CN1098883C - 分散度均匀的聚乳酸微球制备新方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种分散度均匀的聚乳酸微球制备新方法，它是将聚乳酸和另一种聚酯的混合物溶液脱溶成膜，聚乳酸即以微球形式分散在另一种聚酯的连续相中。聚乳酸微球的粒径为1-10微米，其中80%以上分布在1-5微米。该方法可在常温下实施，适用于以聚乳酸微球为载体的各种药物控制释放系统。

Description

分散度均匀的聚乳酸微球制备新方法

本发明提出一种制备分散度均匀的聚乳酸微球新方法，属于高分子材料领域。

聚乳酸是一种可生物降解高分子，业经美国食品与医药管理局(Food andDrug Administration，FDA)批准作为药用辅料。其在生物医学领域有广泛应用，如用作药物控制释放材料、骨修复材料和组织工程支架材料等。聚乳酸作为药物控制释放载体，药物包裹或分散在聚合物内，通过聚合物降解或药物在聚合物中的渗透达到控制释放的目的。其在药物控制释放应用中，一般被制成薄膜，微球，微胶囊或者其它形状。聚乳酸微球与其它形状相比表面积更大，故药物释放速率更快。此外也可以做成悬浮液口服给药或喷雾给药，还可以通过皮下、静脉、肌肉注射给药。因此，有关聚乳酸微球药物控制释放系统的研究和应用最为广泛。聚乳酸微球药物控制释放系统主要用于抗癌化疗药物、激素类计划生育用药、多肽和蛋白质药物以及疫苗的控制释放。

用作药物控制释放的聚乳酸微球要求尽可能均匀的分散度，即微球的大小尽量一致。聚乳酸微球可采用熔融、溶剂挥发和喷雾干燥等方法制备。在这几种方法中，熔融法所制得的微球粒径范围较窄，但需较高温度，只适用于热稳定性高的药物(Pavanetto等，Eur.J.Pharm.Biopharm.，1994，40，27；朱颐申等，中国药科大学学报，1999，30，74)。但临床上使用的抗癌化疗药物、激素类计划生育用药、多肽和蛋白质药物以及疫苗的热稳定性都不能适应熔融法的要求。因此需要提出新的方法。

本发明的目的是为了建立一种制备具有均匀分散度聚乳酸微球的新方法，该方法可在室温时实施。

由聚乳酸和另一种聚酯如聚ε-己内酯的混合物溶液经脱溶所制得的共混物是一个相分离的体系，选择合适的混合比例，聚乳酸可以均匀地分散在另一种聚酯形成的连续相中(刘立建等，Biomacromolecules，2000，1,350)。

根据这一原理，本发明提出了一种制备粒径范围在1-5μm聚乳酸微球的新方法，具体说明如下：

一种制备粒径范围在1-5μm聚乳酸微球的新方法，它是聚乳酸和另一种聚酯按5∶95--50∶50的比例溶于有机溶剂中，得到的混合物溶液于室温(0℃--40℃)和常压下在平板或容器中挥发成膜，除去膜中的有机溶剂和另一种聚酯即得聚乳酸微球。

根据本发明的技术方案，所述的聚乳酸是指消旋乳酸的均聚物(PDLLA)、左旋乳酸的均聚物(PLLA)、右旋乳酸的均聚物(PDLA)、左旋乳酸均聚物与右旋乳酸均聚物的立体复合物和混合物、消旋乳酸与左旋乳酸的共聚物(PDLLA-co-PLLA)、消旋乳酸与右旋乳酸的共聚物(PDLLA-co-PDLA)、消旋乳酸均聚物与左旋乳酸均聚物的混合物、消旋乳酸均聚物与右旋乳酸均聚物的混合物以及均聚物与共聚物的混合物，其分子量从6000至1000000。

