LV10055B - Prolonged release preparation and polymers thereof - Google Patents

Prolonged release preparation and polymers thereof Download PDF

Info

Publication number
LV10055B
LV10055B LVP-92-573A LV920573A LV10055B LV 10055 B LV10055 B LV 10055B LV 920573 A LV920573 A LV 920573A LV 10055 B LV10055 B LV 10055B
Authority
LV
Latvia
Prior art keywords
acid
copolymer
lactic acid
polymer
preparation
Prior art date
Application number
LVP-92-573A
Other languages
English (en)
Other versions
LV10055A (lv
Inventor
Minoru Yamada
Seiko Ishiguro
Yasuaki Ogawa
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of LV10055A publication Critical patent/LV10055A/lv
Publication of LV10055B publication Critical patent/LV10055B/lv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/745—Polymers of hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

LV 10055 PROLONGĒTAS DARBĪBAS FARMACEITISKAIS PREPARĀTS,
TAJĀ IZMANTOTĀ POLIMĒRĀ KOMPOZĪCIJA UN TĀS IEGŪŠANAS METODE
APRAKSTS
Izgudrojums attiecas uz prolongētas darbības farmaceitisko preparātu, tajā izmantoto polimēro kompozīciju un šīs kompozīcijas iegūšanas metodi. Kā farmaceitisko preparātu bāzes vielu, piemēram, mik-rokapsulu veidā, var izmantot bioloģiski noārdāmus polimērus. Tādu bioloģiski noārdāmu polimēru apraksta Japānas Patentā Kokai Nr. 61-28521 /atbilstošie ASV Patenti Nr. 467719 un 4683288/, kur parādīts, ka šāda tipa polimēru vai kopolimēru iegūst pienskābes un/vai glikolskābes po-likondensācijas reakcijā katalizatora klātbūtnē vai bez tā.
Japānas Patentā Nr. l-57o87 /atbilstošie ASV Patenti# Nr. 4652441, 4711782 un 4917893/ aprakstīta prolongētas darbības milcrokapsulu iegūšanas metode, kur izmanto līdzīgus bioloģiski noārdāmus polimērus.
Japānas Patentā Kokai Nr. 62-5476o /atbilstošie ASV Patenti Nr. 472872i un 4849228/ norādīts, ka zāļu izdalīšanas 2 sākuma ainu mikrokapsulām var uzlabot, izskalojot bioloģiski noārdāmā polimēra šķīdumu ar ūdeni, lai tādējādi atbrīvoties no ūdenī šķīstošās zemmolekulārās frakcijas·
Japānas Patentā Kokai Nr. 2-212436 aprakstīts polimērs, ko izmanto prolongētas darbības farmaceitiskajos preparātos, un kuru iegūst pienskābes un/vai glikolskābes tiešā dehidratācijas polikondensācijā ar hidroksikarbon-skābi.
Prolongētas darbības preparātā, kurā ārstnieciskā viela ir dispergēta bioloģiski noārdāmā makromolekulārā savienojumā, vēlams, lai zāļu izdalīšanās ātrumu varētu regulēt. Parasti šāda bioloģiski aktīvā pirmsākuma izdalīšanos no prolongētas darbības preparāta regulē, attiecīgi izvēloties preparātam izmantojamo monomēru maisījumu un bioloģiski noārdāmā polimēra molekulsvaru· Vēlams, lai zāļu izdalīšanās ātrums būtu konstants visā izdalīšanās laikā. Kā iepriekš minēts, tika izvirzīti daudzi priekšlikumi, lai uzlabotu šī tipa preparātu izdalīšanās sākuma ainu. Taču, ja plānotais izdalīšanās laiks ir samērā īss, bieži jāsaduras ar faktu, ka zāles izdalās "en inasse" izdalīšanās laika perioda otrajā pusē. Bez tam bioloģiski noārdāmā polimēra sastāvu un molekulsvaru jāoptimizē katrai pielietojamai ārstnieciskai vielai un katram plānotajam izdalīšanās laikam, bet šāda optimizācija prasa daudz laika un pūļu.
Bez tam, ir grūti iegūt zāļu izdalīšanās procesa konstantu ainu, ja izmanto preparātu, kur sajauc kopā divu veidu mikrokapsulas ar dažādiem izdalīšanās laikiem, par cik jaukta preparāta zāļu izdalīšanās aina ir pakļauta lēcienveidīgām izmaiņām zāļu izdalīšanās gaitā. šī izgudrojuma mērķis bija novērst iepriekš minētos trūkumus. Ir atklāts, ka, ja zāļu izdalīšanās laika regulēšanai izmanto bioloģiski noārdāma polimēra ar salīdzinoši mazu noārdīšanās ātrumu un bioloģiski noārdāma polimēra ar samērā lielu noārdīšanās ātrumu vienkāršu maisījumu, sistēmas izdalīšanās raksturlīkne izdalīšanās laika otrajā pusē jūtami uzlabojas salīdzinājumā ar tādas sistēmas rak-sturlīkni, kur izmanto kopolimēru ar to pašu monomēru sas- LV 10055 3o tavu. Šis izgudrojums balstās uz iepriekš minēto atklājumu. Tādējādi, šī izgudrojuma objekti ir polimērā kompozīcija prolongētas darbības preparātam, kas ietver sevī po-lipienskābi (A) un glikolskābes un hidroksikarbonskābes ar formulu (I)
R
I H0CH000H (I), kur R nozīmē alkilgrupu ar 2 līdz 8 oglekļa atomiem, kopo- . limēru (B), kas sajaukti svaru attiecībās no lo/9o līdz 9o/lo, un prolongētas darbības preparātu, kurš satur ūdenī šķīstošas ārstnieciskās vielas iedarbīgu daudzumu minētajā polimērā kompozīcijā. Šajā aprakstā molekulsvars nozīmē polistirola ekvivalento molekulsvaru, saskaņā ar noteikto ar gēlfiltrējošās hromatogrāfijas (GFH) palīdzību, izmantojot polistirolu kā etalonu. Molekulsvaru noteikšanai izmantoja kolonu GFH metodei ICG-8o41x2 (Showa Denko) un Hloroformu kā kustīgo fāzi. Šajā izgudrojumā pielietojamā polipienskābe var būt jebkura no L-, D-, un D,L-polipienskābēm, bet gadījumā, kad ārstnieciskā līdzekļa pagatavošanas tehnoloģijā izmanto šķīdinātāju, D- un L-pienskābju molu attiecība D,L-po-lipienskābē, ievērojot šķīdību, parasti sastāda no 75/25 līdz 25/75» labāka no 48/52 līdz 25/75» vislabākā no 45/55 līdz 25/75· Tāpat vēlams izmantot polipienskābi ar maksimālo molekulsvaru no 5ooo līdz 3° ooo, un kura, individuāli pielietojot, nodrošinātu izdalīšanās laiku aptuveni no 2 līdz 4 mēnešiem.
Ir zināmas divas metodes minētās polipienskābes sintēzei, konkrēti, polimerizācija ar laktīda, kas ir pienskābes dimērs, cikla uzslēgšanu, un pienskābes dehidratācijas polikondensācija. Lai iegūtu šajā izgudrojumā izmantojamu polimēru ar salīdzinoši zemu molekulsvaru, vieglāk ir realizēt pienskābes tiešu dehidratācijas polikondensāciju /salīdzin. Japānas Patents Kokai Nr. 61-28521/.
Kas attiecas uz kopoliinēru (B), tad tajā izmantojamā 4 hidroksikarbonskābe ar vispārējo formulu (I) ietver konkrēti 2-hidroksisviestakābi, 2-hidroksibaldriānskābi, 2-hidroksi-3-iaetilsviestskābi, 2-hidroksikapronskābi, 2-hidroksiizokapronskābi, 2-hidroksikaprilskābi utt· Par īpaši labu jāatzīst 2-hidroksisviestskābe. Katra no-šīm 2-hidroksikarbonskābēm var būt D-, L- vai D,L-konfigurā-cijas skābe, bet priekšroku dod D,L-savienojumam. Kopoli-mēra (B) iegūšanas metode var būt nenokārtota, bloka vai piepotēta kopolimerizācija. Izvēloties starp glikolskābes kopolimēriem, priekšroku jādod tādiem kopolimēriem, kas noārdās ķermenī salīdzinoši ātri un izdala, individuāla preparāta gadījumā, ūdenī šķīstošas zāles laika periodā, kas nepārsniedz vienu mēnesi.
Visieteicamākais glikolskābes (I)· saturs kopolimērā (B) ir robežās no 4o līdz 7o molprocentiem glikolskābes, bet hidroksikarbonskābes saturs atbilstoši atrodas robežās no 6o līdz 3o molprocentiem. Ja glikolskābes saturs ir mazāks par 4o molprocentiem, zāļu izdalīšanās aina var nebūt lineāra, bet vairāk kā 7o molprocentu glikolskābes lietošana izraisa kopolimērā vāju šķīdību šķīdinātājā, tā apgrūtinot preparātu iegūšanu. Bez tam, visieteicamāk, ja glikolskābes kopolimērg maksimālais molekulsvars ir no 5ooo līdz 2o ooo, kas noteikts ar GPH palīdzību*
Minētā glikolskābes kopplimēra (B) sintēzes metode ir aprakstīta glikolskābes un L-leicīnskābes kopolimēram Japānas Patentā Kokai Nr. 2-212436.* Tašu kopolimēru (B) var viegli sintezēt, izmantojot parastās sintēzes metodes (piemēram, Japānas Patents Kokai Nr. 61-28521/.
