KR0146386B1

KR0146386B1 - 약물함유 마이크로스피어의 제조방법

Info

Publication number: KR0146386B1
Application number: KR1019940012757A
Authority: KR
Inventors: 배철민; 서민효; 이재용
Original assignee: 김윤; 주식회사삼양사
Priority date: 1994-06-08
Filing date: 1994-06-08
Publication date: 1998-08-17
Also published as: KR960000215A

Abstract

본 발명은 디클로로메탄에 약물과 생분해성 고분자를 함께 용해시킨 약물 함유액 또는 디클로로메탄에 약물함유 수용액, 생분해성 고분자를 함께 유탁시킨 약물 함유액을 제조하고, 이 약물함유액의 온도를 10-30℃로 조절하고, 약물 함유액 계면활성제 함유 수용액에 가한후, 밀페된 용기내에서 상압 이상으로 가압된 상태로 분산시킴으로서 유탁액의 유적의 크기를 일정하게 생성시키고, 유탁액의 온도를 40℃로 가온하여 디클로로메탄을 증발, 건조시킴을 특징으로 하는 마이크로스피어의 제조방법에 관한 것이다.

Description

약물함유 마이크로스피어의 제조방법

본 발명은 수용성 또는 지용성 약물을 함유한 마이크로스피어 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

지속적인 기간동안 투여가 요구되는 의약품, 특정부위에 투여를 필요로하는 의약품 및 체내 반감기가 짧은 의약품의 투약형태로 생분해성 고분자물잴에 의약품을 함유시켜 체내애 이식하거나 투여하여 고분자가 분해됨이 따라 서서히 약물이 방출되는 약물전달체가 많이 제안되어 왔다.

특히 체내에서 물과 탄산가스로 가수분해되어 인체에 전혀 무해한 폴리 락트산, 폴리 글리콜산 및 이들의 공중합체에 약물을 함유시켜 필름, 분말 또는 펠렛으로 가공하는 방법이 알려져 있다. 그러나 이들은 외과수술에 의하여 투여하여야 하기 때문에 일반적으로 사용하기에는 어려움이 있었다.

한편 투여하기 위하여 외과수술을 하지않으며, 약물방출후 제거할 필요가 없으며 일반 주사법으로 간단히 투여할 수 있는 생분해성 고분자의 마이크로스피어에 항암제, 호르몬제 등의 여러종류의 약물을 함유시킨 투약형태가 개발되었다. 그러나 마이크로스피어는 입자 크기가 0.01-300㎛인 구형의 입자로서 균일한 형태를 이루어야 하기 때문에 제조에 많은 어려움이 있었다. 특히 생리활성이 매우 큰 의약품을 마이크로스피어 내에 함유시키는 경우 마이크로스피어의 표면 및 입자크기가 균일하지 못하면 인체 투여시 치명적인 결과를 초래할 수 있다. 따라서 마이크로스피어를 균일하게 제조하는 여러가지 방법들이 제안되고 있다.

그 대표적인 예들 중에는 지용성 약물과 폴리 락트산을 모두 용해시키는 유기용매에 용해시켜 균일한 용액을 만들고 여기에 상분리제를 가하여 에멀젼을 형성시킨 후 유기용매를 증발시켜 마이크로 입자를 얻는 용매증발 건조법(일본 특허공보 1980년 33414호)이 있으며, W/O/W 이중 에멀젼을 수중 건조로 수용성 약물을 함유한 폴리 락트산과 폴리 글리콜산 공중합체의 마이크로스피어를 제조하는 방법 (일본 특허공보 1985년 100516호)이 알려져 있다. 또한 물과 혼합되는 아세토 니트릴, 아세트산의 유기용매와 물의 혼합용매에 수용성 약물과 폴리락트산의 소수성 폴리머 모두 용해시켜 균일한 용액을 얻고 이를 광유 또는 식물성 오일 등에 분산시켜 마이크로 에멀젼을 얻고 이로부터 유기용매를 증발시켜 약물방출이 균일하며 크기분포가 균등한 마이크로스피어를 제조하는 방법(미국 특허 제5, 100, 669호)이 알려져 있다.

