들을 중합체에 대한 용매에서 함께 혼합시킨 다음, 용액을 분무시킴에 의해 용매를 증발시키고, 활성제를 함유하는 고분자 소적을 남긴다. 분무 건조는 문헌[K. Masters in "Spray Drying Handbook" (John Wiley & Sons, New Yrok 1984); 및 Patrick B. Deasy in "Microencapsulation and Related Drug Processes" (Marcel Dekker, Inc., New York 1984), 이들의 교시가 본원에 포함됨]에서 상세하게 검토되었다.
용매 증발 기술을 미소구체를 형성하는데 사용할 수 있다. 상기 기술은 용해되거나 분산된 활성제를 함유하는 유기 용매에 중합체를 용해시키는 것을 포함한다. 중합체/활성제 용액을 이후 일반적으로 수성인 교반된 연속 상에 첨가한다. 유화제를 수성상에 포함시켜 수중유 에멀젼을 안정화시킨다. 이후 유기 용매를 수 시간 또는 이를 초과하는 시간 동안 증발시킴에 의해 중합체를 코어 물질 주위에 증착시킨다. 용매를 미국특허 제 3,737,337호 및 미국특허 제 3,523,906호 또는 미국특허 제 3,691,090호 (감압하에)에 기술된 대로 단일 단계로, 또는 미국특허 제 3,891,570호에 기술된 대로 열을 가하여 미소구체로부터 제거시킬 수 있다. 2-단계 기술이 미국특허 제 4,389,330호에 개시되어 있다. 또한 문헌[Sato 등, in "Porous Biodegradable Microspheres for Controlled Drug Deliver. I. Assessment of Processing Conditions and Solvent Removal Techniques," Pharmaceutical Research 5, 21-30 (1998)]에 보고된 대로, 냉동 건조를 이용하여 용매를 미소구체로부터 제거시킬 수 있다. 상기 방법의 교시가 본원에 포함된다.
상 분리 기술을 이용하여 미소구체를 형성할 수도 있다. 이러한 기술은 유중수 에멀젼 또는 수중유 에멀젼의 형성을 포함한다. 중합체는 온도, pH, 이온 강도 또는 침전제의 첨가에서의 변화에 의해 연속상으로부터 활성제 위로 침전된다. 예를 들어, 미국특허 제 4,675,800호 등은 활성 단백질을 함유하는 폴리(락트-코-글리콜)산 미소구체의 형성을 기술한다.
용액에 캡슐화된 중합체 및 작용제는 초음파 장치를 이용하여 액화된 가스로 원자화된다. 원자화된 입자는 이들이 액화된 가스 (액체 질소)와 접촉할 때 냉동되어 냉동된 구체를 형성한다. 이들은 냉동된 비용매(에탄올)의 표면에 가라앉는다. 액체 가스가 증발되고, 구체는 비용매가 녹음에 따라 비용매로 가라앉기 시작한다. 구체의 용매를 비용매로 추출시켜 캡슐화된 작용제를 함유하는 미소구체를 형성한다. 적합한 경우, 예를 들어 구체가 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체로 형성될 때, 헥산과 같은 다른 비용매를 비용매(에탄올)에 첨가시켜 특정 중합체로부터 용매의 추출 속도를 증가시킨다.
대안적으로, 비용매의 온도가 중합체/활성제 용액의 냉동 온도 미만이라면, 액화된 가스-냉동된 비용매의 조합물 대신 중합체에 대한 찬 비용매를 사용할 수 있다. 중합체에 대한 비용매 보다 높은 용융점을 지니는 중합체에 대한 용매를 선택하여 비용매를 먼저 용융시키고, 이후에 이들이 녹을 때 냉동된 미소구체가 액체로 가라앉게 할 수 있는 것이 중요하다. 고분자 미소구체를 제조하기 위해 찬 액체 비용매 시스템이 사용되는 경우, 미소구체는 즉시 비용매로 가라앉을 것이다. 미소구체 중의 용매가 녹음에 따라, 이것은 비용매로 추출된다. 중합체에 대한 용매 및 중합체에 대한 비용매는 미소구체로부터 용매를 추출할 수 있도록 혼화성이어야 한다.
본 발명의 일 측면에서, 하이드로겔을 제조한 후 제조된 미소구체를 하이드로겔과 혼합하고, 생성된 혼합물을 수 시간 동안 대략 실온에서 교반시켜 미소구체를 하이드로겔에 현탁시킨다. 미소구체를 하이드로겔과 혼합 또는 접촉시키는 임의의 적합한 방법을 이용할 수 있다.
미소구체는 상기 기술된 대로 미소구체로 로딩되거나 미소구체를 형성하는 중합체에 혼입된 하나 이상의 약물 또는 치료제를 함유할 수 있다. 대안적으로 또는 추가로, 약물 또는 치료제는 하이드로겔에 포함될 수도 있고, 예를 들어 단기 효과 또는 치료를 위해 하이드로겔을 형성하는 중합체에 혼입될 수 있다. 약물 또는 치료제는 미소구체 및/또는 하이드로겔에 약 0.1 내지 약 70 중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 중량%, 및 보다 바람직하게는 약 1 내지 약 30 중량%로 포함된다. 그러나 약물 또는 치료제가 미소구체 및/또는 하이드로겔의 0.01 내지 95 중량%로 포함될 수 있음을 주목하여야 한다. 하이드로겔 및/또는 미소구체에 포함된 약물 또는 치료제의 양 또는 농도는 약물 또는 치료제의 흡수, 비활성화 및 배출 속도 뿐만 아니라 미소구체 및/또는 하이드로겔 중 중합체의 전달 속도에 따라 달라질 것이다. 투여 값이 치료되는 질병, 질환 또는 병의 유형 및 중증도에 따라 달라질 것임을 인지하여야 한다. 임의의 특정 피검체에 대하여, 특정 용량 섭생이 개개인의 요구 및 조성물을 투여하거나 투여를 지시하는 사람의 전문적인 판단에 따라 경시적으로 조정되어야 함을 추가로 이해해야 한다. 생체내 투여는 세포 배양에서의 시험관내 방출 연구 또는 생체내 동물 모델에 기초할 수 있다.
본 발명의 미소구체 또는 하이드로겔에 혼입될 수 있는 약물 또는 치료제로는 치료제, 진단제 및 예방제가 있다. 이들은 천연 발생 화합물, 합성 유기 화합물 또는 무기 화합물일 수 있다. 본 발명의 제품에 포함될 수 있는 물질로는 단백질, 폴리펩티드, 탄수화물, 무기 물질, 항생제, 항신생물제, 국소 마취제, 항혈관형성제, 혈관활성제, 항응고제, 면역조절제, 세포독성제, 항바이러스제, 항체, 신경전달물질, 정신작용약, 올리고누클레오티드, 지질, 세포, 조직, 조직 또는 세포 응집물, 및 이들의 조합물이 있다.
다른 치료제로는 암 화학요법제, 예컨대 시토킨, 케모킨, 림포킨 및 실제로 정제된 핵산, 및 백신, 예컨대 약독화된 인플루엔자 바이러스가 있다. 혼입될 수 있는 실제로 정제된 헥산은 게놈 핵산 서열, cDNA 엔코딩 단백질, 발현 벡터, 상보적인 핵산 서열과 결합하여 번역 또는 전사를 억제하는 안티센스 분자 및 리보자임을 포함한다. 예를 들어, 낭성 섬유증과 같은 질병을 치료하기 위한 유전자를 투여할 수 있다. 헤파린과 같은 다당류도 투여될 수 있다.