Saskaņā ar šo izgudrojumu, farmaceitiskajos preparātos var izmantot polipienskābes (A) un glikolskābes kopolimērā (B) maisījumu ar svaru attiecībām no lo/9o līdz 9°/1ο, vislabāk, no 25/75 līdz 75/25 (pēc svara). Ja jebkura no šiem diviem komponentiem saturs pārsnidz minētās robežas, tad iegūtajai terapeitiskajai sistēmai būs tāda izdalīšanās aina, kas ļoti neatšķirsies no izdalīšanās ainas sistēmai, kura sastāv tikai no viena komponenta, un tā neuzrādīs izdalīšanās laika otrās puses vēlamo'lineāro raksturlīkni. Sajaukšanas metode ir brīvi izvēlēta. LV 10055 5. Tādā veidā iegūto bioloģiski noārdāmu polimēru maisījumu var izmantot prolongētas darbības farmaceitiskajā preparātā, piemēram, mikrokapsulu veidā. ūdenī šķisto šā ārstnieciskā viela, kas var izdalīties iepriekš minētajos preparātos, aptver vielas ar augstu hid-rofilitāti, kurām ir zemi sadalījuma koeficienti eļļa-ūdens. Zems sadalījuma koeficients eļļa-ūdens nozīmē to, ka sadalījuma koeficients, piemēram, starp oktanolu un ūdeni ir ne augstāks par apmēram o,l. Tā kā šādu ūdenī šķīstošu ārstniecisko vielu izvēles varianti patiesībā ir neierobežoti, var izmantot virkni fizioloģiski aktīvu peptīdu, antibiotiku, pretvēža līdzekļu, antihipertermisko līdzekļu, pretsāpju līdzekļu, pretiekai-suma līdzekļu, pretklepus atkrēpošanas līdzekļu, nomierinošo līdzekļu, miorelaksantu, antiepileptisko līdzekļu, pret-čūlas līdzekļu, antidepresantu, pretalergisko līdzekļu, līdzekļu, kas stimulē sirdsdarbību, antiaritmisko līdzekļu, līdzekļu asinsvadu paplašināšanai, hipotenzīvo diurētisko līdzekļu, antidiabētisko līdzekļu, antikoagulantu, līdzekļu asiņošanas apturēšanai, prettuberkulozes līdzekļu, hormonu, antinarkotisko līdzekļu, kaulu noārdīšanās inkibitoru, līdzekļu, kas inhibē vielu anglogenēzi utt.
Fizioloģiski aktīvais peptīds, ko lieto šajā izgudrojumā, ir peptīds, kas sastāv no divām vai vairākām aminoskābju paliekām, un visieteicamāk, ja tā molekulsvars ir no apmēram 2oo līdz 8o ooo. Kā tamlīdzīgu peptīdu piemēru var pieminēt luteinizējo-šu hormonu — izdalošu hormonu (LH-RH) un tā funkcionālos analogus, piemēram, polipeptīdus ar formulu (Pyr)-Glu-Hļ-Trp-Ser-R2-B^-R^-Arg-Pr ο-R^ (II) (Pyr = pirimidīns, Glu = glutamīnskābe, Trp = triptofāns,
Ser s serīns, Arg = arginīns, Pro = prolīns), kur R^ nozīmē His (histidīns), Tyr (tirozīns), Trp vai para-NH2-Phe (fem.1-..alanīns); R2 nozīmē Tyr vai Phe; R^ nozīmē Gļy (glicīns) vai D-aminoskābes palieka; R^ nozīmē Leu (leicīns), ILe' (interleicīns) vai NLe (norleicīns); R^ nozīmē Gly-M-Rg (Rg ir H vai zemākā alkilgrupa, kura var, bet ne obligāti, saturēt hidroksilgrupu) vai NH-Rg (Rg atbilst iepriekš de- 6 finētajam) un to sāļus /salīdzin. ASV Patenti Nr. 3.853«837» 4-.oo8.2o9 un 3*972.839» Lielbritānijas Patents Nr. 1.423-083. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 78, 65o9-65l2 (1981)/.
Kas attiecas uz iepriekšminēto formulu (II), D-amino-skābes palieka R^ ietver, konkrēti, ot-D-aminoskābju paliekas, kas satur līdz pat 9 oglekļa atomiem (piemēram, D-Leu, ILe, Vai (valīns), NVal (norvalīns), Abu (amino-sviestskābe), Phe, Phg (fenilglicīns), Ser, Thr (treonīns), Met (metionīns), Ala (alanīns), Trp, c*-Aibu (aminoizo-sviestskābe) utt.), kuriem var, bet ne obligāti, būt aizvietotāji (piemēram, terc-butil, terc-butoksi, terc-butok-sikarbonil utt.). Protams, tāpat var izmantot skābju sāļus un peptīda (II) kompleksos savienojumus ar metāliem. šajā aprakstā aminoskābju, peptīdu, aizsarggrupu utt. apzīmēšanai izmanto apzīmējumus, kas saskaņoti ar peptīdu formulu (II), tie ir saīsinājumi, kurus saskaņā ar IUPAC-l'UB Bioloģiskās Nomenklatūras Komisiju vai parasti lieto šajā saīsinājumu tehnikas jomā. Bez tam, tajos gadījumos, kad aminoskābei var eksistēt optiskie izomēri, vienmēr ir domāts L-izomērs, ja nav īpaši paskaidrots citādi.
Raksturīgs pārstāvis ir polipeptīds ar formulu (III), kurā Rļ = His, R2 = Tyr, R^ = D-Leu, R^ = Leu, R^ = NHCH^CH^,
Polipeptīds tāpat var būt jebkurš no savienojumiem, kas ir LH-RH antagonists (salīdzin. ASV Patenti Nr. 4.086.219* 4.214.577, 4-.253.997, 4.317.815, 329.526 un 368.702/.
Starp minētā peptīda papildpiemēriem atrodas insulīns, somatostatīns, somatostatīna atvasinājumi /ASV Patenti Nr. 4,o87.39o, 4.093.574-, 4.loo. 117, 4.253.998/, augšanas hormons, prolaķtīns, adrenokortikotropais hormons (ACTH), melanocita stimulējošais hormons (MSH), tireotropīnu izdalošais hormons (TBH), kā arī tā sāļi un atvasinājumi (Japānas Patenti Kokai Nr. 5o-121273 un 52-116465/, hormons, kas stimulē vairogdziedzera darbību (TSH), luteinizējo-šais hormons (LH), hormons, kas stimulē follikulas (PSH), asinsvadus sašaurinošs hormons, asinsvadus sašaurinošā hor- LV 10055 7o mona atvasinājumi /desmopresīns, Folia Endocrinologica Japonica, 54-, N 5, 676-691 (1978)/» dzemdību darbības stimulators, kalcitonīns, para-vairogdziedzera hormons, glu-kagons, gastrīns, sekretīns, pankreozimīns, holecistoki-nīns, angiotenzīns, cilvēka placentas laktogēns, cilvēka horioniskais gonadotropīns (HCG), enkefalīns, enkefalīna atvasinājumi /ASV Patents Nr. 4-.277.394-, Eiropas izliktais Pieteikums Nr. 31567/» endorfīns, kiotorfīns, interfero-ni (oC,ļb un-ļ"), interleikīni (I, II, III), taftsīns, ti-mopoisetīns, timozīns, timostimulīns, aizkrāts dziedzera humorālais faktors (THE’)» aizkrāts dziedzera seruma faktors (FTS), kā arī tā atvasinājumi /ASV Patents Nr. 4-.229.438/ un citi aizkrāts dziedzera faktori /Advan-ces in Medicine, 125, N lo, 835-84-3 (1983)/» audzēju nek-rozes faktors (TNF), koloniju stimulējošais faktors (CSP), kustīguma stimulators, dinorfīns, bombezīns, neirotenzīns, ceruleīns, bradikinīns, urokināze, asparagināze, kallikre-īns, viela P, nervu augšanas faktors, asins koagulācijas faktors VIII, asins koagulācijas faktors IX, lizocima hlorīds, polimiksīns B, kolistīns, gramicidīns, bacitracīns·, aritropoietīns (EPO) utt.
Starp minētajiem pretvēža līdzekļiem var bāt bleomi-cīna hidrohlorīds, meteotreksāts, aktinomidīns D, mito-micīns C, vinblastīna sulfāts, vinkristīna sulfāts, cis-platīns, daunorubicīna hidrohlorīds; adriamicīns, neokar-cinostatīns, citozīns, arabinozīds, fluoruracils, tetra-hidrofuril-5“fluoruracils, krestīns, picibanils, lenti-nāns, levamizols, bestatīns, azimeksons, glicirizīns, poli 1:0, poli A:U, poli ICLC utt.
