PT99236B - Processo para a preparacao de um polimero compreendendo um acido polilactico, um copolimero de acido glicolico e um acido carboxilico para utilizacao numa composicao de libertacao prolongada e de composicoes que o contem - Google Patents

Processo para a preparacao de um polimero compreendendo um acido polilactico, um copolimero de acido glicolico e um acido carboxilico para utilizacao numa composicao de libertacao prolongada e de composicoes que o contem Download PDF

Info

Publication number
PT99236B
PT99236B PT99236A PT9923691A PT99236B PT 99236 B PT99236 B PT 99236B PT 99236 A PT99236 A PT 99236A PT 9923691 A PT9923691 A PT 9923691A PT 99236 B PT99236 B PT 99236B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
acid
process according
copolymer
lactic acid
polymer
Prior art date
Application number
PT99236A
Other languages
English (en)
Other versions
PT99236A (pt
Inventor
Yasuaki Ogawa
Minoru Yamada
Sieko Ishiguro
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of PT99236A publication Critical patent/PT99236A/pt
Publication of PT99236B publication Critical patent/PT99236B/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/74—Synthetic polymeric materials
    • A61K31/745—Polymers of hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Polymers With Sulfur, Phosphorus Or Metals In The Main Chain (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
ÂMBITO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a uma composição de libertação prolongada e a polímeros para a sua
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO preparação.
Podem ser utilizados polímeros biodegradáveis como bases para composições farmacêuticas como por exemplo microcãpsulas. Esse polímero biodegradável é referido no pedido de Patente Japonesa Kokai No. 61-28521 (com as correspondentes patentes Norte-americanas Nos. 467719 e 4683288) que ensina que a reacção de policondensação do ácido láctico e/ou ácido glicólico, na presença ou ausência de um catalisador, dá origem a esse polímero ou copolímero.
A Publicação de Patente Japonesa No. 1-57087 (com as correspondentes patentes Norte-americanas Nos. 4652441, 4711782 e 4917893) refere um processo para a preparação de microcápsulas de libertação sustida utilizando esses polímeros, biodegradáveis.
A Publicação de Patente Japonesa No. 62-54760 (com as correspondentes patentes Norte-americanas Nos. 4728721 e 4849228) mencionam que o padrão de libertação inicial do medicamento das microcápsulas pode ser melhorado lavando uma solução de polímero biodegradável com água para remover a fracção de baixo peso molecular solúvel em água.
A Publicação de Patente Japonesa Kokai No. 2212436 descreve um polímero farmacêutico de libertação prolongada que se pode obter por uma policondensação desidrativa directa de ácido láctico e/ou ácido glicólico com um ácido hidroxicarboxílico.
composição.
pretendido
Numa composição de libertação prolongada compreendendo uma dispersão de uma subtância medicamento num composto macromolar, é preferível que a taxa de libertação do medicamento possa ser controlada da forma pretendida. Geralmente o período de libertação de uma composição de libertação prolongada desse tipo é controlado por meio do ajustamento da composição de monómero e pelo peso molecular do polímero biodegradável utilizado para a preparação. A taxa de libertação do medicamento é de preferência constante em todo o período de libertação. Tal como acima mencionado, foram feitas muitas propostas para melhorar o padrão de libertação inicial deste tipo de Contudo, quando o período de libertação é comparativamente pequeno, acontece frequentemente que o medicamento é libertado em massa na segunda metade do período de libertação. Além disso, a composição e o peso molecular do polímero biodegradável devem ser optimizados para cada medicamento utilizado e para cada período de libertação pretendido e esta optimização requer muito tempo e esforço.
Além disso, é difícil obter um padrão constante de libertação de medicamento utilizando uma composição em que se misturam dois tipos de microcápsulas que têm períodos de libertação diferentes, dado que o padrão de libertação de medicamento da composição mista está apto a alterar-se descontinuamente no decurso da libertação do medicamento.
Os inventores da presente invenção exploraram este campo da tecnologia para ultrapassar as desvantagens acima mencionadas e verificaram que quando o período de libertação do medicamento é controlado utilizando uma simples mistura de um polímero biodegradável possuindo uma taxa de degradação comparativamente baixa e um polímero biodegradável possuindo uma taxa de degradação comparativamente elevada, as características de libertação do sistema na segunda metade do período de libertação são notavelmente aumentadas em relação ao sistema que utiliza um co-polímero com a mesma composição de monómeros. A presente invenção é apresentada com base na descoberta acima mencionada.
RESUMO DA INVENÇÃO
A presente invenção é assim dirigida a (1) um polímero para uma uma composição de libertação prolongada compreendendo um ácido poliláctico (A) e um co-polímero (B) formada entre um ácido glicólico e um ácido hidroxicarboxílico com a fórmula (I)
R !
HOCHCOOH (I) em que R significa um grupo alquilo contendo 2 a 8 átomos de carbono, misturados numa proporção em peso de 10/90 até 90/10 e (2) uma composição de libertação prolongada
contendo uma quantidade eficaz de uma substância medicamento solúvel em água no referido polímero (1).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA REALIZAÇÃO PREFERIDA peso molecular nesta especificação significa o peso molecular equivalente em poliestireno determinado pela cromatografia e permeação de gel (GPC) utilizando poliestireno como padrão de referência. Na determinação dos pesos moleculares, foi utilizada a coluna de GPC KF804L x 2 (Showa Denko) e, como fase móvel, o clorofórmio.
ácido poliláctico utilizado na presente invenção pode ser qualquer dos ácidos L-, D- e D,Lpoliláctico mas quando é utilizado um solvente na composição, a proporção molar de ácido D- e L-láctico no ácido D,L-poliláctico é habitualmente de 75/25 até 25/75, de preferência de 48/52 até 25/75, mais preferivelmente de 45/55 até 25/75 do ponto de vista da solubilidade. É também preferível utilizar um ácido poliláctico que tenha um peso molecular de pico de 5000 a 30000 e que revela, quando utilizado isoladamente, um período de libertação de cerca de 2 a 4 meses.
São conhecidos dois processos para a síntese do referido ácido poliláctico, nomeadamente a polimerização com abertura de anel de láctido que é um dímero do ácido láctico e a policondensação desidrativa do ácido láctico. Para a preparação de um polímero de peso molecular
invenção, e facil efectuar a policondensação directa do ácido láctico (conforme o Pedido Japonesa Kokai No. 61-28521).
Referindo ao copolímero (Β), hidroxicarboxílico constituinte com a fórmula comparativamente baixo para a utilização na presente desidrativa de Patente o ácido geral (I) inclui, entre outros, o ácido 2-hidroxibutírico, o ácido 2hidroxivalérico, o ácido 2-hidroxi-3-metilbutírico, o ácido
2-hidroxicapróico, o ácido 2-hidroxiisocapróico, o ácido 2hidroxicaprílico e outros ácidos. É particularmente preferido o ácido hidrocarboxibutírico. Estes ácidos 2hidroxicarboxílicos podem ter a configuração D-, L- ou Dornas é de preferência utilizado o composto D, L-. 0 modo de co-polimerização do co-polímero (B) pode ser aleatório, de blocos ou enxertado. De entre esses co-polímeros de ácido glicólico, são preferidos os que são degradados no corpo com certa rapidez e que libertam, quando isolado, um medicamento solúvel em água num período não superior a um mês.
A proporção preferida de ácido glicólico (I) no co-polímero (B) encontra-se na gama de 40 a 60 mole % de ácido glicólico e a proporção de ácido hidroxicarboxílico está na gama de 60 a 30 mole %, respectivamente. Se a proporção de ácido glicólico for inferior a 40 mole %, o padrão de libertação do medicamento pode não ser linear, enquanto que a utilização de mais do que 70 mole % de ácido glicólico torna o co-polímero pouco solúvel num solvente,
tornando assim difícil a sua preparação. Além disso, o copolímero de ácido glicólico tem de preferência um peso molecular de pico de 5000 a 20000 determinado por GPC.
Foi descrito um processo para a síntese do referido copolímero de ácido glicólico (B) para um copolímero de ácido glicólico-L-leucínico na Publicação da Patente Japonesa Kokai No. 2-2122436. Contudo, o copolímero (B) pode ser facilmente sintetisado pelos processos sintéticos gerais (referidos por exemplo no Pedido de Patente Japonesa Kokai No. 61-28521).
Na base farmacêutica de acordo com a presente invenção, pode ser utilizado o ácido poliláctico (A) e o copolímero de ácido glicólico (B) numa proporção de mistura de 10/90 a 90/10 (em peso), de preferência de 25/75 a 75/25 (em peso). Se a proporção de um destes componentes for excessiva, o sistema terapêutico resultante terá um padrão de libertação não muito diferente do sistema exclusivamente constituído por um componente e já não apresenta as características de libertação lineares pretendidas na segunda metade. 0 processo de mistura é opcional.
A composição de polímero biodegradável assim obtida pode ser utilizada como base farmacêutica para composições de libertação prolongada como por exemplo microcãpsulas.
A substância medicamento solúvel em água que pode ser incorporada nas composições acima referidas inclui as substâncias que são altamente hidrofílicas e têm baixos
coeficientes de repartição de óleo-água. O coeficiente de repartição de óleo-água baixos significa que o coeficiente de repartição entre octanol e água, por exemplo, não é superior a cerca de 0,1.
