DE69107773T2

DE69107773T2 - Zusammensetzung zur verlängerter Freigabe und Polymere dafür.

Info

Publication number: DE69107773T2
Application number: DE69107773T
Authority: DE
Inventors: Seiko Kawanishi Hyogo 666-01 Ishiguro; Yasuaki Ohyamazaki-Cho Otokuni-Gun Kyoto 618 Ogawa; Minoru Kawanishi Hyogo 666-01 Yamada
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-10-16
Filing date: 1991-10-15
Publication date: 1995-06-29
Anticipated expiration: 2011-10-16
Also published as: KR920007632A; FI914865A; NZ240214A; ATE119035T1; FI101454B1; LV10055B; KR100199119B1; US5304377A; MX9101595A; CN1116212A; ZA918168B; DE69107773D1; FI914865A0; LTIP442A; EP0481732A1; IE66705B1; CA2053468A1; IE913624A1; ES2069221T3; AU644019B2

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Präparat mit verlängerter Freisetzung und Polymere für dieses Präparat.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Biologisch abbaubare Polymere können als Grundlagen für pharmazeutische Präparate, wie z.B. Mikrokapseln, verwendet werden. Ein derartiges Polymer wird in JP- Kokai A-61-28521 (entsprechend US-A-4.677.191 und 4.683.288) beschrieben, die lehren, daß die Polykondensations-Reaktion von Milchsäure und/oder Glykolsäure mit oder ohne Katalysator ein derartiges Polymer oder Copolymer hervorbringt.
JP-A-1-57087 (entsprechend US-A-4.652.441, 4.711.782 und 4.917.893) beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung, die derartige biologisch abbaubare Polymere verwenden.
JP-Kokai A-62-54760 (entsprechend US-A4.728.721 und 4.849.228) erwähnt, daß das anfängliche Freisetzungsmuster von Mikrokapseln für den Wirkstoff verbessert werden kann, indem eine Lösung des biologisch abbaubaren Polymers mit Wasser gewaschen wird, um die wasserlösliche niedermolekulare Fraktion zu entfernen.
JP-Kokai A-2-212.436 beschreibt ein pharmazeutisches Polymer mit verlängerter Freisetzung, das durch direkte Entwässerungs-Polykondensation von Milchsäure und/oder Glykolsäure mit einer Hydroxycarbonsäure zugänglich ist.
EP-A-0.263.490 und JP-A-02.212.436 beschreiben die Verwendung von Copolymeren aus Glykolsäure und einer α-Hydroxycarbonsäure als biologisch abbaubarer Träger für Wirkstoffe.
EP-A-0.281.482 beschreibt Polymer-Mischungen für selektive biologische Abbaubarkeit. Vorherbestimmte oder zuvor ausgewählte biologische Abbaugeschwindigkeiten können durch Auswahl geeigneter Mischungs-Komponenten erreicht werden. Ein Beispiel ist eine Mischung aus Poly-&epsi;-caprolacton und Poly-L- milchsäure-co-glykolsäure.
In einem Präparat mit verlängerter Freisetzung, das eine Dispersion einer Arzneimittel-Wirksubstanz in einer biologisch abbaubaren makromolekularen Verbindung umfaßt, wird bevorzugt, die Wirkstoff-Freisetzungsrate wie gewünscht steuern zu können. Im allgemeinen wird die Freisetzungsdauer eines derartigen Präparats mit verlängerter Freisetzung gesteuert, indem die Monomer- Zusammensetzung und das Molekulargewicht des für das Präparat verwendeten biologisch abbaubaren Polymers eingestellt werden. Die Wirkstoff-Freisetzungsrate ist vorzugsweise über die gesamte Dauer der Freisetzung konstant. Wie hierin zuvor erwähnt, wurden viele Vorschläge gemacht, wie das anfängliche Freisetzungsmuster dieses Typs von Präparaten verbessert werden kann. Falls die gewählte Freisetzungsdauer jedoch vergleichsweise kurz ist, passiert oft, daß der Wirkstoff massiv in der zweiten Hälfte der Freisetzungsdauer freigesetzt wird. Weiters muß die Zusammensetzung und das Molekulargewicht des biologisch abbaubaren Polymers für jeden verwendeten Wirkstoff und jede gewählte Freisetzungsdauer optimiert werden, was viel Zeit und Aufwand erfordert.
Weiters ist es schwierig, bei Verwendung eines Präparats, bei dem zwei Arten von Mikrokapseln mit unterschiedlicher Freisetzungsdauer gemischt werden, ein konstantes Freisetzungsmuster zu erhalten, da das Freisetzungsmuster des Mischpräparats dazu neigt, sich im Verlauf der Wirkstoff-Freisetzung diskontinuierlich zu verändern.
Die Autoren der vorliegenden Erfindung erforschten dieses Gebiet der Technik, um die obigen Nachteile zu vermeiden, und fanden, daß, falls die Dauer der Wirkstoff- Freisetzung unter Verwendung eines einfachen Gemischs aus einem biologisch abbaubaren Polymer mit einer vergleichweise niedrigen Abbaugeschwindigkeit und einem biologisch abbaubaren Polymer mit einer vergleichweise hohen Abbaugeschwindigkeit gesteuert wird, die Freisetzungs-Charakteristik des Systems in der zweiten Hälfte der Freisetzungsdauer gegenüber jener eines Systems, das ein Copolymer derselben Monomer-Zusammensetzung verwendet, bemerkenswert verbessert wird. Die vorliegende Erfindung basiert auf dem obigen Befund.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung richtet sich demgemäß auf (1) ein Polymer für ein Präparat mit verlängerter Freisetzung, das eine Polymilchsäure (A) und ein Copolymer (B) aus Glykolsäure und einer Hydroxycarbonsäure der Formel (I)
HO HCOOH
worin R eine Alkylgruppe mit 2 - 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, umfaßt, vermischt in einem Gewichtsverhältnis von 10/90 bis 90/10, und (2) ein Präparat mit verlängerter Freisetzung, das eine wirksame Menge eines wasserlöslichen Wirksubstanz in dem Polymer (1) enthält.

DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORM

In dieser Beschreibung bedeutet das Molekulargewicht das Polystyrol-Äquivalent- Molekulargewicht, bestimmt durch Gelpermeationschromatografie (GPC) unter Verwendung von Polystyrol als Vergleichsstandard. Bei der Bestimmung der Molekulargewichte wurden die GPC-Säule KF804L x 2 (Showa Denko) und als mobile Phase Chloroform verwendet.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendete Polymilchsäure kann eine beliebige aus L-, D- und DL-Polymilchsäure sein, falls jedoch ein Lösungsmittel in der Formulierung verwendet wird, beträgt das Molverhältnis von D- und L-Milchsäure in der D,L-Polymilchsäure vom Standpunkt der Löslichkeit aus gesehen üblicherweise 75/25 bis 25/75, vorzugsweise 48/52 bis 25/75, noch bevorzugter 45/55 bis 25/75. Vorzugsweise wird eine Polymilchsäure verwendet, die einen Molekulargewichts- Spitzenwert von 5.000 bis 30.000 und bei alleiniger Verwendung eine Freisetzungsdauer von etwa 2 - 4 Monaten aufweist.
Es sind zwei Verfahren für die Synthese der Polymilchsäure bekannt, nämlich die ringöffnende Polymerisation von Lactid, das ein Dimer von Milchsäure ist, und die wasserentziehende Polykondensation von Milchsäure. Zur Herstellung eines Polymers mit vergleichsweise niedrigem Molekulargewicht zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist die direkte wasserentziehende Polykondensation von Milchsäure (siehe JP- A-61-28521) leichter durchzuführen.
Beim Copolymer (B) umfaßt die dieses aufbauende Hydroxycarbonsäure der allgemeinen Formel (1) u.a. 2-Hydroxybuttersäure, 2-Hydroxyvaleriansäure, 2-Hydroxy- 3-methylbuttersäure, 2-Hydroxycapronsäure, 2-Hydroxyisocapronsäure, 2- Hydroxycaprylsäure, etc. Besonders bevorzugt wird 2-Hydroxybuttersäure. Diese 2- Hydroxycarbonsäuren können jeweils D-, L- oder D,L-Konfiguration besitzen, vorzugsweise wird allerdings die D,L-Verbindung verwendet. Die Art der Copolymerisation des Copolymers (B) kann Zufalls-, Block- oder Pfropf- Copolymerisation sein. Unter derartigen Glykolsäure-Copolymeren werden jene bevorzugt, die bei alleiniger Verwendung in einem Präparat im Körper mit vergleichbarer Geschwindigkeit abgebaut werden und innerhalb eines Monats einen wasserlöslichen Wirkstoff freisetzen.
Der bevorzugte Anteil an Glykolsäure (I) im Copolymer (B) liegt im Bereich von 40 - 70 Mol-% Glykolsäure bzw. der Anteil der Hydroxycarbonsäure im Bereich von 60 - 30 Mol-%. Falls der Anteil an Glykolsäure weniger als 40 Mol-% beträgt, ist das Wirkstoff-Freisetzungsmuster möglicherweise nicht linear, während der Einsatz von mehr als 70 Mol-% Glykolsäure das Copolymer kaum löslich in Lösungsmitteln macht, was die Herstellung der Präparate erschwert. Außerdem besitzt das Glykolsäure- Copolymer vorzugsweise einen durch GPC bestimmten Molekulargewichts-Spitzenwert von 5.000 - 20.000.
Ein Syntheseverfahren des Glykolsäurecopolymers (B) wurde für das Glykolsäure- L-Leucinsäure-Copolymer in JP-Kokai A-2-212.436 beschrieben. Das Copolymer (B) kann jedoch leicht nach den allgemeinen Syntheseverfahren hergestellt werden (z.B. gemäß JP-Kokai A-61-28.521).
In der pharmazeutischen Grundlage der vorliegenden Erfindung können Polymilchsäure (A) und Glykolsäure-Copolymer (B) in einem Mischungsverhältnis von 10/90 bis 90/10, vorzugsweise 25/75 bis 75/25 (Gew.), verwendet werden. Falls der Anteil einer der beiden Komponenten darüber hinausgeht, weist das resultierende therapeutische System ein Freisetzungsmuster auf, das sich nicht sehr von jenem System unterscheidet, das ausschließlich aus dieser Komponente besteht, und zeigt die gewünschte lineare Freisetzungs-Charakteristik während der zweiten Hälfte der Freisetzung nicht. Das Misch-Verfahren kann ein beliebiges sein.
Die so erhaltene biologisch abbaubare Polymer-Zusammensetzung kann als pharmazeutische Grundlage für Präparate mit verlängerter Freisetzung verwendet werden, wie z.B. für Mikrokapseln.
Die wasserlösliche Wirksubstanz, die in die obigen Präparate eingebaut werden kann, umfaßt jene Substanzen, die stark hydrophil sind und niedrige Wasser-Öl- Verteilungskoeffizienten aufweisen. Der Wasser-Öl-Verteilungskoeffizient bedeutet, daß der Verteilungskoeffizient zwischen beispielsweise Octanol und Wasser nicht höher als etwa 0,1 ist.
Obwohl die Natur derartiger wasserlöslicher Wirksubstanzen praktisch nicht eingeschränkt ist, können eine Vielzahl von physiologisch aktiven Peptiden, Antibiotika, Antitumor-Mitteln, Antipyretika, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Expektorantien gegen Husten, Sedativa, Muskelrelaxantien, Antiepileptika, Mittel gegen Geschwüre, Antidepressiva, Antiallergika, Kardiotonika, Mittel gegen Arrhythmie, Vasodilatoren, blutdrucksenkende Diuretika, Antidiabetika, Antikoagulantien, hämostatische Mittel, Mittel gegen Tuberkulose, Hormone, Narkotikaantagonisten, Knochenresorption-Inhibitoren, Angiogenese-Inhibitoren, etc. verwendet werden.
Das in der vorliegenden Erfindung verwendete, physiologisch aktive Peptid ist eines, das aus zwei oder mehr Aminosäure-Resten besteht und vorzugsweise ein Molekulargewicht von etwa 200 - 80.000 aufweist.
Als Beispiele für derartige Peptide kann ein ein luteinisierendes Hormon freisetzendes Hormon ("luteinizing hormone-releasing hormone", LH-RH) und seine funktionellen Analogen angeführt werden, wie z.B. die Polypeptide der Formel
(Pyr)Glu-R&sub1;-Trp-Ser-R&sub2;-R&sub3;-R&sub4;-Arg-Pro-R&sub5; (II)
worin R&sub1; His, Tyr, Trp oder p-NH&sub2;-Phe ist; R&sub2; Tyr oder Phe ist; R&sub3; Gly oder ein D- Aminosäure-Rest ist; R&sub4; Leu, Ile oder Nle ist; R&sub5; Gly-NH-R&sub6; (wobei R&sub6; H oder eine Niederalkylgruppe ist, die gegebenenfalls ein Hydroxylgruppe tragen kann) oder NH-R&sub6; (R&sub6; wie zuvor definiert) ist; und Salze davon [siehe US-A-3.853.837, 4.008.209 und 3.972.859, UK-A-1.423.083, "Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America" 78, 6509-6512, 1981].