본 발명에 따라 사용될 수 있는 약물의 추가의 예로는 국소 마취제, 예컨대 아메토카인, 아르티카인, 벤조카인, 부피바카인, 클로로프로카인, 디부카인, 디클로닌, 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 옥세타자인, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파라카인 및 로피바카인; 마약성 진통제, 예컨대 알펜타닐, 알파프로딘, 부프레노르핀, 부토르파놀, 코데인, 코데인 포스페이트, 시클라조신, 덱스토모라미드, 데조신, 디아모르핀, 디히드로코데인, 디피아논, 페도토진, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 케토베미돈, 레보르파놀, 메프타지놀, 메타돈, 메타딜 아세테이트, 모르핀, 날부핀, 노르프로폭시펜, 노스카핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파레고릭, 펜타조신, 페티딘, 페나조신, 피리트라미드, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 수펜타닐, 틸리딘 및 트라마돌; 및 비마약성 진통제, 예컨대 살리실레이트 또는 페닐프로피온산 유도체가 있다. 적합한 살리실레이트의 예로는 아미노살리실릭 나트륨, 발살라지드, 콜린 살리실레이트, 메살라진, 올살라진, 파라-아미노 살리실산, 살리실산, 살리실살리실산, 및 설파살라진이 있다. 적합한 페닐프로피온산 유도체의 예로는 이부프로펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜 및 나프록센이 있다.
본 발명은 제어된 약물 방출을 통해 질병, 질환 또는 병을 단기 및 장기 치료하는 방법을 기술한다. 하나 이상의 약물 또는 치료제를 포함하는 온도-민감성 하이드로겔 및 미소구체의 조성물을 정맥내, 근내 또는 피하 또는 다른 공지된 적합한 방법으로 피검체에게 투여시켜 요망되는 치료적 효과를 수득할 수 있다. 바람직한 구체예에서, 조성물을 피검체의 특정 부위(위치)에 주입한다. 하이드로겔-미소구체 혼합물이 피검체 몸체의 외부에서 액체 상으로 존재하기 때문에, 이의 주입이 임의의 다른 경피 주사와 같이 용이하게 달성된다. 주사 직후 조성물이 화학적 가교제를 사용하지 않고 고체(젤라틴) 상으로 전환된다. 이러한 응고는 다수의 이점을 제공한다. 예를 들어, 이것은 약물 또는 치료제를 관심있는 특정 부위에 국한시켜 유지하므로, 주사된 약물 또는 작용제의 치료적 효과를 최대화시킨다.
조성물을 피검체에 투여한 후, 미소구체를 함유하는 하이드로겔의 동일계내 겔화가 발생한다. 일 구체예의 동일계내 겔화 시스템은 두 가지 확산 단계로 약물 또는 치료제의 제어된 방출을 가능하게 한다: 1) 하이드로겔 중 약물 또는 치료제 분자를 단기 효능을 위해 병에 걸린 조직 또는 세포로 확산 및 2) 약물 또는 치료제를 함유하는 미소구체를 장기 효과를 위해 겔로부터 피검체의 세포외 매트릭스로 확산. 피검체를 본원에 기술된 대로 약물 또는 치료제를 함유하는 조성물로 치료한 결과는 전달되는 약물 또는 치료제에 따라 다양할 것이다. 예를 들어, 마취제를 함유하는 조성물을 아픈 관절 부위에 투여한 경우, 치료 결과로서 피검체의 관절에서 통증 완화의 인지를 예상할 것이다. 마취제를 함유하는 조성물을 분만 중인 여성의 등의 경막외 공간에 투여하는 경우, 하반신의 통증 완화의 인지를 예상할 것이다. 화학요법제를 전달 시스템을 통해 피검체의 종양에 전달하는 경우, 치료 결과로서 피검체의 종양 성장 또는 크기의 감소 또는 퇴화의 인지를 예상할 것이다 (참조 도 6). 본 발명에 이용될 수 있는 화학요법제로는 알킬화제, 항대사제, 항생제, 천연 또는 식물 유래 생성물, 호르몬 및 스테로이드 (합성 유사체 포함), 및 백금 약물이 있으나, 이로 제한되지 않는다. 당업자는 종양 퇴화를 결정하는 표준 기술 및 방법에 익숙할 것이다.
일 구체예에서, 국소 마취제를 포함하는 수성 조성물을 피검체의 퇴행성 디스크에 주사하여 통증 완화를 제공함에 의해 조성물을 사용하여 퇴행성 척추 디스크를 치료한다 (참조 도 2). 현재 국소 마취제는 신경 섬유가 아닌 척수 영역 근처에 주사된다. 약리학적 관점에서, 에스테르 유형의 국소 마취제가 혈장 콜린에스테라제에 의해 신속한 가수분해를 진행하므로, 통상적으로 매우 짧은 반감기를 지니며, 예컨대 프로카인 및 클로로프로카인의 경우 1분 미만이다. 아미드 결합이 또한 가수분해되나, 간 미세소체 효소에 의해, 속도의 대략적인 순서는 에티도카인(가장 빠름) > 리도카인 > 메피바카인 > 부피카바인 (가장 느림)이다. 결과적으로, 아미드 국소 마취제로부터의 독성이 간 질병에 걸린 환자에서 일어나기에 보다 적합하다.
조성물에 포함된 약물 또는 치료제의 용량 또는 양 및 하이드로겔 또는 미소구체와 같은 조성물내 이의 위치에 따라서, 본 발명은 약물 또는 치료제의 제어된 방출을 통해 질병, 질환 또는 병의 단기 또는 장기 치료용 방법 및 조성물을 기술한다. 따라서, 본 발명의 조성물은 조성물을 피검체에게 전달함에 의해 이를 필요로 하는 피검체, 예를 들어 동물, 예컨대 마우스, 래트 또는 사람을 치료하는데 사용될 수 있다. 기술된 대로, 본 조성물은 하이드로겔 또는 미소구체 또는 이들의 임의의 조합물에 하나 이상의 약물 또는 치료제를 함유할 수 있다. 다양한 투여 경로가, 상기 기술된 대로 본 발명의 조성물을 전달하는데 이용될 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물은 제어된 방식으로 약물 또는 치료제를 방출시키기 때문에, 약물 또는 치료제의 최적의 전달을 제공한다. 제어된 전달 결과, 약물이 요망되는 기간 동안 전달된다. 보다 느리고 보다 불변의 전달 속도는 바꾸어 말해 약물 또는 치료제가 동물에게 투여되어야 하는 빈도의 감소를 초래할 수 있다.