Embora não seja virtualmente limitados os tipos dessa substância medicamento solúvel em água, pode ser utilizada uma variedade de péptidos fisiologicamente activos, antibióticos, agentes anti-tumores, antipiréticos, analgésicos, agentes anti-inflamatórios, expectorantes anti-tússicos, sedativos, relaxantes dos músculos, anti-epiléticos, agentes anti-úlceras, antidepressivos, agentes anti-alérgicos, cardiotónicos, agentes anti-arrítmicos, vasodilatadores, diuréticos hipotensivos, agentes anti-diabéticos, anti-coagulantes, agentes hemostáticos, agentes anti-tuberculosos, hormonas, antagonistas narcóticos, inibidores da resorção dos ossos, substâncias inibidoras da angiotensina, e outros produtos.
O péptido fisiologicamente activo que é utilizado na presente invenção é aquele que consiste em dois ou mais resíduos de aminoácidos e tem de preferência um peso molecular de cerca de 200 a 80000.
Como exemplos desses péptidos podem ser mencionados a hormona luteinizante de libertação de hormona (LH-RH) e os seus análogos funcionais como por exemplo os polipéptidos com a fórmula (Pyr)Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-R5 (II) na qual R^ significa His, Tyr, Trp ou p-NH2-Phe? R2 significa Tyr ou Phe? R3 significa Gly ou um resíduo de Daminoácido; R4 significa Leu, Ile ou Nle; R5 significa GlyNH-R6 (Rg é H ou um grupo alquilo inferior que pode opcionalmente ter um grupo hidroxilo) ou NH-R6 (R6 é como acima definido) e os seus sais [conforme a Patente Norteamericana No. 3 853 837, No. 4 008 209 e No. 3 972 859, Patente Britânica No. 4 423 083, Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 78, 6509-6512, 1981].
Referindo à fórmula anterior (II), os resíduos de D-aminoácido R3 incluem, entre outros, os resíduos de aD-aminoácido contendo até 9 átomos de carbono (por exemplo D-Leu, Ile, Nle, Vai, Nval, Abu, Phe, Phg, Ser, Thr, Met, Ala, Trp, a-Alibu, etc.), que podem opcionalmente ter substituintes adequados (por exemplo t-butilo, t-butoxi, tbutoxicarbonilo, etc.). Obviamente, podem ser também utilizados sais ácidos e compostos de complexos de péptido (II).
Ao longo desta especificação, quando aparecem abreviaturas para indicar aminoácidos, péptidos, grupos protectores, etc. em ligação com o péptido com a fórmula (II), essas abreviaturas estão de acordo com a Comissão de Nomenclatura Biológica IUPAC-IUB ou são as vulgarmente utilizados neste domínio. Além disso, quando qualquer aminoácido possa existir como isómeros ópticos, o L-isómero
é aquele que se pretende referir a menos que seja especificamente indicado o contrário.
Uma espécie representativa é um polipéptido com a fórmula (II) em que R-^His, R2=Tyr, R3=D-Leu, R4=Leu, r5=nhch2-ch3.
O polipéptido pode também ser qualquer dos compostos antagonistas de LH-RH (conforme a Patente Norteamericana No. 4 086 219, No. 4 124 577, No. 4 253 997, No.
317 815, No. 329 526 e No. 368 702).
Entre outros exemplos do referido péptido podem mencionar-se a insulina, somatostatina, derivados da somatostatina (Patente Norte-americana No. 4 087 390, No. 4 093 574, NO. 4 100 117, No. 4 253 998), hormona do crescimento, prolactina, hormona adrenocorticotrópica (ACTH), hormona estimulante de melanócitos (MSH), hormona de libertação da tirotropina (TRH) e os seus sais e derivados (Patente Japonesa Kokai No. 50-121273 e No. 52116465), hormona estimulante da tiróide (TSH), hormona luteinizante (LH), hormona estimulante de folículos (FSH), vasopressina, derivados da vasopressina [desmopressina, Folia Endocronologica Japonica, 54, 5, 676-691 (1987)], oxitocina, calcitonina, hormona paratiróide, glucagona, gastrina, secretina, pancreozimina, clolecistocinina, angiotensina, lactogénio da placenta humana, gonadotropina humana coriónica (HCG), encefalina, derivados da encefalina (Patente Norte-americana No. 4 277 394, Pedido de Patente Europeia Abeta No. 31567), endorfina, ciotorfina,
interferões (a, β e t), interleucinas (I, II, III), taftsina, timopoietina, timosina, timostimulina, factor humoral tímico (THF), factor de soro tímico (FTS) bem como os seus derivados (Patente Norte-Americana No. 4 229 438) e outros factores tímidos [Advances in Medicine 125, 10, 835843 (1983)3, factor de tumor da necrose (TNF), factor de estimulação de colónias (CSF), motilina, dinorfina, bombesina, neurotensina, ceruleina, bradicinina, uroquinase, asparaginase, calicreina, substância P, factor de crescimento de nervos, factor de coagulação do sangue VIII, factor de coagulação do sangue IX, cloreto de lisozima polimixina B, colistina, gramicidina, bacitracina, eritropoietina (EPO) e outros compostos.
Entre os referidos agentes anti-tumor podem mencionar-se o cloridrato de bleomicina, metotrexato, actinomicina D, mitomicina C, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina, cisplatina, cloridrato de daunorubicina, adriamicina, neocarzinostatina, citosina arabinósido, fluorouracilo, tetrahidrofuril-5fluorouracilo, crestina, picibanilo, lentinano, levamisole, bestatina, azimexon, glicirrizina, poli I:C, poli A:U, poli ICLC e outros compostos.
Entre os referidos antibióticos encontram-se a gentamicina, dibecacina, canendomicina, lividomicina, tobramicina, amicacina, fradiomicina, sisomicina, cloridrato de tetraciclina, cloridrato de oxitetraciclina, rolitetraciclina, cloridrato de doxiciclina, ampicilina, cefaloridina, cefmetazole, ceftizoxima, piperacilina, cefotiame, cefazolina, moxalactamo, compostos.
tircacilina, cefalotina, cefsulodina, cefmenoxima, cefotaxima, cefoperazona, tienamicina, sulfazecina, aztreoname e outros
Entre os referidos anti-piréticos, analgésicos e expectorantes podem mencionar-se o salicilato de sódio, sulpirina, flufenamato de sódio, diclofenac de sódio, indometacína de sódio, sulfato de morfina, cloridrato de petidina, tartaratode levorfanol , oximorfona e outros compostos. Entre os referidos expectorantes anti-tússicos podem mencionar-se o cloridrato de efedrina, cloridrato de metilfedrina, cloridrato de noscapina, fosfato de codeína, fosfato de dihidrocodeína, cloridrato de aloclamida, cloridrato de clofedanol, cloridrato de picoperidamina, cloperastina, cloridrato de protoquilol, cloridrato de isoproterenol, sulfato de salbutamol, sulfato de terubutalina, etc. Os sedativos podem ser o cloridrato de clorpromazina, proclorperazina, trifluoroperazina, sulfato de atropina, brometo de metilescopolamina e outros compostos. Os relaxantes dos músculos podem ser o metanossulfonato de piridinol, o cloreto de tubocuranina, brometo de pancurónio e outros compostos. Os antiepilépticos incluem a fenitoína de sódio, etosuximida, acetazolamida de sódio, cloridrato de clordiazepóxido e outros compostos. Os agentes anti-úlceras incluem a metoclopramida, cloridrato de histidina e outros compostos.
cloridrato de cloridrato de
Os anti-depressivos incluem a imipramina, clomiparmina, noxiptilina, sulfato de fenelzina e outros compostos. Os agentes anti-alérgicos incluem o cloridrato de difenidramina, maleato de clorfeniramina, cloridrato de tripelenamina, cloridrato de metdilazina, cloridrato de clemizole, cloridrato de difenilpiralina, cloridrato de metoxifenamina e outros compostos. Os cardiotónicos incluem o trans-n-oxocamfor, teofilol, aminofilina, cloridrato de etilefrina e outros compostos. Os agentes anti-arrítmicos incluem o cloridrato de propanolol, alprenolol, cloridrato de bufetolol, oxprenolol e outros compostos. Os vasodilatadores incluem o cloridrato de oxifedrina, cloridrato de diltiazema, cloridrato de tolazolina, hexobendina, sulfato de bematano e outros compostos. Os diuréticos hipotensivos incluem o brometo de hexametónio, pentolínio, cloridrato de mecamilamina, cloridrato de ecarazina, cloridrato de clonidina e outros compostos. Os agentes anti-diabéticos incluem a glimidina de sódio, glipizida, cloridrato de fenformina, cloridrato de buformina, metformina e outros compostos. Os anti-coagulantes incluem a heparina de sódio, citrato de sódio e outros compostos. Os hemostáticos incluem a tromboplastina, trombina, bissulfito de sódio de menadiona, acetomenaftona, ácido E-aminocapróico, ácido tranexâmico, sulfonato de sódio de carbazocromo, metanossulfonato de monoaguanidina de adenocromo e outros compostos. Os tuberculostatos incluem a isoniazida, etambutol, para-aminossalicilato de sódio e outros compostos. As hormonas incluem o succinato de prednisolona, fosfato de sódio de prednisolona, sulfato de sódio de dexametasona, fosfato de sódio de betametasona, fosfato de hexestrol, acetato de hexestrol, metimazole e outros compostos. Os antagonistas narcóticos incluem o tartarato de lavalorfano, cloridrato de nalorfina, cloridrato de naloxazona e outros compostos. Os inibidores da resorção dos ossos incluem o ácido (alquil contendo enxofre)aminoetilenobifosfónico e outros compostos. As substâncias inibidoras da angiogénese incluem os esteróides angiostáticos (Science, 221, 719 (1983)), fumagilina (por exemplo EP-A-325119, etc.), derivados do fumagilol (por exemplo EP-A-357061, EP-A-359036, EP-A-386667, EP-A-415294, etc.) e outros compostos.
A proporção do referido medicamento solúvel em água depende do tipo de medicamento, efeito farmacológico esperado e a sua duração, etc. mas a sua concentração na fase aquosa interna na emulsão de água em óleo no decurso da micro-encapsulação por um processo de secagem em água é escolhido na gama de cerca de 0,001% a cerca de 90% (p/p), de preferência 0,01% a 80% (p/p).
A composição de libertação prolongada da presente invenção pode ser preparada por processos conhecidos (por exemplo ver Patente Norte-americana No. 4 652 441). Um exemplo de um processo de produção compreende preparar-se uma emulsão de água em óleo utilizando uma
solução aquosa do medicamento solúvel em água como fase aquosa interna, a que é opcionalmente adicionada uma substância que retém o medicamento como por exemplo gelatina, albumina, pectina ou ágar, e uma composição de libertação prolongada da presente invenção como fase oleosa, dispersar-se a referida emulsão de água em óleo num meio aquoso para se obter uma emulsão de água em óleo em água e submeter-se esta última emulsão a secagem em água para se obterem microcápsulas de libertação sustida contendo o referido medicamento solúvel em água.