根据本发明的技术方案，所述的另一种聚酯是指聚(ε-己内酯)、聚乙醇酸、聚(β-羟基丁酸)和聚碳酸酯。

根据本发明的技术方案，所使用的有机溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺和甲苯。

本发明实施时，聚乳酸和另一种聚酯混合物溶液的浓度为1％-40％。

本发明实施时，所使用的平板和容器的材料包括玻璃、金属、塑料和陶瓷。

根据本发明的技术方案，除尽膜中的溶剂可在真空或常压下进行，压强从0.001大气压到1大气压，温度为10℃-60℃。

按本发明的方法制备的聚乳酸微球粒径尺寸为微米(μm)级，粒径的差别在10微米以内，80％左右的微球粒径差别在5微米以内。

实施本发明的技术方案所具有的有益效果：

原有制备分散度均匀的聚乳酸微球的主要方法是熔融法。使用这种方法需要较高温度，故只能用于热稳定性高的药物，不宜广泛使用。本发明提出的方法可在室温下实施，对药物的热稳定性没有特殊要求，且操作简便、容易实施，所得的聚乳酸微球的粒径为1-10微米，其中80％以上分布在1-5微米，可用于多种药物控制释放系统的制备。因此，本发明提出的方法在药物控制释放系统的制备中具有重要的应用前景。

附图说明：

图1为实施例1制备的聚乳酸微球的形态；图2为实施例1制备的聚乳酸微球的粒径分布；图3为实施例3制备的聚乳酸微球的形态；图4为实施例3制备的聚乳酸微球的粒径分布。

以下结合具体的实施例对本发明的技术方案作更进一步的说明：

实施例1：1份聚(L-乳酸)和1份聚(ε-己内酯)溶于18份二氯甲烷中，所得到的混合物溶液浓度为10％(w/w)。将此溶液倾倒于水平的玻璃平板上，使溶剂在20℃挥发成膜。将膜从玻板上揭下并除尽溶剂和除去聚(ε-己内酯)即得聚乳酸微球。该微球形态由环境扫描电镜(ESEM)测定(图1)，粒径分布由专用计算机程序给出(图2)。

按本实施例制备的聚乳酸微球粒径分布在1-10微米之间，其中80％以上分布在1-5微米。

实施例2：1份聚(L-乳酸)和1份聚(ε-己内酯)溶于18份三氯甲烷中。以下操作步骤同实施例一。所得聚乳酸微球的粒径80％以上分布在1-5微米。

实施例3：1份聚(L-乳酸)和3份聚(ε-己内酯)溶于36份二氯甲烷中。以下操作步骤同实施例一。所得聚乳酸微球的形态和粒径分布见图3和图4。其中80％以上的微球粒径分布在1-5微米。

实施例4：1份聚(L-乳酸)和9份聚(ε-己内酯)溶于90份二氯甲烷中。以下操作步骤同实施例一。其中80％以上的微球粒径分布在1-5微米。

实施例5：1份聚(D-乳酸)和1份聚(ε-己内酯)溶于18份二氯甲烷中。以下操作步骤同实施例一。所得聚乳酸微球的粒径80％以上分布在1-5微米。

实施例6：1份聚(L-乳酸)、1份聚(D-乳酸)和2份聚(ε-己内酯)溶于36份二氯甲烷中。以下操作步骤同实施例一。所得聚乳酸微球粒径80％以上分布在1-5微米。

Claims (6)

1.一种制备聚乳酸微球的方法，其特征在于将聚乳酸和另一种聚酯的混合物溶液在0℃-40℃脱溶成膜，除尽膜中的溶剂和另一种聚酯后即得分散度均匀的、粒径分布在1-10微米的聚乳酸微球，所述的另一种聚酯选自聚(ε-己内酯)、聚乙醇酸、聚(β-羟基丁酸)或聚碳酸酯。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的聚乳酸为消旋乳酸的均聚物、左旋乳酸的均聚物、右旋乳酸的均聚物、左旋乳酸均聚物与右旋乳酸均聚物的立体复合物和混合物、消旋乳酸与左旋乳酸的共聚物、消旋乳酸与右旋乳酸的共聚物、消旋乳酸均聚物与左旋乳酸均聚物的混合物、消旋乳酸均聚物与右旋乳酸均聚物的混合物以及均聚物与共聚物的混合物中的一种，其分子量从6000至1000000。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的聚乳酸和另一种聚酯在他们的混合物中的相对比例从5∶95--50∶50，混合物在溶液中浓度为1％--40％。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的混合溶液的溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺或甲苯。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：除尽膜中的溶剂在真空或常压下进行，除溶剂的压强从0.001大气压到1大气压。

6.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：除溶剂时的温度为10℃-60℃。

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