Starp minētajām antibiotikām ir gentamicīns, dibeka-cīns, kanendomicīns, levidomicīns, tobramicīns, amika-cīns, fradiomicīns, sizomicīns, tetraciklīna hidrohlorīds, oksitetraciklīna hidrohlorīds, rolitetraciklīns, doksiciklīna hidrohlorīds, ampicillīns, piperacillīns, tikarcillīns, cefalotīns, cefalorodīns, cefotiams, cef-r sulodīns, cefmenoksīms, cefmetazols, cefazolīns, cefo-taksīms, cefoperazons, ceftizoksīms, moksalaktāms, tie-namicīns, sulfazecīns, aztreonams utt. 8»
Starp minētajiem antihipertermiskajiem, pretsāpju un atkrēpošanas līdzekļiem var "būt nātrija salicilāts, sulpi-rīns, nātrija flafenamāts, diklofenaka nātrija sāls, indo-metacīna nātrija sāls, morfīna sulfāts, petidīna hidrohlo-rīds, leforfanola tartrāts, olcsimorfons utt. Starp minētajiem pretklepus atkrēpošanas līdzekļiem var būt efedrīna hidrohlorīds, metilefedrīna hidrohlorīds, noskapīna hidro-hlorīds, kodeīna fosfāts, dihidrokodeīna fosfāts, allokla-mīda hidrohlorīds, klofedanola hidrohlorīds, pikoperidamī-na hidrohlorīds, salbutamola sulfāts, kloperastīns, proto-ksilola hidrohlorīds, izoprotenerola hidrohlorīds, terubu-talīna sulfāts utt. Nomierinošie līdzekļi var būt hlorpro-mazīna hidrohlorīds, trihlorperazīns, trifluorperazīns, atropīna sulfāts, metilskopolamīna bromīds utt. Miorelak-santi var būt piridinola metānsulfonāts, tubokurarīna hlorīds, pankuronija bromīds utt. Kā antiepileptiskie līdzekļi ietverti fenitoīna nātrija sāls, etosuksimīds, acetazolamīda nātrija sāls, hlordi-azepoksīda hidrohlorīds utt. Kā pretšūlas līdzekļi ietverti metoklopramīds, histidīna hidrohlorīds utt. Kā antide-presanti iekļauti imipramīns, klomipramīns, noksiptilīns, fenelzīna sulfāts utt. Kā antialergiskie līdzekļi ietverti difenhidramīna hidrohlorīds, hlorfeniramīna maleāts, tripe-lennāmīna hidrohlorīds, metdilazīna hidrohlorīds, klemizola hidrohlorīds, difenilpiralīna hidrohlorīds, metoksifenamīna hidrohlorīds utt. Kā sirdsdarbību stimulējoši līdzekļi ietverti trans-p-oksokampars, teofillols, aminofillīns, e'til-efedrīna hidrohlorīds utt. Kā antiritmiskie līdzekļi ietverti propanolola hidrohlorīds, alprenolola hidrohlorīds, bu-fetolola hidrohlorīds,'oksprenolola hidrohlorīds utt. Kā līdzekļi asinsvadu paplašināšanai ietverti oksifedrīna hidrohlorīds, diltiazema hidrohlorīds, tolazolīna hidrohlorīds, heksobendīns, bametāna sulfāts utt. Kā hipotenzīvie diurē-tiskie līdzekļi ietverti heksametonija bromīds, pentolīnijs, mekamilamīna hidrohlorīds, ekarazīna hidrohlorīds, klonidī-na hidrohlorīds utt. Kā'antidiabētiskie līdzekļi ietverti ģlimidīna nātrija sāls, glipizīds, fenformīna hidrohlorīds, LV 10055 9. buformīna hidrohlorīds, īnetformīns utt. Kā antikoagulanti ietverti heparīna nātrija sāls, nātrija citrāts utt. Kā līdzekļi asiņošanas apturēšanai ietverti tromboplastīns, trombīns, menadiona nātrija bisulfīts, acetomenaftons,£ -aminokapronskābe, tranekzāmskābe, karbazohroma nātrija sul-fonāts, adrenohroma monoaminoguanidīna metānsulfonāts utt. Kā prettuberkulozes līdzekļi ietverti izoniazīds, etambu-tols, nātrija para-aminosalicilāts utt. Kā hormoni ietverti prednizolona sukcināts, prednizolona nātrija fosfāts, deksametazona nātrija sulfāts, betametazona nātrija fosfāts, heksestrola fosfāts, heksestrola acetāts, metimazols utt. Kā antinarkotiskie līdzekļi ietverti levallorfān'a tartrāts, nalorfīna hidrohlorīds, naloksazona hidrohlorīds utt. Kā kaulu noārdīšanas inhibitori ietverti (sēru saturošs alkil)-aminometilēn-bisfosforskābe utt. Kā vielas, kas inhibē angiogenēzi, ietvertas Angiostatiskais steroīds /Sci., 221, 719 (1983)/, fumagillīns /piemēram, EP-A-325119 u.c./, fumagillola atvasinājumi /piemēram, EP-A-357o61, EP-A-359036, EP-A-386687, EP-A-4-1529^ u.c./ utt.
Minēto ūdenī šķīstošo zāļu daudzums ir atkarīgs no zāļu tipa, sagaidāmās farmakoloģiskās iedarbības un tās ilguma utt., bet zāļu koncentrāciju emulsijas ūdens/eļļā iekšējā ūdens fāzē mikrokapsulācijas gaitā, kas notiek ar ūdens sausēšanas metodes palīdzību, izvēlas robežās no apmēram 0,00i svara % līdz apmēram 9o svara %, vislabāk no o,ol svara % līdz 80 svara %·
Saskaņā ar šo izgudrojumu, prolongētas darbības preparātu var iegūt, būtībā, pēc zināmas tehnoloģijas /piemēram, ASV Patents Nr. 4.652.441/. Tipiska iegūšanas metode ietver emulsijas 0/E (ūdens/eļļā) pagatavošanu, izmantojot kā iekšējo ūdens fāzi ūdenī šķīstošo zāļu ūdens šķīdumu, kurai, ne obligāti, pievieno vielu, kas notur zāles, piemēram, želatīnu, albumīnu, pelctīnu vai agaru, un kā eļļas fāzi šī izgudrojuma prolongētas darbības preparāta Šķīdumu, minētās emulsijas 0/E dispergēšanu ūdens vidē ar emulsijas Ū/E/Ū izveidošanos, pēdējo pakļauj žāvēšanai ūdenī, Ιο kur rezultātā rodas ilgstoši zāļu izdalošas mikrokapsulas, kas satur minētās ūdenī šķīstošās zāles. Līdzīgas mikrokapsulas var arī iegūt, izžāvējot emulsiju Ū/E ar izsmidzināšanas palīdzību.
Bez mikrokapsulām, prolongētas darbības preparātu vēl var iegūt, kausējot bioloģiski noārdāma maisījuma piemērotu dispersiju, un pēc tam no kausējuma veidojot lodītes, stienīšus, adatas un citas formas. Šī izgudrojuma mikrolcapsulu devas paraksta slimniekiem kā injekcijas, implantācijas un kā līdzekļus, kas uzsūcas caur taisnās zarnas vai dzemdes gļotādu.
Mikrokapsulas, kas iegūtas ar iepriekš minēto metodi, nepieciešamības gadījumā, pēc nelielas sasmalcināšanas izsijā, lai atdalītu pārāk lielas mikrokapsulas. Mikrokapsulas vidējais izmērs ir robežās no apmēram o,5. līdz looo^H/, vēlamais un vislabākais, robežās no apmēram 2 līdz 5oofh, Kad mikrokapsulas izmanto injekcijām suspensiju veidā, mikrokapsulas izmēram ir jābūt atbilstošam tam, lai nodrošinātu labu dispergējamību un iešļircināšanas spēju, piemēram, vēlams, robežās no apmēram 2 līdz loo/c.
Mikrokapsulām, kas iegūtas saskaņā ar šo izgudrojumu, ir daudz priekšrocību. Piemēram, iegūšanas stadijā tās prak tiski nav pakļautas agregācijai, nesalīp cita ar citu. Var' iegūt mikrokapsulas, kas ir praktiski sfēriskas pēc formas un ar brīvi izvēlētu izmēru. Stadiju, kur aizvāc šķīdinātāju no eļļas fāzes, viegli kontrolēt, tādējādi var kontrolēt mikrokapsulu virsmas struktūru, kas nosaka zāļu izdaiļošanās ātrumu (ietverot, piemēram, poru, kurām jākalpo kā zāļu izdalīšanās galvenajiem ceļiem, daudzumu un izmērus).
Mikrokapsulas, kas iegūtas ar šī izgudrojuma palīdzību, droši var parakstīt sliiņniekiem injekciju un implantu veidā, intramuskulāri, zemādas vai orgānā, locītavas dobumā vai patoloģiskā veidojumā, piemēram, audzējā. Tās var parakstīt slimniekiem dažādās devās, un, tādējādi, var izmantot kā vielas šādu devu pagatavošanai.
Piemēram, lai iegūtu mikrokapsulas injekcijām, saskaņā ar šo izgudrojumu, mikrokapsulas, kas atbilst šim izgudro- LV 10055 11. jumam, dispergē ūdens vidē kopā ar dispergējošo līdzekli (piemēram, Tween 8o, HCO-60, karboksimetilcelulozi, nātrija alginātu utto), aizsarglīdzekli (piemēram, metilparabē-nu, propilparabēnu utt.), izotonējošu līdzekli (piemēram, nātrija hlorīdu, mannītu, sorbītu, glikozi utt.) vai suspendē ūdens vidē kopā ar augu eļļu, piemēram, · sēžama vai kukurūzas eļļu. šādu dispersiju vai suspensiju pārvērš, praktiski gatavā prolongētas darbības preparātā injekci-j am.
Bez tam, iepriekš minēto mikrokapsulēto prolongētas darbības preparātu injekcijām var pārvērst par stabilāku prolongētas darbības preparātu injekcijām, pievienojot papildus pildvielu (piemēram, mannītu, sorbītu, laktozi, glikozi utt.), iegūto maisījumu atkārtoti dispergējot un pēc tam cietinot, pielietojot žāvēšanu ar sasaldēšanu vai žāvēšanu ar izsmidzināšanu, ar iespēju pievienot destilētu ūdeni injekcijām vai zināmu daudzumu piemērota dispergējo-ša līdzekļa.