Essas microcápsulas podem também ser fabricadas por atomização da emulsão de água em óleo.
Podem também ser fabricadas outras formas da composição de libertação prolongada diferentes das microcápsulas por fusão e dispersão adequada da composição biodegradável e moldagem do fundido em pérolas, varões, agulhas e outras formas.
As formas de dosagem das microcápsulas de administração da presente invenção incluem as injecções, implantações e agentes absorvidos através da membrana mucosa do recto ou do útero.
As microcápsulas obtidas da forma acima referida são peneiradas, quando necessário pós uma moagem ligeira, para eliminar as microcápsulas excessivamente grandes. 0 tamanho dé partícula médio das microcápsulas está na gama de cerca de 0,5 a 1000 um, e desejavelmente e preferivelmente na gama de 2 a 500 um. Quando as
microcápsulas são utilizadas como injecções sob a forma de uma suspensão, o tamanho de partícula pode ser suficiente desde que satisfaça os requisitos para a capacidade de dispersão e injecção, por exemplo, desejavelmente na gama de cerca de 2 a 100 um.
As microcápsulas obtidas pelos processos de acordo com presente invenção têm muitas vantagens. Por exemplo, elas pouco sofrem de agregação ou coesão umas às outras durante a fase de preparação. Podem ser obtidas microcápsulas que são satisfatoriamente esféricas com um tamanho opcional. A fase de remoção do solvente da fase aquosa é fácil de controlar, e portanto a estrutura superficial das microcápsulas, o que é decisivo para a taxa de libertação do medicamanto (inclusive, por exemplo o número e tamanho dos poros que servem como vias principais de libertação do medicamento), pode ser controlada.
As microcápsulas produzidas pelo processo da presente invenção podem ser facilmente administradas como injecções e implantes intra-muscularmente, subcutaneamente, ou num órgão, cavidade de juntas ou numa lesão como por exemplo tumores. Elas também podem ser administradas em várias formas de dosagem e podem assim ser utilizadas como materiais na preparação dessas formas de dosagem.
Por exemplo, na preparação das microcápsulas de acordo com a presente invenção para uma injecção, as microcápsulas de acordo com a invenção são dispersas num meio aquoso juntamente com um agente de dispersão (por
exemplo Tween 80, HCO-60, carboximetilcelulose, alginato de sódio, etc.), um conservante (por exemplo metilparaben, propilparaben, etc.), um agente isotónico (por exemplo cloreto de sódio, manitol, sorbitol, glucose, etc.), ou suspenso num meio aquoso juntamente com um óleo vegetal por exemplo óleo de sésamo ou óleo de milho. Essa suspensão ou dispersão é formulada numa injecção de libertação sustida utilizável na prática.
Além disso, a injecção de libertação sustida microencapsulada acima referida pode ser convertida numa injecção mais estável, de libertação sustida por adição de um excipiente adicional (por exemplo manitol, sorbitol, lactose, glucose, etc.), redispersando a mistura resultante e efectuando a solidificação por processos de liofilização ou secagem por atomização com adição extemporânea de água destilada para injecções ou qualquer agente dispersante adequado.
A dose de composição de libertação sustida de acordo com a presente invenção pode variar dependendo do tipo e da quantidade de medicamento solúvel em água, que é o ingrediente activo, forma de dosagem, duração ou libertação de medicamento, animal recipiente (por exemplo animais de sangue quente como por exemplo o rato, ratazana, coelho, ovelha, porco, vaca, cavalo, homem) e o objectivo da administração, mas deve estar na gama das dosagens eficazes do referido ingrediente activo. Por exemplo, a dose simples das microcápsulas para cada animal referido
pode ser adequadamente escolhida na gama de cerca de 0,1 mg a 100 mg/kg de peso corporal, de preferência de cerca de 0,2 mg a 50 mg/kg de peso corporal.
Exemplos
Os seguintes exemplos comparativos e de processamento pretendem ilustrar a presente invenção com maior pormenor.
Exemplo de Comparação 1
Foi carregado um frasco de quatro bocas de 1000 ml equipado com linhas de admissão de azoto e de condensação, com 247,7 g de uma solução aquosa a 90% de ácido D,L-láctico, 95,1 g de ácido glicólico e 130,1 g de ácido D,L-2-hidroxibutírico e a carga foi aquecida numa corrente de azoto gasoso a 90°C a 53 kPa - 150°C e 4 kPa durante 5 horas para remover a água como destilado. A mistura reaccional foi ainda aquecida a pressão reduzida a 150-175°C e 665-931 Pa durante 72 horas, período ao fim do qual foi arrefecida para se obter um copolímero de cor âmbar de ácido láctico-ácido glicólico-ácido-2hidroxibutírico.
Este copolímero foi dissolvido em 1000 ml de diclorometano e a solução foi deitada em água quente a 60°C com agitação. 0 precipitado de polímero com a forma de um anel foi recolhido e seco em vazio a 30°C.
O peso molecular de pico (GPC) do copolímero resultante de ácido láctico-ácido glicólico-ácido-2hidroxibutírico era de 12000.
Exemplo de Comparação 2
Em 0,25 ml de água destilada foram dissolvidos 350 mg de TRH (hormona de libertação da tirotropina) seguido pela adição de 4,65 g de copolímero de ácido láctico-ácido glicólico-ácido-2-hidroxibutírico obtido no Exemplo de Comparação 1 dissolvido em 5 ml de diclorometano. A mistura foi homogeneizada num pequeno homogeneizâdor durante 60 segundos para se obter uma emulsão de água em óleo. Esta emulsão foi arrefecida para 18°C e deitada em 1250 ml de uma solução aquosa a 0,15% de álcool polivinílico (PVA) pré-ajustada a 19°C e a mistura foi tratada com um homogeneizâdor de turbina para se obter uma emulsão de água em óleo em água. Em seguida, essa emulsão de água em óleo em água foi agitada à temperatura ambiente para evaporar o diclorometano e solidificar a emulsão interna de água em óleo que foi recolhida por centrifugação. Este produto foi disperso de novo em água destilada e centrifugado para separar por lavagem o medicamento livre de produtos semelhantes. As microcápsulas recolhidas foram liofilizadas para se obter um pó. O resultado de um ensaio de libertação in vitro das microcápsulas acima referidas em tampão de fosfato (pH 7,0) a 37°C é representado na Tabela 1.
Exemplo de Comparação 2
Em 0,8 ml de água destilada foram dissolvidos 450 mg de acetato de leuprorelina (TAP-144) e 40 mg de gelatina e a solução foi adicionada a uma solução de 4,5 g
de co-polímero de ácido láctico-ácido glicólico-ácido-2hidroxibutírico obtido no Exemplo de Comparação 1 em 5 ml de diclorometano. A mistura foi tratada num homogeneizador compacto durante 60 segundos para se obter uma emulsão de água em óleo. Esta emulsão foi arrefecida para 18°C e deitada em 1200 ml de uma solução aquosa a 0,15% de álcool polivinilico (PVA) pré-ajustada a 20°C e a mistura foi tratada num homomisturador de turbina para se obter uma emulsão de água/óleo/água. Em seguida, essa emulsão de água/óleo/água foi agitada à temperatura ambiente para evaporar o diclorometano e solidificar a emulsão interna de água em óleo, seguido de centrifugação. Este produto foi redisperso em água destilada e de novo centrifugado para separar por lavagem o medicamento livre e produtos semelhantes.
As microcápsulas assim obtidas foram liofilizadas para se obter um pó. 0 resultado de um ensaio de libertação in vitro das microcápsulas acima referidas em tampão de fosfato (pH 7,0) a 37°C é apresentado na Tabela
2.
Exemplo de Comparação 4
Foi carregado um frasco de 1000 ml de quatro bocas equipado com uma admissão de azoto e de um condensador com 247,7 g de solução aquosa a 90% de ácido D,L-láctico e 190,2 g de ácido glicólico e a carga foi aquecida numa corrente gasosa de azoto a pressão reduzida 90°C/67 kPa até 150°C/17 kPa durante 5 horas, sendo
constantemente removida a água por destilação. A mistura reaccional foi ainda aquecida a pressão reduzida entre 665 e 931 Pa/150-180°C durante 28 horas, após o que foi arrefecida, para se obter um co-polímero de cor âmbar de ácido láctico-ácido-glicólico-ácido-2-hidroxibutírico.
copolímero assim obtido foi dissolvido em 1000 ml de diclorometano e a solução foi deitada em água quente a 60 °C com agitação. 0 precipitado com alto teor em polímero com a forma de um anel resultante foi recolhido e seco em vaZio a 30°C.
copolímero de peso molecular de pico resultante de ácido láctico-ácido-glicólico foi determinado por GPC e deu o valor de 12000.
Exemplo de Comparação 5
Em 0,8 ml de água destilada foram dissolvidos 450 mg de acetato de leuprorelina (TAP-144) e 40 mg de gelatina e a solução foi adicionada a uma solução de 4,5 g de uma mistura 1:1 do copolímero de ácido láctico-ácidoglicólico-ácido-2-hidroxibut£rico obtido no Exemplo de Comparação 4 e o ácido poliláctico do Exemplo de Referência 1 em 5 ml de diclorometano. A mistura foi homogeneizada num homogeneizador compacto durante 60 segundos para se obter uma emulsão de água em óleo. Esta emulsão tinha a tendência para se separar em duas fases. Esta emulsão foi arrefecida para 18°c e deitada em 1200 ml de uma solução aquosa a 0,15% de álcool polivinilico (PVA) pré-ajustado a 20°C. A mistura foi homogeneizada num homomisturador de turbina
para se obter uma emulsão de água/óleo/água. Em seguida, enquanto se agitava essa emulsão de água/óleo/água à temperatura ambiente, foi evaporado o diclorometano para solidificar a emulsão interna de água em óleo, que em seguida foi recolhida por centrifugação. Este emulsão foi redispersa em água destilada e depois centrifugada para separar por lavagem o medicamento livre, etc.