In der obigen Formel (II) umfaßt der D-Aminosäure-Rest u.a. α-D-Aminosäure- Reste, die bis zu 9 Kohlenstoffatome enthalten (wie z.B. D-Leu, Ile, Nle, Val, Nval, Abu, Phe, Phg, Ser, Thr, Met, Ala, Trp, α-Aibu, etc.), die gegebenenfalls geeignete Substituenten tragen können (wie z.B. t-Butyl, t-Butoxy, t-Butoxycarbonyl, etc.). Natürlich können genauso Säuresalze und Metallkomplex-Verbindungen von Peptid (II) verwendet werden.
Wo auch immer in dieser Beschreibung Abkürzungen verwendet werden, um Aminosäuren, Peptide, Schutzgruppen, etc. in Verbindung mit dem Peptid der Formel (II) zu bezeichnen, sind es entweder Abkürzungen gemäß IUPAC-IUB Commission on Biological Nomenclature oder jene, die auf diesem Gebiet allgemein verwendet werden. Falls weiters irgendeine Aminosäure in Form von optischen Isomeren vorkommen kann, ist das L-Isomer gemeint, falls nicht anders angegeben.
Ein repräsentativer Vertreter ist ein Polypeptid der Formel (II), worin R&sub1; His, R&sub2; Tyr, R&sub3; D-Leu, R&sub4; Leu und R&sub5; NHCH&sub2;-CH&sub3; ist.
Das Polypeptid kann ebenso eine beliebige LH-RH-Antagonist-Verbindung sein (siehe US-A-4.086.219, 4.124.755, 4.253.997 und 4.317.815).
Weitere Beispiele für das Peptid umfassen Insulin, Somatostatin, Somatostatin- Derivate (US-A-4.087.390, US-A-4.093.574, 4.100.117 und 4.253.998), Wachstumshormon, Prolactin, adrenokortikotropes Hormon (ACTH), melanozytenstimulierendes Hormon (MSH), thyrotropin-freisetzendes Hormon ("thyrotropin- releasing hormone", TRH) und Salze und Derivate davon (JP-Kokai A-50-121.273 und 52-116.465), schilddrüsen-stimulierendes Hormon ("thyroid-stimulating hormone" TSH), luteinisierendes Hormon (LH), follikel-stimulierendes Hormon (FSH), Vasopressin, Vasopressin-Derivate [Desmopressin, Folia Endocrinologica Japonica 54, 5, 676-691 (1978)], Oxytocin, Kalzitonin, Nebenschilddrüsen-Hormon, Glukagon, Gastrin, Sekretin, Pankreocymin, Cholecystokinin, Angiotensin, menschliches Plazental- Lactogen, menschliches chorionisches Gonadotropin ("human chorionic gonadotropin", HCG), Enkephalin, Enkephalin-Derivate [US-A-4.277.394, EP-A-31.567], Endorphin, Kyotorphin, Interferone (α, β und γ), Interleukine (I, II und III), Taftsin, Thymopoietin, Thymosin, Thymostimulin, Thymus-Humoralfaktor (TH F), Thymus-Serumfaktor (TSF), sowie Derivate davon (US-A-4.229.438) und andere Thymus-Faktoren [Advances in Medicine 125, 10, 835-843 (1983)], Tumornekrosefaktor (TNF), kolonie-stimulierender Faktor ("colony stimulating factor", CSF), Motilin, Dynorphin, Bombesin, Neurotensin Cerulein, Bradykinin, Urokinase, Asparaginase, Kallikrein, Substanz P, Nervenwachstumsfaktor, Blutkoagulationsfaktor VIII, Blutkoagulationsfaktor IX, Lysozym-Chlorid, Polymyxin B, Kolistin, Gramicidin, Bacitracin, Erythropoietin (EPO), etc.
Die Antitumor-Mittel können Bleomycin-Hydrochlorid, Methotrexat, Actinomycin D, Mitomycin C, Vinblastin-Sulfat, Cisplatin, Daunorubicin-Hydrochlorid, Adriamycin, Neocarzinostatin, Cytosinarabinosid, Fluoruracil, Tetrahydrofuryl-5- fluoruracil, Krestin, Picibanil, Lentinan, Levamisol, Bestatin, Azimexon, Glycyrrhizin, poly I:C, poly A:U, poly ICLC usw. sein..
Die Antibiotika sind Gentamycin, Dibekacin, Kanendomycin, Lividomycin, Tobramycin, Amikacin, Fradiomycin, Sisomicin, Tetracyclin-Hydrochlorid, Oxytetracyclin-Hydrochlorid, Rolitetracyclin, Doxycyclinhydrochlorid, Ampicillin, Piperacillin, Ticarcillin, Cephalothin, Cephaloridin, Cefotiam, Cefsulodin, Cefmenoxim, Cefmetazol, Cefazolin, Cefotaxim, Cefoperazon, Ceftizoxim, Moxalactam, Thienamycin, Sulfazecin, Azthreonam, etc.
Die Antipyretika, Analgetika und Expektorantien können Natriumsalicylat, Sulpyrin, Natriumflufenamat, Diclofenac-Natrium, Indomethacin-Natrium, Morphin- Sulfat, Pethidin-Hydrochlorid, Levorphanol-Tartrat, Oxymorphon, etc. sein.
Die Expektorantien gegen Husten können Ephedrin-Hydrochlorid, Methylephedrin-Hydrochlorid, Noscapin-Hydrochlorid, Kodein-Phosphat, Dihydrokodein-Phosphat, Alloclamid-Hydrochlorid, Clofedanol-Hydrochlorid, Picoperidamin-Hydrochlorid, Cloperastin, Protokylol-Hydrochlorid, Isoproterenol- Hydrochlorid, Salbutamol-Sulfat, Terubutalin-Sulfat, etc. umfassen.
Die Sedativa können Chlorpromazin-Hydrochlorid, Prochlorperazin, Trifluoperazin, Atropin-Sulfat, Methylscopolamin-Bromid, etc. sein.
Die Muskelrelaxantien können Pridinol-Methansulfonat, Tubocurarin-Chlorid, Pancuronium-Bromid, etc. sein.
Die Antiepileptika umfassen Natriumphenytoin, Ethosuximid, Acetazolamid- Natrium, Chlordiazepoxid-Hydrochlorid, etc.
Die Mittel gegen Geschwüre umfassen Metoclopramid, Histidin-Hydrochlorid, etc.
Die Antidepressiva umfassen Imipramin, Clomiparmin, Noxiptilin, Phenelzin- Sulfat, etc.
Die Antiallergika umfassen Diphenhydramin-Hydrochlorid, Chlorpheniramin- Maleat, Tripelennamin-Hydrochlorid, Methdilazin-Hydrochlorid, Clemizol- Hydrochlorid, Diphenylpyralin-Hydrochlorid, Methoxyphenamin-Hydrochlorid, etc.
Die Kardiotonika umfassen trans-π-Oxo-Kampfer, Theophyllol, Aminophyllin, Etilefrin-Hydrochlorid, etc.
Die Mittel gegen Arrhythmie umfassen Propranolol-Hydrochlorid, Alprenolol- Hydrochlorid, Bufetolol-Hydrochlorid, Oxprenolol-Hydrochlorid, etc.
Die Vasodilatoren umfassen Oxyfedrin-Hydrochlorid, Diltiazem-Hydrochlorid, Tolazolin-Hydrochlorid, Hexobendin, Bamethan-Sulfat, etc.
Die blutdrucksenkenden Diuretika umfassen Hexamethonium-Bromid, Pentolinium, Mecamylamin-Hydrochlorid, Ecarazin-Hydrochlorid, Clonidin- Hydrochlorid, etc.
Die Antidiabetika umfassen Glymidin-Natrium, Glipizid, Phenformin- Hydrochlorid, Buformin-Hydrochlorid, Metformin, etc.
Die Antikoagulantien umfassen Heparin-Natrium, Natriumcitrat, etc.
Die Hämostatika umfassen Thromboplastin, Thrombin, Menadion- Natriumbisulfit, Acetomenaphthon, &epsi;-Aminocapronsäure, Tranexamsäure, Carbazochrom-Natriumsulfonat, Adenochrommonoaminoguanidin-Methansulfonat, etc.
Die Tuberkulostatika umfassen Isoniazid, Ethambutol, Natrium-p-aminosalizylat, etc.
