KR101811070B1 - 지혈 스폰지 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 생체재료의 다공성 매트릭스, 및 스폰지의 적어도 한 표면과 안정하게 결합된, 적용된 조직에 대한 상기 스폰지의 부착성을 향상시키는 물질을 포함하는 지혈 복합 스폰지, 이러한 스폰지의 제조 방법, 및 지혈에서의 그의 용도를 제공한다.
Description
본 발명은 지혈 스폰지 분야, 상기 스폰지의 제조 방법 및 그의 지혈에서의 용도에 관한 것이다.
인간 또는 동물 기원의 응고 인자를 기재로 하는 생물학적 접착제가 오랫동안 공지되어 왔다. 피브리노겐 및 인자 XIII를 기재로 하는 조직 접착제의 제조 방법이 US 4,362,567, US 4,298,598 및 US 4,377,572에 기재되어 있다. 조직 접착제는 보통 피브리노겐에 대해 효소로 작용하여 피브린을 형성하고, 인자 XIII에 대해 효소로 작용하여 안정한 피브린 응괴를 얻기 위하여 피브린을 가교시키는 활성 인자 XIIIa를 형성하는 트롬빈을 함유하는 별도의 성분과 함께 적용된다.
상처 치유를 개선시키거나 출혈을 중단시키기 위하여 콜라겐 패드가 수년동안 사용되어 왔다. 그의 지혈에서의 메카니즘은 혈소판 응집 및 활성화, 활성화 혈소판의 표면 상에 트롬빈의 형성 및 피브리노겐에 대한 트롬빈의 촉매 작용에 의한 지혈성 피브린 응괴의 형성을 바탕으로 한다. 콜라겐 패드 또는 시트의 지혈 작용을 개선시키기 위하여, 이러한 패드내에 지혈 인자를 포함시키는 것이 제안되어 왔다.
US 4,600,574에는 피브리노겐 및 인자 XIII와 조합된 콜라겐을 기재로 하는 조직 접착제가 기재되어 있다. 이러한 물질은 즉시 사용가능한 동결 건조 형태로 제공된다. 피브리노겐 및 인자 XIII는, 콜라겐 플랫 물질을 피브리노겐 및 인자 XIII를 포함하는 용액으로 함침시키고, 상기 물질을 동결 건조시킴으로써, 콜라겐과 조합된다.
WO 97/37694에는 콜라겐 및 상기 콜라겐내에 균질하게 분포된 혈액 응고의 활성화제 또는 전활성화제를 기재로 하는 지혈 스폰지가 개시되어 있다. 이러한 스폰지는 공기 건조되거나 동결 건조되었을 수 있는 건조 형태로 제공된다. 그러나, 그것은 여전히 2% 이상의 수분 함량을 함유한다.
US 5,614,587에는, 다기능으로 활성화된 합성 친수성 중합체를 사용하여 가교된 콜라겐을 포함하는 생물접착제 조성물, 뿐만 아니라 이러한 조성물을 사용하여 제1 표면과 제2 표면 사이에 접착을 수행하는 방법 (여기서, 제1 및 제2 표면 중 적어도 하나는 본래의 조직 표면일 수 있음)이 논의되어 있다.
물리적 특성을 변경시키기 위하여 기계적으로 파괴시킨 콜라겐-함유 조성물이 US 5,428,024, US 5,352,715 및 US 5,204,382에 기재되어 있다. 이러한 특허는 일반적으로 미소섬유의 불용성 콜라겐에 관한 것이다. 주사가능한 콜라겐 조성물이 US 4,803,075에 기재되어 있다. 주사가능한 골/연골 조성물이 US 5,516,532에 기재되어 있다. 물에 현탁될 수 있고, 특정 표면 전하 밀도를 갖는, 5 ㎛ 내지 850 ㎛의 크기 범위의 건조 입자를 포함하는 콜라겐-기재 전달 매트릭스가 WO 96/39159에 기재되어 있다. 상처 드레싱을 형성하기 위한 에어로졸 스프레이로서 유용한 1 ㎛ 내지 50 ㎛의 입도를 갖는 콜라겐 제제가 US 5,196,185에 기재되어 있다. 콜라겐 조성물을 기재한 다른 특허는 US 5,672,336 및 US 5,356,614를 포함한다.
본 발명의 대상은, 생체재료의 매트릭스, 및 스폰지의 적어도 한 표면과 안정하게 결합된, 적용된 조직에 대한 스폰지의 부착성을 향상시키는 물질을 포함하며, 여기서 상기 물질은 히드로겔 형성 성분을 본질적으로 갖지 않는 것인, 지혈 다공성 복합 스폰지이다.