Prolongētas darbības preparāta deva, saskaņā ar šo izgudrojumu, var mainīties atkarībā no aktīvā komponenta — ūdenī šķīstošo zāļu tipa un daudzuma, dozēšanas, zāļu izdalīšanās ilguma, dzīvnieka — recipienta (piemēram, siltasiņu dzīvnieki, tādi kā pele, žurka, trusis, aita, cūka, govs, zirgs, cilvēks) un zāļu parakstīšanas mērķa, bet tai jābūt minētā aktīvā komponenta efektīvās devas robežās. Piemēram, mikrokapsulu vienreizēju devu minētajam dzīvniekam var adekvāti izvēlēties robežās no apmēram o,l mg līdz loo mg uz ķermeņa svara kilogramu, vislabāk, no apmēram o,2 mg līdz 5o mg uz ķermeņa svara kilogramu.
PIEMĒJIS
Sekojošie salīdzināmie un darba piemēri ir paredzēti, lai sīkāk ilustrētu šo izgudrojumu. 12 1. Salīdzināmais Piemērs looo ml tilpuma četrlcaklu kolbā, kas apgādāta ar slāpekļa padevi un dzesinātāka caurulēm, iepildīja 247,7 g 9o% D,L-pienskābes ūdens šķīduma, 95,1 g glikolskābes un 13o,l g D,L-2-hidroksisviestskābes un šo izejvielu maisījumu karsēja gāzveida slāpekļa plūsmā pie 9o°C un 4oo.mm Hg līdz l5o°C un 30 mm Hg 5 stundas, lai aizvāktu ūdeni destilāta veidā. Reakcijas maisījumu turpināja karsēt pie pazemināta spiediena pie 16o-175°C un 5-7 mm Hg 72 stundas, šim laikam beidzoties, maisījumu atdzesēja, iegūstot pienskābes, glikolskābes un 2-hidroksisviestskābes kopo-limēru dzintara krāsā. Šo kopolimēru izšķīdināja looo ml metilēnhlorīda un, maisot, šķīdumu izlēja siltā ūdenī pie 6o°C. Mīklveidī-gās polimērās nogulsnes savāca un žāvēja vakuumā pie 3ο°σ.
Iegūtā pienskābes, glikolskābes un 2-hidroksisviest-skābes kopolimēra maksimālais molekulsvars (GFH) sastādīja 12ooo. 2. Salīdzināmais Piemērs o,25 ml destilēta ūdens izšķīdināja 35o mg TEH (tiro-tropīnu izdalošā hormona), pēc tam pievienoja 4,65 g 1. Salīdzināmajā Piemērā iegūtā pienskābes, glikolskābes un 2-hidroksisviestskābes kopolimēra, kas izšķīdināts 5 ml metilēnhlorīda. Maisīja ar nelielu homogeniz.atoru 60 sekundes, lai iegūtu emulsiju Ū/E. Šo emulsiju atdzesēja līdz 18°C un izlēja 125o ml o,15% polivinilspirta (FVS) ūdens šķīduma, kura temperatūra iepriekš novesta līdz 19°C, un tad maisījumu apstrādāja ar turbīnas homogeniza-toru, lai iegūtu emulsiju Ū/E/Ū. Pēc tam Šo emulsiju Ū/E/Ū maisīja istabas temperatūrā, lai iztvaicētu metilēnhlorīdu un sacietinātu iekšējo emulsiju Ū/E, kuru savāca, centrifūgā ja, lai aizskalotu nesaistītās zāles u.tml. Savāktās mikrokapsulas žāvēja ar sasaldēšanu, iegūstot pulveri. Iepriekš minēto mikrokapsulu pārbaudes rezultāti uz izda- LV 10055 13* līšanu "in vitro" fosfāta buferī (pH 7,o) pie 37°C uzrādīti 1.Tabulā. 3· Salīdzināmais Piemērs o,8 ml destilēta ūdens izšķīdināja 45o mg leipropelī-na acetāta (TAP-144) un 4o mg želatīna, un šķīdumu pievienoja 4,5 g 1· Salīdzināmajā Piemērā iegūtā pienskābes, glikolskābes un 2-hidroksisviestskābes kopolimēra šķīdumam 5 ml metilēnhlorīda. Maisījumu apstrādāja ar nelielu · homogenizatoru 6o sekundes, lai iegūtu emulsiju Ū/E. Šo emulsiju atdzesēja līdz 18°C un izlēja 12oo ml o,15^ po-livinilspirta (PVS) ūdens šķīduma, kura temperatūra iepriekš novesta līdz 2o°C, un tad maisījumu apstrādāja ar turbīnas homogenizatoru, lai iegūtu emulsiju Ū/E/Ū. Pēc tam Šo emulsiju Ū/E/0 maisīja istabas temperatūrā, lai iztvaicētu metilēnhlorīdu un sacietinātu iekšējo emulsiju Ū/E ar sekojošu centrifugēšanu. Šo vielu pēc tam atkārtoti dispergēja destilētā ūdenī un vēlreiz centrifugēja, lai aizskalotu nesaistītās zāles utt. Šādā veidā iegūtās mikrokapsulas žāvēja ar sasaldēšanu, iegūstot pulveri. Iepriekšminēto mikrokapsulu pārbaudes rezultāti uz izdalīšanu "in vitro" fosfāta buferī (pH 7,o) pie 37°C uzrādīti 2.Tabulā. 4. Salīdzināmais Piemērs looo ml tilpuma četrkaklu kolbā, kas apgādāta ar slāpekļa padevi un dzesēšanas ierīcēm, iepildīja 247,7 g 9o% D,L-pienskābes ūdens šķīduma un 19o,2 g glikolskābes un šo izejvielu maisījumu karsēja gāzveida slāpekļa plūsmā pie pazemināta spiediena pie 9o°C/5oo mm Hg līdz 15o°C/ 13o mm Hg 5 stundas, pie kam ūdeni nepārtraukti atdesti-lēja. Reakcijas maisījumu pēc tam karsēja pie pazemināta spiediena pie l5o-18o°C/5-7 mm Hg 28 stundas, tad maisījumu atdzesēja un ieguva pienskābes un glikolskābes kopoli-mēru dzintara krāsā. Šādā veidā iegūto kopolimēru izšķīdināja looo ml metilēnhlorīda un, maisot, šķīdumu izlēja siltā ūdenī pie 6o°C. Izveidojušās mīklveidīgās smagās polimēra nogulsnes savāca 14 un žāvēja vakuumā pie 3o°C.
Iegūtā pienskābes un glikolskābes kopolimēra maksimālais molekulsvars, saskaņā ar noteikto ar GPH palīdzību, sastādīja 12ooo. 5. Salīdzināmais Piemērs o,8 ml destilēta ūdens izšķīdināja 45o mg leipropelī-na acetāta (T.AP-144) un 4o mg želatīna, un šo šķīdumu pievienoja šķīdumam, kas iegūts, izšķīdinot 4,5 g pienskābes un glikolskābes kopolimēra no 4. Salīdzināmā Piemēra un polipienskābes no 1. Kontroles Piemēra 1:1 maisījuma 5 ml metilēnhlorīda. Maisījumu homogenizēja ar nelielu homogenizatoru 6o sekundes, lai iegūtu emulsiju Ū/E. Šai emulsijai bija tieksme sadalīties divos slāņos. Šo emulsiju atdzesēja līdz 18°C un izlēja 12oo ml o,15% poli-vinilspirta ūdens šķīduma, kura temperatūra iepriekš novesta līdz 2o°C. Maisījumu homogenizēja ar turbīnas homogenizatoru, lai iegūtu emulsiju Ū/E/Ū. Pie tam, atkarī.bā no tā, kā šo emulsiju Ū/E/Ū maisīja istabas temperatūrā, metilēnhlorīds iztvaikoja, sacietējot iekšējai emulsijai Ū/E, kuru pēc tam savāca centrifūgājot. Šo emulsiju atkārtoti dispergēja destilētā ūdenī un vēlreiz centrifūgāja, lai aizskalotu nesaistītās zāles utt.
Savāktās mikrokapsulas liofilizēja, iegūstot pulveri. Mikrokapsulu pārbaudes rezultāti uz izdalīšanu ”in vifcro" fosfāta buferī (pH 7,o) pie 37°C uzrādīti 2.Tabulā. 1. Kontroles Piemērs looo ml tilpuma četrkaklu kolbā, kas apgādāta ar slāpekļa padevi un dzesinātāju caurulēm, iepildīja 495,4 g 9o% D,L-pienskābes ūdens Šķīduma un Šo izejvielu karsēja pie pazemināta spiediena gāzveida slāpekļa plūsmā pie 9o°0 un 4oo mm Hg līdz 15o°C un 3o mm Hg 5 stundas, lai aizvāktu" ūdeni destilāta veidā. Reakcijas maisījumu turpināja karsēt pie pazemināta spiediena pie 5-7 mm Hg un 15o-175°C 65 stundas, pēc tam atdzesēja un ieguva dzintara krāsas poli-pienskābi* . Šo polimēru izšķīdināja looo ml metilēnhlorīda un, mai- LV 10055 15« sot, pievienoja siltam ūdenim pie 6o°C. Mīklveidīgās polimērās nogulsnes savāca un žāvēja vakuumā pie 3o°C.
