FI101454B - Polymeeri pitkitetysti vapauttavaa valmistetta varten, menetelmä sen v almistamiseksi sekä menetelmä valmisteen valmistamiseksi - Google Patents
Polymeeri pitkitetysti vapauttavaa valmistetta varten, menetelmä sen v almistamiseksi sekä menetelmä valmisteen valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI101454B FI101454B FI914865A FI914865A FI101454B FI 101454 B FI101454 B FI 101454B FI 914865 A FI914865 A FI 914865A FI 914865 A FI914865 A FI 914865A FI 101454 B FI101454 B FI 101454B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- acid
- polymer
- copolymer
- lactic acid
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/745—Polymers of hydrocarbons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
- C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
- C08L67/04—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids, e.g. lactones
Description
101454
Polymeeri pitkitetysti vapauttavaa valmistetta varten, menetelmä sen valmistamiseksi sekä menetelmä valmisteen valmistamiseksi
Polymer för preparat med förlängd frigöring, förfarande för dess framställning samt förfarandet för framställning av prepa-ratet
Oheinen keksintö kohdistuu pitkittyneesti vapauttavan valmisteen polymeeriin, menetelmään tämän polymeerin valmistamiseksi sekä menetelmään lääkeainetta pitkitetysti vapauttavan valmisteen valmistamiseksi.
Biologisesti hajoavia polymeerejä voidaan käyttää farmaseuttisten valmisteiden kuten mikrokapseleiden perusmateriaalina. Tällainen biohajoava polymeeri on julkaistu japanilaisessa patenttihakemuksessa Kokai 61-28521 (joka vastaa US-patentti-julkaisuja 4677191 ja 4683288), jossa on esitetty, että tällaista polymeeriä tai kopolymeeria saadaan maitohapon ja/tai glykolihapon polykondensaatioreaktiolla joko katalyytin läsnäollessa tai sen puuttuessa.
Japanilaisessa patenttijulkaisussa 1-57087 (joka vastaa US-patenttijulkaisuja 4652441, 4711782 ja 4917893) on kuvattu menetelmä hitaasti vapauttavien mikrokapseleiden valmistamiseksi tällaisia biohajoavia polymeerejä käyttäen.
Japanilaisessa patenttijulkaisussa Kokai 62-54760 (joka vastaa US-patenttijulkaisuja 4728721 ja 4849228) on mainittu, että mikrokapseleista vapautuvan lääkeaineen vapautumisprofiilia vapautumisen alussa voidaan parantaa pesemällä biohajoavan polymeerin liuos vedellä molekyylipainoltaan pienen, vesiliukoisen jakeen poistamiseksi.
Japanilaisessa patenttijulkaisussa Kokai 2-212436 on kuvattu pitkittyneesti vapauttava farmaseuttinen polymeeri, jota saadaan maitohapon ja/tai glykolihapon suoralla, vettä poistaval- 2 101454 la polykondensaatiolla hydroksikarboksyylihapon kanssa.
Pitkittyneesti vapauttavan valmisteen, joka käsittää lääkeaineen dispersion biohajoavassa makromolekyyliyhdisteessä, tapauksessa on edullista, että lääkeaineen vapautumisnopeutta voidaan säätää toivotulla tavalla. Yleensä tällaisen pitkittyneesti vapauttavan valmisteen vapauttamisajanjaksoa säädetään muuttamalla valmisteessa käytetyn biohajoavan polymeerin mono-meerikoostumusta ja molekyylipainoa. Lääkeaineen vapautumisno-peus on edullisesti vakio koko vapauttamisajanjakson ajan. Kuten edellä on mainittu, alalla on tehty monia ehdotuksia, joiden tavoitteena on ollut tämäntyyppisen valmisteen vapautta-misprofiilin parantaminen vapautumisen alussa. Kuitenkin, kun tavoiteltu vapauttamisajanjakso on verrattain lyhyt, niin usein lääkeainetta vapautuu suuria määriä vapauttamisajanjakson puolivälin jälkeen. Edelleen, biohajoavan polymeerin koostumus ja molekyylipaino on optimoitava kullekin käytetylle lääkeaineelle ja kullekin tavoitellulle vapauttamisajanjaksolle, ja tällaiseen optimointiin kuluu paljon aikaa ja vaivaa.
Edelleen, on vaikeata saada aikaan vakiona pysyvää lääkeaineen vapautumisprofiilia käyttäen valmistetta, joka on saatu sekoittamalla keskenään kahta erilaista mikrokapselia, joilla on eripituiset vapauttamisajanjaksot, koska tällaisen sekavalmis-teen tapauksessa lääkeaineen vapautumisprofiili pyrkii muuttumaan epäjatkuvalla tavalla lääkeaineen vapautumisen aikana.
Oheisen keksinnön keksijät ovat tutkineet tätä tekniikan aluetta edellä mainittujen haittojen korjaamiseksi, ja he ovat nyt todenneet, että kun lääkeaineen vapautumisajänjakson pituutta säädetään käyttämällä sellaisen biohajoavan polymeerin, jonka hajoamisnopeus on suhteellisen pieni, sekä sellaisen biohajoavan polymeerin, jonka hajoamisnopeus on suhteellisen suuri, yksinkertaista sekoitetta, niin tällöin järjestelmän vapauttamisominaisuudet vapauttamisajanjakson puolivälin jälkeen ovat parantuneet huomattavasti verrattuna sellaiseen järjestelmään, jossa käytetyllä kopolymeerilla on sama monomeeri- 3 101454 koostumus. Oheinen keksintö perustuu tähän havaintoon.
Näin ollen oheisen keksinnön kohteena on (1) polymeeri pitkit-tyneesti vapauttavaa valmistetta varten, joka polymeeri käsittää (A) polymaitohappoa ja (B) glykolihapon ja hydroksikarbok-syylihapon välistä kopolymeeria, jolla hydroksikarboksyyli-hapolla on kaava
R
HOCHCOOH
missä R tarkoittaa 2-8 hiiltä käsittävää alkyyliryhmää, jolloin (A):n ja (B):n välinen painosuhde on 10/90-90/10, (2) menetelmä polymeerin (1) valmistamiseksi ja (3) menetelmä lääkeainetta pitkitetysti vapauttavan valmisteen valmistamiseksi polymeeristä (1) .
Keksinnön tunnusmerkit on määritelty oheisissa patenttivaatimuksissa .
Tässä hakemuksessa molekyylipainolla tarkoitetaan molekyyli-painoa polystyreeniekvivalentteina, määritettynä geelipermeaa-tiokromatografisesti (GPC) ja käyttäen viitestandardina poly-styreeniä. Molekyylipainojen määrittämiseen käytetty GPC-ko-lonni oli KF804Lx2 (Showa Denko) ja liikkuvana faasina oli klo-,· roformi.
Oheisessa keksinnössä käytetty polymaitohappo voi olla mikä tahansa L-, D- ja D,L-polymaitohappo, mutta kun valmistuksessa käytetään liuotinta, niin tällöin D- ja L-maitohapon moolisuh-de D,L-polymaitohapossa on tavallisesti 75/25-25/75, edullisesti 48/52-25/75, edullisemmin 45/55-25/75 liukoisuuden kannalta. Samoin on edullista käyttää polymaitohappoa, jonka molekyylipainon huippuarvo on 5000-30000, jolloin sen vapautta-misajanjakson pituudeksi on todettu, sitä yksinään käyttäen, noin 2-4 kuukautta.
4 101454
Alalla tunnetaan kaksi menetelmää mainitun polymaitohapon syntetoimiseksi, nimittäin laktidin, joka on maitohapon dimee-ri, renkaan avaava polymerointi ja maitohapon vettä poistava polykondensaatio. Tässä keksinnössä käytettävän polymeerin, jolla on suhteellisen pieni molekyylipaino, valmistamiseksi on helpompi käyttää maitohapon suoraa, vettä poistavaa polykonden-saatiota (katso japanilainen patenttihakemus Kokai 61-28521) .