약물 또는 치료제의 방출 속도는 하이드로겔 및 미소구체의 중합체의 조성, 및 하이드로겔의 중합반응도와 같은 많은 인자에 의존적이다. 약물 또는 치료제의 방출 속도는 미소구체의 생체분해가능한 중합체의 분해 속도에 의존적이다. 예를 들어, 글리콜릭 에스테르는 매우 신속한 분해를 이끌고, 락틱 에스테르는 다소 느린 분해를 초래하며, 카프로락틱 에스테르는 매우 느린 분해를 초래한다. 분해가능한 중합체가 폴리글리콜산으로 구성되는 경우, 방출 기간은 1주일 미만이다. 분해가능한 중합체가 폴리(락트산)으로 구성되는 경우, 방출 기간은 약 1주이다. 분해가능한 중합체가 카프로락톤 및 락트산의 공중합체 또는 트리메틸렌 카르보네이트 및 락트산의 공중합체로 구성되는 경우, 방출 기간은 2 내지 4주이다. 분해가능한 중합체가 폴리(트리메틸렌 카르보네이트) 또는 카프로락톤 및 트리메틸렌 카르보네이트의 공중합체로 구성되는 경우, 방출 기간은 약 3 내지 8주이다. 분해가능한 중합체가 폴리(트리메틸렌 카르보네이트) 또는 폴리(카프로락톤)으로 구성되는 경우, 방출 기간은 약 5주 보다 길다. 주어진 약물 또는 치료제의 미소구체 또는 하이드로겔로부터의 방출 속도는 최종 생성물 제형의 백분율로서 로딩된 약물 또는 치료제의 양에도 의존적이다.
약물 또는 치료제의 미소구체로부터의 방출 속도에 영향을 미치는 또 다른 인자는 약물 또는 치료제의 입경이다. 상기 논의된 인자들을 조정함에 의해, 분해, 확산 및 제어된 방출을 매우 다양한 범위로 달리할 수 있다. 예를 들어, 방출이 시간, 일, 개월에 따라 일어나도록 고안될 수 있다.
다양한 측면의 조성물이 상세하게 기술되었으나, 개질, 치환 및 첨가가 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않으며 이루어질 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 상기 및 하기에서 본원에 언급된 모든 특허, 특허 출원, 논문 및 간행물이 본원에 참조로서 포함된다.
실시예 1: 미소구체의 제조
용매 증발에 의한 미소구체: 5%(w/v)의 폴리(ε-카프로락톤)(PCL) (Mw: 65000 Da) 및 1%(w/v)의 약물을 메틸렌 클로라이드(MC)에 용해시켰다. 생성된 용액을 약 3000 rpm에서 2분 동안 실온에서 균질화시켰다. 이후 이것을 붓고 500 rpm에서 100 ml의 1%(w/v) 폴리비닐 알코올(PVA)에서 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 경화된 후, 미소구체(MS)를 원심분리 (4000 rpm에서 10분)에 의해 수집하고, 10 ml의 초순수 물로 3회 세척하고, 냉동기에 의해 냉동건조시켰다. 냉동건조된 미소구체(MS)의 평균 직경은 ±10 ㎛의 표준 오차내에서 20 ㎛일 것이다.
고온 용융 캡슐화에 의한 미소구체:
5%(w/v)의 폴리(ε-카프로락톤)(PCL) 분말을 10 ml의 탈이온수에서 70℃에서 용융시키고, 혼합물을 와동에 의해 1분 동안 충분히 교반하였다. 이후 이것을 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)의 용융점 보다 5℃ 높게 가열된 200 ml의 물 용매에 현탁시키고, 4-블레이드 임펠러를 이용하여 1000 rpm에서 2시간 동안 교반하였다. 물 용매는 외부 상에 대해 1%(w/v)의 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO))를 함유하였다. 일단 에멀젼이 안정되면, 코어 물질이 응고될 때까지 이것을 냉각시켰다. [Jameela 등, J Biomater Sci Polym Ed 8(6):457 (1997), Lin and Yu J Mircoencapsul 18(5): 585 (2001), Lin and Kang. J Microencapsul 20(2): 169 (2003), Cortesi 등, Biomaterials 23(11): 2283 (2002), Reithmeier 등, J Control Release 73(2-3): 339 (2001)].
약물 담체의 제형: 폴록사머
Figure 112007036729165-pct00004
중합체 (15 내지 25%(w/v)) 및 나트륨 히알루로네이트 (0.2%(w/v) 내지 1.5%(w/v))를 탈이온수에 용해시켰다. 이후 미소구체를 생성된 용액에 첨가시킨 후 이것을 100 rpm에서 추가로 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 척추 디스크의 환부에 경피 주사될 때까지 이것을 최종적으로 냉장고에 보관하였다. 주사 직전에, 치료제를 함유하는 미소구체를 용액 상의 저장된 하이드로겔과 혼합시킬 것이다.
실시예 2: 추간판성 요통을 치료하기 위한 디스크내 약물 전달 시스템
소개 :
요통(LBP)은 미국에서 일반적인 의학 징후 중 2번째를 차지하고, 입원을 하게되는 5번째 사유이며, 3번째로 외과적 절차를 초래한다. 퇴행성 디스크 질병(DDD)는 일반적으로 LBP의 주 원인으로서 고려된다. 면역조직화학적 연구는 LBP를 통증 레벨의 디스크로 성장하는 신경 섬유를 동반한 미세혈관으로 보았으며 이들은 신경 성장 인자[1]로서 표시된다. LBP 치료는 약물 치료, 스테로이드 주사, 물리요법, 수술 등을 포함한다. 대부분 일시적인 통증 완화이거나 합병증의 정도를 높이는 후-외과적 치료를 요구하는 디스크에 대한 파괴이고, 이는 종종 운동 세그먼트의 불안정성을 초래한다. LBP에 대한 해결책 중 하나는 디스크를 파괴하지 않고 장기간 통증 완화를 제공하는 주사가능한 담체일 것이다. 본 연구의 목적은 미소구체(MS) 및 매트릭스 둘 모두에 통증 완화용 약물(들)을 함유하는 미소구체(MS)-분산된 동일계내 형성된 하이드로겔 매트릭스를 개발하는 것이다.
물질 및 방법:
용융 캡슐화에 의해 미소구체(MS) 제조: 탈이온수 중의 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)(5%(w/v))을 70℃에서 용융시켰다. 부피바카인 유리 염기(BB) 약물을 용액에 혼합시켰다. 이후, 이것을 1%(w/v)의 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO))를 함유하는 물로 65℃에서 2시간 동안 옮겼다. 용액을 미소구체(MS)가 경화될 때까지 냉각시키고 건조시켰다.
동일계내 형성된 겔의 개발: 부피바카인을 탈이온수에 현탁시켰다. 부피바카인 유리 염기(BB)가 로딩된 미소구체(MS)를 첨가하였다. 화학적으로 가교된 겔을 형성하기 위해, 15 내지 35%(w/v)의 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO)), 0 내지 1.0%(w/v)의 나트륨 히알루로네이트(SH) 및 2%(w/v)의 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(CDI)를 상기 용액에 용해시켰다. 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(CDI)를 생략하여 물리적으로 가교된 겔을 형성하였다. 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(CDI)를 지닌 용액에 대해, 0.1 N의 HCl을 첨가함에 의해 pH를 5.5까지 조정하였다.