Iegūtās polipienskābes maksimālais molekulsvars, saskaņā ar noteikto pēc GFH metodes, sastādīja I6000. 2.Kontroles Piemērs looo ml tilpuma četrkaklu kolbā, kas apgādāta ar slāpekļa padevi un dzesinātāju caurulēm, iepildīja 19o,2 g glikolskābes un 26o,2 g D,L-2-hidroksisviestskābes, un izejvielu maisījumu karsēja pie pazemināta spiediena gāzveida slāpekļa straumē pie 9o°C un 4oo mm Hg līdz 15o°0 un 3o mm Hg 5 stundas, lai aizvāktu ūdeni destilāta veidā. Tad reakcijas maisījumu karsēja pie pazemināta spiediena pie 5-7 mm Hg un 15o~175°G 72 stundas, pie tam atdzesējot izveidojās glikolskābes un 2-hidroksisviestskābes kopoli-mērs dzintara krāsā. Šo kopolimēru izšķīdināja looo ml metilēnhlorīda un, maisot, pievienoja siltam ūdenim pie 6o°C. Mīklveidīgās polimēra nogulsnes savāca un žāvēja vakuumā pie 3o°C. Šī glikolskābes un 2-hidroksisviestskābes kopolimēra maksimālais molekulsvars, saskaņā ar noteikto ar GFH, sastādīja loooo. 3« Kontroles Piemērs looo ml tilpuma četrkaklu kolbā, kas apgādāta ar slāpekļa padevi un dzesinātājiem, iepildīja 3oo g 9o% D,L-pienskābes ūdens šķīduma un loo g 9°% L-pienskābes ūdens šķīduma, un izejvielu maisījumu karsēja gāzveida slāpekļa straumē, pie pazemināta spiediena pie loo°C/5oo mm Hg līdz 15o°C/3o mm Hg 4 stundas, pie kam ūdeni nepārtraukti at-destilēja. Reakcijas maisījumu karsēja pie pazemināta spiediena pie 5-7 mm Hg/15o-18o°C 24 stundas, pēc tam to atdzesēja, un izveidojās pienskābes polimērs dzintara krāsā. Šo polimēru izšķīdināja looo ml metilēnhlorīda, un maisot, šķīdumu izlēja siltā ūdenī pie 6o°C. Mīklveidīgās polimēra nogulsnes savāca un žāvēja vakuumā pie 3o°C.
Saskaņā noteiktam ar GFH, šī pienskābes polimēra mak- 16. simalais molekulsvars sastādīja 7°oo· 4. Kontroles Piemērs looo ml tilpuma četrkaklu kolbā., kas apgādāta ar slāpekļa padevi un dzesinātajiem, iepildīja 145,8 g D,L-2-hicLrok-sisviestskābes un 177,7 S glikolskābes, un izejvielu maisījumu karsēja gāzveida slāpekļa straumē pie pazemināta spiediena pie loo°C/5oo mm Hg līdz I5o°0/3o mm Hg 3,5 stundas, pie kam ūdeni nepārtraukti atdestilēja. Tad reakcijas maisījumu karsēja pie pazemināta spiediena pie 5~7 mm Hg/l5o-18o°C 27 stundas, pēc tam atdzesēja, iegūstot glikolskā bes un 2-hidroksisviestskābes kopolimēru dzintara krāsā. Šo kopolimēru izšķīdināja looo ml metilēnhlorīda un, maisot, šķīdumu izlēja siltā ūdenī pie 6o°0. Iegūtā poli-· mēra mīklveidīgās nogulsnes savāca un žāvēja vakuumā pie 25°C.
Saskaņā noteiktajam ar GFH, šī glikolskābes un 2-hidr-oksisviestskābes kopolimēra maksimālais molekulsvars sastādīja 14ooo. 1. Piemērs
Izmantojot polipienskābes, kas iegūta 1. Kontroles . Piemērā, un glikolskābes un 2-hidroksisviestskābes kopolimēra, kas iegūts 2. Kontroles Piemērā, maisījumu svaru attiecībā 3:1, vadījās pēc 2. Salīdzināmā Piemēra metodikas mikrokapsulu iegūšanai. Iepriekšminēto mikrokapsulu pārbaudes rezultāti uz izdalīšanu "in vitro" fosfāta buferī (pH 7,o) pie 37°C uzrādīti 1. Tabulā. 2. Piemērs
Izmantojot polipienskābes, kas. iegūta 1. Kontroles Piemērā, un glikolskābes un 2-hidroksisviestskābes kopolimēra, kas iegūts 2. Kontroles Piemērā, maisījumu svaru attiecībā 1:1, vadījās pēc 2. Salīdzināmā Piemēra metodikas mikrokapsulu iegūšanai. Iepriekšminēto mikrokapsulu pārbaudes rezultāti uz izdalīšanu "in vitro" fosfāta buferī (pH 7,o) pie 37°C uzrādīti 1. Tabulā. LV 10055 17. 3. Piemērs
Izmantojot polipienskābes, kas iegūta 1. Kontroles Piemērā, un glikolskābes un 2-hidroksisviestskābes kopolimēra, kas iegūts 2* Kontroles Piemērā, maisījumu svaru attiecībā . 1:3» vadījās pēc 2. Salīdzināmā Piemēra metodikas mikrokap-sulu iegūšanai. Iepriekšminēto mikrokapsulu pārbaudes rezultāti uz izdalīšanu "in vitro" fosfāta buferī (pH 7) pie 37°C uzrādīti 1. Tabulā. 1. Tabula TKH procentuālais atlikums (%)a
Viena diena Viena nedē ļa Divas nedē ļas Trīs nedē ļas četras ne dē-1as Piecas nedē ļas Sešas nedē ļas 2.Salīdzināmais piemērs 95,1 79,8 50,1 2,9 1. Piemērs 97,o 86,8 7o,2 52,1 34,8 16,2 o,7 2. Piemērs 95,7 76,8 52,o 24,3 3,1 3. Piemērs 93,3 62,o 21,7 o,l
a l/3o M fosfāta buferis, pH 7,o, 37°C
No 1. Tabulas izriet, ka izdalīšanās laiku var novest attiecīgi līdz 6, 4 un 3 nedēļām, izmainot maisījumā attiecību starp polipienskābi (A) un glikolskābes un 2-hidr-oksisviestskābes kopolimēru (B). Bez tam, ja 2. Salīdzināmā Piemēra mikrokapsulas nespēj izdalīt zāles ar konstantu ātrumu, visas izgudrojuma mikrokapsulas spēj izdalīt zāles, būtībā, ar konstantu ātrumu. 4. Piemērs
Izmantojot polipienskābes, kas iegūta 1. Kontroles Piemērā, un glikolskābes un 2-hidroksisviestskābes kopolimēra, kas iegūts 2. Kontroles Piemērā, maisījumu svaru attiecībā 3:1, vadījās pēc 3· Salīdzināmā Piemēra metodikas mikrokapsulu iegūšanai. Šo mikrokapsulu pārbaudes rezultāti uz izdalīšanu "in vitro" fosfāta buferī (pH 7»o) pie 37°C uzrādīti 2. Tabulā. 18 5. Piemērs
Izmantojot polipienskābes, kas iegūta 1. Kontroles Piemērā, un glikolskābes un 2-hidroksisviestskābes kopolimēra, kas iegūts 2· Kontroles Piemērā, maisījumu svaru attiecībā 1:1, vadījās pēc 3· Salīdzināmā Piemēra metodikas mikrokap-sulu iegūšanai. Iepriekš minēto mikrokapsulu pārbaudes rezultāti uz izdalīšanu "in vitro" fosfāta buferī (pH 7,o) pie 37°C uzrādīti 2. Tabulā. 6. Piemērs
Izmantojot polipienskābes, kas iegūta 1. Kontroles Piemērā, un glikolskābes un 2-hidroksisviestskābes kopolimēra, kas iegūts 2. Kontroles Piemērā, maisījumu svaru attiecībā 1:3, vadījās pēc 3· Salīdzināmā Piemēra metodikas mikrokapsulu iegūšanai. Šo mikrokapsulu pārbaudes rezultāti uz izdalīšanu "in vitro" fosfāta buferī (pH 7,o) pie 37°C uzrādīti 2. Tabulā. 2. Tabula TAP-144 procentuālais atlikums (%)a
Viena diena Viena nedē ļa Divas nedēļas _ Trīs nedēļas . Četras nedē jas Piecas nedē ļas Sešas nedēļas __ 3. Salīdzināmais Piemērs 93,8 76,2 57,1 19,5 o,l 5. Salīdzināmais Piemērs 5o,7 41,7 23,8 11,7 5,4 3,4 4. Piemērs 97,2 88,1 72,3 56,1 38,4 23,7 6,o 5. Piemērs 96,1 77,8 56,o 36,8 15,o o,l 6. Piemērs 94,1 6o, 6 24,3 o,l a l/3o M fosfāta buferis, pH 7,o, 37°0
No 2. Tabulas izriet, ka izdalīšanas laiku var novest līdz vēlamajam ilgumam, izmainot maisījumā attiecību starp polipienskābi (A) un glikolskābes un 2-bidroksisviestskābes kopolimēru (B). Ja zāļu izdalīšanās ātrums no 3· Salīdzināmā Piemēra mikrokapsulām nebija konstants, šī izgudrojuma visas mikrokapsulas spēj izdalīt zāles, būtībā, ar konstan- LV 10055 19o tu ātrumu visā izdalīšanas laikā. Kā parādīts 5· Salīdzināmā Piemēra gadījumā, sajaucot polipienskābi (A) ar pienskābes un glikolskābes kopolimēru (B), šī izgudrojuma efekts netika sasniegts. 7. Piemērs o,4 ml destilēta ūdens izšķīdināja 4oo mg leipropelīna acetāta (TAP-144) un šo šķīdumu pievienoja šķīdumam, kas iegūts, izšķīdinot 4,o g 3. Kontroles Piemēra polipienskā-bes un 4. Kontroles Piemēra glikolskābes un 2-hidroksi-sviestskābes kopolimēra 1:1 maisījuma 5 ml metilēnhlorīda. Maisījumu homogenizēja ar nelielu homogenizatoru 6o sekundes, lai iegūtu emulsiju Ū/E. šo emulsiju atdzesēja līdz 18°0 un izlēja looo ml o,l;& polivinilspirta (PVS) ūdens šķīdumā, kura temperatūra iepriekš novesta līdz 2o°C. Maisījumu homogenizēja ar turbīnas homogenizatoru, iegūstot emulsiju O/E/O. Pēc tam, maisot šo emulsiju Ū/E/Ū istabas temperatūrā, metilēnhlorīds iztvaikoja, sacietinot iekšējo emulsiju Ū/E, kuru pēc tam savāca centrifūgājot. Šo emulsiju atkārtoti dispergēja destilētā ūdenī un vēlreiz centri-fugēja, lai aizskalotu nesaistītās zāles utt.