Die Hormone umfassen Prednisolon-Succinat, Prednisolon-Natriumphosphat, Dexamethason-Natriumsulfat, Betamethason-Natriumphosphat, Hexestrol-Phosphat, Hexestrol-Acetat, Methimidazol, etc.
Die Narkotikaantagonisten umfassen Levallorphan-Tartrat, Nalorphin- Hydrochlorid, Naloxazon-Hydrochlorid, etc.
Die Knochenresorptions-Inhibitoren umfassen (schwefelhältige Alkyl-)- Aminomethylen-Bisphosphonsäure, etc.
Die Angiogenese-Inhibitoren umfassen angiostatisches Steroid [Science 221, 719 (1983)], Fumagillin (z.B. EP-A-325.199, etc.), Fumagillol-Derivate (z.B. EP-A-357.061, 359.036, 386.667, 415.294, etc.), etc.
Der Anteil des wasserlöslichen Wirkstoffs hängt von der Art des Wirkstoffs, von der erwarteten pharmakologischen Wirkung und deren Dauer, etc. ab, aber seine Konzentration in der inneren wäßrigen Phase der Wasser-in-Öl-(W/O)-Emulsion im Zuge der Mikroeinkapselung durch ein In-Wasser-Trocknen-Verfahren wird zwischen etwa 0,001 Gew.-% und etwa 90 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 - 80 Gew.-%, gewählt.
Das Präparat mit verlängerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung kann nach der an sich bekannten Herstellungstechnik hergestellt werden (siehe beispielsweise US- A4.652.441). Ein Beispiel für das Herstellungsverfahren umfaßt das Herstellen einer W/O-Emulsion unter Verwendung einer wäßrigen Lösung des wasserlöslichen Wirkstoffs als innere wäßrige Phase, der gegebenenfalls eine den Wirkstoff zurückhaltende Substanz, wie z.B. Gelatine, Albumin, Pektin oder Agar, zugegeben wird, und einer Lösung des Präparats mit verlängerter Freisetzung der vorliegenden Erfindung als ölige Phase, indem die W/O-Emulsion in einem wäßrigen Medium zu einer W/O/W-Emulsion dispergiert und letztere in Wasser getrocknet wird, um Mikrokapseln mit verzögerter Freisetzung zu erhalten, die den wasserlöslichen Wirkstoff enthalten.
Derartige Mikrokapseln können ebenso durch Sprühtrocknung der W/O- Emulsion hergestellt werden.
Andere Formen des Präparats mit verlängerter Freisetzung als Mikrokapseln können auch hergestellt werden, indem eine geeignete Dispersion der biologisch abbaubaren Zusammensetzung geschmolzen und die Schmelze zu Perlen, Stäben, Nadeln und anderen Formen geformt wird.
Die Dosierformen zur Verabreichung von Mikrokapseln der vorliegenden Erfindung umfassen Injektionen, Implantate und Wirkstoffe, die durch die muköse Membran von Rectum oder Uterus absorbiert werden.
Die auf die obige Weise erhaltenen Mikrokapseln werden, falls nötig nach leichtem Zerdrücken, gesiebt, um übermäßig große Mikrokapseln zu eliminieren. Die mittlere Korngröße der Mikrokapseln liegt im Bereich von etwa 0,5 - 1.000 µm und wünschenswert innerhalb des Bereichs von etwa 2 bis 500 µm. Falls die Mikrokapseln als Injektionen in Form einer Suspension verwendet werden, kann die Korngröße ausreichen, solange sie den Anforderungen an die Dispersionsfähigkeit und Injizierbarkeit genügt, wünschenswerterweise beispielsweise im Bereich von etwa 2 - 100 µm.
Die nach den Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellten Mikrokapseln besitzen viele Vorteile. Beispielsweise durchlaufen sie während der Herstellung kaum Aggregation oder Kohäsion zu- bzw. aneinander. Es können Mikrokapseln erhalten werden, die bei beliebiger Größe ausreichend sphärische Form aufweisen. Der Schritt des Entfernens des Lösungsmittels aus der öligen Phase ist leicht zu steuern, wodurch die Oberflächenstruktur der Mikrokapseln gesteuert werden kann, die für die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs entscheidend ist (einschließlich z.B. der Anzahl und Größe von Poren, die als Hauptwege der Wirkstoff-Freisetzung dienen sollen).
Die nach dem Verfahren dieser Erfindung hergestellten Mikrokapseln können leicht als Injektionen und Implantate intramuskulär, subkutan oder in ein Organ, eine Gelenkshöhle oder einen Schädigungsbereich, wie z.B. einem Tumor, verabreicht werden. Sie können ebenso in verschiedenen Dosierformen verabreicht werden und daher als Materialien zur Herstellung derartiger Dosierformen verwendet werden.
Bei der Herstellung der Mikrokapseln gemäß der vorliegenden Erfindung für eine Injektion werden die Mikrokapseln der vorliegenden Erfindung beispielsweise zusammen mit einem Dispergiermittel (z.B. Tween 80, HCO-60, Carboxymethylzellulose, Natriumalginat, etc.), einem Konservierungsmittel (z.B. Methylparaben, Propylparaben, etc.), einem Isotonikum (z.B. Natriumchlorid, Mannit, Sorbit, Glukose, etc.) in einem wäßrigen Medium dispergiert oder zusammen mit einem Pflanzenöl, wie z.B. Sesamöl oder Maisöl, in einem wäßrigen Medium suspendiert werden. Eine derartige Dispersion oder Suspension wird zu einer praktisch anwendbaren Injektion mit verzögerter Freisetzung formuliert.
Weiters kann die obige Mikrokapsel-Injektion mit verzögerter Freisetzung in eine stabilere Injektion mit verzögerter Freisetzung umgewandelt werden, indem ein zusätzlicher Exzipient (z.B. Mannit, Sorbit, Lactose, Glukose, etc.) zugegeben wird, das resultierende Gemisch erneut dispergiert und Verfestigung durch Gefrier- oder Sprüh- Trocknung bewirkt wird, unter eventueller Zugabe von destilliertem Wasser zur Injektion oder eines beliebigen geeigneten Dispergiermittels.
Die Dosis des Präparats mit verzögerter Freisetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann in Abhängigkeit von der Art und Menge des wasserlöslichen Wirkstoffs, der die aktive Komponente darstellt, der Dosierform, der Dauer der Wirkstoff- Freisetzung, vom Empfänger-Tier (z.B. Warmblüter, wie z.B. Mäuse, Ratten, Hasen, Schafe, Schweine, Kühe, Pferde, Menschen) und Zweck der Verabreichung variieren, sollte jedoch im Bereich der wirksamen Dosis der aktiven Komponente liegen. Beispielsweise kann die einzelne Dosis der Mikrokapseln pro Tier im Bereich von etwa 0,1 - 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0,2 - 50 mg/kg Körpergewicht, geeignet ausgewählt werden.