겔화 온도의 결정: 겔의 점도를 1.0 mm 갭 콘 및 플레이트(CP52)가 구비된 점도계 (HB DV-II, Brookfield Engineering Lab., Middleboro, MA)를 이용하여 1 초-1의 전단 속도에서 측정하였다. 평형상태의 점도 대 온도 곡선은 졸 상, 전이 상 및 겔 상의 세 영역을 나타내었다. 겔화 온도를 전이 상의 중간점을 이용하여 결정하였다.
부피 변화의 측정: 2.0 ml의 샘플을 온도 제어된 인큐베이터 (417, Lab-line Instruments Inc., Melrose, IL)에서 유리 튜브 (i.d. 0.5 mm)로 가라앉혔다. 20℃ 내지 40℃의 각 평형 온도에서, 비디오 카메라에 의해 부피 변화를 모니터링하고 이미지 소프트웨어 (Image J, NIH)에 의해 정량하였다.
시험관내 약물 방출 시험: 겔을 함유하는 바스켓을 50 rpm에서 900 ml의 PBS 중에서 pH 7.4로 37℃에서 용해 장치 (D-800 Dissolution Tester, Logan, UT)에서 회전시켰다. 규칙적인 시간 간격으로, 1 ml의 PBS 용액을 수집하고, 동량의 새로운 PBS 용액을 첨가하였다. 겔로부터 방출된 부피바카인의 양을 HPLC (Alliance HT LC/MS, Waters, Milford, MA)를 이용하여 274 nm에서 분석하였다.
결과: 미소구체(MS)는 매끈한 표면과 22.2 ± 4.0 ㎛의 평균 직경을 지니는 구 형상을 나타내었다. 겔의 점도는 0, 0.4 및 0.8% 나트륨 히알루로네이트(SH)에 대해 220, 326 및 426 Pa·s였다. 겔화 온도는 도 4에 도시된 대로 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO)) 농도가 증가함에 따라 감소되었다. 부피 변화는 온도에 비례하였다. 각각 15, 17 및 20%의 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO)) 및 0.8% 나트륨 히알루로네이트(SH)를 갖는 겔의 부피는 각각 1.5, 1.3 및 1.1%의 증가를 나타내었다.
논의: 용융 캡슐화에 기초한 5% 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)과 수중유 용매 증발에 기초한 10%의 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)을 비교해 보면, 미소구체(MS)의 특성에 있어서 유사한 크기 (≒25 ㎛) 및 높은 수율 (≒90%)을 나타내었으나, 전자가 유기 용매를 사용하지 않으므로 보다 양호할 수 있다. 동일계내 형성된 겔은 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO)) 및 나트륨 히알루로네이트(SH)의 비율에 따라 연질이거나 단단한다. 점도에 대한 농도 및 온도의 효과는 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO))가 보다 높은 온도에서 물리적 얽힘에 의해 졸을 겔로 변화시킴을 제안한다. 또한, 가교제인 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(CDI)는 나트륨 히알루로네이트(SH)와 반응하여 겔의 강도를 증가시키는데, 이것은 점도의 증가에 의해 확인되었다. 나트륨 히알루로네이트(SH)는 가교도를 증가시킴에 의해 겔의 구조적 완전성에 기여한다. 부피 변화는 아마도 겔 상태에서 소수성 사슬의 클러스터 형성에 의해 설명된다. 에너지의 최소화가 물을 배제시킴에 의해 수반되는 보다 치밀한 소수성 사슬의 형성을 야기하며, 이는 약간의 부피 증가를 초래한다.
참조문헌
1. Freemont, A.J. 등, J Pathol, 2002. 197(3): p. 286-92.
실시예 3: 동일계내 형성된 하이드로겔에 의해 추간판내 수핵성형술의 개발
소개
수핵(NP)을 교체하는 추간판내 수핵성형술은 전체 디스크 교체 및 척추내 체융합과 함께 퇴행성 디스크를 외과적으로 치료하기 위한 실용적인 방법이다. 기계적, 화학적, 표면 및 점탄성 적합성을 지니는 동일계내 형성된 수핵이 연구되고 있다. 본 연구의 목적은 이러한 논제의 일부를 다루는 동일계내 형성된 추간판내 수핵성형술을 개발하는 것이었다.
물질 및 방법
동일계내 형성된 하이드로겔의 제조: 15 내지 20%(w/v)의 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO)) 및 0.2 내지 1.0%(w/v)의 나트륨 히알루로네이트(SH)를 탈이온수에 주위 온도에서 용해시킴에 의해 동일계내 형성된 겔을 먼저 제조하였다. 2%(w/v)의 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(CDI)를 가교제로서 용액[1]에 첨가하였다. 0.1 N HCl에 의해 pH를 5.5로 조정하였다. 1분 동안 교반시킨 후에, 용액을 24시간 동안 진탕기에 두어 겔을 생성하였다. 이후 미소구체를 생성된 용액에 첨가시킨 후 이것을 100 rpm에서 추가로 4시간 동안 실온에서 교반시켰다.
점탄성 시험: 동적 점탄성 파라미터를 콘 및 플레이트 시스템이 구비된 Haake RS-1 (C35/4, 35mm 직경, 4°각도) 및 온도 제어 시스템 (Haake F3-CH 순환기)을 이용하여 진동 모드로 측정하였다. 측정 갭은 0.140mm였고 약 0.8 ml를 샘플 플레이트 상에 로딩시켰다. 비파괴적 동적 유동학 시험을 이용하여 1 Hz에서 스트레인 앰플리튜드 스윕(strain amplitude sweep) 시험을 수행하고 스트레인의 함수로서 복소 계수(G*)를 측정하였다. 샘플의 선형 점탄성 영역을 G*-스트레인 곡선으로부터 결정하였다. 선형 점탄성 영역으로부터의 스트레인 값을 주파수 스윕 시험 동안 0.3%로 설정하였고, 주파수를 0.1에서 20 Hz로 변화시켰다. 주파수 범위에 대한 점탄성 파라미터의 변화를 수득하였다.
결과
점도를 일정한 나트륨 히알루로네이트(SH) 농도에서 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO)) 농도의 증가에 따라 증가시켰다. 보다 낮은 점도를 지니는 유사한 경향이 대조군, 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO)) 또는 나트륨 히알루로네이트(SH) 자체에 대해 관찰되었다. 점도의 증가는 또한 온도 증가에 의해 영향을 받았다. 20% 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO)) 및 0.8% 나트륨 히알루로네이트(SH)에 기초한 물리적- 및 화학적 가교된 하이드로겔을 37℃에서 비교해 보면, 후자가 40% 더 높은 점도를 나타내었으며, 이것은 화학적 가교 반응을 확인시킨다.
37℃에서 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(CDI)를 이용하거나 이용하지 않은 주파수 변화 프로파일을 도 5에 도시한다. G*는 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO)) 농도가 증가함에 따라 증가되었다. 15%의 농도가 가장 주파수 의존성을 나타낸 반면, 나머지 샘플들은 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO)) 농도의 증가로 인해 보다 적은 주파수 의존성을 나타내었다. 0.1 내지 20 Hz의 주파수 범위에 대해, 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(CDI)를 갖는 하이드로겔의 G*는 7 내지 18 KPa로 다양하였고 상 각도(δ)는 4 내지 13°였으며, 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(CDI)를 갖지 않는 하이드로겔의 경우 1 내지 15 KPa 및 4 내지 23°였다.