Mitä tulee kopolymeeriin (B) , esimerkkeinä sen komponenttina olevista, yleisen kaavan (I) mukaisista hydroksikarboksyyliha-poista voidaan mainita mm. 2-hydroksivoihappo, 2-hydroksiva-leerihappo, 2-hydroksi-3-metyylivoihappo, 2-hydroksiheksaani-happo, 2-hydroksi-isoheksaanihappo, 2-hydroksikapryylihappo ja muut vastaavat. Erityisen edullinen on 2-hydroksivoihappo. Kukin näistä 2-hydroksikarboksyylihapoista voi olla D-, L- tai D, L-konfiguraatiossa, mutta edullisesti käytetään D,L-yhdis-tettä. Kopolymeeri (B) on voitu satunnais-, lohko- tai oksasko-polymeroida. Tällaisista glykolihapon kopolymeereista edullisia ovat ne, jotka hajoavat elimistössä suhteellisen nopeasti, ja jotka vapauttavat vesiliukoisen lääkeaineen korkeintaan yhden kuukauden aikana, kun valmiste tehdään yksin.
Glykolihapon osuus kopolymeerissa (B) on edullisesti alueella 40-70 mooli-% glykolihappoa ja hydroksikarboksyylin (I) osuus on edullisesti alueella 60-30 mooli-%, vastaavasti. Jos glykolihapon osuus on vähemmän kuin 40 mooli-%, niin tällöin lääkeaineen vapautumisprofiili ei ehkä ole lineaarinen, kun taas glykolihapon yli 70 mooli-% men osuus saa aikaan sen, että kopolymeeri on hyvin niukkaliukoinen liuottimeen, jolloin valmisteiden valmistaminen on vaikeata. Lisäksi glykolihappokopo-lymeerin molekyylipainon huippuarvo on edullisesti 5000-20000 GPC-menetelmällä määritettynä.
Menetelmä mainitun glykolihappokopolymeerin (B) syntetisoimi-seksi on kuvattu glykolihapon ja L-leusiinihapon välisen kopo-lymeerin valmistuksena japanilaisessa patenttijulkaisussa Kokai 2-212436. Kopolymeeri (B) voidaan kuitenkin syntetisoida helposti yleisillä synteesimenetelmillä (katso esimerkiksi ja panilainen patenttihakemus Kokai 61-28521).
5 101454
Keksinnön mukaisessa farmaseuttisessa perusmateriaalissa poly-maitohappoa (A) ja glykolihapon kopolymeeria (B) voidaan käyttää sekoitussuhteessa, joka on alueella 10/90-90/10 (painosuhde) , edullisesti 25/75-75/25 (painosuhde). Jos kumman tahansa komponentin osuus on liian suuri, niin tuloksena oleva hoitojärjestelmä ei eroa vapauttamisprofiilinsa suhteen paljonkaan sellaisesta järjestelmästä, joka koostuu vain yhdestä komponentista, ja sillä ei saavuteta toivottua lineaarista vapautumiso-minaisuutta vapauttamisajanjakson puolivälin jälkeen. Sekoitusmenetelmä on valinnainen.
Täten saatua biohajoavaa polymeerikoostumusta voidaan käyttää farmaseuttisena perusmateriaalina pitkittyneesti vapauttavissa valmisteissa kuten mikrokapseleissa.
Esimerkkeinä vesiliukoisista lääkeaineista, joita voidaan sisällyttää edellä mainittuihin valmisteisiin, mainittakoon erittäin hydrofiiliset aineet, joilla on pieni öljy-vesi-ja-kaantumiskerroin. Tällainen pieni vesi-öljy-jakaantumiskerroin tarkoittaa sitä, että jakaantumiskerroin esimerkiksi oktanolin ja veden välillä on korkeintaan noin 0,1.
Tällaisten vesiliukoisten lääkeaineiden tyypille ei aseteta-kaan käytännöllisesti katsoen mitään rajoituksia, ja keksinnön puitteissa voidaan käyttää lukuisia erilaisia, fysiologisesti aktiivisia peptidejä, antibiootteja, syöpälääkkeitä, kuume-lääkkeitä, kipulääkkeitä, tulehduslääkkeitä, yskänlääkkeitä ja limaa irrottavia aineita, rauhoittavia lääkkeitä, lihaksia laukaisevia aineita, epilepsialääkkeitä, haavalääkkeitä, masennuslääkkeitä, allergialääkkeitä, sydänlääkkeitä, rytmihäiriöitä korjaavia aineita, verisuonia laajentavia aineita, painetta laskevia diureetteja, sokeritautilääkkeitä, hyytymistä estäviä , aineita, hemostaattisia aineita, tuberkuloosilääkkeitä, hormo neja, narkoottisia antagonisteja, luuresorptioinhibiittoreita, 6 101454 angiogeneesiä estäviä aineita ja muita vastaavia.
Oheisessa keksinnössä käytettävä fysiologisesti aktiivinen peptidi on sellainen, joka koostuu kahdesta tai useammasta aminohappojäännöksestä, ja jonka molekyylipaino on noin 200-80000 .
Esimerkkinä tällaisista peptideistä voidaan mainita luteini-soivaa hormonia vapauttava hormoni (LH-RH) sekä sen toiminnalliset analogit kuten polypeptidit, joilla on kaava (Pyr)Glu-Ri~Trp-Ser-R2-R3-R4-Arg-Pro-Rs (II) missä Ri tarkoittaa jäännöstä His, Tyr, Trp tai p-NH2-Phe; R2 tarkoittaa jäännöstä Tyr tai Phe; R3 tarkoittaa jäännöstä Gly tai D-aminohappojäännöstä; R4 tarkoittaa jäännöstä Leu, Ile tai Nle; R5 tarkoittaa jäännöstä Gly-NH-Rg (Rg on H tai alempi alkyyliryhmä, jossa voi valinnaisesti olla hydroksyyliryhmä) tai NH-Rg (Rg on edellä esitetyn määritelmän mukainen); sekä niiden suolat [vrt. US-patentti julkaisu 3 853 837, 4 008 209 ja 3 972 859, brittiläinen patenttijulkaisu GB 1 423 083, julkaisu Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 78., 6509-6512, 1981] .
Edellä esitettyyn kaavaan (II) viitaten, esimerkkeinä D-aminohappo jäännöksistä R3 voidaan mainita mm. korkeintaan 9 hiili-atomia sisältävät α-D-aminohappojäännökset (kuten D-Leu, Ile, Nle, Vai, Nval, Abu, Phe, Phg, Ser, Thr, Met, Ala, Trp, a-Ai-bu, jne.), joissa voi valinnaisesti olla sopivia substituent-teja (esim. t-butyyli, t-butoksi, t-butoksikarbonyyli, jne.). Keksinnössä voidaan luonnollisestikin käyttää myös peptidin (II) happosuoloja ja metallikompleksiyhdisteitä.
Aina kun tässä hakemuksessa, kaavan (II) mukaisen peptidin yhteydessä käytetään aminohappoja, peptidejä, suojaavia ryhmiä ja muita vastaavia tarkoittavia lyhenteitä, nämä lyhenteet ovat joko järjestön IUPAC-IUB Commission on Biological Nomen- 7 101454 clature suosittelemia lyhenteitä tai tällä alalla yleisesti käytettyjä lyhenteitä. Edelleen, aina kun jokin aminohappo voi esiintyä optisina isomeereinä, niin keksinnössä tarkoitetaan L-isomeria, mikäli toisin ei erityisesti olla mainittu.
Edustava esimerkki on sellainen kaavan (II) mukainen polypep-tidi, jossa Ri=His, R2 =Tyr, R3=D-Leu, R4=Leu, R5=NHCH2-CH3.
Polypeptidi voi myös olla mikä tahansa LH-RH-antagonistiyhdis-te (vrt. US-patenttijulkaisut 4 086 219, 4 124 577, 4 253 997, ja 4 317 815).