[Beispiele]

Die folgenden Vergleichs- und Arbeitsbeispiele sollen zur detaillierteren Beschreibung der vorliegenden Erfindung dienen.

Vergleichsbeispiel 1

In einen 1000 ml Vierhalskolben mit Stickstoff-Einleitrohr und Kühler wurden 247,7g einer 90%-igen D,L-Milchsäure-Lösung, 95,1 g Glykolsäure und 130,1 g D,L-2- Hydroxybuttersäure eingebracht und die Charge in einem Stickstoffgas-Strom innerhalb von 5 h auf 90ºC/400 mmHg - 150ºC/30 mmHg erhitzt um Wasser abzudestillieren. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck von 5 - 7 mmHg 72 h lang weiter auf 150 - 175ºC erhitzt, wonach es abgekühlt wurde und bernsteinfarbenes Milchsäure-Glykolsäure-2-Hydroxybuttersäure-Copolymer ergab.
Dieses Copolymer wurde in 1000 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung unter Rühren in 60ºC-warmes Wasser gegossen. Der teigartige Polymer-Niederschlag wurde gewonnen und im Vakuum bei 30ºC getrocknet.
Der Molekulargewichts-Spitzenwert (GPC) des erhaltenen Milchsäure- Glykolsäure-2-Hydroxybuttersäure-Copolymers betrug 12.000.

Vergleichsbeispiel 2

In 0,25 ml destilliertes Wasser wurden 350 mg TRH ("thyrotropin releasing hormone", thyrotropin-freisetzendes Hormon) gelöst, gefolgt von der Zugabe von 4,65 g des in Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Milchsäure-Glykolsäure-2-Hydroxybuttersäure Copolymers, gelöst in 5 ml Methylenchlorid. Das Gemisch wurde mit einem kleinen Homogenisator 60 s lang gerührt, was eine W/O-Emulsion ergab. Diese Emulsion wurde auf 18ºC abgekühlt und in 1250 ml einer 0,15%-gen wäßrigen Lösung von Polyvinylalkohol (PVA) gegossen, die zuvor auf 19ºC temperiert wurde, und das Gemisch wurde mit einem Turbohomogenisator behandelt, was eine W/O/W-Emulsion ergab. Anschließend wurde diese W/O/W-Emulsion bei Raumtemperatur gerührt, um das Methylenchlorid abzudampfen und die innere W/O-Emulsion zu verfestigen, die durch Zentrifugieren abgetrennt wurde. Dieses Produkt wurde wiederum in dest. Wasser dispergiert und zentrifugiert, um den freien Wirkstoff und dergleichen auszuwaschen. Die gewonnenen Mikrokapseln wurden zu einem Pulver gefriergetrocknet. Das Ergebnis eines in vitro-Freisetzungstests der obigen Mikrokapseln in Phosphatpuffer (pH = 7,0) bei 37ºC ist in Tabelle 1 dargestellt.

Vergleichsbeispiel 3

In 0,8 ml dest. Wasser wurden 450 mg Leuprorelin-Acetat (TAP-144) und 40 mg Gelatine gelöst und die Lösung zu einer Lösung von 4,5 g des in Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Milchsäure-Glykolsäure-2-Hydroxybuttersäure-Copolymers in 5 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde mit einem Kompakthomogenisator 60 s lang gerührt, was eine W/O-Emulsion ergab. Diese Emulsion wurde auf 18ºC abgekühlt und in 1200 ml einer 0,15%-igen wäßrigen Lösung von Polyvinylalkohol (PVA) gegossen, die zuvor auf 20ºC temperiert wurde, und das Gemisch wurde mit einem Turbohomomischer behandelt, was eine W/O/W-Emulsion ergab. Anschließend wurde diese W/O/W-Emulsion bei Raumtemperatur gerührt, um das Methylenchlorid abzudampfen und die innere W/O-Emulsion zu verfestigen, gefolgt von Zentrifugieren. Dieses Produkt wurde erneut in dest. Wasser dispergiert und wiederum zentrifugiert, um den freien Wirkstoff und dergleichen auszuwaschen.
Die so erhaltenen Mikrokapseln wurden zu einem Pulver gefriergetrocknet. Das Ergebnis eines in vitro-Freisetzungstests der obigen Mikrokapseln in Phosphatpuffer (pH = 7,0) bei 37ºC ist in Tabelle 2 dargestellt.

Vergleichsbeispiel 4

In einen 1000 ml Vierhalskolben mit Stickstoff-Einleitrohr und Kühler wurden 247,7 g einer 90%-igen D,L-Milchsäure-Lösung und 190,2 g Glykolsäure eingebracht und die Charge in einem Stickstoffgas-Strom 5 h lang auf 90ºC/500 mmHg - 150ºC/30 mmHg erhitzt, um Wasser konstant abzudestillieren. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck von 5 - 7 mmHg 28 h lang weiter auf 150 - 180ºC erhitzt, wonach es abgekühlt wurde und bernsteinfarbenes Milchsäure-Glykolsäure-Copolymer ergab.
Das so erhaltene Copolymer wurde in 1000 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung unter Rühren in 60ºC-warmes Wasser gegossen. Der teigartige Polymer- Niederschlag wurde gewonnen und im Vakuum bei 30ºC getrocknet.
Der mittels GPC bestimmte Molekulargewichts-Spitzenwert des erhaltenen Milchsäure-Glykolsäure-Copolymers betrug 12.000.