소수성을 갖는 생분해성 고분자의 마이크로스피어 제조시 고분자를 용해시키는 유기용매의 선택이 매우 중요하다. 즉, 마이크로스피어내에 유기용매가 잔류하지 않아야 하며, 인체에 무해한 용매를 사용하는것이 바람직하다. 그러나 인체에 무해한 유기용매는 대부분 수용성이기 때문에 분산매인 수용액에서 유탁액이 생성되지 않아 마이크로스피어 제조용으로 사용할 수 없다. 대신에 할로겐화 알칸류의 유기용매가 주로 사용되고 있으며 그 대표적인 용매는 디클로로메탄이다. 그러나 디클로로메탄을 고분자 용매로 사용하여 마이크로스피어 제조시 디클로로메탄의 끓는점 온도가 40℃로 낮고 휘발성이 강하여 균일한 크기의 입자를 제조하는데 어려움이 있다.

이와 같은 상황에서 디클로로메탄을 소수성의 생분해성 고분자를 녹이는 유기용매로 사용하여 마이크로스피어를 제조시 균일한 입자크기분포 및 완전한 구형의 입자를 제조함으로써 마이크로스피어를 분별하는 과정이 없는 방법을 개발하고자 연구 하였다. 그 결과 고분자함유 디클로로메탄 용액을 계면활성제를 함유하는 수용액에 가하여 분산시킬때 밀페된 용기에서 상압이상으로 가압한 상태에서 분산시킨후 용매를 증발시키면 매우 균일한 크기의 완전한 구형인 마이크로스피어를 제조할 수 있음을 발견하였다. 이 발견을 기초로 거듭 연구한 결과 본 발명을 완성하게 되었다.

본 발명은 디클로로메탄에 생분해성 고분자와 약물을 용해시켜 고분자와 약물함유 용액을 제조하고, 이 용액을 계면 활성제를 포함하는 수용액에 가하여 유탁시킬때 밀페된 용기내에서 가압상태에서 유탁시켜 크기가 균일한 유탁액을 제조한 다음 상압에서 디클로로메탄을 증발시키는 것을 특징으로하는 마이크로스피어 제조방법에 관한 것이다.

사용할 수 있는 약물로는 특졍되어 있지 않으나, 수용성, 지용성 모두 사용할 수 있으며, 특히 생리 활성을 갖는 폴리 펩티드, 항생물질, 항암제, 진통제, 소염제, 진해제, 및 거담제, 진정제, 근육 완제, 간질 치료제, 궤양 치료제, 항우울제, 항 알레르기제, 강심제, 항 부정맥제, 혈관 확장제, 강압 이뇨제, 당뇨병 치료제, 응고 방지제, 지혈제, 항 결절제, 호르몬 및 마취 길항제등을 들 수 있다.

상기 폴리 펩티드의 예로는 칼시토닌, 유로키나제, 소마토스타틴, 소마토스타틴유도체, 성장 호르몬, 프로락틴, 종양 괴사 인자 (TNF), 부신피질 자극 호르몬(ACTH)흑색세포 자극 호르몬(MSH), 티로트로핀-방출 호르몬(T고), 콜로니 촉진인자(CSF), 갑상선 자극 호르몬(TSH), 황체 호르몬(LH), 난포 자극 호르몬(FSH), 바소프레신 및 그 유도체, 옥시토신, 부갑상선 호르몬 글루카곤, 가스트린, 세크레틴, 판크레오지민, 콜레시스토키닌, 인슐린, 안지오, 텐신, 융모성 고나도트로핀(HCG), 엔케팔린, 키오토르핀, 인터페론(α 및 γ), 인터로이킨(Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ), 타프트신(taftsin), 흉선의 액소성 인자(THF), 혈청 흉선 인자 (STF 또는 FTS)및 그 유도체, 모틸린, 디노르핀, 봄베신, 아스파라리나제, 칼리 크레인, 섭스턴스P, 신경발육인자, 혈액 응집 인자 Ⅷ 및 Ⅸ, 라이소자임 클로 라이드, 폴리믹신B, 콜리스틴, 그라미시딘, 바시트라신, 단백질 합성 촉진 펩티드(VIP), 혈소판 유래 발육 인자 (PDGF), 성장 호르몬-방출 인자(GRF, 소마토크리닌), 골격 형성 단백질(BMP)및 표피 발육인자를 들 수 있다.

상기한 항암제의 예로는 아드리아마이신, 시스플라틴, 메토트렉세이드, 테트라히드로푸릴-5-플루오로우라실, 악티노마이신D, 미토마이신C, 빈블라스틴설페이트, 빙크리스틴 설페이트, 블레오 마이신 히드로클로라이드, 다우노루비신 히드로클로라이드, 네오카르시노스타틴, 시토신 아라비노시드, 플루오로우라실, 크레스틴, 피시바닐, 렌티난, 레바미졸, 베스타틴, 아지멕손, 글리시리진, 폴리 I;C, 폴리 A;U 및 폴리 ICLC 를 들수 있다.