Muina esimerkkeinä tällaisesta peptidistä voidaan mainita insuliini, somatostatiini, somatostatiinijohdannaiset (US-patentti julkaisut 4 087 390, 4 093 574, 4 100 177, 4 253 998), kasvuhormonit, prolaktiini, adrenokortikotrooppinen hormoni (ACTH), melanosyyttiä stimuloiva hormoni (MSH), tyrotropiinia vapauttava hormoni (TRH) sekä sen suolat ja johdannaiset (japanilainen patenttihakemus Kokai 50-121273 ja 52-116465), kilpirauhasta stimuloiva hormoni (TSH), luteinisoiva hormoni (LH) , follikkelia stimuloiva hormoni (FSH), vasopressiini, vasopres-siinijohdannaiset [desmopressiini, Folia Endocrinologica Japonica, 54., 5, 676-691 (1978)], oksitosiini, kalsitoniini, paratyroidihormoni, glukagoni, gastriini, sekretiini, pankreo-tsymiini, kolekystokiniini, angiotensiini, ihmisen istukan laktogeeni, ihmissikiön suonikalvon gonadotropiini (HCG), enkefallini, enkefaliinijohdannaiset [US-patenttijulkaisu 4 277 394, eurooppalainen julkaistu patenttihakemus EP 31567], endorfiini, kyotorfiini, interferonit (a, β ja V ) , interleu-kiinit (I, II, III), taftsiini, tymopoietiini, tymosiini, tymostimulin, kateenkorvan humoraalinen tekijä (THF), kateen-korvan seerumitekijä (FTS) sekä sen johdannaiset (US-patentti-julkaisu 4 229 438) ja muut kateenkorvatekijät [Advances in Medicine, 125. 10, 835-843 (1983)], tuumorinekroositekijä (TNF), pesäkkeitä stimuloiva tekijä (CSF), motiliini, dynor-fiini, bombesiini, neurotensiini, seruleini, bradykiniini, urokinaasi, asparaginaasi, kallikreiini, aine P, hermojen e 101454 kasvutekijä, veren hyytymistekijä VIII, veren hyytymistekijä IX, lysotsyymikloridi, polymyksiini B, kolistiini, gramicidii- ni, basitrasiini, erytropoietiini (EPO) ja muut vastaavat.
Esimerkkeinä syöpälääkkeistä voidaan mainita bleomysiini-hydro-kloridi, metotreksaatti, aktinomysiini D, mitomysiini C, vin-blastiini-sulfaatti, vinkristiini-sulfaatti, cis-platina, daunorubisiini-hydrokloridi, adriamysiini, neokartsinostatii-ni, sytosiiniarabinosidi, fluoriurasiili, tetrahydrofuryyli-5-fluoriurasiili, krestiini, pisibaniili, lentinaani, levamiso-li, bestatiini, atsimeksoni, glysyrritsiini, poly I:C, poly A:U, poly ICLC ja muut vastaavat.
Esimerkkeinä antibiooteista voidaan mainita gentamisiini, dibekasiini, kanendomysiini, lividomysiini, tobramysiini, amikasiini, fradiomysiini, sisomisiini, tetrasykliini-hydro-kloridi, oksitetrasykliini-hydrokloridi, rolitetrasykliini, doksisykliini-hydrokloridi, ampisilliini, piperasilliini, tikarsilliini, sefalotiini, sefaloridiini, sefotiam, sefsulo-diini, sefmenoksiimi, sefmetatsoli, sefatsoliini, sefotaksii-mi, sefoperatsoni, seftitsoksiimi, moksalaktaami, tienamysii-ni, sulfatsesiini, atstreonaami ja muut vastaavat.
Esimerkkeinä kuumelääkkeistä, kipulääkkeistä ja limaa irroit-tavista aineista (expectorant) voidaan mainita natriumsalisy-laatti, sulpyriini, natriumflufenamaatti, diklofenaknatrium, indometasiininatrium, morfiinisulfaatti, petidiini-hydroklori-di, levorfanolitartraatti, oksimorfoni ja muut vastaavat. Esimerkkeinä yskänlääkkeistä-limaa irroittavista aineista voidaan mainita efedriinihydrokloridi, metyyliefedriinihydro-kloridi, noskapiinihydrokloridi, kodeiinifosfaatti, dihydroko-deiinifosfaatti, alloklamidi-hydrokloridi, klofedanoli-hydro-kloridi, pikoperidamiini-hydrokloridi, kloperastiini, protoky-loli-hydrokloridi, isoproterenoli-hydrokloridi, salbutamolisul-faatti, terubutaliinisulfaatti, jne. Esimerkkeinä rauhoittavista aineista voidaan mainita klooripromatsiini-hydrokloridi, proklooriperatsiini, trifluoperatsiini, atropiinisulfaatti, 9 101454 metyyliskopolamiinibromidi ja muut vastaavat. Esimerkkeinä lihaksia laukaisevista aineista voidaan mainita pridinoli-metaanisulfonaatti, tubokurariinikloridi, pankuroniumbromidi ja muut vastaavat. Epilepsialääkkeistä voidaan mainita nat-riumfenytoiini, etosuksimidi, asetatsolamidinatrium, klooridi-atsepoksidi-hydrokloridi ja muut vastaavat. Haavalääkkeistä voidaan mainita metoklopramidi, histidiini-hydrokloridi ja muut vastaavat. Masennuslääkkeistä voidaan mainita imipramii-ni, klomiparmiini, noksiptiliini, feneltsiinisulfaatti ja muut vastaavat. Allergialääkkeistä voidaan mainita difenhydramii-ni-hydrokloridi, kloorifeniramiinimaleaatti, tripelennamiini-hydrokloridi, metdilatsiini-hydrokloridi, klemitsoli-hydro-kloridi, difenyylipyraliini-hydrokloridi, metoksifenamiini-hydrokloridi ja muut vastaavat. Sydänlääkkeistä voidaan mainita trans-7r-oksokamfori, teofylloli, aminofylliini, etilefrii-ni-hydrokloridi ja muut vastaavat. Rytmihäiriöitä korjaavista aineista voidaan mainita propranololi-hydrokloridi, alprenolo-1i-hydrokloridi, bufetololi-hydrokloridi, oksprenololi-hydrokloridi ja muut vastaavat. Verisuonia laajentavista aineista voidaan mainita oksifedriini-hydrokloridi, diltiatseemi-hydro-kloridi, tolatsoliini-hydrokloridi, heksobendiini, bametaani-sulfaatti ja niin edelleen. Painetta alentavista diureeteista voidaan mainita heksametoniumbromidi, pentolinium, mekamyyli-amiini-hydrokloridi, ekaratsiini-hydrokloridi, klonidiini-hydrokloridi ja muut vastaavat. Sokeritautilääkkeistä voidaan mainita glymidiininatrium, glipitsidi, fenformiini-hydroklo-ridi, buformiini-hydrokloridi, metformiini ja muut vastaava. Hyytymistä estävistä aineista voidaan mainita hepariininat-rium, natriumsitraatti ja muut vastaavat. Hemostaateista voidaan mainita tromboplastiini, trombiini, menadioninatriumbisul-fiitti, asetomenaftöni, e-aminoheksaanihappo, traneksaamihap-po, karbatsokrominatriumsulfonaatti, adrenokromi-monoamino-guanidiini-metaanisulfonaatti ja muut vastaavat. Tuberkuloosi-lääkkeistä voidaan mainita isoniatsidi, etambutoli, natriumpa-ra-aminosalisylaatti ja muut vastaavat. Hormoneista voidaan mainita prednisoloni-sukkinaatti, prednisoloni-natriumfosfaat-ti, deksametasoni-natriumsulfaatti, beetametasoni-natriumfos- ίο 101454 faatti, heksestrolifosfaatti, heksestroliasetaatti, metimatso-li ja muut vastaavat. Narkoottisista antagonisteista voidaan mainita levallorfaanitartraatti, nalorfiini-hydrokloridi, naloksatsoni-hydrokloridi ja muut vastaavat. Luuresorption inhibiittoreista voidaan mainita (rikkiä sisältävä alkyyli)ami-nometyleenibisfosfonihappo ja muut vastaavat. Angiogeneesiä estävistä aineista voidaan mainita angiostaattinen steroidi [Science, 221, 719 (1983)], fumagilliini (esim. EP-A-325199, jne.), fumagillolijohdannaiset (esim. EP-A-357061, EP-A-359036, EP-A-38667, EP-A-415294, jne.) ja muut vastaavat.
Mainitun vesiliukoisen lääkeaineen osuus riippuu lääkeaineen tyypistä, odotetusta farmakologisesta vaikutuksesta ja sen kestosta ja muista vastaavista tekijöistä, mutta lääkeaineen pitoisuus vesi-öljyssä-emulsion sisemmässä vesifaasissa valitaan noin alueelta 0,001-90 % (paino/paino), edullisesti noin alueelta 0,01-80 % (p/p) toteutettaessa mikrokapselointi vedessä tapahtuvana kuivausprosessina.