본 발명자들은 상처 치유를 위한 섬유질 생체재료의 종래 패드, 특히 콜라겐 패드가 지혈이 손상된 상태에서 (예를 들어, 헤파린화 후에) 지혈을 유도하지 못한다는 것을 발견하였다. 본 발명의 스폰지는 지혈을 개선시킨다.
또한, 본 발명자들은, 추가의 물질이 바이오매트릭스 물질의 표면 상에 활성 지혈 층으로서 존재할 경우, 이러한 층이, 물질이 특히 조직에 대한 스폰지의 적용 동안 상기 조직의 기하학적 구조로 조절될 때 스폰지로부터 분리되는 경향이 있다는 점에서 불안정한 경향이 있다는 것을 발견하였다.
또한, 본 발명자들은, 추가의 히드로겔 형성 성분, 예컨대 미립자 물질, 예를 들어 젤라틴 입자의 부재가 특히 스폰지의 팽윤 특성을 전체적으로 저하시키는 것과 관련하여 유리한 특성을 갖는다는 것을 발견하였다.
본 발명의 스폰지가 제공된다는 점에서 이러한 결점을 극복하는 것이 가능하다.
추가의 측면은
a) 생체재료의 매트릭스의 다공성 스폰지를 제공하는 단계,
b) 본질적으로 히드로겔 형성 성분을 갖지 않는, 적용된 조직에 대한 상기 스폰지의 부착성을 향상시키는 물질을 현탁액, 용액 또는 분말 형태로 제공하는 단계,
c) b)의 물질이 상기 스폰지의 적어도 한 표면과 안정하게 결합되도록 a)와 b)를 접촉시켜 지혈 복합 스폰지를 얻는 단계, 임의로
d) 단계 c)에서 얻어진 복합 스폰지를 건조시키는 단계, 임의로
e) 단계 c) 또는 d)에서 얻어진 상기 복합 스폰지를 멸균하는 단계
를 포함하는, 지혈 다공성 스폰지의 제조 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면은 손상 부위에 지혈 다공성 복합 스폰지를 투여하는 것을 포함하는, 손상의 치료 방법에 관한 것이다.
또한, 본원에 개시된 스폰지 및 제약 활성 물질을 포함하는, 상처 덮개 제조용 키트가 제공된다. 이러한 키트 및 그의 성분은 특히 손상의 치료를 위한 의료용 스폰지의 제조를 위한 것이다.
당업자라면, 하기 개시된 모든 바람직한 실시양태가 특정 실시양태의 예이며, 일반적인 본 발명의 개념을 불가피하게 제한하는 것은 아니라는 것을 쉽게 이해할 것이다. 또한, 모든 특정 실시양태는, 상호 배타적이지 않다면, 모든 본 발명의 측면 및 실시양태에 대해 임의의 조합으로 판독될 수 있다. 당업자에 의해 인지되는 모든 균등물 또는 명백한 변경 또는 변형은 본 발명에 포함된다.
본 발명의 목적은 생체재료의 매트릭스, 및 스폰지의 적어도 한 표면과 안정하게 결합된, 적용된 조직에 대한 스폰지의 부착성을 향상시키는 물질을 포함하며, 여기서 상기 물질은 본질적으로 히드로겔 형성 성분을 갖지 않는 것인, 지혈 다공성 복합 스폰지이다.
본 발명에 따른 "안정하게 결합된"이란, 적용된 조직에 대한 상기 스폰지의 부착성을 향상시키는 물질이 조직에 대한 이러한 스폰지의 적용 동안, 심지어 스폰지가, 예를 들어 적용 동안 구부러질 경우에도 상기 조직의 기하학적 구조로 조절되어 스폰지와 견고하게 결합된 채로 유지된다는 것을 의미한다.
바람직하게는, 생체재료는 콜라겐, 단백질, 생체중합체 또는 폴리사카라이드이다. 콜라겐, 젤라틴, 피브린, 폴리사카라이드, 예를 들어 키토산 및 그의 유도체, 보다 바람직하게는 콜라겐 및 키토산, 특히 바람직하게는 콜라겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 생체재료가 특히 바람직하다.
스폰지는 손상 부위에 적용될 때 체액을 흡수할 수 있는 생체재료의 다공성 네트워크이다. 또한, 스폰지는 일반적으로 가요성이고, 다양한 형상을 갖는 다양한 조직 및 위치 상에 적용하기에 적합하다.
본 발명에 사용되는 콜라겐은, 다공성 또는 섬유질 매트릭스로 가공될 수 있는 액체, 패스티, 섬유질 또는 분말형 콜라겐 물질로부터의 물질을 비롯하여, 겔을 형성하기에 적합한 임의의 콜라겐으로부터의 것일 수 있다. 스폰지의 제조를 위한 콜라겐 겔의 제조는, 예를 들어 EP 0891193 (본원에 참고로 포함됨)에 기재되어 있으며, 겔 형성이 일어날 때까지의 산성화 및 이후의 pH 중성화를 포함할 수 있다. 겔 형성 능력 또는 가용성을 개선시키기 위하여, 건조될 때 안정한 스폰지를 형성하는 특성이 감소되지 않는 한, 콜라겐을 (부분적으로) 가수분해시키거나 개질시킬 수 있다.
