KR100199119B1 - 서방성 제제 및 그의 중합체 - Google Patents

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Abstract

(A) 폴리락트산 및
(B) 글리콜산과 하기식의 히드록시카르복실산
(식중, R은 2 내지 8개의 탄소를 갖는 알킬기를 나타낸다)의 공중합체를 (A)와 (B)의 중량비가 10/90 내지 90/10의 범위내에 들도록 포함하는 지효성 방출 제제용 중합체. 초기단계에서 다량의 방출이 없이 전 방출시간에 걸쳐 일정 속도로 제제로 부터 약제가 방출된다. 더우기, 제제의 약제 방출 시간은 (A) 및 (B)의 혼성비를 변화시킴으로써 자유롭게 조절할 수 있다.

Description

서방성 제제 및 그의 중합체
본 발명은 서방성(prolonged release)제제 및 상기 제제용 중합체에 관한 것이다.
생체 분해 중합체는 마이크로캡슐과 같은 약학 제제용 기제(base)로서 사용될 수 있다. 이러한 생체 분해 중합체는 일본국 공개 특허출원 제61-28521호(대응 미합중국 특허 제4677191호 및 제4683288호)에 기재되어 있으며 촉매의 존재 또는 부재하에서 락트산 및/또는 글리콜산의 중축합 반응이 이러한 중합체 또는 공중합체를 발생시킴을 알려준다.
일본국 특허공보 제1-57087호(대응 미합중국 특허 제4652441, 4711782 및 4917893호)에는 이러한 생체 분해 중합체를 사용한 서방성 마이크로캡슐을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
일본국 공개 특허출원 제62-54760호(대응 미합중국 특허 제4728721 및 4849228호)에는 생체 분해 중합체 용액을 물로 세척하여 수용성 저분자 부분을 제거함으로써 마이크로캡슐의 초기 약제 방출 유형(initial drug release pattern)이 향상될 수 있다는 것이 언급되어 있다.
일본국 공개 특허 공보 제2-212436호에는 히드록시카르복실산으로 락트산 및/또는 글리콜산의 직접 탈수 중축합이 가능한 서방성 약학 중합체가 기술되어 있다.
생체 분해 거대분자(macromolecule) 화합물에서는 약제물질의 분산을 특징으로 하는 서방성 제제(prolonged release preparation)에 있어서, 약제의 방출 속도를 필요한 만큼 조절할 수 있는 것이 바람직하다. 일반적으로, 제제에 사용되는 단량체 조성물 및 생체 분해 중합체의 분자량을 조절함으로써 이러한 서방성 제제의 방출 시간을 조절할 수 있다. 약제 방출 속도는 전체 방출시간에 걸쳐 일정한 것이 바람직하다. 이제까지 언급된 바와 같이, 이러한 유형의 제제의 초기 방출유형을 개선시키기 위한 많은 제안들이 있어 왔다. 그러나, 고안된 방출시간이 비교적 짧을때 방출시간의 후반부에 약제가 다량으로 방출되는 것이 종종 관찰된다. 더우기, 생체 분해 중합체의 분자량 및 조성이 사용되는 각각의 약제 및 각각의 고안된 방출시간 동안 최적화되어야 하며 이러한 최적화(optimization)는 많은 시간과 노력을 필요로 한다.
더우기, 혼합 제제의 약제방출 유형이 약제 방출과정에서 불연속적으로 변화하기 쉽기 때문에 다른 방출 시간을 갖는 2종의 마이크로캡슐을 혼합한 제제를 이용함으로써 일정한 약제 방출 유형을 얻는 것이 어렵다.
본 발명의 발명자들은 상기 언급된 단점들을 극복하기 위하여 본 기술분야에 연구를 집중하였으며 비교적 낮은 분해 속도를 갖는 생체 분해 중합체와 비교적 높은 분해 속도를 갖는 생체 분해 공중합체의 단순한 혼합물을 이용하여 약제 방출 시간을 조절할때, 방출시간의 후반부의 계의 방출 특성이 동일한 단량체 조성물의 공중합체를 사용한 계의 방출 특성 보다 매우 향상됨을 발견하였다. 본 발명은 상기 발견에 입각한 것이다.
본 발명은 따라서 (1) 폴리락트산(A) 및 글리콜산과 하기식(Ⅰ)의 히드록시카르복실산
(식중 R은 2 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 알킬기를 의미한다)의 공중합체(B)를 10/90 내지 90/10의 중량비로 혼합하여 함유하는 서방성 제제용 중합체 및 (2) 상기 중합체 (1)에 유효량의 수용성 약제 물질을 함유하는 서방성 제제에 관련된 것이다.
본 명세서에서 분자량은 폴리스티렌을 참조 표준물질(reference standard)로 이용하여 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 결정한 폴리스티렌 등가 분자량을 의미한다. 분자량의 결정에 있어서, GPC 칼럼 KF804L×2(Show Denko) 및 유동상으로서 클로로포름을 사용하였다.
본 발명에 사용되는 폴리락트산은 L-, D- 및 D,L-폴리락트산의 임의의 것일 수 있으나 제형화에 용매가 사용될 때는 D,L-폴리락트산에 있어서의 D- 및 L-락트산의 몰비는 용해도의 관점에서 통상 75/25 내지 25/75, 바람직하게는 48/52 내지 25/75, 좀더 바람직하게는 45/55 내지 25/75이다. 5000 내지 30000의 분자량 피이크 수치(peak value)를 갖고 단독으로 사용될때 방출시간이 약 2 내지 4달을 나타내는 폴리락트산을 사용하는 것이 바람직하다.