Keksinnön mukainen, pitkittyneesti vapauttava valmiste voidaan valmistaa käyttäen sinänsä tunnettu tuotantoteknologiaa (katso esim. US-patenttijulkaisu 4 652 441). Esimerkkinä voidaan mainita valmistusprosessi, jossa valmistetaan vesi-öljyssä-emulsio käyttäen vesiliukoisen lääkeaineen vesiliuosta sisem-pänä vesifaasina, johon lisätään valinnaisesti lääkeainetta pidättävää ainetta kuten gelatiinia, albumiinia, pektiiniä tai agaria, ja keksinnön mukaisen, pitkittyneesti vapauttavan valmisteen liuosta öljyfaasina, tämä vesi-öljyssä-amulsio dispergoidaan vesipitoiseen väliaineeseen siten, että saadaan vesi-öljy-vesi-emulsio, joka kuivataan vedessä siten, että saadaan mainittua vesiliukoista lääkettä sisältäviä, hitaasti vapauttavia mikrokapseleita.
Tällaisia mikrokapseleita voidaan myös valmistaa sumutuskui-vaamalla vesi-öljyssä-amulsio.
X1 101454 Tämän pitkittyneesti vapauttavan valmisteen muitakin muotoja kuin mikrokapseleita voidaan valmistaa sulattamalla biohajo-avan koostumuksen sopiva dispersio, ja muovaamalla sulatteesta helmiä, tankoja, neulasia ja muita muotoja.
Keksinnön mukaisten mikrokapseleiden antamiseksi sopivia an-nostelumuotoja ovat esimerkiksi injektiot, istutteet ja aineet, jotka imeytyvät peräsuolen limakalvon läpi.
Edellä kuvatulla tavalla saadut mikrokapselit seulotaan, tarvittaessa kevyen murskauksen jälkeen liian suurten mikrokapseleiden eliminoimiseksi. Mikrokapseleiden keskimääräinen raekoko on noin alueella 0,5-1000 μιη, toivotusti ja edullisesti noin alueella 2-500 μπι. Kun mikrokapseleita käytetään suspensioina olevina injektioina, raekoko voi olla riittävä, kunhan se tyydyttää dispergoituvuuden ja injektoituvuuden vaatimukset, raekoon ollessa esimerkiksi noin alueella 2-100 μιη.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuihin mikrokapse-leihin liittyy monia etuja. Esimerkiksi, niiden aggregoitumi-nen tai tarttuminen toisiinsa on harvinaista tuotantovaiheen aikana. Menetelmällä voidaan saada mikrokapseleita, jotka ovat tyydyttävällä tavalla pallomaisia, ja joiden koko on valinnainen. Vaiheen, jossa liuotin poistetaan öljyfaasista, hallitseminen on helppoa siten, että mikrokapseleiden pintarakennetta voidaan säätää, joka pintarakenne (mukaan lukien esim. huokosten, jotka toimivat lääkeaineen pääasiallisena vapautumisreit-tinä, lukumäärä ja koko) on ratkaiseva lääkeaineen vapautumis-nopeuden kannalta.
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja mikrokapseleita voidaan antaa helposti injektoimalla ja istuttamalla lihaksen sisäisesti, ihon alaisesti tai elimeen, nivelonteloon tai vammaan kuten kasvaimeen. Niitä voidaan myös antaa erilaisina annostelumuotoina ja näin ollen niitä voidaan käyttää tällaisten annostelumuotojen valmistusmateriaalina.
12 101454
Esimerkiksi, kun keksinnön mukaiset mikrokapselit saatetaan injektoitavaan muotoon, niin tällöin keksinnön mukaiset mikro-kapselit dispergoidaan vesipitoiseen väliaineeseen yhdessä dis-pergoivan aineen (esim. Tween 80, HCO-60, karboksimetyylisellu-loosa, natriumalginaatti, jne.), säilöntäaineen (esim. metyy-liparabeeni, propyyliparabeeni, jne.), isotoniseksi tekevän aineen (esim. natriumkloridi, mannitoli, sorbitoli, glukoosi, jne.) kanssa, tai ne suspendoidaan vesipitoiseen väliaineeseen yhdessä kasviöljyn kuten seesamöljyn tai maissiöljyn kanssa. Tällaisesta dispersiosta tai suspensiosta tehdään käytäntöön soveltuva, hitaasti vapauttava injektio.
Edelleen, edellä kuvattu mikrokapseloitu, hitaasti vapauttava injektio voidaan muuttaa stabiilimmaksi, hitaasti vapauttavaksi injektioksi lisäämällä ylimääräistä täyteainetta (esim. mannotolia, sorbitolia, laktoosia, glukoosia, jne.), disper-goimalla saatu seos uudestaan ja saattamalla kiinteään muotoon pakastekuivaamalla tai sumutuskuivaamalla, minkä jälkeen lisätään tislattua vettä injektiota varten tai muuta sopivaa dis-pergointiainetta.
Keksinnön mukaisen, hitaasti vapauttavan valmisteen annoskoko voi vaihdella riippuen aktiivisena aineosana käytetyn vesiliukoisen lääkeaineen tyypistä ja määrästä, annostelumuodosta, lääkeaineen vapautumisen kestosta, vastaanottavasta eläimestä (joka on esimerkiksi lämminverinen eläin kuten hiiri, rotta, kaniini, lammas, sika, lehmä, hevonen, ihminen) sekä antamisen tavoitteista siten, että tämän annoskoon tulisi kuitenkin olla mainitun aktiivisen aineosan tehokkaalla annosalueella. Mikro-kapseleiden yksikköannos tällaista eläintä kohden voidaan esimerkiksi valita sopivasti noin alueelta 0,1-100 mg painokiloa kohden, edullisesti noin alueelta 0,2-50 mg painokiloa kohden.
Seuraavilla vertailuesimerkeillä ja työskentelyesimerkeillä pyritään havainnollistamaan oheista keksintöä yksityiskohtai semmin.
13 101454
Vertailuesimerkki 1 1000 ml:n nelikaulapulloon, joka oli varustettu typen sisään-menolla ja lauhdelinjoilla, laitettiin 247,7 g 90 % D,L-maito-happoliuosta, 95,1 g glykolihappoa ja 130,1 g D,L-2-hydroksi-voihappoa, ja tätä panosta kuumennettiin typpikaasuvirrassa 90 °C:n lämpötilasta ja 400 mm Hg:tä vastaavasta paineesta 150 °C:n lämpötilaan ja 33 mm Hg:tä vastaavaan paineeseen 5 tunnin aikana veden poistamiseksi tisleenä. Reaktioseosta kuumennettiin edelleen alennetussa paineessa 150-175 °C:n lämpötilassa ja 5-7 mm Hg:n paineessa 72 tunnin ajan, minkä ajan jälkeen se jäähdytettiin, jolloin saatiin meripihkan väristä, maitohapon, glykolihapon ja 2-hydroksivoihapon välistä kopolymeeria.
Tämä kopolymeer.i liuotettiin 1000 ml:aan dikloorimetaania ja liuos kaadettiin lämpimään veteen, jonka lämpötila oli 60 °C, samalla sekoittaen. Taikinamainen polymeerisakka otettiin talteen ja kuivattiin vakuumissa 30 °C:n lämpötilassa.
Tuloksena olleen maitohappo-glykolihappo-2-hydroksivoihappo-kopolymeerin molekyylipainon huippuarvo (PGC) oli 12000.
Vertailuesimerkki 2 0,25 ml:aan tislattua vettä liuotettiin 350 mg tyrotropiinia vapauttavaa hormonia (TRH), minkä jälkeen siihen lisättiin 4,65 g vertailuesimerkissä 1 saatua maitohappo-glykolihappo-2-hydroksivoihappo-kopolymeeria 5 ml:aan dikloorimetaania liuotettuna. Seosta sekoitettiin pienessä homogenisaattorissa 60 sekuntia siten, että saatiin vesi-öljyssä-emulsio. Tämä emulsio jäähdytettiin 18 °C:n lämpötilaan ja se kaadettiin 1250 ml-.aan polyvinyylialkoholin (PVA) 0,15 % vesiliuosta, jonka lämpötila on säädetty edeltäkäsin arvoon 19 °C, ja tätä seosta käsiteltiin turpiinihomogenisaattorilla siten, että saatiin vesi-öl jy-vesi-emulsio . Sitten tätä vesi-öljy-vesi-emulsiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa dikloorimetaanin haihduttami- 14 101454 seksi ja sisäisen vesi-öljyssä-emulsion saattamiseksi kiinteään muotoon, joka otettiin talteen sentrifugoimalla. Tämä tuote dispergoitiin jälleen tislattuun veteen ja sentrifugoi-tiin vapaan lääkeaineen ja muun vastaavan pesemiseksi pois. Talteen saadut mikrokapselit pakastekuivattiin siten, että saatiin jauhetta. Edellä kuvattujen mikrokapseleiden vapauttaminen testattiin in vitro fosfaattipuskurissa (pH 7,0), 37 °C:n lämpötilassa, ja tulokset on esitetty taulukossa 1.