상기한 항생제의 예로는 특히 테드라사이클린 히드로클로라이드, 시클로헥시딘, 메트로니다졸, 켄타마이신, 디베카신, 카넨도마이신, 리비도마이신, 토브라마이신, 토브라미이신, 아미카신, 프라디오마이신, 시소미신, 옥테트라사이클린, 히드로클로라이드, 롤리테트라사이클린, 독시사이신 히드로클로라이드, 암피실린, 피페라실린, 티카르실린, 세팔로틴, 세발로리딘, 세포티암, 세프술로딘, 세프메녹심, 세프메타졸, 세파졸린, 세포탁심, 세포페라존, 세프티족심, 목살락탐, 티에나마이신, 셀파제신 및 아즈트레오남을 들 수 있다.

상기한 해열제, 진통제 및 소염제의 예로는, 특히 인도메타신, 이부프로펜, 살리실산나트륨, 설피린, 소듐 플루페나메이드, 소듐 디클로페낙, 소듐 인도메타신, 모르핀 히드로클로라이드, 레보르판을 타르타레이트 및 옥시모로폰을 들 수 있다.

진해제 및 거담제로의 예로는 특히 에페드린 히드로클로라이드, 메틸에페드린 히드로클로라이드, 노스카핀 히드로클로라이드, 코데인포스페이드, 디히드로, 코데인 포스페이트, 알로클라미드 히드로클로라이드, 클로페디아놀 히드로클로라이드, 피코페리다민 히드로클로라이드, 클로페라스틴, 프로토킬롤 히드로클로라이드, 이소프로테레놀 히드로클로라이드, 살부타몰 설페이트 및 테르부탈린 설페이트를 들수 있다.

항 알레르기제의 예로는 디펜히드라민 히드로클로라이드, 클로르페니라민 말리에이트, 트리펠렌아민 히드로클로라이드, 메트딜라진 히드로클로라이드 및 메톡시펜아민 히드로클로라이드를 들 수 있다.

혈관 확장제의 예로는 옥시페드린 히드로클로라이드, 딜타아젬 히드로클로라이드, 톨라졸린 히드로클로라이드, 헥소벤딘 및 바메탄 설페이트를 들 수 있다.

강압 이뇨제의 예로는 헥사메토늄 브로마이드, 펜톨리늄, 메카밀아민 히드로 클로라이드, 에카라진 히드로클로라이드, 클로니딘 히드로클로라이드를 들 수 있다.

상기한 약제들의 사용량은 약품의 종류, 목적하는 약학적 효과 및 약효의 지속신간을 고려하여 선택하고, 마이크로스피어 내 약물의 함유비는 일반적으로0.001-70%(중량'/중량)범위내, 바람직 하기는 0.01-50%(중량/중량)범위내에서 선택한다.

본 발명 방법 수행시 고분자와 약물 이외에 약물의 약리학적 성질에는 영향을 미치지 않으나, 마이크로스피어로 부터의 약물 방출 속도, 마이크로스피어의 분해 속도 등을 변화시키는 첨가제들을 함께 사용할 수 있다. 이와 같은 첨가제로는 천연 또는 합성고무 또는 고분자 화합물을 들 수 잇다. 천연 고무로는 아라비아고무, 카라켄, 인도고무, 트라가칸토, 과이익고무, 크산탄고무 및 로우커스트빈고무가 있다. 천연 고분자 화합물로는 카제인, 젤라틴, 콜라겐, 알부민, 글로블린 및 피브린과 같은 단백질류, 셀룰로스, 덱스트린, 덱스트란, 펙틴, 전분, 한천 및 만난고 같은 탄수화물을 들 수 있다. 합성 고분자 화합물로는 폴리비닐 호합물(예;폴리 비닐 피롤리돈, 폴리 비닐 알코올, 폴리 비닐 메칠 에테르, 폴리 비닐 에테르), 폴리 카르복실산(예;폴리 아크릴산, 폴리 메타크릴산, 카르보풀), 폴리 에틸렌 화합물(예:폴리 락토오스)및 이들의 염을 들 수 있다.