논의
동일계내 형성된 하이드로겔은 실온(저온)에서 낮은 점도를 나타내었고, 보다 높은 온도(37℃)에서 높은 점도를 나타내어 겔이 되었다. 액체와 같은 거동을 지니는 이러한 낮은 점도는 표적 공간에 최소의 개구를 이용하여 겔을 주사하도록 도울 수 있다. 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(CDI)에 의해 화학적으로 가교된 겔은 더 높은 G*을 나타내는데, 이것은 강성 겔을 나타낸다. 일반적으로, 높은 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO)) 농도는 중합체-중합체 상호작용을 더욱 초래하여 보다 단단한 망상 구조를 야기할 것이다. 본 발명자들의 동일계내 겔화 시스템은 사람 디스크의 정상적인 수핵(NP)과 비교하여, 1-100 Hz 범위에 걸쳐 양호한 점탄성 특성을 나타내었다 (G* = 7-21 KPa 및 δ = 23-31°)[2]. 이것은 온도 민감성 동일계내 형성된 하이드로겔이 추간판내 수핵성형술을 위해 추가로 연구될 만한 물질일 수 있음을 시사한다.
참조문헌
1. Taguchi, T. and J. Tanaka, J Biomater Sci Polym Ed, 2002. 13(1): p. 43-52.
2. Iatridis, J.C. 등, Spine, 1996, 21(10): p. 1174-84.
실시예 4. 종양을 치료하기 위한 약물 전달 시스템
미소구체(MS): 탈이온수 중의 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)(5%(w/v))을 70℃에서 용융시켰다. 소수성 항암 약물을 용액에 혼합시켰다. 이후, 이것을 1%(w/v)의 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(P127))를 함유하는 물로 65℃에서 2시간 동안 옮겼다. 용액을 미소구체(MS)가 경화될 때까지 냉각시키고 건조시켰다.
동일계내 형성된 겔: 소수성 항암 약물을 또한 탈이온수에 현탁시켰다. 약물을 함유하는 미소구체(MS)를 첨가하였다. 화학적으로 가교된 겔을 형성하기 위해, 15 내지 35%(w/v)의 P127, 0 내지 1.0%(w/v)의 나트륨 히알루로네이트(SH) 및 2%(w/v)의 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDC)를 상기 용액에 용해시켰다. EDC를 생략하여 물리적으로 가교된 겔을 형성하였다. EDC를 지닌 용액에 대해, 0.1 N의 HCl을 첨가함에 의해 pH를 5.5까지 조정하였다.
겔화 온도의 결정: 겔의 점도를 1.0 mm 갭 콘 및 플레이트(CP52)가 구비된 점도계 (HB DV-II, Brookfield Engineering Lab., Middleboro, MA)를 이용하여 1 초-1의 전단 속도에서 측정하였다. 평형상태의 점도 대 온도 곡선은 졸 상, 전이 상 및 겔 상의 세 영역을 나타내었다. 겔화 온도를 전이 상의 중간점을 이용하여 결정하였다.
부피 변화의 측정: 2.0 ml의 샘플을 온도 제어된 인큐베이터 (417, Lab-line Instruments Inc., Melrose, IL)에서 유리 튜브 (i.d. 0.5 mm)로 가라앉혔다. 20℃ 내지 40℃의 각 평형 온도에서, 비디오 카메라에 의해 부피 변화를 모니터링하고 이미지 소프트웨어 (Image J, NIH)에 의해 정량하였다.
점탄성 시험: 동적 점탄성 파라미터를 콘 및 플레이트 시스템이 구비된 Haake RS-1 (C35/4, 35mm 직경, 4°각도) 및 온도 제어 시스템 (Haake F3-CH 순환기)을 이용하여 진동 모드로 측정하였다. 측정 갭은 0.140mm였고 약 0.8 ml를 샘 플 플레이트 상에 로딩시켰다. 비파괴적 동적 유동학 시험을 이용하여 1 Hz에서 스트레인 앰플리튜드 스윕(strain amplitude sweep) 시험을 수행하고 스트레인의 함수로서 복소 계수(G*)를 측정하였다. 샘플의 선형 점탄성 영역을 G*-스트레인 곡선으로부터 결정하였다. 선형 점탄성 영역으로부터의 스트레인 값을 주파수 스윕 시험 동안 0.3%로 설정하였고, 주파수를 0.1에서 20 Hz로 변화시켰다. 주파수 범위에 대한 점탄성 파라미터의 변화를 수득하였다.
인용된 참조문헌
Figure 112007036729165-pct00005
실시예 5:
미소구체(MS)는 매끈한 표면과 4.77 ± 1.49 ㎛의 평균 직경을 지니는 구 형상을 나타내었다. 용융 캡슐화에 기초한 5% 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)과 수중유 용매 증발에 기초한 10%의 폴리(ε-카프로락톤)(PCL)을 비교해 보면, 미소구체(MS)가 유사한 크기 (≒5 ㎛) 및 높은 수율 (≒90%)을 나타내었으나, 전자가 유기 용매를 사용하지 않으므로 보다 양호할 수 있다. 고체 경계에 근접한 유체 이동에서의 겔 강도를 나타내는 점도는, 도 7에 도시된 대로, 일반적인 명칭인 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO))로서도 공지되어 있는 F127 중합체, 농도 및 온도(예를 들어, 37℃에서 0.4% 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO)) 및 0.8% 나트륨 히알루로네이트(SH)에 대해 426 Pa·s)에 매우 의존적이었다. 겔화 온도는 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO)) 농도가 증가함에 따라 감소되었다. 점도에 대한 농도 및 온도의 효과는 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO))가 보다 높은 온도에서 물리적 얽힘에 의해 졸을 겔로 변화시킴을 제안한다. 다른 플루로닉 겔 제형(2)에서도 유사하게 관찰되었다. 이러한 거동은 미셀 얽힘 및 패킹의 결과로서 설명된다. 결과적으로 보다 단단한 겔인 미셀은 서로에 대해 용이하게 분리되기 어려우며, 이는 더 적은 부피 변화 및 지속된 약물 방출을 설명한다. 겔 제조의 파라미터를 변경시킴에 의해 2 ml의 바이알에 대한 겔화 속도는 1.5 내지 2분인 것으로 나타났다. 부피 변화는 온도에 비례하였다. 15, 17 및 20%의 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO)) 및 0.8% 나트륨 히알루로네이트(SH)를 갖는 겔의 부피는 각각 1.5, 1.3 및 1.1%의 증가를 나타내었다 (도 8). 부피 변화에 있어서의 불일치는 아마도 겔 상태에서 소수성 사슬의 클러스터 형성의 정도에 의해 설명된다. 에너지의 최소화가 물을 배제시킴에 의해 수반되는 폴리(에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드)(폴리(EO-PO-EO))의 증가와 함께 보다 치밀한 소수성 사슬의 형성을 야기하며, 이는 약간의 부피 증가를 초래한다.