본 발명에 따른 콜라겐 스폰지는 바람직하게는 콜라겐 필름의 밀도와 비교하여 더 낮은 밀도를 갖는다. 바람직하게는, 밀도는 1 ㎤ 당 약 5 내지 약 100 mg인 반면, 필름의 밀도는 1 ㎤ 당 약 650 mg 초과이다. 본 발명에 따른 특히 바람직한 콜라겐 스폰지는 상표명 매트리스팁트(Matristypt)® 하에 시판되는 것이다.
스폰지 매트릭스의 콜라겐 또는 젤라틴은 바람직하게는 동물 기원, 바람직하게는 소 또는 말의 것이다. 그러나, 인간 콜라겐이 또한 이종 단백질에 대한 환자의 과민성이 있는 경우에 사용될 수 있다. 스폰지의 또 다른 성분은 바람직하게는 인간 기원의 것이며, 이것은 스폰지를 특히 인간에 적용하기에 적합하게 한다.
바람직한 실시양태에서, 스폰지의 다공성 네트워크를 형성하는 섬유질 생체적합성 중합체의 매트릭스 물질은 건조된 다공성 스폰지 (w/w-%)의 1 내지 50%, 1 내지 10%, 바람직하게는 약 3%를 구성한다.
바람직한 실시양태에서, 하기에 "물질"로 칭해지는, 적용된 조직에 대한 상기 스폰지의 부착성을 향상시키는 물질은 제1 가교성 성분 및 반응 가능 조건 하에 제1 가교성 성분과 가교하는 제2 가교성 성분을 포함하는 2가지 예비중합체의 혼합물, 또는 상기 스폰지와 관련하여 형성된 중합체이다.
상기 스폰지의 적어도 한 표면과 안정하게 결합된, 적용된 조직에 대한 상기 스폰지의 부착성을 향상시키는 물질은 본질적으로 히드로겔 형성 성분을 갖지 않고, 특히 미립자 히드로겔 형성 성분, 예를 들어 젤라틴 미립자 물질 또는 젤라틴 입자를 갖지 않는다.
보다 바람직하게는, 상기 제1 및/또는 제2 가교성 성분은 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)의 유도체, 예를 들어 주어진 조건 하에 반응할 수 있는 유도체를 포함한다. 바람직하게는, 가교성 성분 중 하나가 조직과 공유 결합 반응할 수 있다.
지혈제로 사용하기 위한 스폰지에 적합한 이러한 물질은, 예를 들어 WO2008/016983 (전문이 본원에 참고로 포함됨)에 개시되어 있으며, 상표명 코씰(CoSeal)® 하에 상업적으로 입수가능하다. 바람직한 물질은 그 자체로 부속적인 지혈을 조정하고, 누출 부위를 기계적으로 봉합시키는데 적합할 수 있다. 이러한 물질은, 예를 들어 생체재흡수성 중합체, 특히 체액에 노출시 가교 및 응고되는 중합체이다. 또 다른 실시양태에서, 물질은 재흡수성 및/또는 생체적합성이고, 대상체, 특히 인간 대상체에 의해 6개월 미만, 3개월 미만, 1개월 미만 또는 2주 미만 이내에 분해될 수 있다.
적용된 조직에 대한 상기 스폰지의 부착성을 향상시키는 특정 물질은 제1 가교성 성분, 반응 가능 조건 하에서 제1 가교성 성분과 가교하는 제2 가교성 성분을 포함하며, 여기서 제1 및 제2 가교성 성분은 가교하여 층을 형성한다.
제1 가교성 성분은 다수의 친핵성 기를 포함할 수 있고, 제2 가교성 성분은 다수의 친전자성 기를 포함할 수 있다. 생물학적 유체와의 접촉시 또는 다른 반응 가능 조건 하에, 가교성 제1 및 제2 성분은 가교되어 간극을 갖는 다공성 매트릭스를 형성한다.