Vergleichsbeispiel 5

In 0,8 ml dest. Wasser wurden 450 mg Leuprorelin-Acetat (TAP-144) und 40 mg Gelatine gelöst und die Lösung einer Lösung von 4,5 g des in Vergleichsbeispiel 1 erhaltenen Milchsäure-Glykolsäure-Copolymers in 5 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde mit einem Kompakthomogenisator 60 s lang homogenisiert, was eine W/O-Emulsion ergab. Diese Emulsion wurde auf 18ºC abgekühlt und in 1200 ml einer 0,15%-igen wäßrigen Lösung von Polyvinylalkohol (PVA) gegossen, die zuvor auf 20ºC temperiert wurde. Das Gemisch wurde mit einem Turbohomomischer behandelt, was eine W/O/W-Emulsion ergab. Anschließend wurde diese W/O/W-Emulsion bei Raumtemperatur gerührt, um das Methylenchlorid abzudampfen und die innere W/O- Emulsion zu verfestigen, die durch Zentrifugieren gewonnen wurde. Dieses Produkt wurde erneut in dest. Wasser dispergiert und wiederum zentrifugiert, um den freien Wirkstoff etc. auszuwaschen.
Die gewonnenen Mikrokapseln wurden zu einem Pulver lyophilisiert. Das Ergebnis eines in vitro-Freisetzungstests der obigen Mikrokapseln in Phosphatpuffer (pH = 7,0) bei 37ºC ist in Tabelle 2 dargestellt.

Bezugsbeispiel 1

In einen 1000 ml Vierhalskolben mit Stickstoff-Einleitrohr und Kühler wurden 495,4 g einer 90%-igen D,L-Milchsäure-Lösung eingebracht und die Charge in einem Stickstoffgas-Strom 5 h lang auf etwa 90ºC/400 mmHg - 150ºC/30 mmHg erhitzt, um konstant Wasser abzudestillieren. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck von 5 - 7 mmHg 65 h lang weiter auf etwa 150 - 175ºC erhitzt wonach es abgekühlt wurde und bernsteinfarbene Polymilchsäure ergab.
Dieses Polymer wurde in 1000 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung unter Rühren in 60ºC-warmes Wasser gegossen. Der teigartige Polymer-Niederschlag wurde gewonnen und im Vakuum bei 30ºC getrocknet.
Der mittels GPC bestimmte Molekulargewichts-Spitzenwert der erhaltenen Polymilchsäure betrug 16.000.

Bezugsbeispiel 2

In einen 1000 ml Vierhalskolben mit Stickstoff-Einleitrohr und Kühler wurden 190,2 g Glykolsäure und 260,2 g D,L-2-Hydroxybuttersäure eingebracht und die Charge in einem Stickstoffgas-Strom 5 h lang auf etwa 90ºC/400 mmHg - 150ºC/30 mmHg erhitzt um Wasser abzudestillieren. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck von 5 - 7 mmHg 72 h lang weiter auf etwa 150 - 175ºC erhitzt, wonach es abgekühlt wurde und bernsteinfarbenes Glykolsäure-2-Hydroxybuttersäure- Copolymer ergab.
Dieses Copolymer wurde in 1000 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung unter Rühren in 60ºC-warmes Wasser gegossen. Der teigartige Polymer-Niederschlag wurde gewonnen und im Vakuum bei 30ºC getrocknet.
Der mittels GPC bestimmte Molekulargewichts-Spitzenwert des erhaltenen Glykolsäure-2-Hydroxybuttersäure-Copolymers betrug 10.000.

Bezugsbeispiel 3

In einen 1000 ml Vierhalskolben mit Stickstoff-Einleitrohr und Kühler wurden 300 g einer 90%-igen D,L-Milchsäure-Lösung und 100 g 90%-ige L-Milchsäure eingebracht und die Charge in einem Stickstoffgas-Strom 4 h lang auf 100ºC/500 mmHg - 150ºC/30 mmHg erhitzt, um konstant Wasser abzudestillieren. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck von 5 - 7 mmHg 24 h lang weiter auf etwa 150 - 180ºC erhitzt wonach es abgekühlt wurde und bernsteinfarbenes Milchsäurepolymer ergab.
Dieses Polymer wurde in 1000 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung unter Rühren in 60ºC-warmes Wasser gegossen. Der teigartige Polymer-Niederschlag wurde gewonnen und im Vakuum bei 30ºC getrocknet.
Der mittels GPC bestimmte Molekulargewichts-Spitzenwert des erhaltenen Milchsäure-Polymers betrug 7.000.

Bezugsbeispiel 4

In einen 1000 ml Vierhalskolben mit Stickstoff-Einleitrohr und Kühler wurden 145,8 g einer 90%-igen D,L-2-Hydroxybuttersäure-Lösung und 177,7 g Glykolsäure eingebracht und die Charge in einem Stickstoffgas-Strom 3,5 h lang auf 100ºC/500 mmHg - 150ºC/30 mmHg erhitzt, um konstant Wasser abzudestillieren. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck von 5 - 7 mmHg 27 h lang weiter auf etwa 150 - 180ºC erhitzt, wonach es abgekühlt wurde und bernsteinfarbenes Glykolsäure-2-Hydroxybuttersäure-Copolymer ergab.
Dieses Copolymer wurde in 1000 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung unter Rühren in 60ºC-warmes Wasser gegossen. Der teigartige Polymer-Niederschlag wurde gewonnen und im Vakuum bei 25ºC getrocknet.
Der mittels GPC bestimmte Molekulargewichts-Spitzenwert des erhaltenen Glykolsäure-2-Hydroxybuttersäure-Copolymers betrug 14.000.

Beispiel 1

Unter Verwendung eines 3 : 1 Gemischs (Gew.) der in Bezugsbeispiel 1 hergestellten Polymilchsäure und des in Bezugsbeispiel 2 hergestellten Glykolsäure-2- Hydroxybuttersäure-Copolymers wurden nach der Vorgangsweise aus Vergleichsbeispiel 2 Mikrokapseln hergestellt. Das Ergebnis eines in vitro- Freisetzungstests der obigen Mikrokapseln in Phosphatpuffer (pH = 7,0) bei 37ºC ist in Tabelle 1 dargestellt.

Beispiel 2

Unter Verwendung eines 1 : 1 Gemischs (Gew.) der in Bezugsbeispiel 1 hergestellten Polymilchsäure und des in Bezugsbeispiel 2 hergestellten Glykolsäure-2- Hydroxybuttersäure-Copolymers wurden nach der Vorgangsweise aus Vergleichsbeispiel 2 Mikrokapseln hergestellt. Das Ergebnis eines in vitro- Freisetzungstests der obigen Mikrokapseln in Phosphatpuffer (pH = 7,0) bei 37ºC ist in Tabelle 1 dargestellt.