상기 폴리락트산의 합성방법으로는 락트산의 이합체인 락티드(lactide)의 고리-열림 중합화 및 락트산의 탈수 중축합화의 두가지 방법이 공지되어 있다. 본 발명에 사용되는 비교적 낮은 분자량 중합체의 제조를 위해 락트산의 직접 탈수 중축합화(일본국 공개 특허출원 제61-28521호 참조)가 수행하기에 더 쉽다.
공중합체(B)에 대하여 일반식(I)의 히드록시카르복실산의 성분으로는 다른것들 중에서 2-히드록시부티르산, 2-히드록시발레르산, 2-히드록시-3-메틸부티르산, 2-히드록시 카프로산, 2-히드록시이소카프로산, 2-히드록시카프릴산 등등이 포함된다. 2-히드록시부티르산이 특히 바람직하다. 이러한 2-히드록시카르복실산은 각각 D-, L- 또는 D,L-배열일 수 있으나 D,L-화합물이 바람직하게 사용된다. 공중합체(B)의 공중합화 방식(mode)은 랜덤, 블록 또는 그래프트(graft)일 수 있다. 이러한 글리콜산 공중합체들 중에서, 생체내에서 비교적 빠르게 분해되고 단독으로 조제될때 수용성 약제를 1달 이내에 방출하는 것이 바람직하다.
공중합체(B)에서의 글리콜산(I)의 바람직한 비는 각각 글리콜산의 40 내지 70몰% 범위이내이며 히드록시카르복실산의 비는 60 내지 30몰% 범위 이내이다. 글리콜산의 비가 40몰% 보다 적으면, 약제 방출의 유형이 선형(linear)일 수 없으며 반면, 70몰% 보다 많은 양의 글리콜산을 사용하면 용매내에 거의 용해되지 않는 공중합체를 만들어서 약제를 제조하기 힘들게 한다. 더우기, 글리콜산 공중합체는 바람직하게는 GPC로 측정한 5000 내지 20000의 분자량 피이크 수치를 갖는다.
일본국 공개 특허출원 제2-212436호에는 글리콜산-L-류신산 공중합체를 위해 상기 글리콜산 공중합체(B)를 합성하는 방법이 기재되어 있다. 그러나, 공중합체(B)는 일반적인 합성 방법으로 쉽게 합성될 수 있다(예; 일본국 공개 특허출원 제61-28521호).
본 발명에 따르는 약학적 기제에서, 폴리락트산(A) 및 글리콜산 공중합체(B)는 10/90 내지 90/10(중량비), 바람직하게는 25/75 내지 75/25(중량비)의 혼합비로 사용될 수 있다. 각 성분중 어느 하나의 비가 과도하면, 결과적인 치료계는 한 성분으로만 구성된 계의 방출 유형과 별로 다름이 없는 방출 유형을 나타낼 것이고 바람직한 선형 후반부 방출성을 보여주지 못할 것이다. 혼합의 방법은 임의이다.
그렇게 수득된 생체 분해 중합체 조성물은 마이크로캡슐과 같은 서방성 제제용 약학 기제로서 사용될 수 있다.
상기 제제에서 배합될 수 있는 수용성 약제 물질로는 매우 친수성이며 낮은 기름-물 분배계수를 갖는 물질을 포함한다. 낮은 기름-물 분배계수는 옥탄올과 물사이의 분배계수가 예를 들어 약 0.1보다 높지 않음을 의미한다.
이러한 수용성 약제 물질의 종류가 실질적으로는 한정되지 않는 반면 다양한 생리학적 활성 펩티드, 항생제, 항종양제, 해열제, 진통제, 항염제, 진해거담제, 진정제, 근육이완제, 항간질제, 항궤양제, 항억제제, 항알레르기제, 강심제, 항부정맥제, 혈관확장제, 저혈증성 이뇨제, 항당뇨제, 항응고제, 지혈제, 항결핵제, 호르몬, 마취성길항질, 골흡수 방지제, 맥관형성방지 물질 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 사용된 생리학적 활성 펩티드는 2 이상의 아미노산 잔기로 구성되며 바람직하게는 약 200 내지 80000의 분자량을 갖는다.
이러한 펩티드의 예로서 상기 항체화 호르몬-방출 호르몬(LH-RH) 및 하기식의 폴리펩티드
(식중, R1은 His, Tyr, Trp 또는 p-NH2-Phe를 의미하고; R2는 Tyr 또는 Phe를 의미하며; R3은 Gly 또는 D-아미노산 잔기를 의미하고; R4는 Leu, Ile 또는 Nle를 의미하며; R5는 Gly-NH-R6(R6는 히드록실기를 임의로 갖는 저급 알킬기 또는 수소이다) 또는 NH-R6(R6는 상기 정의된 바와 같다)을 의미한다)와 같은 작용 유사체 및 그의 염이 있을 수 있다[참조; 미합중국 특허 제3,853,837호, 제4,008,209호 및 제3,972,859호, 영국특허 제1,423,083호 및 Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of Americal 78, 6509∼6512, 1981].
상기 식(Ⅱ)에 대해, D-아미노산 잔기 R3은 다른 것들중 임의로 적당한 치환기(예; t-부틸, t-부톡시, t-부톡시카르보닐등)를 가질 수 있는, 9개에 이르는 탄소원자를 함유하는 α-D-아미노산 잔기(예; D-Leu, Ile, Nle, Val, Nval, Abu, Phg, Ser, Thr, Met, Ala, Trp, α-Aibu 등)을 포함한다. 물론, 펩티드(Ⅱ)의 산염 및 금속 착화합물이 유사하게 사용될 수 있다.