Vertailuesimerkki 3 0,8 ml:aan tislattua vettä liuotettiin 450 mg leuproreliini-asetaattia (TAP-144) ja 40 mg gelatiinia, ja tämä liuos lisättiin liuokseen, joka sisälsi 4,5 g vertailuesimerkissä l saatua maitohappo-glykolihappo-2-hydroksivoihappo-kopolymeeria 5 ml.-ssa dikloorimetaania. Seosta käsiteltiin kompaktilla homo-genisaattorilla 60 sekunnin ajan, jolloin saatiin vesi-öljys-sä-emulsio. Tämä emulsio jäähdytettiin 18 °C:n lämpötilaan ja kaadettiin 1200 ml:aan polyvinyylialkoholin (PVA) 0,15 % vesi-liuosta, jonka lämpötila oli säädetty edeltäkäsin arvoon 20 °C, ja tätä seosta käsiteltiin turpinihomogenisaattorissa siten, että saatiin vesi-öljy-vesi-emulsio. Sitten tätä vesi-öljy-vesi-emulsiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa dikloori-metaanin haihduttamiseksi ja sisäisen vesi-öljyssä-emulsion saattamiseksi kiinteään muotoon, mitä seurasi sentrifugointi. Tämä tuote dispergoitiin uudestaan tislattuun veteen ja sentri-fugoitiin jälleen vapaan lääkeaineen ja muiden vastaavien pesemiseksi pois.
Tällä tavalla saadut mikrokapselit pakastekuivattiin siten, että saatiin jauhetta. Edellä kuvattujen mikrokapseleiden vapauttaminen testattiin in vitro fosfaattipuskurissa (pH 7,0), 37 °C:n lämpötilassa, ja tulokset on esitetty taulukossa 2.
Vertailuesimerkki 4 1000 ml:n nelikaulapulloon, joka oli varustettu typen sisään- 15 101454 menolla ja lauhdutusvälineellä, laitettiin 247,7 g DL-maito-hapon 90 % vesiliuosta ja 190,2 g glykolihappoa ja tätä panosta kuumennettiin typpivirrassa, alennetussa paineessa olosuhteista 90 °C/500 mm Hg olosuhteisiin 150 °C/130 mm Hg 5 tunnin aikana, tislaten vettä jatkuvasti pois. Reaktioseosta kuumennettiin edelleen alennetussa paineessa, olosuhteissa 5-7 mm Hg/150-180 °C 28 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin siten, että saatiin meripihkan väristä, maitohapon ja glykoli-hapon välistä kopolymeeria.
Täten saatu kopolymeeri liuotettiin 1000 ml:aan dikloorimetaa-nia ja tämä liuos kaadettiin lämpimään veteen, jonka lämpötila oli 60 °C, samalla sekoittaen. Tuloksena ollut taikinamainen, runsaasti polymeeriä sisältävä sakka otettiin talteen ja kuivattiin vakuumissa 30 °C:ssa.
Tuloksena saadun maitohappo-glykolihappo-kopolymeerin molekyy-lipainon huippuarvo oli 12 000 GPC-analyysillä määritettynä.
Vertailuesimerkki 5 0,8 ml:aan tislattua vettä liuotettiin 450 mg leuproreliini-asetaattia (TAP-144) ja 40 mg gelatiinia ja tämä liuos lisättiin sellaiseen liuokseen, joka oli valmistettu liuottamalla 4,5 g vertailuesimerkin 4 mukaisesta maitohappo-glykoli-ko-polymeerista ja viite-esimerkin 1 mukaisesta polymaitohaposta saatua 1:1-seosta 5 ml:aan dikloorimetaania. Seosta homogenoitiin kompaktilla homogenisaattorilla 60 sekunnin ajan, jolloin saatiin vesi-öljyssä-emulsio. Emulsio pyrki erottumaan kahdeksi kerrokseksi. Tämä emulsio jäähdytettiin 18 °C:n lämpötilaan ja kaadettiin 1200 ml:aan polyvinyylialkoholin (PVA) 0,15 % vesiliuosta, jonka lämpötila oli säädetty edeltäkäsin arvoon 20 °C. Seosta homogenoitiin turpinihomogenisaattorissa siten, että saatiin vesi-öljy-vesi-emulsio. Sitten tätä vesi-öljy-vesi-emulsiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa, jolloin dikloorimetaani haihtui ja sisäinen vesi-öljyssä-emulsio saatiin kiinteään muotoon, joka otettiin talteen sentrifugoimal- 16 101454 la. Tämä emulsio dispergoitiin uudestaan tislattuun veteen ja sentrifugoitiin jälleen vapaan lääkeaineen ja muiden vastaavien pesemiseksi pois.
Tällä tavalla saadut mikrokapselit pakastekuivattiin siten, että saatiin jauhetta. Edellä kuvattujen mikrokapseleiden vapauttaminen testattiin in vitro fosfaattipuskurissa (pH 7,0), 37 °C:n lämpötilassa, ja tulokset on esitetty taulukossa 2.
Viite-esimerkki 1 1000 ml:n nelikaulapulloon, joka oli varustettu typen sisään-menolla ja lauhdutuslinjoilla, laitettiin 495,4 g D,L-maito-hapon 90 % vesiliuosta ja tätä panosta kuumennettiin typpivir-rassa, alennetussa paineessa olosuhteista 90 °C/400 mm Hg olosuhteisiin 150 °C/30 mm Hg 5 tunnin aikana veden poistamiseksi tisleenä. Reaktioseosta kuumennettiin edelleen alennetussa paineessa, olosuhteissa 5-7 mm Hg/noin 150-175 °C 65 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin siten, että saatiin meripihkan väristä polymaitohappoa.
Täten saatu polymeeri liuotettiin 1000 ml:aan dikloorimetaania ja kaadettiin lämpimään veteen, jonka lämpötila oli 60 °C, samalla sekoittaen. Tuloksena ollut taikinamainen polymeerisak-ka otettiin talteen ja kuivattiin vakuumissa 30 °C:ssa.
Tuloksena saadun polymaitohapon molekyylipainon huippuarvo oli 16 000 GPC-analyysillä määritettynä.
Viite-esimerkki 2 1000 ml:n nelikaulapulloon, joka oli varustettu typen sisään-menolla ja lauhdutuslinjoilla, laitettiin 190,2 g glykolihap-poa ja 260,2 g D,L-2-hydroksivoihappoa ja tätä panosta kuumennettiin typpivirrassa, alennetussa paineessa olosuhteista 90 °C/400 mm Hg olosuhteisiin 150 °C/30 mm Hg 5 tunnin aikana veden poistamiseksi tisleenä. Reaktioseosta kuumennettiin 17 101454 edelleen alennetussa paineessa, olosuhteissa 5-7 mm Hg/150-175 °C 72 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin siten, että saatiin meripihkan väristä, glykolihapon ja 2-hydroksivoihapon välistä kopolymeeria.
Tämä kopolymeeri liuotettiin 1000 mitään dikloorimetaania ja kaadettiin lämpimään veteen, jonka lämpötila oli 60 °C, samalla sekoittaen. Tuloksena ollut taikinamainen polymeerisakka otettiin talteen ja kuivattiin vakuumissa 30 °C:ssa.
Tuloksena saadun glykolihappo-2-hydroksivoihappo-kopolymeerin molekyylipainon huippuarvo oli 10 000 GPC-analyysillä määritettynä .
Viite-esimerkki 3 1000 ml tn nelikaulapulloon, joka oli varustettu typen sisään-menolla ja lauhdutusvälineellä, laitettiin 300 g g D,L-maito-hapon 90 % vesiliuosta ja 100 g 90 % L-maitohappoa ja tätä panosta kuumennettiin typpivirrassa, alennetussa paineessa olosuhteista 100 °C/500 mm Hg olosuhteisiin 150 °C/30 mm Hg 4 tunnin aikana, tislaten vettä jatkuvasti pois. Reaktioseosta kuumennettiin edelleen alennetussa paineessa, olosuhteissa 5-7 mm Hg/150-180 °C 24 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin siten, että saatiin meripihkan väristä maitohapon polymeeriä .