인용된 참조문헌
Figure 112007036729165-pct00006
참조문헌:
Figure 112007036729165-pct00007

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  18. 하나 이상의 약물 또는 치료제를 포함하며 실온에서 액체 상태이고 체온에서 고체 또는 젤라틴 상태인 온도 민감성 하이드로겔 및 하나 이상의 약물 또는 치료제를 함유하는 다수의 미소구체를 포함하여 약물 또는 치료제를 전달하기 위한 약제 조성물로서, 미소구체는 하이드로겔에 현탁되어 상기 미소구체 및 상기 하이드로겔 중의 약물 또는 치료제를 방출시키는 하이드로겔-미소구체 혼합물을 형성하는, 약물 또는 치료제를 전달하기 위한 약제 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 하이드로겔에 함유된 하나 이상의 약물 또는 치료제가 단기 치료적 효과를 위해 방출됨을 특징으로 하는 조성물.
  20. 제 18항에 있어서, 미소구체, 하이드로겔, 또는 미소구체-하이드로겔 혼합물이 약물 또는 치료제를 미소구체, 하이드로겔, 또는 미소구체-하이드로겔 혼합물의 0.1 중량% 내지 70 중량%로 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  21. 제 18항에 있어서, 하이드로겔이 N-이소프로필 아크릴아미드 중합체, 에틸히드록시에틸셀룰로오스, 폴리(에틸렌 옥사이드-b-프로필렌 옥사이드-b-에틸렌 옥사이드), 폴록사머, 플루로닉스(PLURONICS
    Figure 112009005526955-pct00026
    ) 중합체, 폴리(에틸렌 글리콜)/폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)블록 공중합체, 다당류, 알기네이트, 폴리포스파진, 폴리아크릴레이트, 테트로닉스(TETRONICS™) 중합체, 및 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 글리콜 블록 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 중합체를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 18항에 있어서, 미소구체가 미소구체-하이드로겔 혼합물의 10 부피% 내지 50 부피%를 구성함을 특징으로 하는 조성물.
  23. 제 18항에 있어서, 미소구체에 함유된 하나 이상의 약물 또는 치료제가 장기 치료적 효과를 위해 상기 미소구체에 의해 결정된 속도, 양, 또는 속도와 양으로 방출됨을 특징으로 하는 조성물.
  24. 제 18항에 있어서, 미소구체가 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리히드록시부티르산, 폴리-γ-카프로락톤, 폴리-δ-발레로락톤, 락트산-글리콜산 공중합체, 폴리(알파-히드록시산), 폴리(락톤), 폴리(아미노산), 폴리(오르토에스테르), 폴리(오르토카르보네이트) 또는 폴리(포스포에스테르), 폴리(DL-락트산), 폴리(L-락트산), 폴리(락톤), 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(델타-발레로락톤), 폴리(감마-부티로락톤), 폴리(1,5-디옥세판-2-온), 및 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리락트산-코-글리콜산, 폴리(발레로락톤), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리[비스(p-카르복시페녹시)프로판-코세바스산], 폴리(지방산 이량체-코-세바스산), 및 아릴옥시포스파젠 중합체, 또는 이들 중합체의 블렌드 또는 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 생체분해가능한 중합체를 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제 18항에 있어서, 미소구체에 함유된 약물 또는 치료제가 아메토카인, 아르티카인, 벤조카인, 부피바카인, 클로로프로카인, 디부카인, 디클로닌, 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 옥세타자인, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파라카인 및 로피바카인으로 구성된 군으로부터 선택된 국소 마취제임을 특징으로 하는 조성물.
  26. 제 18항에 있어서, 미소구체에 함유된 약물 또는 치료제가 알펜타닐, 알파프로딘, 부프레노르핀, 부토르파놀, 코데인, 코데인 포스페이트, 시클라조신, 덱스토모라미드, 데조신, 디아모르핀, 디히드로코데인, 디피아논, 페도토진, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 케토베미돈, 레보르파놀, 메프타지놀, 메타돈, 메타딜 아세테이트, 모르핀, 날부핀, 노르프로폭시펜, 노스카핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파레고릭, 펜타조신, 페티딘, 페나조신, 피리트라미드, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 수펜타닐, 틸리딘 및 트라마돌로 구성된 군으로부터 선택된 마약성 진통제임을 특징으로 하는 조성물.
  27. 제 18항에 있어서, 미소구체에 함유된 약물 또는 치료제가 아미노살리실산 나트륨, 발살라지드, 콜린 살리실레이트, 메살라진, 올살라진, 파라-아미노 살리실산, 살리실산, 살리실살리실산, 및 설파살라진, 이부프로펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜 및 나프록센으로 구성된 군으로부터 선택된 비마약성 진통제임을 특징으로 하는 조성물.
  28. 생체분해가능한 중합체를 용매에 용해시켜 하나 이상의 약물 또는 치료제를 함유하는 미소구체를 제조하고; N-이소프로필 아크릴아미드 중합체, 에틸히드록시에틸셀룰로오스, 폴리(에틸렌 옥사이드-b-프로필렌 옥사이드-b-에틸렌 옥사이드), 폴록사머, 플루로닉스(PLURONICS
    Figure 112009005526955-pct00027
    ) 중합체, 폴리(에틸렌 글리콜)/폴리(D,L-락트산-코-글리콜산)블록 공중합체, 다당류, 알기네이트, 폴리포스파진, 폴리아크릴레이트, 테트로닉스(TETRONICS™) 중합체, 및 폴리에틸렌 옥사이드-폴리프로필렌 글리콜 블록 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 중합체를 용해시켜 하나 이상의 약물 또는 치료제를 함유하는 온도-민감성 하이드로겔을 제조하고; 상기 미소구체를 상기 하이드로겔 중합체와 혼합시켜 미소구체가 온도-민감성 하이드로겔 중합체에 현탁되도록 하는 것을 포함하여, 약물 또는 치료제를 전달하기 위한 조성물을 제조하는 방법.
  29. 제 28항에 있어서, 미소구체가 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리히드록시부티르산, 폴리-γ-카프로락톤, 폴리-δ-발레로락톤, 락트산-글리콜산 공중합체, 폴리(알파-히드록시산), 폴리(락톤), 폴리(아미노산), 폴리(오르토에스테르), 폴리(오르토카르보네이트) 또는 폴리(포스포에스테르), 폴리(DL-락트산), 폴리(L-락트산), 폴리(락톤), 폴리(엡실론-카프로락톤), 폴리(델타-발레로락톤), 폴리(감마-부티로락톤), 폴리(1,5-디옥세판-2-온), 및 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리락트산-코-글리콜산, 폴리(발레로락톤), 폴리(ε-카프로락톤), 폴리[비스(p-카르복시페녹시)프로판-코세바스산], 폴리(지방산 이량체-코-세바스산), 및 아릴옥시포스파젠 중합체, 또는 이들 중합체의 블렌드 또는 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 생체분해가능한 중합체를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 28항에 있어서, 미소구체, 하이드로겔, 또는 미소구체-하이드로겔 혼합물이 약물 또는 치료제를 미소구체, 하이드로겔, 또는 미소구체-하이드로겔 혼합물의 0.1 중량% 내지 70 중량%로 포함함을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 28항에 있어서, 미소구체가 미소구체-하이드로겔 혼합물의 10 부피% 내지 50 부피%를 구성함을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 18항에 있어서, 미소구체가 용융-분산에 의해 제조됨을 특징으로 하는 조성물.