일부 측면에서, 물질의 제1 가교성 성분은 m개의 친핵성 기를 갖는 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드를 포함하고, 제2 가교성 성분은 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드를 포함한다. 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드는 2개 이상의 친핵성 기, 예를 들어 NH2, -SH, -H, -PH2 및/또는 -CO-NH-NH2를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드는 2개 이상의 1급 아미노 기를 포함한다. 일부 경우에, 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드는 2개 이상의 티올 기를 포함한다. 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체일 수 있다. 일부 경우에, 폴리에틸렌 글리콜은, 1급 아미노 기 및/또는 티올 기를 포함할 수 있는, 2개 이상의 친핵성 기를 포함한다. 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드는 2개 이상의 친전자성 기, 예컨대 CO2N(COCH2)2, -CO2H, -CHO, -CHOCH2, -N=C=O, -SO2CH=CH2, N(COCH)2 및/또는 -S-S-(C5H4N)을 포함할 수 있다. 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드는 2개 이상의 숙신이미딜 기를 포함할 수 있다. 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드는 2개 이상의 말레이미딜 기를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드는 폴리에틸렌 글리콜 또는 그의 유도체일 수 있다.
특정 실시양태에서, 제1 및/또는 제2 가교성 성분은, 바람직하게는 PEG를 포함하는 합성 중합체이다. 중합체는 조직에 대한 부착 및 가교에 적합한 활성 측기를 포함하는 PEG의 유도체일 수 있다. 바람직하게는, 접착제는 숙신이미딜, 말레이미딜 및/또는 티올 기를 포함한다. 2개의 중합체 구성에서, 하나의 중합체는 숙시닐 또는 말레이미딜 기를 가질 수 있고, 제2 중합체는 제1 중합체의 기에 부착될 수 있는 티올 또는 아미노 기를 가질 수 있다. 접착제의 이러한 또는 추가의 기는 조직에 대한 부착을 용이하게 할 수 있다.
바람직하게는, 적용된 조직에 대한 상기 스폰지의 부착성을 향상시키는 물질, 예컨대 상기 언급된 바와 같은 개질된 PEG 물질은 생체재료의 5 내지 50 mg/㎠, 바람직하게는 생체재료, 예를 들어 콜라겐의 10 내지 20 mg/㎠ 범위로 존재한다.
스폰지는 전체적으로 생분해성이며, 생체내에서 생물학적 분해에 적합하거나, 생체재흡수성이고, 즉 생체내에서 재흡수될 수 있다. 완전 재흡수는, 유의한 세포외 분획이 잔류하지 않는다는 것을 의미한다. 생분해성 물질은, 생분해성 물질이 생물학적 시스템으로부터 제거되고/거나 생물학적 시스템으로 화학적으로 도입될 수 있는 단위로 생물학적으로 분해될 수 있다는 점에서 비생분해성 물질과 상이하다. 바람직한 실시양태에서, 특정 물질, 매트릭스 물질 또는 스폰지는 전체로서, 대상체, 특히 인간 대상체에 의해 6개월 미만, 3개월 미만, 1개월 미만, 2주 미만내에 분해될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 스폰지는 적용된 조직에 대한 상기 스폰지의 부착성을 향상시키는 물질을 상기 스폰지의 적어도 한 표면 상에 연속 또는 불연속 층 형태로 갖는다.
본 발명의 스폰지는 바람직하게는 2.5 mm 미만, 보다 바람직하게는 약 1 mm 내지 약 2.5 mm의 전체 두께를 갖는다.
본 발명의 스폰지는 바람직하게는 최소 침습 수술에서, 예를 들어 복강경 적용에 사용된다.
스폰지는 건조될 수 있고, 건조 후에, 스폰지는 0.5 (본원에서 w/w로 제공된 백분율) 이상의 수분 함량을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 스폰지는 냉동 건조되거나 공기 건조될 수 있다.
스폰지는, 예를 들어 US 5,714,370 (본원에 참고로 포함됨)에 개시된 바와 같이, 피브리노겐, 트롬빈 또는 트롬빈 전구체를 비롯한, 혈액 응고의 활성화제 또는 전활성화제를 더 포함할 수 있다. 트롬빈 또는 트롬빈의 전구체는, 각각 혈액과 접촉될 때 또는 환자에 적용된 후에 트롬빈 활성을 유도하는 트롬빈 활성을 갖는 단백질로 이해된다. 그의 활성은 트롬빈 활성 (NIH-단위) 또는 상응하는 NIH-단위를 발생시키는 트롬빈 등가 활성으로 표현된다. 스폰지의 활성은 100 내지 10.000, 바람직하게는 500 내지 5.000일 수 있다. 하기에서, 트롬빈 활성은, 트롬빈의 활성 또는 임의의 등가 활성을 모두 포함하는 것으로 이해된다. 트롬빈 활성을 갖는 단백질은 알파-트롬빈, 메이조트롬빈, 트롬빈 유도체 또는 재조합 트롬빈으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 적합한 전구체는 아마도 프로트롬빈, 임의로는 인지질과 함께 인자 Xa, 인자 IXa, 활성화 프로트롬빈 착물, FEIBA, 내인성 또는 외인성 응고의 임의의 활성화제 또는 전활성화제 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 지혈 스폰지는 추가의 생리학적 물질과 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 스폰지는 바람직하게는 약리 활성 물질, 특히 항섬유소용해제, 예컨대 플라스미노겐-활성화제-억제제 또는 플라스민 억제제 또는 섬유소용해제의 불활성화제를 더 포함한다. 바람직한 항섬유소용해제는 아프로티닌 또는 아프로티닌 유도체, 알파2-매크로글로불린, 단백질 C 또는 활성화 단백질 C의 억제제 또는 불활성화제, 천연 물질과 경쟁적으로 작용하는 플라스민에 대한 결합을 모방하는 물질 및 섬유소용해제 활성을 억제하는 항체로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 약리 활성 물질로서, 항생제, 예컨대 항균제 또는 항진균제가 바람직하게는 스폰지에 균질하게 분포된 성분으로서, 본 발명에 따른 스폰지와 함께 사용될 수 있다. 또한, 생물 활성 물질, 예컨대 성장 인자 및/또는 진통제가 또한 본 발명의 스폰지에 존재할 수 있다. 이러한 스폰지는, 예를 들어 상처 치유에 유용할 수 있다.