Tämä polymeeri liuotettiin 1000 ml:aan dikloorimetaania ja saatu liuos kaadettiin lämpimään veteen, jonka lämpötila oli 60 °C, samalla sekoittaen. Tuloksena ollut taikinamainen polymeerisakka otettiin talteen ja kuivattiin vakuumissa 30 °C:ssa.
Tämän maitohapon polymeerin molekyylipainon huippuarvo oli 7000 GPC-analyysillä määritettynä.
18 101454
Viite-esimerkki 4 1000 ml:n nelikaulapulloon, joka oli varustettu typen sisään-menolla ja lauhdutusvälineellä, laitettiin 145,8 g D,L-2-hyd-roksivoihappoa ja 177,7 g glykolihappoa ja tätä panosta kuumennettiin typpivirrassa, alennetussa paineessa olosuhteista 100 °C/500 mm Hg olosuhteisiin 150 °C/30 mm Hg 3,5 tunnin aikana, tislaten vettä jatkuvasti pois. Reaktioseosta kuumennettiin edelleen alennetussa paineessa, olosuhteissa 5-7 mm Hg/150-180 °C 27 tunnin ajan, minkä jälkeen se jäähdytettiin siten, että saatiin meripihkan väristä, glykolihapon ja 2-hydroksivoihapon välistä kopolymeeria.
Tämä kopolymeeri liuotettiin 1000 ml:aan dikloorimetaania ja saatu liuos kaadettiin lämpimään veteen, jonka lämpötila oli 60 °C, samalla sekoittaen. Tuloksena ollut taikinamainen poly-meerisakka otettiin talteen ja kuivattiin vakuumissa 25 °C:n lämpötilassa.
Tämän glykolihappo-2-hydroksivoihappo-kopolymeerin molekyy-lipainon huippuarvo oli 14 000 GPC-analyysillä määritettynä.
Esimerkki 1
Mikrokapseleita valmistettiin vertailuesimerkin 2 mukaista menettelytapaa noudattaen, käyttäen viite-esimerkissä 1 valmistetun polymaitohapon ja viite-esimerkissä 2 valmistetun glykolihappo-2-hydroksivoihappo-kopolymeerin 3:l-seosta (p/p). Tulokset, jotka saatiin testattaessa näiden mikrokapseleiden vapauttaminen in vitro fosfaattipuskurissa (pH 7,0) 37 °C-.n lämpötilassa, on esitetty taulukossa 1.
Esimerkki 2
Mikrokapseleita valmistettiin vertailuesimerkin 2 mukaista menettelytapaa noudattaen, käyttäen viite-esimerkissä 1 valmistetun polymaitohapon ja viite-esimerkissä 2 valmistetun 19 101454 glykolihappo-2-hydroksivoihappo-kopolymeerin l:l-seosta (p/p). Tulokset, jotka saatiin testattaessa näiden mikrokapseleiden vapauttaminen in vitro fosfaattipuskurissa (pH 7,0) 37 °C:n lämpötilassa, on esitetty taulukossa 1.
Esimerkki 3
Mikrokapseleita valmistettiin vertailuesimerkin 2 mukaista menettelytapaa noudattaen, käyttäen viite-esimerkissä 1 valmistetun polymaitohapon ja viite-esimerkissä 2 valmistetun glykolihappo-2-hydroksivoihappo-kopolymeerin l:3-seosta (p/p). Tulokset, jotka saatiin testattaessa näiden mikrokapseleiden vapauttaminen in vitro fosfaattipuskurissa (pH 7,0) 37 °C:n lämpötilassa, on esitetty taulukossa 1.
Taulukko 1 TRH:n prosentuaalinen jäännös, (%)a Yksi Yksi Kaksi Kolme Neljä Viisi Kuusi _vrk. vko_vkoa vkoa vkoa vkoa vkoa
Vert. 95,1 79,8 50,1 2,9 esim. 2
Esim. 1 97,0 86,8 70,2 52,1 34,8 16,2 0,7
Esim. 2 95,7 76,8 52,0 24,3 3,1
Esim. 3 93,3 62,0 21,7 0,1 a 1/30 M fosfaattipuskuri, pH 7,0, 37 °C.
Taulukon 1 perusteella on ilmeistä, että vapautumisajanjakso voidaan säätää vastaavasti 6, 4 ja 3 viikon pituiseksi muuttamalla polymaitohapon (A) ja glykolihappo-2-hydroksivoihappo-ko-polymeerin (B) sekoitussuhdetta. Edelleen, vertailuesimerkin 2 mukaiset mikrokapselit eivät kykene vapauttamaan lääkeainetta vakionopeudella, kun taas kaikki keksinnön mukaiset mikrokapselit vapauttavat lääkeainetta olennaisesti vakionopeudella.
20 1 0 1 4 5 4
Esimerkki 4
Mikrokapseleita valmistettiin vertailuesimerkin 3 mukaista menettelytapaa noudattaen, käyttäen viite-esimerkissä 1 valmistetun polymaitohapon ja viite-esimerkissä 2 valmistetun glykolihappo-2-hydroksivoihappokopolymeerin 3:l-seosta (p/p). Tulokset, jotka saatiin testattaessa näiden mikrokapseleiden vapauttaminen in vitro fosfaattipuskurissa (pH 7,0) 3 7 °C:n lämpötilassa, on esitetty taulukossa 2.
Esimerkki 5
Mikrokapseleita valmistettiin vertailuesimerkin 3 mukaista menettelytapaa noudattaen, käyttäen viite-esimerkissä 1 valmistetun polymaitohapon ja viite-esimerkissä 2 valmistetun glykolihappo-2-hydroksivoihappokopolymeerin l:l-seosta (p/p). Tulokset, jotka saatiin testattaessa näiden mikrokapseleiden vapauttaminen in vitro fosfaattipuskurissa (pH 7,0) 37 °C:n lämpötilassa, on esitetty taulukossa 2.
Esimerkki 6
Mikrokapseleita valmistettiin vertailuesimerkin 3 mukaista menettelytapaa noudattaen, käyttäen viite-esimerkissä 1 valmistetun polymaitohapon ja viite-esimerkissä 2 valmistetun glykolihappo-2-hydroksivoihappokopolymeerin l:3-seosta (p/p). Tulokset, jotka saatiin testattaessa näiden mikrokapseleiden vapauttaminen in vitro fosfaattipuskurissa (pH 7,0) 37 °C:n lämpötilassa, on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2 101454 _TAP-144:n prosentuaalinen jäännös. (%)a_
Yksi Yksi Kaksi Kolme Neljä Viisi Kuusi _vrk. vko_vkoa_vkoa_vkoa_vkoa_vkoa
Vert. 93,8 76,2 57,1 19,5 0,1 esim. 3
Vert. 50,7 41,7 23,8 11,7 5,4 3,4 esim. 5
Esim. 4 97,2 88,1 72,3 56,1 38,4 23,7 6,0
Esim. 5 96,1 77,8 56,0 36,8 15,0 0,1
Esim. 6 94,1 60,6 24,3 0,1 a 1/30 M fosfaattipuskuri, pH 7,0, 37 °C.
Taulukon 2 perusteella on ilmeistä, että vapautumisajänjakso voidaan säätää pituudeltaan toivotunlaiseksi muuttamalla poly-maitohapon (A) ja glykolihappo-2-hydroksivoihappo-kopolymeerin (B) sekoitussuhdetta. Edelleen, vertailuesimerkin 3 mukaisten mikrokapseleiden tapauksessa lääkeaineen vapautumisnopeus ei ollut vakio, kun taas kaikki keksinnön mukaiset mikrokapselit kykenevät vapauttavat lääkeainetta olennaisesti vakionopeudella koko vapauttamisajänjakson ajan. Kuten vertailuesimerkistä 5 nähdään, polymaitohapon (A) ja maitohappo-glykolihappo-ko-polymeerin (B) yhdistelmällä ei saavutettu keksinnön mukaista vaikutusta.