  33. 제 28항에 있어서, 미소구체가 용융-분산에 의해 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 28항 내지 제 31항 또는 제 33항 중 어느 한 항에 있어서, 미소구체가 온도 민감성 하이드로겔 내에 분산되고, 상기 하이드로겔은 하나 이상의 약물 또는 치료제를 포함하며 실온에서 액체 상태이고 체온에서 고체 또는 젤라틴 상태임을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 18항에 있어서, 전달이 주사에 의한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  36. 제 34항에 있어서, 하이드로겔이 단기 치료적 효과를 제공하도록 하나 이상의 약물 또는 치료제를 함유함을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 34항에 있어서, 미소구체에 함유된 약물 또는 치료제가 장기 치료적 효과를 위해 제어된 방식으로 방출됨을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 34항에 있어서, 미소구체에 함유된 약물 또는 치료제가 아메토카인, 아르티카인, 벤조카인, 부피바카인, 클로로프로카인, 디부카인, 디클로닌, 에티도카인, 레보부피바카인, 리도카인, 메피바카인, 옥세타자인, 프라목신, 프릴로카인, 프로카인, 프로파라카인 및 로피바카인으로 구성된 군으로부터 선택된 국소 마취제임을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 34항에 있어서, 미소구체에 함유된 약물 또는 치료제가 알펜타닐, 알파프로딘, 부프레노르핀, 부토르파놀, 코데인, 코데인 포스페이트, 시클라조신, 덱스토모라미드, 데조신, 디아모르핀, 디히드로코데인, 디피아논, 페도토진, 펜타닐, 히드로코돈, 히드로모르폰, 케토베미돈, 레보르파놀, 메프타지놀, 메타돈, 메타딜 아세테이트, 모르핀, 날부핀, 노르프로폭시펜, 노스카핀, 옥시코돈, 옥시모르폰, 파레고릭, 펜타조신, 페티딘, 페나조신, 피리트라미드, 프로폭시펜, 레미펜타닐, 수펜타닐, 틸리딘 및 트라마돌로 구성된 군으로부터 선택된 마약성 진통제임을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 34항에 있어서, 미소구체에 함유된 약물 또는 치료제가 아미노살리실산 나트륨, 발살라지드, 콜린 살리실레이트, 메살라진, 올살라진, 파라-아미노 살리실산, 살리실산, 살리실살리실산, 및 설파살라진, 이부프로펜, 페노프로펜, 플루르비프로펜, 케토프로펜 및 나프록센으로 구성된 군으로부터 선택된 비마약성 진통제임을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 18항에 있어서, 약물이 동물의 근육골격 관절의 통증 부위로 전달되고, 여기에서 상기 부위로 방출되어 통증 완화를 제공함을 특징으로 하는 조성물.
  42. 제 41항에 있어서, 근육골격 관절의 하나 이상의 통증 부위가 척추 디스크, 엉덩이, 무릎 또는 발목을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  43. 제 18항에 있어서, 화학요법 약물 또는 작용제가 동물의 종양 부위로 전달되고, 여기에서 상기 부위로 방출되어 종양 퇴화를 야기함을 특징으로 하는 조성물.
  44. 제 43항에 있어서, 화학요법 약물 또는 작용제가 알킬화제, 항대사제, 항생제, 천연 또는 식물 유래 생성물, 호르몬 및 스테로이드 및 백금 약물로 구성된 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 조성물.
  45. 제 18항에 있어서, 하나 이상의 약물 또는 치료제를 포함하며 실온에서 액체 상태이고 체온에서 고체 또는 젤라틴 상태인 온도 민감성 하이드로겔 및 하나 이상의 통증 완화용 약물을 함유하는 중합체 미소구체를 포함하여 제어된 약물 방출을 통해 요통을 치료하기 위한 약제 조성물로서, 하나 이상의 척추 디스크로 경피 주사됨을 특징으로 하는 제어된 약물 방출을 통해 요통을 치료하기 위한 약제 조성물.
  46. 제 45항에 있어서, 미소구체, 하이드로겔, 또는 미소구체-하이드로겔 혼합물이 약물 또는 치료제를 미소구체, 하이드로겔, 또는 미소구체-하이드로겔 혼합물의 0.1 중량% 내지 70 중량%로 포함함을 특징으로 하는 방법.
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Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2359812C (en) 2000-11-20 2004-02-10 The Procter & Gamble Company Pharmaceutical dosage form with multiple coatings for reduced impact of coating fractures
US20040185101A1 (en) * 2001-03-27 2004-09-23 Macromed, Incorporated. Biodegradable triblock copolymers as solubilizing agents for drugs and method of use thereof
US7649023B2 (en) * 2002-06-11 2010-01-19 Novartis Ag Biodegradable block copolymeric compositions for drug delivery
US20060062768A1 (en) * 2004-09-23 2006-03-23 Olexander Hnojewyj Biocompatible hydrogel compositions
US20080102123A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 Schachter Deborah M Self-gelling tunable drug delivery system
BRPI0700832B8 (pt) * 2007-03-16 2021-05-25 Biolab Sanus Farmaceutica Ltda composição anestésica tópica compreendendo suspensão de nanocápsulas poliméricas de lidocaína e prilocaína
EP1985286A1 (en) * 2007-04-24 2008-10-29 Biocompatibles UK Limited Microspheres for treatment of brain tumours
US7985728B1 (en) 2007-09-20 2011-07-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Sustained release of Apo A-I mimetic peptides and methods of treatment
US7985727B1 (en) 2007-09-20 2011-07-26 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Apo A-I mimetic peptides and methods of treatment
US9173890B2 (en) 2007-09-20 2015-11-03 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Sustained release of Apo A-I mimetic peptides and methods of treatment
US8044021B2 (en) 2007-09-20 2011-10-25 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Sustained release of apo A-I mimetic peptides and methods of treatment
US8101565B2 (en) 2007-09-20 2012-01-24 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Sustained release of Apo A-I mimetic peptides and methods of treatment
US8828354B2 (en) * 2008-03-27 2014-09-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Pharmaceutical gels and methods for delivering therapeutic agents to a site beneath the skin
US20100015049A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods and compositions for treating postoperative pain comprising nonsteroidal anti-inflammatory agents
WO2010091234A2 (en) 2009-02-06 2010-08-12 The General Hospital Corporation Methods of treating vascular lesions
WO2010123900A1 (en) * 2009-04-20 2010-10-28 Zimmer Orthobiologics, Inc. Polymeric carrier systems with multiple burst release potential
JP2012524793A (ja) * 2009-04-22 2012-10-18 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 免疫調節性生体分子を組み合わせて送達するためのヒドロゲル
US9125902B2 (en) * 2010-01-28 2015-09-08 Warsaw Orthopedic, Inc. Methods for treating an intervertebral disc using local analgesics
ES2655592T3 (es) 2010-03-29 2018-02-20 Evonik Corporation Composiciones y métodos para la retención mejorada de una composición farmacéutica en un sitio de administración local
CA2833307C (en) 2011-04-12 2018-01-23 Revogenex Inc. Intravenous administration of tramadol
WO2012142328A2 (en) * 2011-04-12 2012-10-18 Ratner Buddy D Polymer microsphere compositions for localized delivery of therapeutic agents