본 발명에 따른 방법을 수행하는데 있어서 유기용매내에 함유된 고분자는 물에 의거 용해되지 않거나 불용성이며 동시에 생체 적합하 고분자이다. 상기 생물학적 분해가 가능한 고분자의 예로는 지방족 고분자 (예: 폴리 락트산, 폴리 글리콜산, 폴리 시트르산, 폴리 말산), 폴리-α - 시아노아크리산 에스테르, 폴리-β-히드록시 부티르산, 폴리 알킬렌 옥살레이트, 폴리 오르토 에스테르, 폴리오르토 카르보네이트 및 폴리 아미노산 (예:폴리-γ-벤질-L-글루타민사, 폴리-L-알라딘, 폴리-γ-L-글루타민산)을 들 수 있다.

상기 고분자들은 단일 고분자 또는 2종 이상의 단량체의 공중합체, 또는 고분자들의 혼합물일 수 있으며, 또한 염의 형태도 사용 가능하다. 이중에서 가장 바람직한 것은 생물학적 분해가 가능하고 생체 적합성이 좋은 폴리 락트산, 락트산-글리콜산 공중합체 및 이들의 염 또는 혼합물이다. 공중합체 내의 락트산과 글리콜산의 비율은 100/0-50/50(중량%)이 적당하고, 바람직하기는 약 60-85 중량%의 락트산과 약 40-15 중량%의 글리콜산이다.

본 발명에 사용되는 고분자의 분자량은 약 1, 000-800, 000 바람직하기는 약 2, 000-100, 000이며, 보다 바람직 하기는 3, 000-20, 000이다.

본 발명을 수행함에 있어서 고분자와 약물을 함유하는 용액을 분산시켜 유탁액을 생성시키는 분산매로는 수용액잉 사용된다.

본 발명에 의한 마이크로스피어 제조는 분산매에 고분자와 약물을 함유하는 용액을 유탁시킨후 유기용매를 제거하는 용메 증발 건조법을 이용한다.

여기서 사용하는 용매는 디클로로메탄이며 부산매를 수용액으로 W/O 형 유탁액(즉 water in oil emulsion)을 형성한다, 유탁액을 형성시키는 방법으로는 일반적으로 알려진 자석젓개를 이용한 교반방법, 프로펠러형 교반기, 터어빈형 교반기 등을 이용한 교반방법, 콜로이드밀 방법, 균질기를 사용하는 방법, 초음파를 사용하는 방법, 마이크로플루다이저를 사용하는 방법등을 사용 할 수 있다.

특히 얻고자 하는 마이크로스피어의 입자의 크기에 따라 이 방법 중에서 선택하여 사용한다. 입자크기가 수 마이크론 일때는 초음파를 사용하는 것이 적당하고, 수십 나노미터에서 수백 나노미터일때는 마이크로플루다이저를 사용하는 것이 바람직 하다.

상기 유탁액 제조시 외부 수용액상에 유화제를 가할수도 있다. 유화제로는 일반적으로 사용되는 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈이 사용되며 가장 좋기는 폴리비닐알코올이다.

본 발명을 실행함에 있어서 W/O형 또는 W/O/W형 유탁액을 제조시 유탁액 제조용기를 밀페하고 용기내부에 질소를 충진하여 1.1기압정도로 가압한 다음 일정시간동안 자석젓개로 교반하여 유탁액의 유적을 일정한 크기로 형성시킨 후 천천히 디클로로메탄이 증발되게 함으로서 급작스런 용매의 증발을 방지하고, 공기층과 유탁액의 접촉면을 최소로 함으로서하는 구형 유적의 붕괴에 의한 비정형의 고분자 입자가 생성되는 것을 방지하는 것을 특징으로 한다.

상기 유탁액의 제조시, 디클로로메탄의 끓는점 온도가 40℃ 이므로 기존의 방법으로는 상온에서 균일한 크기의 유적이 형성되기 전에 용매가 증발되어 마이크로스피어의 입자분포가 광범위하고 형태가 구형이 아닌 비정형의 고분자 입자가 매우 많이 생성되는 결점이 있으나 본 발명의 방법으로 제조시 크기가 매우 일정하고 표면이 매끄러운 완전한 구형입자를 제조할 수 있어 제조한 마이크로스피어를 크기별로 분별할 필요가 없는 장점이 있다.

상기 발명으로 수득된 마이크로스피어는 수용액으로부터 원심분리 도는 필터하여 분리하고 증류수로 잘 씻어준 다음 동결 건조한다.