명세서 내의 어디에서든 약어는 식(Ⅱ)의 펩티드에 관련하여 아미노산, 펩티드, 보호기 등을 나타내기 위해 사용하였으며 그것은 생물학 명명법에 있어서의 IUPAC-IUB 위원회에 따른 약어이거나 또는 기존 분야에서 통상 사용되는 약어이다. 더우기 임의의 아미노산이 광학 이성질체로서 존재할 수 있는 곳에서는 다른 특별한 표시가 없는 한 L-이성질체를 의미한다.
대표적인 종(species)은 식 (Ⅱ)(식중, R1=His, R2=Tyr, R3=D-Leu, R4=Leu, R5=NHCH2-CH3이다)의 폴리펩티드이다.
폴리펩티드는 또한 LH-RH 길항질 화합물의 임의의 것일 수 있다(참조; 미합중국 특허 제4,086,219호, 제4,124,577호, 제4,253,997호, 제4,317,815호).
상기 펩티드의 추가 예들로는 인슐린, 소마토스타틴(somatostatin), 소마토스타틴 유도체(미합중국 특허 제4,087,390호, 제4,093,574호, 제4,100,117호 및 제4,253,998호), 성장 호르몬, 프롤락틴(prolactin), 부신피질 자극 호르몬(ACTH), 흑혈구 자극 호르몬(MSH), 티로트로핀 방출 호르몬(TRH) 및 염 및 그 유도체(일본국 공개 특허출원 제50-121273호 및 52-116465호), 갑상선 자극 호르몬(TSH), 항체화 호르몬(LH), 난포 자극호르몬(FSH), 바조프레신(vasopressin), 바조프레신 유도체[데스모프레신(desmopressin, Folia Endocrinologica Japonica, 54, 5, 676∼691(1978)], 옥시토신, 칼시토신, 상피소체 호르몬, 글루카곤, 가스트린, 세크레틴, 판크레오지민, 콜레시스토키닌, 안지오텐신, 인체 태반락토겐, 인체 융모막 고나도트로핀(HCG), 엔케파린, 엔케파린 유도체[미합중국 특허 제4,277,394호, 유럽특허출원 공개 제31567호], 엔도르핀, 키오토르핀, 인터페론(α, β 및 γ), 인터루킨(Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ), 탭신, 티모포이에틴, 티모신, 티모스티뮬린, 흉선 액소성 인자(thymic humoral factor:THF), 흉선 혈청 인자(FTS) 및 그 유도체(미합중국 특허 제4,229,438호) 및 기타 흉선 인자(thymic factor)[Advances in Medicine 125, 10, 835∼843(1983)], 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor; TNF), 콜로니 자극인자(colony stimulating factor; CSF), 모티린, 디노르핀, 봄베신, 뉴로텐신, 세루레인, 브라디키닌, 유로키나제, 아스파라기나제, 칼리크레인, 물질 P(substance P), 신경 성장 인자, 혈액 응고 인자 Ⅷ, 혈액 응고 인자 Ⅸ, 라이소자임 클로라이드, 폴리믹신 B, 콜리스틴, 그라미시딘, 바시트라신, 에리트로포이에틴(EPO) 등등이 있다.
상기 항종양제는 블레오미신 히드로클로라이드, 메토트렉세이트, 악티노마이신 D, 미토마이신 C, 빈블라스틴 술페이트, 빈크리스틴 술페이트, 시스플라틴, 다우노루비신 히드로클로라이드, 아드리아마이신, 네오카르지노스타틴, 시토신 아라비노시드, 플루오로우라실, 테트라히드로푸릴-5-플루오로우라실, 크레스틴, 피시바닐, 렌티난, 레바미솔, 베스타틴, 아지멕손, 글리시르히진, 폴리 I:C, 폴리 A:U, 폴리 ICLC 등일 수 있다.
상기 항생제는 겐타미신, 디베카신, 카넨도마이신, 리비도마이신, 토브라마이신, 아미카신, 프라디오마이신, 시소미신, 테트라시클린 히드로클로라이드, 옥시테트라시클린 히드로클로라이드, 롤리테트라시클린, 독시시클린 히드로클로라이드, 암피실린, 피페라실린, 티카르실린, 세파로틴, 세파로리딘, 세포티암, 세프술로딘, 세프메녹심, 세프메타졸, 세파졸린, 세포탁심, 세포페라존, 세프티족심, 목사락탐, 티에나마이신, 술파제신, 아즈트레오남 등일 수 있다.