Savāktās mikrokapsulas liofilizēja, iegūstot pulveri. Mikrokapsulu pārbaudes rezultāti uz izdalīšanu "in vitro" fosfāta buferī (pH 7,o), pie 37°C uzrādīti 3· Tabulā. 3· Tabula TAP-144 procentuālais atlikums (%)a
Viena Viena Divas Trīs Četras Piecas diena nedē- nedē- nedē- nedē- nedē- la 1as 1as 1as 1as 7· Piemērs 91,9 6o, 1 29,1 9,3 1,8 o,2 a l/3o M fosfāta buferis, pH 7,o, 37°0
Iegūstot ilgstoši izdalošu terapeitisko sistēmu uz ilgstoši izdalošas farmaceitiskās bāzes, kas ietver sevī poli-pienskābes un glikolskābes kopolimēra maisījumu, saskaņā ar šo izgudrojumu, terapeitiskās sistēmas zāļu izdalīšanās laiku vai* viegli regulēt, mainot ātruma attiecību visā izdalīšanās periodā bez ievērojamas zāļu izmešanas sākuma stadija.

Claims (25)

  1. LV 10055 IZGUDROJUMA FORMULA 1. Prolongētas darbības farmaceitiskais preparāts, satur ūdenī šķīstošas zāles, kas sadalītas bioloģiski noārdāmā polimērā, atšķiras ar to, ka kā bioloģiski noārdāmo polimēru izmanto maisījumu no (A) polipienskābes un (B) glikolskābes un bidroksikarbonskābes ar formulu R I HOCHCOOH, kur R nozīmē alkilgrupu ar 2 līdz 8 oglekļa atomiem, kopolimēra, pie kam (A) un (B) savstarpējā svaru attiecība atrodas robežās no lo/9o līdz 9o/lo.
  2. 2. Preparāts kā l.p., atšķiras ar to, ka po-lipienskābe ir D-piensltābes un L-pienskābes polimērs.
  3. 3· Preparāts kā l.p., atšķ iras ar to, ka po-lipienskābe.. ir D-pienskābes un L-pienskābes polimērs, bet D- un L-pienskābes savstarpējā molu attiecība sastāda no 45/55 līdz 25/75.
  4. 4. Ilgstošas izdalīšanas preparāts kā l.p., a t šķiras ar to, ka ar GFH noteiktais polipienskābes maksimā· lais molekulsvars ir 5ooo līdz 3oooo.
  5. 5· Ilgstošas izdalīšanas preparāts kā l.p., atšķiras ar to, ka hidroksikarbonskābe ir pārstāvis, izvēlēts no grupas, kas sastāv no 2-hidroksisvie3tskābes, 2-hidroksibaldrianskābes, 2-hidroksi-3“2ietilsviestskābes, 2-hidroksikapronskābes, 2-bidroksiizokapronskābes un 2-hičLr-oksikaprilskābes.
  6. 6. Preparāts kā l.p., atšķiras ar to, ka ko-polimērs ir kopolimērs, kurā glikolskābes saturs atrodas robežas no 4o līdz 7o molprocentiem, bet minētās hidroksl- 21 karbonskābes saturs attiecīgi ir robežās no 6o līdz 3° molprocentiem.
  7. 7« Preparāts kā l.p., atšķiras ar to, ka ko-polimēra maksimālais molekulsvars, kas noteikts ir GFH, ir 5ooo līdz 2oooo.
  8. 8. Preparāts kā l.p., atšķiras ar to, ka ūdenī šķīstošās zāles ir fizioloģiski aktīvs polipeptīds.
  9. 9« Preparāts kā 8.p., atšķiras ar to, ka fizioloģiski aktīvais polipeptīds ir luteinizējošs hormons — izdalošs hormons vai tā funkcionālie analogi. lo.
  10. Preparāts kā 9·Ρ·» atšķiras ar to, ka luteinizē joša hormona — izdaloša hormona funkcionālie analogi ir savienojumi ar formulu (Pyr) -Glu-R^-Trp-Ser-^-H^-R^-Arg-Pro-H^, kur Rļ nozīmē His, Tyr, Trp vai para-HH^-Phe; nozīmē Tyr vai Phe; R^ nozīmē Gly vai D-aminoskābes palieka; R^ nozīmē Leu, Ile vai Hle; R^ nozīmē Gly-RH-Rg (R^ ir H vai zemākā alkilgrupa, kura var, bet ne obligāti, saturēt hidroksilgru-pu) vai RH-R6 (Rg atbilst iepriekš definētajam) vai to sāļus.
  11. 11. Preparāts kā 8.p,, atšķiras ar to, ka fizioloģiski aktīvais polipeptīds ir savienojums ar formulu (Pyr) -Glu-His-d'rp-Ser-Īrrp-D-Leu-Leu-Arg-Pro-RHCgH^ vai tā acetāts.
  12. 12. Polimērā kompozīcija, ko izmanto prolongētas darbības farmaceitiskajos preparātos, atšķiras ar to, ka tā satur (A) polipienskābi un (B) glikolskābes un hidroksikarbonskābes ar formulu R f HOCHCOOH, LV 10055 22. kur R nozīmē alkilgrupu ar 2 līdz 8 oglekļa atomiem, kopolimēru, pie kam (A) un (B) savstarpējā svaru attiecība atrodas robežās no lo/9o līdz 9o/lo.
  13. 13· Kompozīcija kā 12.p., atšķiras ar to, ka polipienskābe ir D-pienskābes un l-pienskābes polimērs.
  14. 14. Kompozīcija kā 12.p., atšķiras ar to, ka polipienskābe ir D-pienskābes un L-pienskābes polimērs, bet D~ un L-pienskābes savstarpējā molu attiecība sastāda no 43/55 līdz 25/75.
  15. 15. Kompozīcija kā 12.p., atšķiras ar to, ka ar GFH noteiktais polipienskābes maksimālais molekulsvars ir 5ooo līdz 30000.
  16. 16. Kompozīcija kā 12.p., atšķiras ar to, ka hidroksikarbonskābe ir pārstāvis, izvēlēts no grupas, kas sastāv no 2-hidroksisviestskābes, 2-hidroksibaldriānskābes, 2-hidroksi-3-metilsviestskābes, 2-bidroksikapronskābes, 2-hidroksiizokapronskābes un 2-hidroksikaprilskābes.
  17. 17. Kompozīcija kāl2.p., atšķiras ar to, ka kopolimērs ir kopolimērs, kurā glikolskābes saturs atrodas robežās no 4o līdz 7o molprocentiem, bet minētās hidroksi-karbonskābes saturs attiecīgi ir robežās no 60 līdz 3o molprocentiem.
  18. 18. Kompozīcija kā 12.p., atšķiras ar to, ka kopolimēra maksimālais molekulsvars, kas noteikts ar GBH, ir 5ooo līdz 2oooo.
  19. 19. Polimērās kompozīcijas prolongētas darbības preparātiem iegūšanas metodes, atšķiras ar to, ka sa- · jauc (A) polipienskābi un , (B) glikolskābes un hidroksikarbonskābes ar formulu R I H00HC00Hj 23 kur R nozīmē alkilgrupu ar 2 līdz 8 oglekļa atomiem, kopolimēru, savstarpējā svaru attiecībā no lo/9o līdz 9o/lo.
  20. 20. Metode kā 19.p., atšķiras ar to, ka po-lipienskābe ir D-pienskābes un L-pienskābes polimērs.
  21. 21. Metode kā 19.p., a t & ķ i r a s ar to, ka p.o-lipienskābe ir D-pienskābes un L-pienskābes kopolimērs, bet D- un L-pienskābes savstarpējā molu attiecība sastāda no 4-3/55 līdz 25/75·
  22. 22. Metode kā 19·ρ·, atšķiras ar to, ka ar GFH noteiktais polipienskābes maksimālais molekulsvars ir 5ooo līdz 3oooo.
  23. 23. Metode kā 19.p., atšķiras ar to, ka hidroksikarbonskābi izvēlas no grupas, kas sastāv no 2-hidroksisviestskābes, 2-hidroksibaldriānskābes, 2-hidrok-si-3-metilsviestskābes, 2-hidroksikapronskābes, 2-hidrok-siizokapronskābes un 2-hidroksikaprilakābes.
  24. 24-. Metode kā 19.p., atšķiras ar to, ka kopolimērs ir kopolimērs, kurā glikolskābes saturs atrodas robežās no 4o līdz 7o molprocentiem, bet minētās hidroksi-karbonskābes saturs attiecīgi ir robežās no 6o līdz 3o molprocentiem.