또한, 스폰지의 재흡수를 조절할 수 있는, 즉 촉진하거나 억제할 수 있는 특정 효소 또는 효소 억제제와의 조합이 바람직하다. 이들 중, 콜라겐분해효소, 그의 향상제 또는 억제제가 존재한다. 또한, 적합한 방부제가 스폰지와 함께 사용되거나, 스폰지에 함유될 수 있다.
바람직한 실시양태가 유일한 활성 성분으로서 혈액 응고의 활성화제 또는 전활성화제를 함유하는 지혈 스폰지의 용도에 관한 것이지만, 혈액 응고 속도, 지혈 및 봉합의 품질, 예컨대 인장 강도, 내부 (접착) 강도 및 내구성에 영향을 미치는 추가의 물질이 포함될 수 있다.
내인성 또는 외인성 응고를 향상시키거나 개선시키는 전응고제, 예컨대 혈액 응고의 인자 또는 보조인자, 인자 XIII, 조직 인자, 프로트롬빈 착물, 활성화 프로트롬빈 착물 또는 착물의 일부분, 프로트롬비나제 착물, 인지질 및 칼슘 이온이 사용될 수 있다. 정확한 봉합이 요구되는 수술 절차의 경우, 지혈 스폰지를 환자에 적용한 후 및 응괴가 실행되기 전의 작업 시간을 연장시키는 것이 바람직할 수 있다. 응괴 반응의 연장은, 본 발명에 따른 스폰지가 적절한 양의 혈액 응고 억제제를 더 포함할 경우, 보장될 것이다. 억제제, 예컨대 임의로는 헤파린과 함께 항트롬빈 III 또는 임의의 다른 세린 프로테아제 억제제가 바람직하다.
또한, 물질의 국소적 불안정성 또는 과응고성을 방지하기 위하여, 이러한 첨가제, 특히 물질에 균일하게 분포된 트롬빈 또는 트롬빈의 전구체를 갖는 것이 바람직하다. 아마도, 균질 혼합물 중 트롬빈과 콜라겐의 친밀한 접촉으로 인하여, 특정 수분 함량을 갖고도, 트롬빈 활성은 놀랍게도 안정하다. 그럼에도 불구하고, 바람직하게는 폴리올, 폴리사카라이드, 폴리알킬렌 글리콜, 아미노산 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 트롬빈 안정화제가 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 모노- 또는 디사카라이드, 예컨대 글루코스 또는 사카로스 또는 트롬빈 활성을 안정화시킬 수 있는 임의의 당 또는 술폰화 아미노산의 예시적인 사용이 바람직하다.
또 다른 실시양태에서, 액체를 흡수할 수 있는 생체적합성 재흡수성 히드로겔이 본 발명의 스폰지 내에 함유된다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 스폰지를 포함하는 상처 덮개를 제공한다. 스폰지 및 모든 추가의 층은 적절한 치수의 상처 덮개를 즉시 사용할 수 있도록 제공될 수 있다. 스폰지 및/또는 덮개는, 바람직하게는 증상에 따라 3 mm 이상 또는 5 mm 이상 및/또는 20 mm 이하의 두께를 갖는 패드 또는 시트일 수 있다. 비교적 두꺼운 가요성 스폰지가 상처에 적용될 경우, 추가의 상처 분비물의 흡수에 대한 장벽으로서 작용할 수 있는 피브린이 형성되기 전에, 혈액 및 피브리노겐이 스폰지를 통해 흡수될 수 있도록 하는 것이 중요하다.