Esimerkki 7 0,4 ml:aan tislattua vettä liuotettiin 400 mg leuproreliini-asetaattia (TAP-144) ja tämä liuos lisättiin sellaiseen liuokseen, joka oli valmistettu liuottamalla 4,0 g viite-esimerkin 3 mukaisesta polymaitohaposta ja viite-esimerkin 4 mukaisesta glykolihappo-2-hydroksivoihappo-kopolymeerista saatua l:l-seos-ta 5 ml:aan dikloorimetaania. Seosta homogenoitiin kompaktilla homogenisaattorilla 60 sekunnin ajan, jolloin saatiin vesi-öl-jyssä-emulsio. Tämä emulsio jäähdytettiin 18 °C:n lämpötilaan m 101454 ja kaadettiin 1000 ml:aan polyvinyylialkoholin (PVA) 0,1 % vesiliuosta, jonka lämpötila oli säädetty edeltäkäsin arvoon 20 °C. Seosta homogenoitiin turpinihomogenisaattorissa siten, että saatiin vesi-öljy-vesi-emulsio. Sitten tätä vesi-öljy-vesi-emulsiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa, jolloin dikloorimetaani haihtui ja sisäinen vesi-öljyssä-emulsio saatiin kiinteään muotoon, joka otettiin talteen sentrifugoimal-la. Tämä emulsio dispergoitiin uudestaan tislattuun veteen ja sentrifugoitiin jälleen vapaan lääkeaineen ja muiden vastaavien pesemiseksi pois.
Tällä tavalla saadut mikrokapselit pakastekuivattiin siten, että saatiin jauhetta. Edellä kuvattujen mikrokapseleiden vapauttaminen testattiin in vitro fosfaattipuskurissa (pH 7,0), 37 °C:n lämpötilassa, ja tulokset on esitetty taulukossa 3.
Taulukko 3 TAP-144:n prosentuaalinen jäännös. (%)a_
Yksi Yksi Kaksi Kolme Neljä Viisi _vrk, viikkoa viikkoa viikkoa viikkoa viikkoa
Esim. 7 91,9 60,1 29,1 9,3 1,8 0,2 a 1/30 M fosfaattipuskuri, pH 7,0, 37 °C.
Valmistettaessa keksinnön mukaisesti pitkitetysti vapauttava hoitojärjestelmä käyttäen pitkitetysti vapauttavaa farmaseuttista perusmateriaalia, joka käsittää polymaitohapon ja glyko-lihappokopolymeerin sekoitetta, tässä hoitojärjestelmässä lääkeaineen vapautumisajänjaksoa voidaan säätää vapaasti sekoitussuhdetta muuttamalla. Edelleen, lääkeainetta vapautuu vakionopeudella koko vapautumisajänjakson ajan ilman suurta lääkeai-nesysäystä vapautumisen alkuvaiheessa.
Claims (19)
1. Polymeeri pitkitetystä vapauttavaa valmistetta varten, tunnettu siitä, että se käsittää (A) polymaitohappoa ja (B) glykolihapon ja hydroksikarboksyylihapon välistä kopolymee-ria, jolla hydroksikarboksyylihapolla on kaava R HOCHCOOH missä R tarkoittaa 2-8 hiiltä käsittävää alkyyliryhmää, jolloin (A): n ja (B): n välinen painosuhde on 10/90-90/10.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen polymeeri, tunnettu siitä, että polymaitohappo on D-maitohapon ja L-maitohapon polymeeri.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen polymeeri, tunnettu siitä, että polymaitohappo on D-maitohapon ja L-maitohapon polymeeri ja että D- ja L-maitohapon välinen moolisuhde on 45/55-25/75.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen polymeeri, tunnettu siitä, että polymaitohapon molekyylipainon huippuarvo on 5000-30000 GPC-analyysilla määritettynä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen polymeeri, tunnettu siitä, että hydroksikarboksyylihappo on valittu ryhmästä, joka * koostuu 2-hydroksivoihaposta, 2-hydroksivaieerihaposta, 2-hyd- roksi-3-metyylivoihaposta, 2-hydroksiheksaanihaposta, 2-hyd-roksi-isoheksaanihaposta ja 2-hydroksikapryylihaposta.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen polymeeri, tunnettu siitä, että kopolymeeri on sellainen kopolymeeri, jossa glyko lihapon osuus on alueella 40-70 mooli-% ja hydroksikarboksyy-lihapon osuus on 60-30 mooli-%, vastaavasti. 24 1 0 1 4 5 4
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen polymeeri, tunnettu siitä, että kopolymeerin molekyylipainon huippuarvo on 5000-20000 GPC-analyysillä määritettynä.
8. Menetelmä pitkitetystä vapauttavaa valmistetta varten tarkoitetun polymeerin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että siinä (A) polymaitohappoa ja (B) glykolihapon ja hydroksikarboksyylihapon välistä kopolymee-ria, jolla hydroksikarboksyylihapolla on kaava R HOCHCOOH missä R tarkoittaa 2-8 hiiltä käsittävää alkyyliryhmää, sekoitetaan keskenään painosuhteessa on 10/90-90/10.
9. Menetelmä lääkeainetta pitkitetysti vapauttavan valmisteen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että vesiliukoista lääkeainetta dispergoidaan pitkitetysti vapauttavaa valmistetta varten tarkoitettuun polymeeriin, joka käsittää (A) polymaitohappoa ja (B) glykolihapon ja hydroksikarboksyylihapon välistä kopolymee-ria, jolla hydroksikarboksyylihapolla on kaava R HOCHCOOH missä R tarkoittaa 2-8 hiiltä käsittävää alkyyliryhmää, jol-. loin (A): n ja (B):n välinen painosuhde on 10/90-90/10.
10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymaitohappona käytetään D-maitohapon ja“ L-maito-hapon polymeeriä. 25 101454
11. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymaitohappona käytetään D-maitohapon ja L-maito-hapon polymeeriä ja että D- ja L-maitohappoa käytetään mooli-suhteessa 45/55-25/75.
12. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymaitohapon molekyylipainon huippuarvo on 5000-30000 GPC-analyysilla määritettynä.
13. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että hydroksikarboksyylihappo valitaan ryhmästä, joka koostuu 2-hydroksivoihaposta, 2-hydroksivaleerihaposta, 2-hyd-roksi-3-metyylivoihaposta, 2-hydroksiheksaanihaposta, 2-hydrok-si-isoheksaanihaposta ja 2-hydroksikapryylihaposta.
14. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että käytetään kopolymeerina kopolymeeria, jossa glyko-lihapon osuus on alueella 40-70 mooli-% ja hydroksikarboksyy-lihapon osuus on 60-30 mooli-%, vastaavasti.
15. Patenttivaatimuksen 14 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että kopolymeerin molekyylipainon huippuarvo on 5000-20000 GPC-analyysillä määritettynä.
16. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vesiliukoisena lääkeaineena on fysiologisesti aktiivinen polypeptidi.
17. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että fysiologisesti aktiivinen polypeptidi on . luteinisoivaa hormonia vapauttava hormoni tai sen toiminnalli nen analogi.
18. Patenttivaatimuksen 17 mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että luteinisoivaa hormonia vapauttavan hormonin toiminnalliset analogit ovat yhdisteitä, joilla on kaava: (Pyr)Glu-Ri-Trp-Ser-R2-R3-IU-Arg-Pro-Rs 26 101454 missä Ri tarkoittaa jäännöstä His, Tyr, Trp tai p-NH2-Phe; R2 tarkoittaa jäännöstä Tyr tai Phe; Ra tarkoittaa jäännöstä Gly tai D-aminohappojäännöstä; R« tarkoittaa jäännöstä Leu, Ile tai Nle; Rs tarkoittaa jäännöstä Gly-NH-Re (R® on H tai alempi aikyyliryhmä, jossa voi valinnaisesti olla hydroksyyliryhmä) tai NH-Re (R« on määritelty edellä) tai niiden suola.