WO2013126294A1 (en) * 2012-02-23 2013-08-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Injectable hydrogel system to modulate host response at bone implant interface
HUE051147T2 (hu) * 2012-07-06 2021-03-01 Pharmathen Sa Neurokinin-1-receptor antagonista stabil injektálható gyógyszerkészítmény és eljárás annak elõállítására
CN103860754A (zh) * 2014-03-25 2014-06-18 王寿世 一种含有芬太尼的局部麻醉复合药剂及其制备方法
CN104146968B (zh) * 2014-07-23 2017-01-18 国药集团容生制药有限公司 注射用甲泼尼龙琥珀酸钠及其制备方法
CN105315170B (zh) * 2014-08-01 2017-08-25 四川大学华西医院 二甲基苯铵类长链化合物、制备、自组装结构及用途
KR101620090B1 (ko) * 2015-04-20 2016-05-12 주식회사 티젤바이오 약물전달 키트, 약물전달체 제조용 기구, 및 약물전달체 제조방법
ES2914684T3 (es) 2015-08-19 2022-06-15 Univ Iowa Res Found Terapia preventiva para la artrosis postraumática
KR101895950B1 (ko) * 2015-12-18 2018-09-06 (주)한국비엠아이 골관절염 치료를 위한 친수화된 설파살라진 및 히알루론산을 포함하는 조성물 및 이의제조방법
US9693949B1 (en) 2015-12-22 2017-07-04 Revogenex Ireland Ltd Intravenous administration of tramadol
US9980900B2 (en) 2015-12-22 2018-05-29 Revogenex Ireland Ltd Intravenous administration of tramadol
CN105708789B (zh) * 2016-03-16 2018-12-21 四川大学 一种载药纳米纤维微球/水凝胶复合物及其制备方法和应用
KR101784296B1 (ko) 2016-03-22 2017-10-13 고려대학교 세종산학협력단 온도감응형 복합체 및 이의 제조방법
US10022321B2 (en) 2016-06-30 2018-07-17 Revogenex Ireland Ltd. Intravenous administration of tramadol
KR102228571B1 (ko) 2017-02-09 2021-03-16 주식회사 메디폴리머 정신질환 또는 중추신경계 질환 치료용 약물전달 제형
KR101852718B1 (ko) * 2017-04-04 2018-05-18 주식회사 제네웰 외과수술 후 절개부위 통증 감소를 위한 키트
WO2019098288A1 (ja) * 2017-11-15 2019-05-23 学校法人 慶應義塾 抗腫瘍剤及び配合剤
CN110101660B (zh) * 2019-04-15 2020-05-15 天津市第三中心医院 一种包含有地佐辛与利卡多因的复方药物缓释制剂及其制备方法
KR102093660B1 (ko) * 2019-07-08 2020-03-26 (주)리젠바이오참 온도감응형 조직유착 방지용 하이드로겔 조성물 및 그 제조방법
US10813882B1 (en) 2019-11-25 2020-10-27 King Abdulaziz University In situ gelling formulation for reduced initial drug burst
US11904006B2 (en) 2019-12-11 2024-02-20 University Of Iowa Research Foundation Poly(diaminosulfide) particle-based vaccine
CA3189272A1 (en) * 2020-08-17 2022-02-24 Zhiwen Tang Long acting in-situ forming/gelling compositions
KR102665295B1 (ko) * 2021-08-03 2024-05-09 인제대학교 산학협력단 다중코팅 캡슐형 약물 전달 복합체 및 이의 제조방법
WO2023055751A1 (en) * 2021-09-28 2023-04-06 University Of Southern California Mixed solvent hydrogel system for wound healing
CN117298037B (zh) * 2023-09-26 2024-09-06 中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所） 一种可注射复合载药微球/水凝胶缓释系统及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0146386B1 (ko) * 1994-06-08 1998-08-17 김윤 약물함유 마이크로스피어의 제조방법
KR20010022708A (ko) * 1997-08-08 2001-03-26 프레드한 아룬디프 에스 약물 수송에 이용할 수 있는 생분해가능한 주사용 블록공중합체 겔

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4780320A (en) * 1986-04-29 1988-10-25 Pharmetrix Corp. Controlled release drug delivery system for the periodontal pocket
DE69435342D1 (de) * 1993-07-19 2011-05-05 Angiotech Pharm Inc Anti-Angiogene Mittel und Verfahren zu deren Verwendung
AU712953B2 (en) * 1996-03-11 1999-11-18 Focal, Inc. Polymeric delivery of radionuclides and radiopharmaceuticals
JP4388602B2 (ja) 1997-02-07 2009-12-24 ストライカー コーポレイション マトリクスを含まない骨形成デバイス、移植片、およびその使用方法
EP1034207B1 (en) * 1997-10-03 2005-03-02 Macromed Inc. BIODEGRADABLE LOW MOLECULAR WEIGHT TRIBLOCK POLY(LACTIDE-co-GLYCOLIDE) POLYETHYLENE GLYCOL COPOLYMERS HAVING REVERSE THERMAL GELATION PROPERTIES
CA2335852A1 (en) 1998-06-30 2000-01-06 Subodh Shah Thermosensitive biodegradable hydrogels for sustained delivery of biologically active agents
WO2001068140A2 (en) * 2000-03-10 2001-09-20 Durect Corporation Opioid formulations
US6287588B1 (en) 1999-04-29 2001-09-11 Macromed, Inc. Agent delivering system comprised of microparticle and biodegradable gel with an improved releasing profile and methods of use thereof
US7582311B1 (en) 1999-10-15 2009-09-01 Genentech, Inc. Injection vehicle for polymer-based formulations
US20010049518A1 (en) * 2000-03-01 2001-12-06 Hoch Reuben M. Method of delivering a beneficial agent employing a steerable catheter
US20010036943A1 (en) * 2000-04-07 2001-11-01 Coe Jotham W. Pharmaceutical composition for treatment of acute, chronic pain and/or neuropathic pain and migraines
MXPA02009984A (es) * 2000-04-10 2004-09-10 Teva Pharma Metodo y composicion para el tratamiento del cancer mediante la administracion de agentes quimioterapeuticos que inducen la apoptosis.
US6589549B2 (en) * 2000-04-27 2003-07-08 Macromed, Incorporated Bioactive agent delivering system comprised of microparticles within a biodegradable to improve release profiles
AU2002239965B2 (en) 2000-07-19 2007-01-04 Orthologic Corp. Stimulation of bone growth and cartilage formation with thrombing peptide derivatives
US6703039B2 (en) * 2000-12-06 2004-03-09 Bausch & Lomb Incorporated Reversible gelling system for ocular drug delivery
WO2003043576A2 (en) 2001-11-20 2003-05-30 Depuy Products, Inc. Flowable osteogenic and chondrogenic compositions
TW200307011A (en) * 2002-04-18 2003-12-01 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Hyaluronic acid modifier
US20060235114A1 (en) 2003-07-28 2006-10-19 Teijin Limited Temperature-responsive hydrogel

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR0146386B1 (ko) * 1994-06-08 1998-08-17 김윤 약물함유 마이크로스피어의 제조방법
KR20010022708A (ko) * 1997-08-08 2001-03-26 프레드한 아룬디프 에스 약물 수송에 이용할 수 있는 생분해가능한 주사용 블록공중합체 겔

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