본 발명의 또 다른 측면은
a) 생체재료의 매트릭스를 포함하는 스폰지를 제공하는 단계,
b) 적용된 조직에 대한 상기 스폰지의 부착성을 향상시키는 물질을 현탁액, 용액 또는 분말 형태로 제공하는 단계,
c) b)의 물질이 상기 스폰지의 적어도 한 표면 상에 존재하도록 a)와 b)를 접촉시키는 단계, 및 임의로
d) 단계 c)에서 얻어진 스폰지를 건조시키는 단계
를 포함하는, 지혈 다공성 스폰지의 제조 방법에 관한 것이다.
건조는 냉동 건조 또는 공기 건조를 포함할 수 있고, 유체의 휘발성 성분의 제거를 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 상기한 본 발명에 따른 방법에 의해 얻을 수 있는 지혈 다공성 스폰지를 제공한다. 또한, 지혈 스폰지에 대한 상기한 모든 바람직한 실시양태는 이러한 수득가능한 스폰지로 이해될 수 있다.
또한, 본 발명은, 생체재료의 매트릭스, 및 적용된 조직에 대한 스폰지의 부착성을 향상시키는 물질을 포함하는 지혈 다공성 복합 스폰지를 투여하는 것을 포함하는, 손상의 치료 방법을 제공한다. 손상은 상처, 출혈, 손상된 조직 및/또는 출혈 조직을 포함할 수 있다.
<도면의 간단한 설명>
도 1 내지 4는 실시예 10에 기재된 바와 같은 동물 모델에서 실시예 1 (= 도 1), 4 (= 도 2), 5 (= 도 3) 및 6 (= 도 4)에 따라 제조된 스폰지의 지혈 성능을 나타낸다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이에 제한되지 않는다.
하기 약어가 사용된다:
COH102 펜타에리트리톨폴리(에틸렌글리콜)에테르 테트라숙신이미딜 글루타레이트
COH206 펜타에리트리톨폴리(에틸렌글리콜)에테르 테트라-티올
EtOH 에탄올
PEG 폴리에틸렌 글리콜
PET 폴리에틸렌 테레프탈레이트
<실시예>
실시예 1: 2가지 반응성 PEG의 산성 용액으로 처리된 콜라겐 스폰지
10 mg/㎤, 35 mg/㎤, 70 mg/㎤ 및 100 mg/㎤의 PEG-농도 (COH102 및 COH206 1:1)를 갖는 COH102 및 COH206의 수성 산성 용액 (pH 3.0, HCl)을 제조하고, 9x7 cm의 PET-트레이에 충전시켰다. 상업적으로 이용가능한 소 콜라겐 스폰지 (매트리스팁트®), 9x7 cm를 미리 충전된 PEG-용액과 동일한 부피로 용액의 상부 상에 두었다. PEG-용액의 흡수 후에, 콜라겐 물질을 동결 건조시켰다.
동결 건조시킨 후, 건조된 스폰지를 수증기 불투과성 파우치에 건조제와 함께 포장할 수 있고, 추가로, 예를 들어 25 kGray로 감마-멸균할 수 있다.
실시예 2: 2가지 반응성 PEG의 EtOH-용액으로 처리된 콜라겐 스폰지
COH102 및 COH206을 완전히 건조된 EtOH에 용해시켰다. 10 mg/㎤, 35 mg/㎤, 70 mg/㎤ 및 100 mg/㎤의 PEG-농도 (COH102 및 COH206 1:1)를 제조하고, 용액을 9x7 cm의 PET-트레이에 충전시켰다. 상업적으로 입수가능한 소 콜라겐 스폰지 (매트리스팁트®), 9x7 cm를 미리 충전된 PEG-용액과 동일한 부피로 용액의 상부 상에 두었다. PEG-용액의 흡수 후에, 콜라겐 물질을 진공 챔버에서 건조시켰다.
건조된 스폰지를 수증기 불투과성 파우치에 건조제와 함께 포장할 수 있고, 예를 들어 25 kGray로 감마-멸균할 수 있다.
실시예 3: 콜라겐-/반응성 PEG 구축물의 제조
다양한 농도 (2.15 mg/㎤, 4.3 mg/㎤ 및 7.2 mg/㎤)의 소 진피 콜라겐 및 7.2 mg/㎤, 14.3 mg/㎤, 28.6 mg/㎤ 및 57.3 mg/㎤의 PEG (COH102 및 COH206 1:1)-농도를 함유하는 수성 산성 용액 (pH 3.0, HCl) 22 ml를 제조하고, PET-트레이에 충전시키고, 동결 건조시켰다.
건조된 스폰지를 수증기 불투과성 파우치에 건조제와 함께 포장할 수 있고, 예를 들어 25 kGray로 감마-멸균할 수 있다.