As microcápsulas recolhidas foram liofilizadas para se obter um pó. 0 resultado de ensaio de libertação in vitro das microcápsulas em tampão de fosfato (pH 7,0) a 37“c é apresentado na Tabela 2.
Exemplo de Referência 1
Foi carregado um frasco de 1000 ml com quatro bocas equipado com uma admissão de azoto e linhas de condensação com 495,4 g de uma solução aquosa a 90% de ácido D,L-láctico, e a carga foi aquecida a pressão reduzida numa corrente de azoto gasoso a 90°C a cerca de 53 kPa-150°C e 4000 Pa durante 5 horas para remover a água como um destilado. A mistura reaccional foi depois aquecida a pressão reduzida entre 665 a 931 Pa e 150 a cerca de 175C durante 65 horas e, em seguida, foi recolhida para se obter o ácido poliláctico de cor âmbar.
Este copolímero foi dissolvido em 1000 ml de diclorometano e adicionado a água morna a 60°C com agitação. 0 precipitado do polímero em anéis foi recolhido e seco em vazio a 30°C.
- 22 0 peso molecular de pico do ácido poliláctico resultante determinado por GPC era de 16000.
Exemplo de Referência 2
Foi carregado um frasco de 1000 ml com quatro bocas equipado com uma admissão de azoto e linhas de condensação com 190,2 g de ácido glicólico e 260,2 g de ácido D,L-2-hidroxibutírico e a carga foi aquecida a pressão reduzida numa corrente de azoto gasosa a 90°C a 53 kPa-150°C e 4000 Pa durante 5 horas para remover a água como um destilado. A mistura reaccional foi depois aquecida a pressão reduzida entre 665 a 931 Pa e 150 a 175°C durante 72 horas e, em seguida, foi arrefecida para se obter o copolímero de ácido glicólico-2-hidroxibutírico de cor âmbar.
Este copolímero foi dissolvido em 1000 ml de diclorometano e foi adicionado a água morna a 60°C com agitação. 0 precipitado do polímero em anéis foi recolhido e seco em vazio a 30°C.
O peso molecular de pico do ácido glicólico-2hidroxibutírico resultante determinado por GPC era de
10000.
Exemplo de Referência 3.
Foi carregado um frasco de 1000 ml equipado com uma admissão de azoto e linhas de condensação com 300 g de uma solução aquosa a 90% de ácido D,L-láctico e 100 g de
solução aquosa a 90% de ácido L-láctico e a carga foi aquecida a pressão reduzida numa corrente de azoto gasosa a 100°C/67 kPa-150eC e 150°C/4000 Pa durante 4 horas com a água ser constantemente destilada. A mistura reaccional foi depois aquecida a pressão reduzida entre 665 a 931 Pa/150 a 180°C durante 24 horas após o que foi arrefecida para se obter o polímero de ácido láctico de cor âmbar.
Este copolímero foi dissolvido em 1000 ml de diclorometano e adicionado a água quente a 60°C com agitação. 0 precipitado do polímero em anéis foi recolhido e seco em vazio a 30°C.
peso molecular de pico do ácido láctico resultante determinado por GPC era de 7000.
Exemplo de Referência 4
Foi carregado um frasco de 1000 ml com quatro bocas equipado com uma admissão de azoto e linhas de condensação com 145,8 g de ácido D,L-hidroxibutírico e
177,7 g de ácido glicólico, e a carga foi aquecida a pressão reduzida numa corrente de azoto gasosa a 100°C/67 kPa a l50°c/4000 Pa durante 3,5 horas sendo a água constantemente removida por destilação. A mistura reaccional foi depois aquecida a pressão reduzida entre 665 a 931 Pa/150 a 180’C durante 27 horas após o que foi arrefecida para se obter o polímero de ácido glicólico-2hidroxibutírico de cor âmbar.
Este copolímero foi dissolvido em 1000 ml de
- 24 diclorometano e adicionado a água quente a 60 °C com agitação. 0 precipitado do polímero em anéis foi recolhido e seco em vazio a 25°C.
O peso molecular de pico do ácido glicólico-2hidroxibutírico resultante determinado por GPC era de
14000.
Exemplo 1
Utilizando uma mistura 3:1 (p/p) do ácido poliláctico preparado no Exemplo de Referência 1 e do copolímero do ácido glicólico-ácido-2-hidroxibutírico preparado no Exemplo de Referência 1, foi seguido o procedimento do Exemplo de Comparação 2 para preparar microcápsulas. 0 resultado obtido num ensaio de libertação in vitro das microcápsulas acima referidas em tampão de fosfato (pH 7,0) a 37°C é apresentado na Tabela 1.
Exemplo 2
Utilizando uma mistura 1:1 (p/p) do ácido poliláctico preparado no Exemplo de Referência 1 e do copolímero do ácido glicólico-ácido-2-hidroxibutírico preparado no Exemplo de Referência 2, foi seguido o procedimento de Exemplo de Comparação 2 para preparar microcápsulas. Os resultados obtidos no ensaio de libertação in vitro das microcápsulas acima referidas em tampão de fosfato (pH 7,0) a 37°C é apresentado na Tabela
1.
Exemplo 3.
Utilizando uma mistura 1:3 (p/p) do ácido poliláctico preparado no Exemplo de Referência 1 e do copolímero do ácido glicólico-ácido-2-hidroxibutírico preparado no Exemplo de Referência 1, foi seguido o procedimento de Exemplo de Comparação 2 para preparar microcápsulas. Os resultados obtidos no ensaio de libertação in vitro das microcápsulas acima referidas em tampão de fosfato (pH 7,0) a 37°C é apresentado na Tabela
1.
Tabela 1
Percentagem do resíduo de TRH, (%)a^
Um dia Uma sem. Duas sems. Três sems. Quatro sems. Cinco sems. Seis sems.
Exemplo Comparativo 2 95,1 79,8 50,1 2,9
Exemplo 1 97,0 86,8 70,2 52,1 34,8 16,2 0,7
Exemplo 2 95,7 76,8 52,0 24,3 3,1
Exemplo 3 93,3 62,0 21,7 0,1
a) Tampão de fosfato 1/30 M, pH 7,0, 37°C
É óbvio a partir da Tabela 1 que o período de libertação pode ser ajustado a 6, 4 e 3 semanas, respectivamente, por variação da proporção de mistura entre o ácido poliláctico (A) e o copolímero do ácido qlicólico-2-hidroxibutírico (B). Além disso, enquanto que
as microcápsulas do Exemplo de Comparação 2 não podem libertar o medicamento a uma taxa constante, todas as microcápsulas da invenção podem libertar o medicamento a uma taxa essencialmente constante.
Exemplo 4
Utilizando uma mistura 3:1 (p/p) do ácido poliláctico preparado no Exemplo de Referência 1 e do copolímero do ácido glicólico-ácido-2-hidroxibutírico preparado no Exemplo de Referência 2, foi seguido o procedimento de Exemplo de Comparação 3 para preparar microcápsulas. Os resultados obtidos no ensaio de libertação in vitro das microcápsulas acima referidas em
tampão de fosfato (pH 7,0) a 37°C é apresentado na Tabela 2.
Exemplo 5
Utilizando uma mistura 1:1 (p/p) do ácido
poliláctico preparado no Exemplo de Referência 1 e do
copolímero do ácido glicólico-ácido-2-hidroxibutírico preparado no Exemplo de Referência 2, foi seguido o procedimento de Exemplo de Comparação 3 para preparar microcápsulas. Os resultados obtidos no ensaio de libertação in vitro das microcápsulas acima referidas em tampão de fosfato (pH 7,0) a 37°C é apresentado na Tabela
2.
Exemplo 6
Utilizando uma mistura 1:3 (p/p) do ácido poliláctico preparado no Exemplo de Referência 1 e do copolímero do ácido glicólico-ácido-2-hidroxibutirico preparado no Exemplo de Referência 2, foi seguido o procedimento de Exemplo de Comparação 3 para preparar microcápsulas. Os resultados obtidos no ensaio de libertação in vitro das microcápsulas acima referidas em tampão de fosfato (pH 7,0) a 37°C é apresentado na Tabela 2.
Tabela 2
Percentagem do resíduo de TAP-144, (%)a)
Um dia Uma sem. Duas sems. Três sems. Quatro sems. Cinco sems. Seis sems
Exemplo Comparativo 3 93,8 76,2 57,1 19,5 0,1
Exemplo Comparativo 5 50,7 41,7 23,8 11,7 5,4 3,4
Exemplo 4 97,2 88,1 72,3 56,1 38,4 23,7 6,0
Exemplo 5 96,1 77,8 56,0 36,8 15,0 0,1
Exemplo 6 94,1 60,6 24,3 0,1
a) Tampão de fosfato 1/30 M, pH 7,0, 37°C
É óbvio a partir da Tabela 2 que o período de libertação pode ser ajustado por variação da proporção de mistura entre o ácido poliláctico (A) e o copolímero do
ácido glicólico-2-hidroxibutírico (B). Além disso, enquanto que as microcápsulas do Exemplo de Comparação 3 não podem libertar o medicamento a uma taxa constante, todas as microcápsulas da invenção podem libertar o medicamento a uma taxa essencialmente constante. Como se mostra no Exemplo de Comparação 5, a combinação do ácido poliláctico (A) e o co-polímero do ácido láctico-glicólico (B) não conseguir atingir o efeito da invenção.
Exemplo 7
Em 0,4 ml de água destilada foram dissolvidos 400 mg de acetato de leuprolelina (TAP-144) e a solução foi adicionada a uma solução de preparada por dissolução de 4,0 g de uma mistura 1:1 de ácido poliláctico obtido do Exemplo de Referência 3 e o co-polímero do ácido glicólico-2-ácidohidroxibutírico obtido do Exemplo de Referência 4 em 5 ml de diclorometano. A mistura foi homogeneizada num homogeneizador compacto durante 60 segundos para se obter uma emulsão de água em óleo. Esta emulsão foi arrefecida para 18°C e deitada em 1000 ml de uma solução aquosa a 0,1% de álcool polivinílico (PVA) pré-ajustada a 20°C. A mistura foi pré-ajustada num homogeneizador de turbina para se obter uma emulsão de água/óleo/água. Em seguida, enquanto se agitava essa emulsão de água/óleo/água à temperatura ambiente foi evaporado o diclorometano para solidificar a emulsão interna de água/óleo que foi em seguida recolhida por centrifugação. Esta emulsão foi redispersa em água
destilada e depois centrifugada para separar por lavagem o medicamento livre, etc.
As microcápsulas recolhidas foram liofilizadas para se obter um pó. 0 resultado de um ensaio de libertação in vitro das microcápsulas em tampão de fosfato (pH 7,0) a 37’C é apresentado na Tabela 3.
Tabela 3
Percentagem do resíduo de TAP-144, (%)a^
Um dia Uma sem. Duas sems. Três sems. Quatro sems. Cinco sems.
Exemplo 7 91,9 60,1 29,1 9,3 1,8 0,2
a) Tampão de fosfato 1/30 M, pH 7,0, 37°C
Quando é produzido um sistema terapêutico de libertação prolongada utilizando a base farmacêutica de libertação prolongada compreendendo uma mistura de um copolímero de ácido poliláctico e de um ácido glicólico de acordo com a presente invenção, o período de libertação do medicamento do sistema terapêutico pode ser livremente controlado por variação das proporções da mistura. Além disso, o medicamento é libertado a uma taxa constante em relação ao período total de libertação sem uma grande libertação brusca na fase inicial.