  25. 25·. Metode kā 19.p.» atšķiras ar to, ka ko-polimēra maksimālais molekulsvars, kas noteikts ar GFH, ir 5ooo līdz 2oooo.
LVP-92-573A 1990-10-16 1992-12-30 Prolonged release preparation and polymers thereof LV10055B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27803790 1990-10-16
JP21704591 1991-08-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LV10055A LV10055A (lv) 1994-05-10
LV10055B true LV10055B (en) 1995-02-20

Family

ID=26521778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LVP-92-573A LV10055B (en) 1990-10-16 1992-12-30 Prolonged release preparation and polymers thereof

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5304377A (lv)
EP (1) EP0481732B1 (lv)
JP (1) JP3196035B2 (lv)
KR (1) KR100199119B1 (lv)
CN (2) CN1043189C (lv)
AT (1) ATE119035T1 (lv)
AU (1) AU644019B2 (lv)
CA (1) CA2053468C (lv)
DE (1) DE69107773T2 (lv)
DK (1) DK0481732T3 (lv)
EE (1) EE02958B1 (lv)
ES (1) ES2069221T3 (lv)
FI (1) FI101454B (lv)
GE (1) GEP19981287B (lv)
IE (1) IE66705B1 (lv)
LT (1) LT3277B (lv)
LV (1) LV10055B (lv)
MX (1) MX9101595A (lv)
NO (1) NO302481B1 (lv)
NZ (1) NZ240214A (lv)
PT (1) PT99236B (lv)
RU (1) RU2103005C1 (lv)
UA (1) UA27707C2 (lv)
ZA (1) ZA918168B (lv)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6323307B1 (en) 1988-08-08 2001-11-27 Cargill Dow Polymers, Llc Degradation control of environmentally degradable disposable materials
US5247059A (en) * 1992-01-24 1993-09-21 Cargill, Incorporated Continuous process for the manufacture of a purified lactide from esters of lactic acid
US6005067A (en) * 1992-01-24 1999-12-21 Cargill Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US6326458B1 (en) 1992-01-24 2001-12-04 Cargill, Inc. Continuous process for the manufacture of lactide and lactide polymers
US5258488A (en) * 1992-01-24 1993-11-02 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US5247058A (en) * 1992-01-24 1993-09-21 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US5142023A (en) * 1992-01-24 1992-08-25 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
DK0615555T3 (da) * 1992-10-02 2001-07-09 Cargill Inc Tekstilmateriale af smeltestabil lactidpolymer og fremgangsmåde til fremstilling deraf
ES2123668T3 (es) * 1992-10-02 1999-01-16 Cargill Inc Papel que tiene un recubrimiento de polimero de lactida estable en estado fundido y procedimiento para su fabricacion.
US5338822A (en) * 1992-10-02 1994-08-16 Cargill, Incorporated Melt-stable lactide polymer composition and process for manufacture thereof
US6005068A (en) * 1992-10-02 1999-12-21 Cargill Incorporated Melt-stable amorphous lactide polymer film and process for manufacture thereof
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
UA61046C2 (en) 1992-12-07 2003-11-17 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained-release preparation and method for its manufacture
US5716981A (en) * 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
DE69435342D1 (de) 1993-07-19 2011-05-05 Angiotech Pharm Inc Anti-Angiogene Mittel und Verfahren zu deren Verwendung
US5424289A (en) * 1993-07-30 1995-06-13 Alza Corporation Solid formulations of therapeutic proteins for gastrointestinal delivery
US5594091A (en) * 1994-02-21 1997-01-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Matrix for sustained-release preparation
FR2718642B1 (fr) * 1994-04-15 1996-07-12 Pf Medicament Microsphères biodégradables à libération contrôlée et leur procédé de préparation.
US5626862A (en) 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
JP2987064B2 (ja) * 1994-09-12 1999-12-06 グンゼ株式会社 人工硬膜
US6117455A (en) * 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent
DE69615763T2 (de) * 1995-07-13 2002-08-08 Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc. Polymermischungen aliphatischer Polyester auf Basis von Polylactiden, Verfahren zu deren Herstellung und Verfahren zum Formen diese Mischungen
EP0765660A3 (en) * 1995-09-28 1998-09-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Microcapsules comprising 2-piperazinone-1-acetic acid compounds
US5637085A (en) * 1995-11-20 1997-06-10 Cardinale; Robert M. Method of cancer tumor treatment by slow release delivery of 1,2,4-benzotriazine oxides to tumor site
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
FR2744367B1 (fr) * 1996-02-02 1999-07-09 Emperaire Jean Claude Medicaments pour le declenchement de l'ovulation
DE69717263T2 (de) * 1996-03-28 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Zubereitung mit verzögerter freisetzung und deren herstellung
DK0914102T3 (da) 1996-05-24 2006-01-09 Angiotech Pharm Inc Præparater og fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af syddomme i legemskanaler
JP4317599B2 (ja) * 1996-06-26 2009-08-19 武田薬品工業株式会社 徐放性製剤
US8603511B2 (en) 1996-08-27 2013-12-10 Baxter International, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US8303981B2 (en) 1996-08-27 2012-11-06 Baxter International Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US6066325A (en) * 1996-08-27 2000-05-23 Fusion Medical Technologies, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US7435425B2 (en) * 2001-07-17 2008-10-14 Baxter International, Inc. Dry hemostatic compositions and methods for their preparation
US7871637B2 (en) 1996-08-27 2011-01-18 Baxter International Inc. Dry hemostatic compositions and methods for their preparation
US7235524B2 (en) * 1997-01-31 2007-06-26 Applied Research System Ars Holding N.V. Medicaments for initiating ovulation
US5945126A (en) * 1997-02-13 1999-08-31 Oakwood Laboratories L.L.C. Continuous microsphere process
IL132120A0 (en) 1997-04-03 2001-03-19 Guilford Pharm Inc Biodegradable terephthalate polyester-poly (phosphate) polymers compositions articles and methods for making and using the same
US6051558A (en) * 1997-05-28 2000-04-18 Southern Biosystems, Inc. Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs
US6162241A (en) * 1997-08-06 2000-12-19 Focal, Inc. Hemostatic tissue sealants
KR19990065921A (ko) * 1998-01-19 1999-08-16 김충섭 항생제의서방성제제
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6153212A (en) * 1998-10-02 2000-11-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Biodegradable terephthalate polyester-poly (phosphonate) compositions, articles, and methods of using the same
US6419709B1 (en) 1998-10-02 2002-07-16 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable terephthalate polyester-poly(Phosphite) compositions, articles, and methods of using the same
US6270802B1 (en) 1998-10-28 2001-08-07 Oakwood Laboratories L.L.C. Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules
GB2344287A (en) * 1998-12-03 2000-06-07 Ferring Bv Controlled release pharmaceutical formulation
BR9916117A (pt) * 1998-12-15 2001-09-04 Wolff Walsrode Ag Corpos moldados termoplásticos, biodegradáveis, exibindo uma estabilidade melhorada com respeito à hidrólise e uma resistência melhorada à rachadura por tensão
US6350464B1 (en) 1999-01-11 2002-02-26 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating ovarian cancer, poly (phosphoester) compositions, and biodegradable articles for same
US6537585B1 (en) 1999-03-26 2003-03-25 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating solid tumors
AU2002232824A1 (en) 2000-12-21 2002-07-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents
CN1098883C (zh) * 2000-12-28 2003-01-15 武汉大学 分散度均匀的聚乳酸微球制备新方法
CA2451187C (en) 2001-06-22 2012-08-14 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
WO2003007782A2 (en) 2001-06-29 2003-01-30 Medgraft Microtech, Inc. Biodegradable injectable implants and related methods of manufacture and use
JP2003192773A (ja) * 2001-12-26 2003-07-09 Mitsui Chemicals Inc 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸及びその製造法
AU2002367105A1 (en) * 2001-12-26 2003-07-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Novel microsphere and method for production thereof
US20040197301A1 (en) * 2003-02-18 2004-10-07 Zhong Zhao Hybrid polymers and methods of making the same
US8834864B2 (en) * 2003-06-05 2014-09-16 Baxter International Inc. Methods for repairing and regenerating human dura mater
US7927626B2 (en) * 2003-08-07 2011-04-19 Ethicon, Inc. Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions
US7645459B2 (en) 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of bisphosphonates
US7645460B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
US20080287400A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US20080286359A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US20090275730A1 (en) * 2004-10-20 2009-11-05 Hiroyuki Oku Temperature responsive depsipeptide polymer
CN1923281B (zh) * 2005-08-30 2010-05-05 孔庆忠 一种含植物生物碱的抗癌缓释注射剂
EP1986603A2 (en) * 2006-01-13 2008-11-05 SurModics, Inc. Microparticle containing matrices for drug delivery
BRPI0712088B8 (pt) * 2006-05-31 2021-06-22 Baxter Healthcare Sa uso de uma biomatriz de lâmina de colágeno de múltiplas camadas microscópicas não porosa e hermética a fluido
TWI436793B (zh) * 2006-08-02 2014-05-11 Baxter Int 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法
KR100845009B1 (ko) * 2007-08-07 2008-07-08 한국생명공학연구원 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자 및 그제조방법
CA2703103C (en) 2007-10-30 2017-05-09 Baxter Healthcare S.A. Use of a regenerative biofunctional collagen biomatrix for treating visceral or parietal defects
EP2259803B2 (en) 2008-02-29 2019-03-13 Ferrosan Medical Devices A/S Device for promotion of hemostasis and/or wound healing
US9039783B2 (en) * 2009-05-18 2015-05-26 Baxter International, Inc. Method for the improvement of mesh implant biocompatibility
CN102802683B (zh) * 2009-06-16 2015-11-25 巴克斯特国际公司 止血海绵
WO2011024944A1 (ja) * 2009-08-31 2011-03-03 国立大学法人豊橋技術科学大学 ステレオコンプレックスポリエステル及びその製造方法
US8771258B2 (en) 2009-12-16 2014-07-08 Baxter International Inc. Hemostatic sponge
SA111320355B1 (ar) 2010-04-07 2015-01-08 Baxter Heathcare S A إسفنجة لايقاف النزف
JP6289096B2 (ja) 2010-06-01 2018-03-07 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ 乾燥した安定な止血組成物を作製するためのプロセス
MX345479B (es) 2010-06-01 2017-02-01 Baxter Int Inc * Proceso para elaborar composiciones hemostaticas secas y estables.