상기 발명으로 수득된 마이크로스피어는 피하주사제, 근육주사제, 정맥주사제, 경구제, 경비투여제, 좌제등의 형태로서 생리 활성 약물의 체내 투여 제형으로 사용된다. 특히 한번 투여로 일주일 이상의 장기간에 걸쳐 약물을 투여하는 제형으로 약물의 투여 효율을 극대화시키며, 사용상의 편리함이 있는 제형으로 사용된다.

상기 발명의 실예는 다음의 실시예에 나타나 있으며, 이 실시예만으로 발명의 범위가 제한되지는 않는다.

[실시예 1]

평균 분자량이 5, 000인 폴리 L-락트산(1g)과 인도메타신(100mg)을 디클로메탄(5ml)에 용해시킨다. 이 용액을 계면활성제로 폴리비닐알코올(분자량:22, 000)2.5중량 %를 포함하는 수용액(100ml)이 들어있는 용기에 천천히 가하고 밀봉한 다음 압축 질소로 가압한 후 자석젓개로 30분 동안 잘 저어서 유적의 크기가 일정한 유탁액을 제조하였다. 용기를 개봉하고 천천히 저어주면서 유탁액의 온도를 40 ℃까지 상승시켜 디클로로메탄을 상압에서 증발하시켜 마이크로스피어를 제조하였다. 마이크로스피어가 포함된 현탁수용액을 원심분리하여 마이크로스피어를 분리하고 증류수로 잘 씻어준다. 생선된 마이크로스피어의 평균 입자 크기는 10㎛이며 인도메타신 함유량은 9.6%이며, 회수율은 96%이다.

[실시예 2]

평균 분자량이 5, 000인 폴리 L-락트산(1g)과 이부프로펜(100mg)을 디크로로메탄(5ml)에 용해시킨다. 이용액을 계면활성제로 포리비닐알코올(분자량;22, 000) 2.5 중량 %를 포함하는 수요액(100ml)이 들어있는 용기에 천천히 가하고 밀봉한 다음 압축질소로 가압한 후 자석젓개로 30분동안 잘 저어서 유적의 크기가 일정한 유탁액을 제조하였다. 용기를 개봉하고 천천히 저어주면서 유탁액의 온도를 40℃까지 상승시켜 디클로로메탄을 상압에서 증발하시켜 마이크로스피어를 제조하였다. 마이크로스피어가 포함된 현탁수용액을 원심분리하여 마이크로스피어를 분리하고 증류수로 잘 씻어준다. 생성된 마이크로스피어의 평균입자 크기는 12㎛이며 이부프로펜 함유량은 9.2%이며, 회수율은 98%이다.

[실시예 3]

평균 분자량이 5, 000인 폴리 L-락트산(1g)과 인도메타신(260mg)을 디클로로메탄(5ml)에 용해시킨다. 이 용액을 계면활상제로 폴리비닐알코올(분자량; 22, 000) 2.5 중량%를 포함하는 수용액(100ml)이 들어 있는 용기에 천천히 가하고 밀봉한 다음 압축질소로 가압한 후 자석젓개로 30분동안 잘 저어서 유적의 크기가 일정한 유탁액을 제조하였다. 용기를 개봉하고 천천히 저어주면서 유탁액의 온도를 40 까지 상승시켜 디클로로메탄을 상압에서 증발하시켜 마이크로스피어를 제조하였다. 마이크로 스피어가 포함된 현탁수용액을 원심불리하여 마이크로 스피어를 분리하고 증류수로 잘 씻어 준다. 생선된 마이크로스피어의 평균 입자 크기는 8 이며 인도메타신 함유량은 23%이며, 회수율은 93%이다.

[실시예 4]

평균 분자량이 3, 6000인 포리 L-락트산(1g)과 테트라싸이클린(100mg)을 디클로로메탄(5ml)에 용해시킨다. 이 용액을 계면활성제로 폴리비닐알코올(분자량;22, 000) 2, 5 줄양 %를 포함하는 수용액(100ml)이 들어있는 용기에 천천히 가하고 밀봉한 한 다음 압축질소로 가합한 후 자석젓개로 30분동안 잘 저어서 유적의 크기가 일정한 유타액을 제조하였다. 용기를 개봉하고 천천히 저어 주면서 유탁액의 온도를 40℃ 까지 상승시켜 디클로로메탄을 상압에서 증발하시켜 마이크로스피어를 제조하였다. 마이크로스피어가 포함된 현탁수용액을 원심분리하여 마이크로스피어를 분리하고 증류수로 잘 씻어준다. 생선된 마이크로스피어의 평균 입자 크기는 12㎛ 이며 테트라싸이클린 함유량은 8.8%이며, 회수율은 94%이다