Claims (2)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - Ia Processo para a preparação de um polímero para utilização numa composição de libertação prolongada, caracterizado por se incorporar (A) um ácido poliláctico e (B) um copolímero de ácido glicólico e um ácido hidroxicarboxílico com a fórmula
    R
    I
    HO-CHCOOH em que R representa um grupo alquilo com 2 a 8 átomos de carbono, estando a proporção em peso de (A) e (B) na gama de 10/90 a 90/10.
    - 2a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o ácido poliláctico ser um polímero de ácido D-láctico e ácido L-láctico.
    - 3a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o ácido poliláctico ser um polímero de ácido D-láctico e ácido L-láctico, e a proporção molar de ácido D-láctico e ácido L-láctico ser de 45/55 a 25/75.
    - 4a Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o ácido poliláctico ter um valor de pico de peso molecular de 5 000 a 30 000 determinado por CFG (Cromatografia em Fase Gasosa).
    - 5a 31
    Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o ácido hidroxicarboxílico ser um elemento escolhido no grupo consistindo em ácido 2hidroxibutílico, ácido 2-hidroxivalérico, ácido
  2. 2-hidroxi-3-metilbutílico, ácido 2-hidroxicapróico, ácido
    2-hidroxiisocapróico e ácido 2-hidroxicaprílico.
    - 6- Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o copolímero ser um copolímero em que a proporção de ácido glicólico se encontra na gama de 40 a 70 mol% e a proporção do referido ácido hidroxicarboxílico se encontrar na gama de 60 a 30 mol%, respectivamente.
    - 7ã Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por o copolímero ter um valor de pico de peso molecular de 5 000 a 20 000 determinado por CFG.
    - 8- Processo para a preparação de uma composição de libertação prolongada caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um medicamento solúvel em água disperso num polímero para ser utilizado numa composição de libertação prolongada compreendendo (A) um ácido poliláctico e (B) um copolímero de ácido glicólico e um ácido hidroxicarboxílico com a fórmula
    R
    I
    HO-CHCOOH em que R representa um grupo alquilo com 2 a 8 átomos de carbono, numa proporção em peso de 10/90 a 90/10.
    - 9a Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por o ácido poliláctico ser um polímero de ácido D-láctico e ácido L-láctico.
    - 10a Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por o ácido poliláctico ser um polímero de ácido D-láctico e ácido L-láctico, e a proporção molar de ácido D-láctico e ácido L-láctico ser de 45/55 a 25/75.
    - 11a Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por o ácido poliláctico ter um valor de pico de peso molecular de 5 000 a 30 000 determinado por CFG.
    - 12 a Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por o ácido hidroxicarboxílico ser um elemento escolhido no grupo consistindo em ácido 2hidroxibutílico, ácido 2-hidroxivalérico, ácido 2-hidroxi-3-metilbutílico, ácido 2-hidroxicapróico, ácido 2-hidroxiisocapróico e ácido 2-hidroxicaprílico.
    - 13® Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por o copolímero ser um copolímero em que a proporção de ácido glicólico se encontra na gama de 40 a 70 mol% e a proporção do referido ãcido hidroxicarboxílico se encontrar na gama de 60 a 30 mol%, respectivamente.
    - 14 Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por o copolímero ter um valor de pico de peso molecular de 5 000 a 20 000 determinado por CFG.
    - 15a Processo de acordo com a reivindicação 8 caracterizado por o medicamento solúvel em água ser um polipéptido fisiologicamente activo.
    - 16 a Processo de acordo com a reivindicação 15 caracterizado por o polipéptido fisiologicamente activo ser a hormona de libertação da hormona de leutinização ou os seus análogos funcionais.
    - 17a Processo de acordo com a reivindicação 16 caracterizado por os análogos funcionais da hormona de libertação da hormona de leutinização serem compostos com a fórmula (Pyr)Glu-R1-Trp-Ser-R2-R3-R4~Arg-Pro-R5 na qual Ry significa His, Tyr ou p-NH2-Phe, R2 significa Tyr ou Phe, R3 significa Gly ou um resíduo de aminoácido, R4 significa Leu, Ile ou Nle, R5 significa Gly-NH-Rg (Rg é H ou um grupo alquilo inferior que pode opcionalmente ter um grupo hidroxilo) ou NH-Rg ( R6 é como acima definido) ou os seus sais.
    18â
    Processo de acordo com a reivindicação 15 caracterizado por o polipéptido fisiologicamente activo ser (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Trp-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NH-C2H5 ou o seu acetato.
    A requerente reivindica ainda as prioridades dos pedidos japoneses apresentados em 16 de Outubro de 1990 e em 28 de Agosto de 1991, sob os Nos. 278037-1990 e 2170451991, respectivamente.
PT99236A 1990-10-16 1991-10-15 Processo para a preparacao de um polimero compreendendo um acido polilactico, um copolimero de acido glicolico e um acido carboxilico para utilizacao numa composicao de libertacao prolongada e de composicoes que o contem PT99236B (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP27803790 1990-10-16
JP21704591 1991-08-28