BR112012030455B1 (pt) 2010-06-01 2021-08-17 Baxter Healthcare S.A. Processo para fabricar uma composição hemostática seca e estável, recipiente acabado final, e, kit para administrar uma composição hemostática
WO2012014011A1 (en) 2010-07-26 2012-02-02 Universite De Geneve Compositions comprising polymers prepared from 2-hydroxyalkyl acids
KR102135484B1 (ko) 2011-10-11 2020-07-20 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 지혈 조성물
WO2013053759A2 (en) 2011-10-11 2013-04-18 Baxter International Inc. Hemostatic compositions
SA112330957B1 (ar) 2011-10-27 2015-08-09 باكستر انترناشونال انك. تركيبات لإيقاف النزف
CA2865349C (en) 2012-03-06 2021-07-06 Ferrosan Medical Devices A/S Pressurized container containing haemostatic paste
CA2874290C (en) 2012-06-12 2020-02-25 Ferrosan Medical Devices A/S Dry haemostatic composition
US9724078B2 (en) 2013-06-21 2017-08-08 Ferrosan Medical Devices A/S Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same
CA2928963C (en) 2013-12-11 2020-10-27 Ferrosan Medical Devices A/S Dry composition comprising an extrusion enhancer
CN106999621B (zh) 2014-10-13 2020-07-03 弗罗桑医疗设备公司 用于止血和伤口愈合的干组合物
US10653837B2 (en) 2014-12-24 2020-05-19 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for retaining and mixing first and second substances
EP3316930B1 (en) 2015-07-03 2019-07-31 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition
JP6148701B2 (ja) * 2015-07-31 2017-06-14 ユニベルシテ ドゥ ジュネーブ ２−ヒドロキシアルキル酸から調製されたポリマーを含む組成物
CN105111417A (zh) * 2015-08-25 2015-12-02 杭州铭众生物科技有限公司 一种羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的制备方法
KR20210008479A (ko) 2018-05-09 2021-01-22 훼로산 메디칼 디바이스 에이/에스 지혈 조성물을 제조하는 방법

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US368702A (en) 1887-08-23 bischoff
US467719A (en) 1892-01-26 Dust-guard for car-axle journals
US329526A (en) 1885-11-03 Coal-mining machine
NO139560C (no) 1972-04-29 1979-04-04 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptidamid-derivater
JPS528375B2 (lv) 1973-07-02 1977-03-09
FR2238700B1 (lv) 1973-07-24 1977-10-14 Takeda Chemical Industries Ltd
AT347054B (de) 1973-09-29 1978-12-11 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von neuen nonapeptidamid-derivaten
JPS5726506B2 (lv) 1974-03-08 1982-06-04
JPS5257177A (en) 1975-10-29 1977-05-11 Parke Davis & Co Production of novel nonapeptide
US4087390A (en) 1977-02-02 1978-05-02 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4093574A (en) 1977-02-02 1978-06-06 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
JPS5944308B2 (ja) 1976-03-23 1984-10-29 武田薬品工業株式会社 ペプタイド
US4121577A (en) 1977-01-03 1978-10-24 Binder Timothy A Method and apparatus for aiding conditioning of an erect spinal column and advantageous muscle control
US4100117A (en) 1977-04-21 1978-07-11 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4253998A (en) 1979-03-09 1981-03-03 American Home Products Corporation Peptides related to somatostatin
US4277394A (en) 1979-04-23 1981-07-07 Takeda Chemical Industries, Ltd Tetrapeptidehydrazide derivatives
US4317815A (en) 1979-06-13 1982-03-02 Coy David Howard LH-RH Antagonists
US4622244A (en) * 1979-09-04 1986-11-11 The Washington University Process for preparation of microcapsules
US4253997A (en) 1979-12-17 1981-03-03 American Home Products Corporation Anti-ovulatory decapeptides
JPS5692846A (en) 1979-12-27 1981-07-27 Takeda Chem Ind Ltd Tetrapeptide derivative and its preparation
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
DE3218151A1 (de) * 1982-05-14 1983-11-17 Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal Mikroporoese, pulverfoermige polylactide und verfahren zu deren herstellung
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
CA1256638A (en) * 1984-07-06 1989-06-27 Motoaki Tanaka Polymer and its production
JPH0678425B2 (ja) 1984-07-06 1994-10-05 和光純薬工業株式会社 重合体の新規製造法
DE3678308D1 (de) * 1985-02-07 1991-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von mikrokapseln.
JP2551756B2 (ja) 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
JP2526589B2 (ja) * 1986-08-08 1996-08-21 武田薬品工業株式会社 ペプチド含有マイクロカプセルおよびその製造法
JPH0725689B2 (ja) * 1986-10-07 1995-03-22 中外製薬株式会社 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤
AU606383B2 (en) * 1987-03-06 1991-02-07 Research Triangle Institute Polymer blends for selective biodegradability
JPH0613602B2 (ja) * 1987-07-14 1994-02-23 三井東圧化学株式会社 ｄ▲ｌ▼−乳酸−グリコール酸共重合物の製造方法
US4897811A (en) 1988-01-19 1990-01-30 Nestor, Inc. N-dimensional coulomb neural network which provides for cumulative learning of internal representations
JP2827287B2 (ja) * 1988-07-05 1998-11-25 武田薬品工業株式会社 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル
DE68927904T2 (de) 1988-09-01 1997-09-04 Takeda Chemical Industries Ltd Fumagillol-Derivate
ES2053890T3 (es) 1988-09-01 1994-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Agente inhibidor de la angiogenesis.
JPH02212436A (ja) * 1989-02-14 1990-08-23 Japan Atom Energy Res Inst 徐放性基剤
EP0415294A3 (en) 1989-08-31 1991-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclohexanol derivatives, production and use thereof
CN2891061Y (zh) 2006-03-15 2007-04-18 鸿富锦精密工业（深圳）有限公司 一体式液晶电脑及其电脑主机

Also Published As

Publication number Publication date
PT99236B (pt) 1999-04-30
ZA918168B (en) 1993-04-14
US5304377A (en) 1994-04-19
UA27707C2 (uk) 2000-10-16
ES2069221T3 (es) 1995-05-01
DE69107773T2 (de) 1995-06-29
GEP19981287B (en) 1998-09-01
DK0481732T3 (da) 1995-05-22
NO914032L (no) 1992-04-21
CA2053468C (en) 2002-07-09
NZ240214A (en) 1993-02-25
NO914032D0 (no) 1991-10-14
JP3196035B2 (ja) 2001-08-06
CN1060851A (zh) 1992-05-06
CN1057670C (zh) 2000-10-25
EP0481732A1 (en) 1992-04-22
AU644019B2 (en) 1993-12-02
CA2053468A1 (en) 1992-04-17
RU2103005C1 (ru) 1998-01-27
FI101454B1 (fi) 1998-06-30
LT3277B (en) 1995-05-25
LV10055A (lv) 1994-05-10
AU8586491A (en) 1992-04-30
JPH05112468A (ja) 1993-05-07
IE913624A1 (en) 1992-04-22
LTIP442A (en) 1994-11-25
KR920007632A (ko) 1992-05-27
PT99236A (pt) 1992-09-30
CN1043189C (zh) 1999-05-05
IE66705B1 (en) 1996-01-24
CN1116212A (zh) 1996-02-07
EP0481732B1 (en) 1995-03-01
FI914865A (fi) 1992-04-17
EE02958B1 (et) 1997-02-17
FI101454B (fi) 1998-06-30
NO302481B1 (no) 1998-03-09
ATE119035T1 (de) 1995-03-15
DE69107773D1 (de) 1995-04-06
KR100199119B1 (ko) 1999-06-15
FI914865A0 (fi) 1991-10-15
MX9101595A (es) 1992-06-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LV10055B (en) Prolonged release preparation and polymers thereof
EP0145240B1 (en) Method for producing microcapsule
JP3277342B2 (ja) 徐放性マイクロカプセルの製造法
KR100409413B1 (ko) 서방성제제의제조방법
EP0535937B2 (en) Prolonged release microparticle preparation and production of the same
RU2098121C1 (ru) Микрокапсула для длительного высвобождения физиологически активного пептида
CA2316159C (en) Prolonged release microcapsules
KR920007831B1 (ko) 지효성(持효性)미크로 캡슐의 제조방법
US6419961B1 (en) Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
EP0582459B1 (en) Production of microcapsules of water-soluble drugs
EP1022020A2 (en) Sustained-release preparation
JPS62201816A (ja) マイクロカプセルの製造法
JPH08151321A (ja) 徐放剤
JP3902272B2 (ja) 徐放性製剤の製造法