[실시예 5]

평균 분자량이 3, 600인 폴리 D, L-락트산(1g)과 시클로헥시친(200mg)을 디클로로메탄(5ml)에 용해시킨다. 이 용액을 계면활성제로 폴리비닐알코올(분자량;22, 000) 2.5 중량 % 를 포함하는 수용액(100 ml)이 들어있는 용기에 천천히 가하고 밀봉한 다음 압축질소로 가압한 후 자석젓개로 30분동안 잘 저어서 유적의 크기가 일정한 유탁액을 제조하였다. 용기를 개봉하고 천천히 저어주면서 유탁액의 온도를 40℃까지 상승시켜 디클로로메탄을 상압에서 증발하시켜 마이크로스피어를 제조하였다. 미이크로스피어가 포함된 현탁수용액을 원심분리하여 마이크로스피어를 분리하고 증류수로 잘 씻어준다. 생성된 마이크로스피어의 평균 입자 크기는 14㎛이며 시클로헥시댄 함유량은 18%이며, 호수율은 98%이다.

[실시예 6]

평균 분자량이 5, 000인 폴리 L-락트산(1g)을 디클로로메탄(10ml)에 용해시킨다. 이용액에 테트라싸이클린 염산염(200mg)을 용해시킨 수용액 (2ml)을 가하고 초음파를 사용하여 균일한 약물함유 유탁액을 제조하였다. 이 유탁액을 계면활성제로 폴리비닐알코올(분자량;22, 000)2.5중량%를 포함하는 수용액 (200ml)이 들어있는 용기에 천천히 가하고 밀봉한 다음 압축질소로 가압한 후 자석젓개로 30분동안 잘 저어서 유적의 크기가 일정한 유탁액을 제조하였다.

용기를 개봉하고 천천히 저어주면서 유탁액의 온도를 40℃까지 상승시켜 디클로로메탄을 상압에서 증발하시켜 마이크로스피어를 제조하였다. 마이크로스피어가 포함된 현탁수용액을 원심분리하여 마이크로스피어를 분리하고 증류수로 잘 씻어준다. 생산된 마이크로스피어의 평균 입자 크기는 8.8㎛이며 데트라싸이클린 염산염 함유량은 14%이며, 회수율은 88%이다.

Claims

디클로로메탄에 약물과 폴리 L-락트산, 폴리 D, L-락트산, L-락트산과 글리콜산의 공중합체, D, L-락트산과 글리콜산의 공중합체에서 선택종 1종이상의 생분해성 고분자를 함께 용해시킨 약물함유액 또는 디클로로메탄에 약물함유 수용액, 상기 생분해성 고분자를 함께 유탁시킨 약물함유액을 제조하고, 이 약물함유액의 온도를 10 30℃로 조절하고, 약물함유액을 계면활성제 함유 수용액에 가한 후, 밀폐된 용기내에서 1.001~1.3기압으로 가압된 상태로 10~30℃에서 분산시킴으로서 유탁액의 유적의 크기를 일정하게 생성시키고, 유탁액의 온도를 약 40℃로 가온하여 디클로로메탄을 증발, 건조시킴을 특징으로하는 마이크로스피어의 제조방법
제1항에 있어서, 약물로는 폴리펩티드, 항생물질, 항암제, 진통제, 소염제, 진해제 및 거담제, 전정제, 근육 이완제, 간질 치료제, 궤양 치료제, 항우울제, 항알레르기제, 강심제, 항 부정맥제, 혈관 확장세, 강압이뇨제, 당뇨병 치료제, 응고 방지제, 지혈제, 항 결절제, 호르몬 또는 마취길항제임을 특징으로하는 마이크로스피어의 제조방법.
제2항에 있어서, 소염진통제로는 인도메타신 또는 이부프로펜을 사용함을 특징으로하는 마이크로스피어의 제조방법
제2항에 있어서, 항생제로는 테트라싸이클린, 테트라싸이클린 염산염 또는 시클로헥시딘을 사용함을 특징으로하는 마이크로스피어의 제조방법
제1항의 방법에 따라 제조된 약물함유량 5~50 중량%, 입자크기 0.1~20㎛의 마이크로스피어