상기 해열제, 진통제 및 거담제는 나트륨 살리실레이트, 술피린, 나트륨플루페나메이트, 디클로페낙나트륨, 인도메타신, 나트륨, 몰핀술페이트, 페티딘히드로클로라이드, 레보판올타르트레이트, 옥시몰폰등일 수 있다. 상기 진해거담제로는 에페드린, 히드로클로라이드, 메틸에페드린 히드로클로라이드, 노스카핀 히드로클로라이드, 코데인 포스페이트, 디히드로코데인 포스페이트, 알로클라미드 히드로클로라이드, 클로페단올 히드로클로라이드, 피코페리다민 히드로클로라이드, 클로페라스틴, 프로토킬올 히드로클로라이드, 이소프로테렌올 히드로클로라이드, 살부타몰 술페이트, 테루부탈린 술페이트 등이 포함될 수 있다. 진정제는 클로르프로마진 히드로클로라이드, 프로클로르페라진, 트리플루오페라진, 아트로핀 술페이트, 메틸스코폴아민 브로마이드등일 수 있다. 근육 이완제는 피리딘올 메탄술포네이트, 튜보크라린 클로라이드, 판큐로늄 브로마이드등일 수 있다. 항간질제는 나트륨 페니토인, 엑토숙시미드, 아세타졸아미드 나트륨, 클로르디아제폭시드 히드로클로라이드 등을 포함한다. 항궤양제는 메토클로프라마이드, 히스티딘 히드로클로라이드 등을 포함한다. 항울제는 이미프라민, 클로미파르민, 녹십틸린, 페넬진 술페이트 등을 포함한다. 항알레르기제는 디펜히드라민 히드로클로라이드, 클로르페니라민 말레에이트, 트리펠렌아민 히드로클로라이드, 메트디라진 히드로클로라이드, 클레미졸 히드로클로라이드, 디페닐피랄린 히드로클로라이드, 메톡시펜아민 히드로클로라이드 등을 포함한다. 강심제는 트란스-π-옥소캠퍼, 테오필롤, 아미노필린, 에티레프린 히드로클로라이드 등을 포함한다. 항부정맥제는 프로프라놀올 히드로클로라이드, 알프레놀올 히드로클로라이드, 부페톨올 히드로클로라이드, 옥소프레놀올 히드로클로라이드 등을 포함한다. 혈관확장제는 옥시페드린 히드로클로라이드, 딜티아젬 히드로클로라이드, 톨아졸린 히드로클로라이드, 헥소벤딘, 바메탄 술페이트 등을 포함한다. 저혈증성 이뇨제는 헥사메토늄 브로마이드, 펜톨리늄, 메카밀아민 히드로클로라이드, 에카라진 히드로클로라이드, 클로니딘 히드로클로라이드 등을 포함한다. 항당뇨제는 글리미딘 나트륨, 글리피지드, 펜포르민 히드로클로라이드, 부포르민 히드로클로라이드, 메트포르민 등을 포함한다. 항응고제는 헤파린 나트륨, 나트륨 시트레이트 등을 포함한다. 지혈제는 트롬보플라스틴, 트롬빈, 메나디온 나트륨 비술피트, 아세토메나프톤, ε-아미노카프로산, 트라넥삼산, 카르바조크롬 나트륨 술포네이트, 아드레노크롬 모노아미노구아니딘 메탄술포네이트 등을 포함한다. 항결핵제는 이소니아지드, 에탐부톨, 나트륨 파라-아미노살리실레이트 등을 포함한다. 호르몬은 프레드니솔론숙시네이트, 프레드니 솔론나트륨 포스페이트, 덱사메타손 나트륨 술페이트, 베타메타손 나트륨 포스페이트, 헥세스트롤 포스페이트, 헥세스트롤 아세테이트, 메티마졸등을 포함한다.
마약 길항질은 레발로판 타트레이트, 날로핀 히드로클로라이드, 날옥사존 히드로클로라이드 등을 포함한다. 골 흡수 방지제는 (황-함유 알킬) 아미노 메틸렌 비스포스폰산 등을 포함한다. 맥관형성 방지물질로는 안지오스타트 스테로이드(Science, 221, 719(1983)), 푸라길린(예; EP-A-325199 등), 푸마길롤 유도체(예; EP-A-357061, EP-A-359036, EP-A-386667, EP-A-415294 등) 등을 포함한다.
상기 수용성 약제의 비는 약제의 종류, 기대하는 약물학적 효과 및 그 지속성 등에 의존하지만 물 건조 방법(water drying process)에 의한 마이크로캡슐화에 있어서, 오일 에멀션내의 물의 내부 수층에서의 그 농도는 약 0.001% 내지 약 90%(w/w), 바람직하게는 0.01% 내지 80%(w/w)의 범위에서 선택된다.
본 발명의 서방성 제제는 공지의 제조기술(예; 미합중국 특허 제4,652,441호)에 의해 제조될 수 있다. 예시된 제조방법은 젤라틴, 알부민, 펙틴 또는 아가(agar)와 같은 약제 보유 물질이 임의로 첨가된 수용성 약제의 수용액을 내부 수성상으로 이용하고 본 발명의 서방성 제제의 용액을 오일상으로 이용한 W/O 에멀션을 제조하고 상기 W/O 에멀션을 수성 매질에 분산시켜 W/O/W 에멀션을 얻고 후자를 물에서 건조시켜 상기 수용성 약제를 함유하는 서방성 마이크로캡슐을 얻음을 특징으로 한다.
또한 이러한 마이크로캡슐은 W/O 에멀션을 스프레이-건조시킴으로써 제조할 수 있다.
또한, 마이크로캡슐 이외의 서방성 제제의 다른 형태를 생체 분해 조성물의 적당한 분산액을 용융시키고 용융액을 구슬, 막대, 바늘 및 다른 형태로 성형함으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 투약 마이크로캡슐의 약제 형태는 주사제, 직장 또는 자궁의 점막을 통해 흡수된 제제 및 피하주입제를 포함한다.
상기 방식으로 수득된 마이크로캡슐은 선별되고 필요하다면 약간 분쇄한 뒤 과도하게 큰 마이크로캡슐을 제거한다. 마이크로캡슐의 평균 입도는 약 0.5 내지 1000μm, 바람직하게는 2 내지 500μm의 범위 이내이다. 마이크로캡슐을 서스펜션의 형태로 주입하여 사용할 때에는 그것이 분산성과 주입성에 요구되는 정도를 만족시키는 한, 예를 들어 입도가 바람직하게는 약 2 내지 100μm의 범위 이내에서 충분할 수 있다.