실시예 4: 2층 콜라겐-/반응성 PEG 구축물의 제조
실시예 3에 기재된 바와 같은 산성 콜라겐-/PEG-용액 (pH 3.0, HCl) 11 ml 및 22 ml를 PET-트레이에 충전시키고, 즉시 -20℃에서 냉동시켰다. 얼음 상의 상부 상에 1% 소 진피 콜라겐 용액, pH 3.0 (HCl) 11 ml 또는 22 ml를 적용하고, 수득된 구축물을 냉동-건조시켰다.
건조된 스폰지를 수증기 불투과성 파우치에 건조제와 함께 포장할 수 있고, 예를 들어 25 kGray로 감마-멸균할 수 있다.
실시예 5: 반응성 PEG를 사용한 콜라겐 스폰지의 균질 코팅
COH102와 COH206의 1:1 분말 혼합물을 상업적으로 입수가능한 콜라겐 스폰지의 한 표면 상에 또는 실시예 1, 2, 3 및 4에 기재된 방법 중 하나 후에 제조된 스폰지 상에 균질하게 분배시켰다. 2 mg/㎠, 7 mg/㎠, 10 mg/㎠, 14 mg/㎠ 및 20 mg/㎠의 PEG-양을 코팅에 사용하였다. PEG-분말 혼합물을, 예컨대 PEG-분말 혼합물을 갖는 스폰지를 60 내지 65℃로 예열된 오븐에 4분 동안 두어서, 예를 들어 용융시킴으로써 스폰지의 표면 상에 고정시켰다.
건조된 스폰지를 수증기 불투과성 파우치에 건조제와 함께 포장할 수 있고, 예를 들어 25 kGray로 감마-멸균할 수 있다.
실시예 6: 반응성 PEG를 사용한 콜라겐 스폰지의 불연속 코팅
코팅 전에, 그리드를 콜라겐 스폰지의 표면 상에 배치하여 패드의 표면이 부분적으로 차폐되고, 부분적으로 PEG 분말에 의해 커버되지 않도록 한 것을 제외하고는, 실시예 5에 기재된 바와 같이 패드를 제조하였다. 5 mm 및 10 mm의 메쉬 크기를 갖는 그리드 매트릭스를 사용하고, 분말 분배 후에 제거하였다. 분말의 고정, 포장 및 멸균은 실시예 5에 기재된 바와 같았다.
이러한 프로토타입은 콜라겐 패드로의 혈액의 우수한 침투를 허용하며, 여기서 응고는 콜라겐의 응혈원 활성으로 인해 일어난다. 반응성 PEG는 상처 표면에 대한 패드의 부착을 보장한다.
실시예 7: 가교된 PEG를 갖는 콜라겐의 구축물의 제조
a) 소 콜라겐 스폰지 상에 반응성 PEG COH102 및 COH206 (1:1)을, 이중 시린지 및 기체 구동 스프레이 헤드로 구성된 상업적으로 입수가능한 스프레이 어플리케이터 (듀플로스프레이(Duplospray), 백스터(Baxter))로 분무하였다. 한 시린지는 pH 3.0으로 COH102 및 COH206을 함유하고, 제2 시린지는 완충제, pH 9.4를 함유하였다. 2가지 PEG-성분의 중합이 침착 직후에 콜라겐의 표면 상에서 일어났다. 스폰지를 진공 챔버에서 건조시킬 수 있다.
b) 콜라겐 스폰지를 실시예 1에 기재된 바와 같은 산성 PEG-용액으로 처리하였다. 2가지 PEG-성분과 콜라겐 매트릭스 사이의 가교를 개시하기 위하여, 습윤 스폰지를 염기성 완충제 시스템으로 처리하고, 이후에 동결 건조시킬 수 있다.
실시예 8: 반응성 PEG를 사용한 키토산-/젤라틴 스폰지의 연속 코팅
COH102 및 COH206의 1:1 분말 혼합물을 상업적으로 입수가능한 키토산-/젤라틴 (키토스킨(Chitoskin)®, 비스 메디칼(Beese Medical)) 스폰지의 한 표면 상에 균일하게 분배시켰다. 14 mg/㎠의 PEG-양을 코팅에 사용하였다. PEG-분말 혼합물을, 예컨대 PEG-분말 혼합물을 갖는 스폰지를 60 내지 65℃의 예열된 오븐에 4분 동안 두어서, 예를 들어 용융시킴으로써 스폰지의 표면 상에 고정시켰다.
건조된 스폰지를 수증기 불투과성 파우치에 건조제와 함께 포장할 수 있고, 예를 들어 25 kGray로 감마-멸균할 수 있다.