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT99236A PT99236A (pt) 1992-09-30
PT99236B true PT99236B (pt) 1999-04-30

Family

ID=26521778

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT99236A PT99236B (pt) 1990-10-16 1991-10-15 Processo para a preparacao de um polimero compreendendo um acido polilactico, um copolimero de acido glicolico e um acido carboxilico para utilizacao numa composicao de libertacao prolongada e de composicoes que o contem

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5304377A (pt)
EP (1) EP0481732B1 (pt)
JP (1) JP3196035B2 (pt)
KR (1) KR100199119B1 (pt)
CN (2) CN1043189C (pt)
AT (1) ATE119035T1 (pt)
AU (1) AU644019B2 (pt)
CA (1) CA2053468C (pt)
DE (1) DE69107773T2 (pt)
DK (1) DK0481732T3 (pt)
EE (1) EE02958B1 (pt)
ES (1) ES2069221T3 (pt)
FI (1) FI101454B (pt)
GE (1) GEP19981287B (pt)
IE (1) IE66705B1 (pt)
LT (1) LT3277B (pt)
LV (1) LV10055B (pt)
MX (1) MX9101595A (pt)
NO (1) NO302481B1 (pt)
NZ (1) NZ240214A (pt)
PT (1) PT99236B (pt)
RU (1) RU2103005C1 (pt)
UA (1) UA27707C2 (pt)
ZA (1) ZA918168B (pt)