본 발명에 따른 방법으로 제조된 마이크로캡슐은 많은 장점을 갖는다. 예를 들면 그것은 제조 단계에서 서로 다른 것들과 응집 또는 결합되는 일이 거의 없다. 최적의 크기를 갖는 만족할 만한 구형 모양의 마이크로캡슐을 수득할 수 있다. 오일상으로 부터 용매를 제거하는 단계는 조절이 쉬우며 그에 의해 약제 방출 속도(약제 방출의 주된 경로로 제공되는 구멍(pore)의 수 및 크기와 같은 예를 포함)에 결정적인 마이크로캡슐의 표면 구조를 쉽게 조절할 수 있다.
본 발명의 방법으로 제조된 마이크로캡슐은 주사 및 장기, 관절구멍에서 또는 종양과 같은 병소에서 근육내로, 피하로 이식되는 것과 같이 쉽게 투약될 수 있다. 또한 그것은 각종 약제 형태로 투약될 수 있으며 따라서 이러한 약제 형태를 제조하는데에 사용될 수 있다.
예를 들면, 본 발명에 따라 주사용으로 마이크로캡슐을 제조하는 데에 있어서 본 발명에 따르는 마이크로캡슐을 분산제(예; Tween 80, HCO-60, 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 알기네이트 등), 방부제(예; 메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 등장제(예; 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 글루코우즈 등)와 함께 수성 매질에 분산시키거나 또는 참깨기름 또는 옥수수기름과 같은 식물유와 함께 수성매질에서 현탁시킨다. 이러한 분산액 또는 서스펜션은 실제로 사용가능한 지효성 방출(sustained-release) 주사로 제형화된다.
더우기 상기 마이크로캡슐화된 지효성 주사는 추가 부형제(예; 만니톨, 소르비톨, 락토우즈, 글루코우즈 등)를 첨가시키고 생성된 혼합물을 재분산시키고 주사용 증류수 또는 몇몇 적당한 분산제를 잠시 첨가시켜 냉동 건조 또는 스프레이 건조시킴으로써 고형화를 수행하여 좀더 안정한 지효성 제제로 전환시킬 수 있다.
본 발명에 따르는 지효성 방출 제제의 복용량은 활성 성분, 약제 형태, 지속 기간 또는 약제 방출, 수용체 동물(예; 생쥐, 쥐, 토끼, 양, 돼지, 소, 말, 인간과 같은 항온동물) 및 투약목적에 따라 수용성 약의 종류 및 양에 따라 변할 수 있으나 상기 활성 성분의 유효량의 범위 이내이어야 한다. 예를 들면, 마이크로캡슐의 상기 동물당 단일 복용량은 약 0.1mg 내지 100mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.2mg 내지 50mg/kg 체중의 범위 이내에서 적당히 선택될 수 있다.
[실시예]
하기 비교예 및 실시예는 본 발명을 좀더 상세하게 설명하기 위한 것이다.
[비교예 1]
질소 주입구 및 냉각 라인이 장치된 1000ml의 4목 플라스크에 247.7g의 D,L-락트산 90% 수용액, 95.1g의 글리콜산 및 130.1g의 D,L-2-히드록시부티르산을 충진시키고 충진물을 질소기류하에서 400mmHg, 90℃에서 30mmHg, 150℃로 5시간 이상 가열하여 증류된 물질로서 물을 제거시킨다. 반응 혼합물을 150∼175℃, 5∼7mmHg에서 72시간 동안 좀더 감압 가열시켜 종말시간에 그것을 냉각시켜 호박색의 락트산-글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체를 얻는다.
이 공중합체를 1000ml 디클로로메탄에 용해시키고 이 용액을 60℃의 온수에 교반하며 붓는다. 반죽형 중합체 침전물을 수집하여 30℃에서 진공중에서 건조시킨다.
생성된 락트산-글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체의 피이크 분자량(GPC)은 12000이다.
[비교예 2]
350mg의 TRH(티로트로핀 방출 호르몬)를 0.25ml의 증류수에 용해시킨뒤, 5ml의 디클로로메탄에 용해된 비교예 1에서 수득된 4.65g의 락트산-글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체를 첨가한다. 혼합물을 60초 동안 작은 균일화기로 교반하여 W/O 에멀션을 얻는다. 이 에멀션을 18℃로 냉각시키고 19℃로 미리 조절된 0.15% 폴리비닐 알코올(PVA) 수용액 1250ml에 붓고 혼합물을 터어빈 균일화기로 처리하여 W/O/W 에멀션을 얻는다. 그리하여, 이 W/O/W 에멀션을 실온에서 교반하여 디클로로메탄을 증발제거시키고 원심분리에 의해 수집된 내부 W/O 에멀션을 고형화시킨다. 이 수득물을 증류수에 재분산시키고 원심분리하여 유리 약제등을 세척 제거시킨다.
수집된 마이크로캡슐을 냉동건조시켜 분말을 얻는다. 37℃, 포스페이트 완충액(pH 7.0)에서의 상기 마이크로캡슐의 시험관내 방출 시험의 결과를 표 1에 나타내었다.
[비교예 3]
450mg의 류프로렐린 아세테이트(TAP-144) 및 40mg의 젤라틴을 0.8ml의 증류수에 용해시키고 5ml의 디클로로메탄에 용해된 비교예 1에서 수득된 4.5g의 락트산-글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체 용액을 첨가한다. 혼합물을 60초 동안 소형 균일화기로 처리하여 W/O 에멀션을 얻는다. 이 에멀션을 18℃로 냉각시키고 20℃로 미리 조절된 0.15% 폴리비닐 알코올(PVA) 수용액 1200ml에 붓고 혼합물을 터어빈 균일화기로 처리하여 W/O/W 에멀션을 얻는다. 그리하여, 이 W/O/W 에멀션을 실온에서 교반하여 디클로로메탄을 증발제거시키고 내부 W/O 에멀션을 고형화한 후 원심분리하였다.