Beispiel 3

Unter Verwendung eines 1 : 3 Gemischs (Gew.) der in Bezugsbeispiel 1 hergestellten Polymilchsäure und des in Bezugsbeispiel 2 hergestellten Glykolsäure-2- Hydroxybuttersäure-Copolymers wurden nach der Vorgangsweise aus Vergleichsbeispiel 2 Mikrokapseln hergestellt. Das Ergebnis eines in vitro- Freisetzungstests der obigen Mikrokapseln in Phosphatpuffer (pH = 7,0) bei 37ºC ist in Tabelle 1 dargestellt. [Tabelle 1] % Restgehalt an TRH, (%)a) Ein Tag Eine Woche Zwei Wochen Drei Wochen Vier Wochen Fünf Wochen Sechs Wochen Vergleichs-Beispiel Beispiel a) 1/30 m Phosphatpuffer, pH 7,0, 37ºC
Aus Tabelle 1 ist ersichtlich, daß die Freisetzungsdauer auf 6, 4 bzw. 3 Wochen eingestellt werden kann, indem das Mischungsverhältnis von Polymilchsäure (A) und Glykolsäure-2-Hydroxybuttersäure-Copolymer (B) variiert wird. Weiters können alle Mikrokapseln der Erfindung den Wirkstoff mit im wesentlichen derselben Geschwindigkeit freisetzen, während die Mikrokapseln aus Vergleichsbeispiel 2 nicht dazu in der Lage sind.

Beispiel 4

Unter Verwendung eines 3 : 1 Gemischs (Gew.) der in Bezugsbeispiel 1 hergestellten Polymilchsäure und des in Bezugsbeispiel 1 hergestellten Glykolsäure-2- Hydroxybuttersäure-Copolymers wurden nach der Vorgangsweise aus Vergleichsbeispiel 3 Mikrokapseln hergestellt. Das Ergebnis eines in vitro- Freisetzungstests der obigen Mikrokapseln in Phosphatpuffer (pH = 7,0) bei 37ºC ist in Tabelle 2 dargestellt.

Beispiel 5

Unter Verwendung eines 1 : 1 Gemischs (Gew.) der in Bezugsbeispiel 1 hergestellten Polymilchsäure und des in Bezugsbeispiel 1 hergestellten Glykolsäure-2- Hydroxybuttersäure-Copolymers wurden nach der Vorgangsweise aus Vergleichsbeispiel 3 Mikrokapseln hergestellt. Das Ergebnis eines in vitro- Freisetzungstests der obigen Mikrokapseln in Phosphatpuffer (pH = 7,0) bei 37ºC ist in Tabelle 2 dargestellt.

Beispiel 6

Unter Verwendung eines 1 : 3 Gemischs (Gew.) der in Bezugsbeispiel 1 hergestellten Polymilchsäure und des in Bezugsbeispiel 2 hergestellten Glykolsäure-2- Hydroxybuttersäure-Copolymers wurden nach der Vorgangsweise aus Vergleichsbeispiel 3 Mikrokapseln hergestellt. Das Ergebnis eines in vitro- Freisetzungstests der obigen Mikrokapseln in Phosphatpuffer (pH = 7,0) bei 37ºC ist in Tabelle 2 dargestellt. [Tabelle 2] % Restgehalt an TAP-144 (%)a) Ein Tag Eine Woche Zwei Wochen Drei Wochen Vier Wochen Fünf Wochen Sechs Wochen Vergleichs-Beispiel Beispiel a) 1/30 m Phosphatpuffer, pH 7,0, 37ºC
Aus Tabelle 2 ist ersichtlich, daß die Freisetzungsdauer auf die gewünschte Dauer eingestellt werden kann, indem das Mischungsverhältnis von Polymilchsäure (A) und Glykolsäure-2-Hydroxybuttersäure-Copolymer (B) variiert wird. Während die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffs aus den Mikrokapseln aus Vergleichsbeispiel 3 nicht konstant war, können alle Mikrokapseln der vorliegenden Erfindung den Wirkstoff über die gesamte Dauer mit im wesentlichen derselben Geschwindigkeit freisetzen. Wie in Vergleichsbeispiel 5 gezeigt, erzielte die Kombination von Polymilchsäure (A) und Milchsäure-Glykolsäure-Copolymer (B) nicht den Effekt der Erfindung.

Beispiel 7

In 0,4 in dest. Wasser wurden 400 mg Leuprorelin-Acetat (TAP-144) gelöst und die Lösung zu einer Lösung von 4,0 g eines 1 : 1 Gemischs der Polymilchsäure aus Bezugsbeispiel 3 und des Glykolsäure-2-Hydroxybuttersäure-Copolymers aus Bezugsbeispiel 4 in 5 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wurde mit einem Kompakthomogenisator 60 s lang homogenisiert, was eine W/O-Emulsion ergab. Diese Emulsion wurde auf 18ºC abgekühlt und in 1200 ml einer 0,1%-igen wäßrigen Lösung von Polyvinylalkohol (PVA) gegossen, die zuvor auf 20ºC temperiert wurde. Das Gemisch wurde mit einem Turbohomomischer homogenisiert, was eine W/O/W- Emulsion ergab. Anschließend wurde diese W/O/W-Emulsion bei Raumtemperatur gerührt, um das Methylenchlorid abzudampfen und die innere W/O-Emulsion zu verfestigen, die danach durch Zentrifugieren gewonnen wurde. Dieses Produkt wurde erneut in dest. Wasser dispergiert und wiederum zentrifugiert, um den freien Wirkstoff, etc. auszuwaschen.
Die gewonnenen Mikrokapseln wurden zu einem Pulver lyophilisiert. Das Ergebnis eines in vitro-Freisetzungstests der obigen Mikrokapseln in Phosphatpuffer (pH = 7,0) bei 37ºC ist in Tabelle 3 dargestellt. [Tabelle 3] % Restgehalt an TAP-144 (%)a) Ein Tag Eine Woche Zwei Wochen Drei Wochen Vier Wochen Fünfs Wochen Beispiel a) 1/30 m Phosphatpuffer, pH 7,0, 37ºC
Bei Herstellung eines therapeutischen Systems mit verlängerter Freisetzung unter Verwendung der pharmazeutischen Grundlage, die eine Mischung einer Polymilchsäure und eines Glykolsäure-Copolymers gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt, kann die Wirkstoff-Freisetzungsdauer des therapeutischen Systems frei gesteuert werden, indem das Mischungsverhältnis variiert wird. Weiters wird der Wirkstoff mit einer konstanten Geschwindigkeit während der gesamten Freisetzungsdauer frei gesetzt, ohne massive Freisetzung (burst) in der Anfangsphase.