Families Citing this family (92)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6323307B1 (en) 1988-08-08 2001-11-27 Cargill Dow Polymers, Llc Degradation control of environmentally degradable disposable materials
US5247059A (en) * 1992-01-24 1993-09-21 Cargill, Incorporated Continuous process for the manufacture of a purified lactide from esters of lactic acid
US6005067A (en) * 1992-01-24 1999-12-21 Cargill Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US6326458B1 (en) 1992-01-24 2001-12-04 Cargill, Inc. Continuous process for the manufacture of lactide and lactide polymers
US5258488A (en) * 1992-01-24 1993-11-02 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US5247058A (en) * 1992-01-24 1993-09-21 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
US5142023A (en) * 1992-01-24 1992-08-25 Cargill, Incorporated Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity
DK0615555T3 (da) * 1992-10-02 2001-07-09 Cargill Inc Tekstilmateriale af smeltestabil lactidpolymer og fremgangsmåde til fremstilling deraf
ES2123668T3 (es) * 1992-10-02 1999-01-16 Cargill Inc Papel que tiene un recubrimiento de polimero de lactida estable en estado fundido y procedimiento para su fabricacion.
US5338822A (en) * 1992-10-02 1994-08-16 Cargill, Incorporated Melt-stable lactide polymer composition and process for manufacture thereof
US6005068A (en) * 1992-10-02 1999-12-21 Cargill Incorporated Melt-stable amorphous lactide polymer film and process for manufacture thereof
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
UA61046C2 (en) 1992-12-07 2003-11-17 Takeda Chemical Industries Ltd Sustained-release preparation and method for its manufacture
US5716981A (en) * 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
DE69435342D1 (de) 1993-07-19 2011-05-05 Angiotech Pharm Inc Anti-Angiogene Mittel und Verfahren zu deren Verwendung
US5424289A (en) * 1993-07-30 1995-06-13 Alza Corporation Solid formulations of therapeutic proteins for gastrointestinal delivery
US5594091A (en) * 1994-02-21 1997-01-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Matrix for sustained-release preparation
FR2718642B1 (fr) * 1994-04-15 1996-07-12 Pf Medicament Microsphères biodégradables à libération contrôlée et leur procédé de préparation.
US5626862A (en) 1994-08-02 1997-05-06 Massachusetts Institute Of Technology Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors
JP2987064B2 (ja) * 1994-09-12 1999-12-06 グンゼ株式会社 人工硬膜
US6117455A (en) * 1994-09-30 2000-09-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent
DE69615763T2 (de) * 1995-07-13 2002-08-08 Mitsubishi Gas Chemical Co., Inc. Polymermischungen aliphatischer Polyester auf Basis von Polylactiden, Verfahren zu deren Herstellung und Verfahren zum Formen diese Mischungen
EP0765660A3 (en) * 1995-09-28 1998-09-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. Microcapsules comprising 2-piperazinone-1-acetic acid compounds
US5637085A (en) * 1995-11-20 1997-06-10 Cardinale; Robert M. Method of cancer tumor treatment by slow release delivery of 1,2,4-benzotriazine oxides to tumor site
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
FR2744367B1 (fr) * 1996-02-02 1999-07-09 Emperaire Jean Claude Medicaments pour le declenchement de l'ovulation
DE69717263T2 (de) * 1996-03-28 2003-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Zubereitung mit verzögerter freisetzung und deren herstellung
DK0914102T3 (da) 1996-05-24 2006-01-09 Angiotech Pharm Inc Præparater og fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af syddomme i legemskanaler
JP4317599B2 (ja) * 1996-06-26 2009-08-19 武田薬品工業株式会社 徐放性製剤
US8603511B2 (en) 1996-08-27 2013-12-10 Baxter International, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US8303981B2 (en) 1996-08-27 2012-11-06 Baxter International Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US6066325A (en) * 1996-08-27 2000-05-23 Fusion Medical Technologies, Inc. Fragmented polymeric compositions and methods for their use
US7435425B2 (en) * 2001-07-17 2008-10-14 Baxter International, Inc. Dry hemostatic compositions and methods for their preparation
US7871637B2 (en) 1996-08-27 2011-01-18 Baxter International Inc. Dry hemostatic compositions and methods for their preparation
US7235524B2 (en) * 1997-01-31 2007-06-26 Applied Research System Ars Holding N.V. Medicaments for initiating ovulation
US5945126A (en) * 1997-02-13 1999-08-31 Oakwood Laboratories L.L.C. Continuous microsphere process
IL132120A0 (en) 1997-04-03 2001-03-19 Guilford Pharm Inc Biodegradable terephthalate polyester-poly (phosphate) polymers compositions articles and methods for making and using the same
US6051558A (en) * 1997-05-28 2000-04-18 Southern Biosystems, Inc. Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs
US6162241A (en) * 1997-08-06 2000-12-19 Focal, Inc. Hemostatic tissue sealants
KR19990065921A (ko) * 1998-01-19 1999-08-16 김충섭 항생제의서방성제제
US6099859A (en) * 1998-03-20 2000-08-08 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral tablet having a unitary core
US6153212A (en) * 1998-10-02 2000-11-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Biodegradable terephthalate polyester-poly (phosphonate) compositions, articles, and methods of using the same
US6419709B1 (en) 1998-10-02 2002-07-16 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Biodegradable terephthalate polyester-poly(Phosphite) compositions, articles, and methods of using the same
US6270802B1 (en) 1998-10-28 2001-08-07 Oakwood Laboratories L.L.C. Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules
GB2344287A (en) * 1998-12-03 2000-06-07 Ferring Bv Controlled release pharmaceutical formulation
BR9916117A (pt) * 1998-12-15 2001-09-04 Wolff Walsrode Ag Corpos moldados termoplásticos, biodegradáveis, exibindo uma estabilidade melhorada com respeito à hidrólise e uma resistência melhorada à rachadura por tensão
US6350464B1 (en) 1999-01-11 2002-02-26 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating ovarian cancer, poly (phosphoester) compositions, and biodegradable articles for same
US6537585B1 (en) 1999-03-26 2003-03-25 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating solid tumors
AU2002232824A1 (en) 2000-12-21 2002-07-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents
CN1098883C (zh) * 2000-12-28 2003-01-15 武汉大学 分散度均匀的聚乳酸微球制备新方法
CA2451187C (en) 2001-06-22 2012-08-14 Southern Biosystems, Inc. Zero-order prolonged release coaxial implants
WO2003007782A2 (en) 2001-06-29 2003-01-30 Medgraft Microtech, Inc. Biodegradable injectable implants and related methods of manufacture and use
JP2003192773A (ja) * 2001-12-26 2003-07-09 Mitsui Chemicals Inc 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸及びその製造法
AU2002367105A1 (en) * 2001-12-26 2003-07-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. Novel microsphere and method for production thereof
US20040197301A1 (en) * 2003-02-18 2004-10-07 Zhong Zhao Hybrid polymers and methods of making the same
US8834864B2 (en) * 2003-06-05 2014-09-16 Baxter International Inc. Methods for repairing and regenerating human dura mater
US7927626B2 (en) * 2003-08-07 2011-04-19 Ethicon, Inc. Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions
US7645459B2 (en) 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of bisphosphonates
US7645460B2 (en) * 2004-05-24 2010-01-12 The Procter & Gamble Company Dosage forms of risedronate
US20080287400A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US20080286359A1 (en) * 2004-05-24 2008-11-20 Richard John Dansereau Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts
US20090275730A1 (en) * 2004-10-20 2009-11-05 Hiroyuki Oku Temperature responsive depsipeptide polymer
CN1923281B (zh) * 2005-08-30 2010-05-05 孔庆忠 一种含植物生物碱的抗癌缓释注射剂
EP1986603A2 (en) * 2006-01-13 2008-11-05 SurModics, Inc. Microparticle containing matrices for drug delivery
BRPI0712088B8 (pt) * 2006-05-31 2021-06-22 Baxter Healthcare Sa uso de uma biomatriz de lâmina de colágeno de múltiplas camadas microscópicas não porosa e hermética a fluido
TWI436793B (zh) * 2006-08-02 2014-05-11 Baxter Int 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法
KR100845009B1 (ko) * 2007-08-07 2008-07-08 한국생명공학연구원 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자 및 그제조방법
CA2703103C (en) 2007-10-30 2017-05-09 Baxter Healthcare S.A. Use of a regenerative biofunctional collagen biomatrix for treating visceral or parietal defects
EP2259803B2 (en) 2008-02-29 2019-03-13 Ferrosan Medical Devices A/S Device for promotion of hemostasis and/or wound healing
US9039783B2 (en) * 2009-05-18 2015-05-26 Baxter International, Inc. Method for the improvement of mesh implant biocompatibility
CN102802683B (zh) * 2009-06-16 2015-11-25 巴克斯特国际公司 止血海绵
WO2011024944A1 (ja) * 2009-08-31 2011-03-03 国立大学法人豊橋技術科学大学 ステレオコンプレックスポリエステル及びその製造方法
US8771258B2 (en) 2009-12-16 2014-07-08 Baxter International Inc. Hemostatic sponge
SA111320355B1 (ar) 2010-04-07 2015-01-08 Baxter Heathcare S A إسفنجة لايقاف النزف
JP6289096B2 (ja) 2010-06-01 2018-03-07 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ 乾燥した安定な止血組成物を作製するためのプロセス
MX345479B (es) 2010-06-01 2017-02-01 Baxter Int Inc * Proceso para elaborar composiciones hemostaticas secas y estables.
BR112012030455B1 (pt) 2010-06-01 2021-08-17 Baxter Healthcare S.A. Processo para fabricar uma composição hemostática seca e estável, recipiente acabado final, e, kit para administrar uma composição hemostática
WO2012014011A1 (en) 2010-07-26 2012-02-02 Universite De Geneve Compositions comprising polymers prepared from 2-hydroxyalkyl acids
KR102135484B1 (ko) 2011-10-11 2020-07-20 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 지혈 조성물
WO2013053759A2 (en) 2011-10-11 2013-04-18 Baxter International Inc. Hemostatic compositions
SA112330957B1 (ar) 2011-10-27 2015-08-09 باكستر انترناشونال انك. تركيبات لإيقاف النزف
CA2865349C (en) 2012-03-06 2021-07-06 Ferrosan Medical Devices A/S Pressurized container containing haemostatic paste
CA2874290C (en) 2012-06-12 2020-02-25 Ferrosan Medical Devices A/S Dry haemostatic composition
US9724078B2 (en) 2013-06-21 2017-08-08 Ferrosan Medical Devices A/S Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same
CA2928963C (en) 2013-12-11 2020-10-27 Ferrosan Medical Devices A/S Dry composition comprising an extrusion enhancer
CN106999621B (zh) 2014-10-13 2020-07-03 弗罗桑医疗设备公司 用于止血和伤口愈合的干组合物
US10653837B2 (en) 2014-12-24 2020-05-19 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for retaining and mixing first and second substances
EP3316930B1 (en) 2015-07-03 2019-07-31 Ferrosan Medical Devices A/S Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition
JP6148701B2 (ja) * 2015-07-31 2017-06-14 ユニベルシテ ドゥ ジュネーブ ２−ヒドロキシアルキル酸から調製されたポリマーを含む組成物
CN105111417A (zh) * 2015-08-25 2015-12-02 杭州铭众生物科技有限公司 一种羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的制备方法
KR20210008479A (ko) 2018-05-09 2021-01-22 훼로산 메디칼 디바이스 에이/에스 지혈 조성물을 제조하는 방법