이 수득물을 증류수에 재분산시키고 다시 원심분리하여 유리 약제등을 세척 제거시킨다. 수집된 마이크로캡슐을 냉동건조시켜 분말을 얻는다. 37℃, 포스페이트 완충액(pH 7.0)에서의 상기 마이크로캡슐의 시험관내 방출 시험의 결과를 표 2에 나타내었다.
[비교예 4]
질소 주입구 및 냉각 장치가 장치된 1000ml의 4목 플라스크에 247.7g의 D,L-락트산 90% 수용액 및 190.2g의 글리콜산을 충진시키고 충진물을 질소기류하에서 90℃/500mmHg에서 150℃/130mmHg로 5시간 이상 감압하에 가열하여 계속 물을 제거시킨다. 반응 혼합물을 5∼7mmHg/150∼180℃에서 28시간 동안 좀더 감압 가열시킨 후 그것을 냉각시켜 호박색의 락트산-글리콜산 공중합체를 얻는다.
그렇게 수득된 이 공중합체를 1000ml 디클로로메탄에 용해시키고 이 용액을 60℃에서 온수에 교반하며 붓는다. 생성된 반죽형 고급 중합체 침전물을 수집하여 30℃에서 진공중에서 건조시킨다. GPC로 결정된, 생성된 락트산-글리콜산 공중합체의 피이크 분자량은 12000이다.
[비교예 5]
450mg의 류프로렐린 아세테이트(TAP-144) 및 40mg의 젤라틴을 0.8ml의 증류수에 용해시키고 비교예 4에서 수득한 락트산-글리콜 공중합체와 참고예 1의 폴리락트산과의 1:1 혼합물 4.5g을 5ml의 디클로로메탄에 용해시켜 제조된 용액에 첨가한다. 혼합물을 60초 동안 소형 균일화기로 균일화시켜 W/O 에멀션을 얻는다. 이 에멀션은 두 층으로 분리되는 경향을 갖는다. 이 에멀션을 18℃로 냉각시키고 20℃로 미리 조절된 0.15% 폴리비닐 알코올(PVA) 수용액 1200ml에 붓는다. 이 혼합물을 터어빈 균일화기로 처리하여 W/O/W 에멀션을 얻는다. 그리하여, 이 W/O/W 에멀션을 실온에서 교반하는 동안 디클로로메탄을 증발제거시켜 내부 W/O 에멀션을 고형화시킨 뒤 원심분리에 의해 수집한다. 이 에멀션을 증류수에 재분산시키고 더 원심분리하여 유리 약제등을 세척 제거시킨다. 수집된 마이크로캡슐을 동결건조시켜 분말을 얻는다. 37℃, 포스페이트 완충액(pH 7.0)에서의 상기 마이크로캡슐의 시험관내 방출 시험의 결과를 표 2에 나타내었다.
[참고예 1]
질소 주입구 및 냉각 라인이 장치된 1000ml의 4목 플라스크에 495.4g의 D,L-락트산 90% 수용액을 충진시키고 충진물을 질소기류하에서 400mmHg, 90℃에서 30mmHg, 150℃로 5시간 이상 감압하에 가열하여 증류된 물질로서 물을 제거시킨다. 반응 혼합물을 150∼175℃, 5∼7mmHg에서 65시간 동안 좀더 감압 가열시킨뒤 냉각시켜 호박색의 폴리락트산을 얻는다.
이 중합체를 1000ml 디클로로메탄에 용해시키고 이 용액을 60℃에서 온수에 교반하며 붓는다. 반죽형 중합체 침전물을 수집하여 30℃에서 진공중에서 건조시킨다. GPC로 결정된, 생성된 폴리락트산의 피이크 분자량은 16000이다.
[참고예 2]
질소 주입구 및 냉각 라인이 장치된 1000ml의 4목 플라스크에 190.2g의 글리콜산 및 260.2g의 D,L-2-히드록시부티르산을 충진시키고 충진물을 질소기류하에서 400mmHg, 90℃에서 30mmHg, 150℃로 5시간 이상 감압하에 가열하여 증류된 물질로서 물을 제거시킨다. 반응 혼합물을 150∼175℃, 5∼7mmHg에서 72시간 동안 좀더 감압 가열시킨뒤 냉각시켜 호박색의 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체를 얻는다.
이 공중합체를 1000ml 디클로로메탄에 용해시키고 60℃에서 온수에 교반하며 붓는다. 반죽형 중합체 침전물을 수집하여 30℃에서 진공중에서 건조시킨다. GPC로 결정된, 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체의 피이크 분자량(GPC)은 10000이다.
[참고예 3]
질소 주입구 및 냉각 장치가 장치된 1000ml의 4목 플라스크에 300g의 D,L-락트산 90% 수용액 및 100g의 90% L-락트산을 충진시키고 충진물을 질소기류하에서 100℃/500mmHg에서 150℃/30mmHg로 4시간 이상 감압하에 가열하여 계속 물을 증류 제거시킨다. 반응 혼합물을 5∼7mmHg/150∼180℃에서 24시간 동안 감압 가열시킨뒤 냉각시켜 호박색의 락트산 중합체를 얻는다.
이 중합체를 1000ml 디클로로메탄에 용해시키고 이 용액을 60℃에서 온수에 교반하며 붓는다. 반죽형 중합체 침전물을 수집하여 30℃에서 진공중에서 건조시킨다. GPC로 결정된, 락트산 중합체의 피이크 분자량 수치는 7000이다.