Claims

1. Polymerzusammensetzung für ein Präparat mit verlängerter Freisetzung, die umfaßt:

(A) eine Polymilchsäure und

(B) ein Copolymer aus Glykolsäure und einer Hydroxycarbonsäure der Formel

HO HCOOH

worin R für eine Alkylgruppe mit 2 - 8 Kohlenstoffatomen steht und das Gewichtsverhältnis von (A) zu (B) im Bereich von 10/90 bis 90/10 inklusive liegt.

2. Polymerzusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Polymilchsäure ein Polymer aus D-Milchsäure und L-Milchsäure ist.

3. Polymerzusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Polymilchsäure ein Polymer aus D-Milchsäure und L-Milchsäure ist und das Molverhältnis von D- zu L- Milchsäure 45/55 bis 25/75 beträgt.

4. Polymerzusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Polymilchsäure einen durch GPC bestimmten Molekulargewichts-Spitzenwert von 5.000 bis 30.000 aufweist.

5. Polymerzusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Hydroxycarbonsäure ein Vertreter der Gruppe, bestehend aus 2-Hydroxybuttersäure, 2-Hydroxyvaleriansäure, 2- Hydroxy-3-methylbuttersäure, 2-Hydroxycapronsäure, 2-Hydroxyisocapronsäure und 2- Hydroxycaprylsäure, ist.

6. Polymerzusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Copolymer ein Copolymer ist, worin jeweils der Anteil von Glykolsäure im Bereich von 40 bis 70 Mol-% liegt und der Anteil der Hydroxycarbonsäure 60 bis 30 Mol-% beträgt.

7. Polymerzusammensetzung nach Anspruch 1, worin das Copolymer einen durch GPC bestimmten Molekulargewichts-Spitzenwert von 5.000 bis 20.000 aufweist.

8. Verfahren zur Herstellung einer Polymerzusammensetzung für ein Präparat mit verlängerter Freisetzung, das umfaßt: das Vermischen

(A) einer Polymilchsäure und

(B) eines Copolymers aus Glykolsäure und einer Hydroxycarbonsäure der Formel

HO HCOOH

worin R für eine Alkylgruppe mit 2 - 8 Kohlenstoffatomen steht, in einem Gewichtsverhältnis im Bereich von 10/90 bis 90/10.

9. Verfahren nach Anspruch 8, worin die Polymilchsäure ein Polymer aus D- Milchsäure und L-Milchsäure ist.

10. Verfahren nach Anspruch 8, worin die Polymilchsäure ein Polymer aus D- Milchsäure und L-Milchsäure ist und das Molverhältnis von D- zu L-Milchsäure 45/55 bis 25/75 beträgt.

11. Verfahren nach Anspruch 8, worin die Polymilchsäure einen durch GPC bestimmten Molekulargewichts-Spitzenwert von 5.000 bis 30.000 aufweist.

12. Verfahren nach Anspruch 8, worin die Hydroxycarbonsäure ein Vertreter der Gruppe, bestehend aus 2-Hydroxybuttersäure, 2-Hydroxyvaleriansäure, 2-Hydroxy-3- methylbuttersäure, 2-Hydroxycapronsäure, 2-Hydroxyisocapronsäure und 2- Hydroxycaprylsäure, ist.

13. Verfahren nach Anspruch 8, worin das Copolymer ein Copolymer ist, worin jeweils der Anteil von Glykolsäure im Bereich von 40 bis 70 Mol-% und der Anteil der Hydroxycarbonsäure im Bereich von 60 bis 30 Mol-% liegt.

14. Verfahren nach Anspruch 8, worin das Copolymer einen durch GPC bestimmten Molekulargewichts-Spitzenwert von 5.000 bis 20.000 aufweist.

15. Präparat mit verlängerter Freisetzung, das umfaßt: einen wasserlöslichen Arzneimittelwirkstoff, der in einer Polymerzusammensetzung für ein Präparat mit verlängerter Freisetzung dispergiert ist, die umfaßt:

(A) eine Polymilchsäure und

(B) ein Copolymer aus Glykolsäure und einer Hydroxycarbonsäure der Formel

HO HCOOH

16. Präparat mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 15, worin die Polymilchsäure ein Polymer aus D-Milchsäure und L-Milchsäure ist.

17. Präparat mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 15, worin die Polymilchsäure ein Polymer aus D-Milchsäure und L-Milchsäure ist und das Molverhältnis von D- zu L-Milchsäure 45/55 bis 25/75 beträgt.

18. Präparat mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 15, worin die Polymilchsäure einen durch GPC bestimmten Molekulargewichts-Spitzenwert von 5.000 bis 30.000 aufweist.

19. Präparat mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 15, worin die Hydroxycarbonsäure ein Vertreter der Gruppe, bestehend aus 2-Hydroxybuttersäure, 2- Hydroxyvaleriansäure, 2-Hydroxy-3-methylbuttersäure, 2-Hydroxycapronsäure, 2- Hydroxyisocapronsäure und 2-Hydroxycaprylsäure, ist.

20. Präparat mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 15, worin das Copolymer ein Copolymer ist, worin jeweils der Anteil von Glykolsäure im Bereich von 40 bis 70 Mol-% und der Anteil der Hydroxycarbonsäure im Bereich von 60 bis 30 Mol-% liegt.

21. Präparat mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 15, worin das Copolymer einen durch GPC bestimmten Molekulargewichts-Spitzenwert von 5.000 bis 20.000 aufweist.

22. Präparat mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 15, worin der wasserlösliche Arzneimittelwirkstoff ein physiologisch wirksames Polypeptid ist.

23. Präparat mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 22, worin das physiologisch wirksame Polypeptid ein ein leuteinisierendes Hormon freisetzendes Hormon oder dessen funktionale Analogen ist.

24. Präparat mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 23, worin die funktionalen Analogen des ein leuteinisierendes Hormon freisetzenden Hormons Verbindungen der Formel

(Pyr)Glu-R&sub1;-Trp-Ser-R&sub2;-R&sub3;-R&sub4;-Arg-Pro-R&sub5;

sind, worin R&sub1; His, Tyr, Trp oder p-NH&sub2;-Phe bedeutet; R&sub2; Tyr oder Phe bedeutet; R&sub3; Gly oder einen D-Aminosäurerest bedeutet; R&sub4; Leu, Ile oder Nle bedeutet; und R&sub5; Gly-NH- R&sub6; bedeutet (wobei R&sub6; = H oder eine niedere Alkylgruppe, die gegebenenfalls eine Hydroxylgruppe besitzen kann, ist) oder NH-R&sub6; (wobei R&sub6; wie zuvor definiert ist) bedeutet oder Salze davon sind.

25. Präparat mit verlängerter Freisetzung nach Anspruch 22, worin das physiologisch wirksame Polypeptid (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr--D-Leu-Leu-Arg- Pro-NH-C&sub2;H&sub5; oder ein Acetat davon ist.