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US368702A (en) 1887-08-23 bischoff
US467719A (en) 1892-01-26 Dust-guard for car-axle journals
US329526A (en) 1885-11-03 Coal-mining machine
NO139560C (no) 1972-04-29 1979-04-04 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptidamid-derivater
JPS528375B2 (pt) 1973-07-02 1977-03-09
FR2238700B1 (pt) 1973-07-24 1977-10-14 Takeda Chemical Industries Ltd
AT347054B (de) 1973-09-29 1978-12-11 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von neuen nonapeptidamid-derivaten
JPS5726506B2 (pt) 1974-03-08 1982-06-04
JPS5257177A (en) 1975-10-29 1977-05-11 Parke Davis & Co Production of novel nonapeptide
US4087390A (en) 1977-02-02 1978-05-02 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4093574A (en) 1977-02-02 1978-06-06 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
JPS5944308B2 (ja) 1976-03-23 1984-10-29 武田薬品工業株式会社 ペプタイド
US4121577A (en) 1977-01-03 1978-10-24 Binder Timothy A Method and apparatus for aiding conditioning of an erect spinal column and advantageous muscle control
US4100117A (en) 1977-04-21 1978-07-11 Eli Lilly And Company Somatostatin analogs and intermediates thereto
US4253998A (en) 1979-03-09 1981-03-03 American Home Products Corporation Peptides related to somatostatin
US4277394A (en) 1979-04-23 1981-07-07 Takeda Chemical Industries, Ltd Tetrapeptidehydrazide derivatives
US4317815A (en) 1979-06-13 1982-03-02 Coy David Howard LH-RH Antagonists
US4622244A (en) * 1979-09-04 1986-11-11 The Washington University Process for preparation of microcapsules
US4253997A (en) 1979-12-17 1981-03-03 American Home Products Corporation Anti-ovulatory decapeptides
JPS5692846A (en) 1979-12-27 1981-07-27 Takeda Chem Ind Ltd Tetrapeptide derivative and its preparation
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
DE3218151A1 (de) * 1982-05-14 1983-11-17 Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal Mikroporoese, pulverfoermige polylactide und verfahren zu deren herstellung
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
CA1256638A (en) * 1984-07-06 1989-06-27 Motoaki Tanaka Polymer and its production
JPH0678425B2 (ja) 1984-07-06 1994-10-05 和光純薬工業株式会社 重合体の新規製造法
DE3678308D1 (de) * 1985-02-07 1991-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von mikrokapseln.
JP2551756B2 (ja) 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
JP2526589B2 (ja) * 1986-08-08 1996-08-21 武田薬品工業株式会社 ペプチド含有マイクロカプセルおよびその製造法
JPH0725689B2 (ja) * 1986-10-07 1995-03-22 中外製薬株式会社 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤
AU606383B2 (en) * 1987-03-06 1991-02-07 Research Triangle Institute Polymer blends for selective biodegradability
JPH0613602B2 (ja) * 1987-07-14 1994-02-23 三井東圧化学株式会社 ｄ▲ｌ▼−乳酸−グリコール酸共重合物の製造方法
US4897811A (en) 1988-01-19 1990-01-30 Nestor, Inc. N-dimensional coulomb neural network which provides for cumulative learning of internal representations
JP2827287B2 (ja) * 1988-07-05 1998-11-25 武田薬品工業株式会社 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル
DE68927904T2 (de) 1988-09-01 1997-09-04 Takeda Chemical Industries Ltd Fumagillol-Derivate
ES2053890T3 (es) 1988-09-01 1994-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Agente inhibidor de la angiogenesis.
JPH02212436A (ja) * 1989-02-14 1990-08-23 Japan Atom Energy Res Inst 徐放性基剤
EP0415294A3 (en) 1989-08-31 1991-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclohexanol derivatives, production and use thereof
CN2891061Y (zh) 2006-03-15 2007-04-18 鸿富锦精密工业（深圳）有限公司 一体式液晶电脑及其电脑主机

Also Published As

Publication number Publication date
ZA918168B (en) 1993-04-14
US5304377A (en) 1994-04-19
UA27707C2 (uk) 2000-10-16
ES2069221T3 (es) 1995-05-01
DE69107773T2 (de) 1995-06-29
GEP19981287B (en) 1998-09-01
DK0481732T3 (da) 1995-05-22
NO914032L (no) 1992-04-21
CA2053468C (en) 2002-07-09
NZ240214A (en) 1993-02-25
NO914032D0 (no) 1991-10-14
JP3196035B2 (ja) 2001-08-06
CN1060851A (zh) 1992-05-06
CN1057670C (zh) 2000-10-25
EP0481732A1 (en) 1992-04-22
AU644019B2 (en) 1993-12-02
CA2053468A1 (en) 1992-04-17
RU2103005C1 (ru) 1998-01-27
FI101454B1 (fi) 1998-06-30
LT3277B (en) 1995-05-25
LV10055A (lv) 1994-05-10
AU8586491A (en) 1992-04-30
JPH05112468A (ja) 1993-05-07
IE913624A1 (en) 1992-04-22
LTIP442A (en) 1994-11-25
KR920007632A (ko) 1992-05-27
PT99236A (pt) 1992-09-30
CN1043189C (zh) 1999-05-05
IE66705B1 (en) 1996-01-24
CN1116212A (zh) 1996-02-07
EP0481732B1 (en) 1995-03-01
FI914865A (fi) 1992-04-17
EE02958B1 (et) 1997-02-17
FI101454B (fi) 1998-06-30
NO302481B1 (no) 1998-03-09
ATE119035T1 (de) 1995-03-15
DE69107773D1 (de) 1995-04-06
KR100199119B1 (ko) 1999-06-15
FI914865A0 (fi) 1991-10-15
MX9101595A (es) 1992-06-05
LV10055B (en) 1995-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT99236B (pt) Processo para a preparacao de um polimero compreendendo um acido polilactico, um copolimero de acido glicolico e um acido carboxilico para utilizacao numa composicao de libertacao prolongada e de composicoes que o contem
JP2608242B2 (ja) 水溶性薬物のマイクロカプセルの製造法
EP0535937B1 (en) Prolonged release microparticle preparation and production of the same
US6045830A (en) Method of production of sustained-release preparation
JP3277342B2 (ja) 徐放性マイクロカプセルの製造法
US6419961B1 (en) Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
US6113943A (en) Sustained-release preparation capable of releasing a physiologically active substance
EP1142567B1 (en) Production of microspheres
US4652441A (en) Prolonged release microcapsule and its production
US6506410B1 (en) Sustained release microparticle and method for preparing the same
EP1022020A2 (en) Sustained-release preparation
JPH0720859B2 (ja) マイクロカプセルの製造法
JPH08151321A (ja) 徐放剤
JP3205884B2 (ja) 凝集防止剤をコーティングした徐放性微粒子製剤
JP3902272B2 (ja) 徐放性製剤の製造法

Legal Events

Date Code Title Description
BB1A Laying open of patent application

Effective date: 19920512

FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19990107

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 20010731