[참고예 4]
질소 주입구 및 냉각 장치가 장치된 1000ml의 4목 플라스크에 177.7g의 글리콜산 및 145.8g의 D,L-2-히드록시부티르산을 충진시키고 충진물을 질소기류하에서 100℃/500mmHg에서 150℃/30mmHg로 3.5시간 이상 감압하에 가열하여 계속 물을 증류 제거시킨다. 반응 혼합물을 5∼7mmHg/150∼180℃에서 27시간 동안 좀더 감압 가열시킨뒤 냉각시켜 호박색의 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체를 얻는다.
이 공중합체를 1000ml 디클로로메탄에 용해시키고 이 용액을 60℃에서 온수에 교반하며 붓는다. 생성된 반죽형 중합체 침전물을 수집하여 25℃에서 진공중에서 건조시킨다. GPC로 결정된, 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체의 피이크 분자량 수치는 14,000이다.
[실시예 1]
참고예 1에서 제조된 폴리락트산 및 참고예 2에서 제조된 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체 3:1(w/w) 혼합물을 이용하여 비교예 2의 방법으로 마이크로캡슐을 제조한다. 37℃, 포스페이트 완충액(pH 7.0)에서의 상기 마이크로캡슐의 시험관내 방출 시험의 결과를 표 1에 나타내었다.
[실시예 2]
참고예 1에서 제조된 폴리락트산 및 참고예 2에서 제조된 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체 1:1(w/w) 혼합물을 이용하여 비교예 2의 방법으로 마이크로캡슐을 제조한다. 37℃, 포스페이트 완충액(pH 7.0)에서의 상기 마이크로캡슐의 시험관내 방출 시험의 결과를 표 1에 나타내었다.
[실시예 3]
참고예 1에서 제조된 폴리락트산 및 참고예 2에서 수득한 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체의 1:3(w/w) 혼합물을 이용하여 비교예 2의 방법으로 마이크로캡슐을 제조한다. 37℃, 포스페이트 완충액(pH 7.0)에서의 상기 마이크로캡슐의 시험관내 방출 시험의 결과를 표 1에 나타내었다.
표 1로 부터 폴리락트산(A) 및 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체(B) 사이의 혼합비를 변화시킴으로써 방출시간을 6, 4 및 3주로 각각 조절할 수 있음을 명백히 알 수 있다. 더우기, 비교예 2의 마이크로캡슐이 약제를 일정한 속도로 방출할 수 없는 반면 본 발명의 모든 마이크로캡슐은 약제를 실질적으로 일정한 속도로 방출할 수 있다.
[실시예 4]
참고예 1에서 제조된 폴리락트산 및 참고예 2에서 제조된 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체의 3:1(w/w) 혼합물을 이용하여 비교예 3의 방법으로 마이크로캡슐을 제조한다. 37℃, 포스페이트 완충액(pH 7.0)에서의 이러한 마이크로캡슐의 시험관내 방출 시험의 결과를 표 2에 나타내었다.
[실시예 5]
참고예 1에서 제조된 폴리락트산 및 참고예 2에서 제조된 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체의 1:1(w/w) 혼합물을 이용하여 비교예 3의 방법으로 마이크로캡슐을 제조한다. 37℃, 포스페이트 완충액(pH 7.0)에서의 상기 마이크로캡슐의 시험관내 방출 시험의 결과를 표 2에 나타내었다.
[실시예 6]
참고예 1에서 제조된 폴리락트산 및 참고예 2에서 제조된 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체의 1:3(w/w) 혼합물을 이용하여 비교예 3의 방법으로 마이크로캡슐을 제조한다. 37℃, 포스페이트 완충액(pH 7.0)에서의 이러한 마이크로캡슐의 시험관내 방출 시험의 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2로 부터 폴리락트산(A)의 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체(B)에 대한 혼합비를 변화시킴으로써 방출시간을 바람직한 시간으로 조절할 수 있음을 명백히 알 수 있다. 비교예 3의 마이크로캡슐로 부터의 약제 방출 속도가 일정하지 않은 반면 본 발명의 모든 마이크로캡슐은 전 시간에 걸쳐 약제를 실질적으로 일정한 속도로 방출할 수 있다. 비교예 5에서 보는 바와 같이, 폴리락트산(A) 및 락트산 글리콜산 공중합체(B)의 조합은 본 발명의 효과를 성취하지 못한다.
[실시예 7]
400mg의 류프로렐린 아세테이트(TAP-144)를 0.4ml의 증류수에 용해시키고 그 용액을 5ml의 디클로로메탄에 참고예 3의 폴리락트산 및 참고예 4의 글리콜산-2-히드록시부티르산 공중합체의 1:1 혼합물 4.0g을 용해시켜 제조된 용액에 첨가한다. 혼합물을 60초 동안 소형 균일화기로 균일화하여 W/O 에멀션을 얻는다. 이 에멀션을 18℃로 냉각시키고 20℃로 미리 조절된 0.1% 폴리비닐 알코올(PVA) 수용액 1000ml에 붓는다. 이 혼합물을 터어빈 균일화기로 처리하여 W/O/W 에멀션을 얻는다. 그리하여, 이 W/O/W 에멀션을 실온에서 교반하는 동안 디클로로메탄을 증발제거시키고 내부 W/O 에멀션을 고형화시킨뒤 원심분리에 의해 수집한다. 이 에멀션을 증류수에 재분산시키고 더 원심분리하여 유리 약제등을 세척 제거시킨다.
수집된 마이크로캡슐을 동결건조시켜 분말을 얻는다. 37℃, 포스페이트 완충액(pH 7.0)에서의 마이크로캡슐의 시험관내 방출 시험의 결과를 표 3에 나타내었다.