실시예 9: 반응성 PEG를 사용한 산화된 셀룰로스 직물의 코팅
COH102 및 COH206의 1:1 분말 혼합물을 상업적으로 입수가능한 산화된 셀룰로스 직물 (트라움스템(Traumstem)®, 바이오스테르(Bioster))의 한 표면 상에 균질하게 분배시켰다. 14 mg/㎠의 PEG-양을 코팅에 사용하였다. PEG-분말 혼합물을, 예컨대 PEG-분말 혼합물을 갖는 스폰지를 60 내지 65℃의 예열된 오븐에 4분 동안 두어서, 예를 들어 용융시킴으로써 스폰지의 표면 상에 고정시켰다.
건조된 스폰지를 수증기 불투과성 파우치에 건조제와 함께 포장할 수 있고, 예를 들어 25 kGray로 감마-멸균할 수 있다.
실시예 10: 전임상 응용
실시예에 따라 제조된 스폰지를 간 찰과상 모델에서 헤파린화된 돼지 (1.5배의 ACT)에서 시험하였다. 회전식 연삭반을 사용하여, 1.8 cm의 직경을 갖는 원형의 출혈 상처를 간엽의 표면 상에 생성하였다. 3x3 cm의 스폰지를 적용하고, 염수 완충제로 흠뻑 젖은 거즈 한 장으로 2분 동안 상처에 대해 적당히 눌렀다. 거즈의 제거 후에, 양호한 지혈 성능이 도 1 내지 4에 나타난 바와 같이 달성되었다.
Claims (15)
- 생체재료의 매트릭스의 다공성 스폰지, 및 상기 스폰지의 적어도 한 표면과 안정하게 결합된, 적용된 조직에 대한 상기 스폰지의 부착성을 향상시키는 물질을 포함하며, 여기서 상기 부착성을 향상시키는 물질은, 다수의 친핵성 기를 포함하는 제1 가교성 성분, 및 다수의 친전자성 기를 포함하고 생물학적 유체와의 접촉 시 제1 가교성 성분과 가교하는 제2 가교성 성분을 포함하는 2가지 예비중합체의 혼합물이고, 상기 부착성을 향상시키는 물질은 본질적으로 히드로겔 형성 성분을 갖지 않는 것인 지혈 복합 스폰지.
- 제1항에 있어서, 상기 생체재료가 콜라겐, 젤라틴, 피브린, 폴리사카라이드 및 그의 유도체로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 지혈 복합 스폰지.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 생체재료가 키토산인 지혈 복합 스폰지.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 제1 가교성 성분이 다중-친핵성 폴리알킬렌 옥시드를 포함하고, 상기 제2 가교성 성분이 다중-친전자성 폴리알킬렌 옥시드를 포함하는 것인 지혈 복합 스폰지.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1 가교성 성분, 제2 가교성 성분, 또는 둘 다가 폴리에틸렌 글리콜의 유도체를 포함하는 것인 지혈 복합 스폰지.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 적용된 조직에 대한 상기 부착성을 향상시키는 물질이 상기 스폰지의 적어도 한 표면 상에 연속 또는 불연속 층을 형성하는 것인 지혈 복합 스폰지.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 1 mm 내지 2.5 mm의 전체 두께를 갖는 지혈 복합 스폰지.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 최소 침습 수술에 사용하도록 구성된 지혈 복합 스폰지.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 복강경 적용에 사용하도록 구성된 지혈 복합 스폰지.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 부착성을 향상시키는 물질이 생체재료 1 ㎠ 당 5 내지 500 mg의 농도로 존재하는 것인 지혈 복합 스폰지.
- 제10항에 있어서, 농도가 생체재료 1 ㎠ 당 5 내지 100 mg인 지혈 복합 스폰지.
- a) 생체재료의 매트릭스의 다공성 스폰지를 제공하는 단계,
b) 본질적으로 히드로겔 형성 성분을 갖지 않는, 적용된 조직에 대한 제1항 또는 제2항의 상기 스폰지의 부착성을 향상시키는 물질을 현탁액, 용액 또는 분말 형태로 제공하는 단계,
c) b)의 물질이 상기 스폰지의 적어도 한 표면과 안정하게 결합되도록 a)와 b)를 접촉시켜 지혈 복합 스폰지를 얻는 단계
를 포함하는, 지혈 복합 스폰지의 제조 방법. - 제12항에 있어서, 단계 c)에서 얻어진 지혈 복합 스폰지를 건조시키는 지혈 복합 스폰지의 제조 방법.
- 제12항에 있어서, 단계 c)에서 얻어진 지혈 복합 스폰지를 멸균하는 지혈 복합 스폰지의 제조 방법.
- 제13항에 있어서, 건조 후에 얻어진 지혈 복합 스폰지를 멸균하는 지혈 복합 스폰지의 제조 방법.
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