본 발명에 따라 폴리락트산 및 글리콜산 공중합체의 혼합물을 포함하는 서방성 약학 기제를 이용하여 서방성 치료계를 제조할 때, 치료계의 약제 방출 시간은 혼합비를 변화시킴으로써 자유롭게 조절할 수 있다. 더우기 초기 단계에서 다량의 방출없이 전 방출 시간에 걸쳐 일정한 속도로 약제가 방출된다.

Claims (18)

  1. (A) 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정한 5000 내지 30000의 분자량 피이크 수치를 갖는 폴리락트산 및 (B) 글리콜산과 하기식의 히드록시카르복실산
    [식중, R은 2 내지 8개의 탄소를 갖는 알킬기를 나타낸다]의 공중합체(공중합체는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정한 5000 내지 20000의 분자량 피이크 수치를 가짐)를 (A)와 (B)의 중량비가 10/90 내지 90/10의 범위 이내로 되도록 함유하는 서방성 제제용 중합체.
  2. 제1항에 있어서, 폴리락트산이 D-락트산 및 L-락트산의 중합체인 중합체.
  3. 제1항에 있어서, 폴리락트산이 D-락트산 및 L-락트산의 중합체이고 D- 및 L-락트산의 몰비가 45/55 내지 25/75인 중합체.
  4. 제1항에 있어서, 히드록시카르복실산이 2-히드록시부티르산, 2-히드록시발레르산, 2-히드록시-3-메틸부티르산, 2-히드록시카프로산, 2-히드록시이소카프로산 및 2-히드록시카프릴산으로 구성된 군으로 부터 선택된 것인 중합체.
  5. 제1항에 있어서, 공중합체가 각각 글리콜산의 비가 40 내지 70몰% 범위이내이고 상기 히드록시카르복실산의 비가 60 내지 30몰% 범위이내인 공중합체인 중합체.
  6. (A) 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정한 5000 내지 30000의 분자량 피이크 수치를 갖는 폴리락트산 및 (B) 글리콜산과 하기식의 히드록시카르복실산
    [식중, R은 2 내지 8개의 탄소를 갖는 알킬기를 나타낸다]의 공중합체(공중합체는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정한 5000 내지 20000의 분자량 피이크 수치를 가짐)를 10/90 내지 90/10의 중량비로 혼합함을 특징으로 하는 서방성 제제용 중합체의 제조방법.
  7. 제6항에 있어서, 폴리락트산이 D-락트산 및 L-락트산의 중합체인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 폴리락트산이 D-락트산 및 L-락트산의 중합체이고 D- 및 L-락트산의 몰비가 45/55 내지 25/75인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 히드록시카르복실산이 2-히드록시부티르산, 2-히드록시발레르산, 2-히드록시-3-메틸부티르산, 2-히드록시카프로산, 2-히드록시이소카프로산 및 2-히드록시카프릴산으로 구성된 군으로 부터 선택된 것인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 공중합체가 각각 글리콜산의 비가 40 내지 70몰% 범위이내이고 상기 히드록시카르복실산의 비가 60 내지 30몰% 범위이내인 공중합체인 방법.
  11. (A) 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정한 5000 내지 30000의 분자량 피이크 수치를 갖는 폴리락트산 및 (B) 글리콜산과 하기식의 히드록시카르복실산
    [식중, R은 2 내지 8개의 탄소를 갖는 알킬기를 나타낸다]의 공중합체(공중합체는 겔 투과 크로마토그래피(GPC)로 측정한 5000 내지 20000의 분자량 피이크 수치를 가짐)를 (A)와 (B)의 중량비가 10/90 내지 90/10의 범위 이내로 되도록 함유하는 서방성 제제용 중합체에 분산된 펩티드성 호르몬을 함유하는 서방성 제제.
  12. 제11항에 있어서, 폴리락트산이 D-락트산 및 L-락트산의 중합체인 서방성 제제.
  13. 제11항에 있어서, 폴리락트산이 D-락트산 및 L-락트산의 중합체이고 D- 및 L-락트산의 몰비가 45/55 내지 25/75인 서방성 제제.
  14. 제11항에 있어서, 히드록시카르복실산이 2-히드록시부티르산, 2-히드록시발레르산, 2-히드록시-3-메틸부티르산, 2-히드록시카프로산, 2-히드록시이소카프로산 및 2-히드록시카프릴산으로 구성된 군으로 부터 선택된 것인 서방성 제제.
  15. 제11항에 있어서, 공중합체가 각각 글리콜산의 비가 40 내지 70몰% 범위이내이고 상기 히드록시카르복실산의 비가 60 내지 30몰% 범위이내인 공중합체인 서방성 제제.
  16. 제11항에 있어서, 펩티드성 호르몬이 항체화 호르몬-방출 호르몬 또는 그의 작용 유사체인 서방성 제제.
  17. 제16항에 있어서, 항체화 호르몬-방출 호르몬의 작용 유사체가 하기식의 화합물 또는 그의 염인 서방성 제제.
    (Pyr)Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5
    [식중, R1은 His, Tyr, Trp 또는 p-NH2-Phe를 의미하며; R2는 Tyr 또는 Phe를 의미하고; R3은 Gly 또는 D-아미노산 잔기를 의미하며; R4는 Leu, Ile 또는 Nle를 의미하고; R5는 Gly-NH-R6(R6은 히드록실기를 가질 수 있는 저급 알킬기 또는 수소이다) 또는 NH-R6(R6은 상기에서 정의된 바와 같다)을 의미한다.]
  18. 제11항에 있어서, 펩티드성 호르몬이 (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5또는 그의 아세트산 염인 서방성 제제.
KR1019910018235A 1990-10-16 1991-10-16 서방성 제제 및 그의 중합체 KR100199119B1 (ko)

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