19. Patenttivaatimuksen 16 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että fysiologisesti aktiivinen polypeptidi on (PyrJGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NH-CaHs tai sen asetaatti. 27 1 0 1 4 5 4
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27803790 | 1990-10-16 | ||
| JP27803790 | 1990-10-16 | ||
| JP21704591 | 1991-08-28 | ||
| JP21704591 | 1991-08-28 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI914865A0 FI914865A0 (fi) | 1991-10-15 |
| FI914865A FI914865A (fi) | 1992-04-17 |
| FI101454B true FI101454B (fi) | 1998-06-30 |
| FI101454B1 FI101454B1 (fi) | 1998-06-30 |
Family
ID=26521778
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI914865A FI101454B1 (fi) | 1990-10-16 | 1991-10-15 | Polymeeri pitkitetysti vapauttavaa valmistetta varten, menetelmä sen valmistamiseksi sekä menetelmä valmisteen valmistamiseksi |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5304377A (fi) |
| EP (1) | EP0481732B1 (fi) |
| JP (1) | JP3196035B2 (fi) |
| KR (1) | KR100199119B1 (fi) |
| CN (2) | CN1043189C (fi) |
| AT (1) | ATE119035T1 (fi) |
| AU (1) | AU644019B2 (fi) |
| CA (1) | CA2053468C (fi) |
| DE (1) | DE69107773T2 (fi) |
| DK (1) | DK0481732T3 (fi) |
| EE (1) | EE02958B1 (fi) |
| ES (1) | ES2069221T3 (fi) |
| FI (1) | FI101454B1 (fi) |
| GE (1) | GEP19981287B (fi) |
| IE (1) | IE66705B1 (fi) |
| LT (1) | LT3277B (fi) |
| LV (1) | LV10055B (fi) |
| MX (1) | MX9101595A (fi) |
| NO (1) | NO302481B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ240214A (fi) |
| PT (1) | PT99236B (fi) |
| RU (1) | RU2103005C1 (fi) |
| UA (1) | UA27707C2 (fi) |
| ZA (1) | ZA918168B (fi) |
Families Citing this family (92)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6323307B1 (en) | 1988-08-08 | 2001-11-27 | Cargill Dow Polymers, Llc | Degradation control of environmentally degradable disposable materials |
| US5247059A (en) * | 1992-01-24 | 1993-09-21 | Cargill, Incorporated | Continuous process for the manufacture of a purified lactide from esters of lactic acid |
| US5258488A (en) * | 1992-01-24 | 1993-11-02 | Cargill, Incorporated | Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity |
| US5142023A (en) * | 1992-01-24 | 1992-08-25 | Cargill, Incorporated | Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity |
| US6005067A (en) * | 1992-01-24 | 1999-12-21 | Cargill Incorporated | Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity |
| US6326458B1 (en) | 1992-01-24 | 2001-12-04 | Cargill, Inc. | Continuous process for the manufacture of lactide and lactide polymers |
| US5247058A (en) * | 1992-01-24 | 1993-09-21 | Cargill, Incorporated | Continuous process for manufacture of lactide polymers with controlled optical purity |
| US6005068A (en) | 1992-10-02 | 1999-12-21 | Cargill Incorporated | Melt-stable amorphous lactide polymer film and process for manufacture thereof |
| DE69322155T2 (de) * | 1992-10-02 | 1999-08-19 | Cargill Inc | Papier mit einer beschichtung aus schmelzstabilem polymer und dessen verfahren zur herstellung |
| US5338822A (en) * | 1992-10-02 | 1994-08-16 | Cargill, Incorporated | Melt-stable lactide polymer composition and process for manufacture thereof |
| CA2124842C (en) * | 1992-10-02 | 2003-07-15 | Patrick R. Gruber | A melt-stable lactide polymer fabric and process for manufacture thereof |
| UA61046C2 (en) | 1992-12-07 | 2003-11-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Sustained-release preparation and method for its manufacture |
| TW333456B (en) * | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
| DK0797988T3 (da) | 1993-07-19 | 2009-05-11 | Univ British Columbia | Anti-angiogene præparater og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| US5994341A (en) * | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
| US5424289A (en) * | 1993-07-30 | 1995-06-13 | Alza Corporation | Solid formulations of therapeutic proteins for gastrointestinal delivery |
| CA2143044C (en) * | 1994-02-21 | 2005-04-12 | Yasutaka Igari | Matrix for sustained-release preparation |
| FR2718642B1 (fr) * | 1994-04-15 | 1996-07-12 | Pf Medicament | Microsphères biodégradables à libération contrôlée et leur procédé de préparation. |
| US5626862A (en) | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
| JP2987064B2 (ja) * | 1994-09-12 | 1999-12-06 | グンゼ株式会社 | 人工硬膜 |
| US6117455A (en) * | 1994-09-30 | 2000-09-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent |
| DE69615763T2 (de) * | 1995-07-13 | 2002-08-08 | Mitsubishi Gas Chemical Co | Polymermischungen aliphatischer Polyester auf Basis von Polylactiden, Verfahren zu deren Herstellung und Verfahren zum Formen diese Mischungen |
| EP0765660A3 (en) * | 1995-09-28 | 1998-09-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Microcapsules comprising 2-piperazinone-1-acetic acid compounds |
| US5637085A (en) * | 1995-11-20 | 1997-06-10 | Cardinale; Robert M. | Method of cancer tumor treatment by slow release delivery of 1,2,4-benzotriazine oxides to tumor site |
| DE19545257A1 (de) | 1995-11-24 | 1997-06-19 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln |
| CA2192782C (en) | 1995-12-15 | 2008-10-14 | Nobuyuki Takechi | Production of microspheres |
| FR2744367B1 (fr) * | 1996-02-02 | 1999-07-09 | Emperaire Jean Claude | Medicaments pour le declenchement de l'ovulation |
| DE69717263T2 (de) * | 1996-03-28 | 2003-07-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Zubereitung mit verzögerter freisetzung und deren herstellung |
| ATE302599T1 (de) * | 1996-05-24 | 2005-09-15 | Angiotech Pharm Inc | Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege |
| JP4317599B2 (ja) * | 1996-06-26 | 2009-08-19 | 武田薬品工業株式会社 | 徐放性製剤 |
| US8603511B2 (en) | 1996-08-27 | 2013-12-10 | Baxter International, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US7871637B2 (en) | 1996-08-27 | 2011-01-18 | Baxter International Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
| US6066325A (en) | 1996-08-27 | 2000-05-23 | Fusion Medical Technologies, Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US8303981B2 (en) | 1996-08-27 | 2012-11-06 | Baxter International Inc. | Fragmented polymeric compositions and methods for their use |
| US7435425B2 (en) * | 2001-07-17 | 2008-10-14 | Baxter International, Inc. | Dry hemostatic compositions and methods for their preparation |
| US7235524B2 (en) * | 1997-01-31 | 2007-06-26 | Applied Research System Ars Holding N.V. | Medicaments for initiating ovulation |
| US5945126A (en) * | 1997-02-13 | 1999-08-31 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Continuous microsphere process |
| NZ500649A (en) | 1997-04-03 | 2001-05-25 | Guilford Pharm Inc | Biodegradable terephthalate polyester-poly(phosphate) polymers, compositions, articles, and methods for making a biosorbable suture, an orthopedic appliance or bone cement for repairing injuries to bone or connective tissue |
| US6051558A (en) * | 1997-05-28 | 2000-04-18 | Southern Biosystems, Inc. | Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs |
| US6162241A (en) * | 1997-08-06 | 2000-12-19 | Focal, Inc. | Hemostatic tissue sealants |
| KR19990065921A (ko) * | 1998-01-19 | 1999-08-16 | 김충섭 | 항생제의서방성제제 |
| US6099859A (en) | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| US6153212A (en) | 1998-10-02 | 2000-11-28 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Biodegradable terephthalate polyester-poly (phosphonate) compositions, articles, and methods of using the same |
| US6419709B1 (en) | 1998-10-02 | 2002-07-16 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable terephthalate polyester-poly(Phosphite) compositions, articles, and methods of using the same |
| US6270802B1 (en) | 1998-10-28 | 2001-08-07 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules |
| GB2344287A (en) * | 1998-12-03 | 2000-06-07 | Ferring Bv | Controlled release pharmaceutical formulation |
| WO2000036014A2 (de) * | 1998-12-15 | 2000-06-22 | Wolff Walsrode Ag | Biologisch abbaubare, thermoplastische formkörper mit verbesserter hydrolysestabilität und spannungsrissbeständigkeit |
| US6350464B1 (en) | 1999-01-11 | 2002-02-26 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating ovarian cancer, poly (phosphoester) compositions, and biodegradable articles for same |
| US6537585B1 (en) | 1999-03-26 | 2003-03-25 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating solid tumors |
| EP1343480B2 (en) | 2000-12-21 | 2016-02-17 | Alrise Biosystems GmbH | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents |
| CN1098883C (zh) * | 2000-12-28 | 2003-01-15 | 武汉大学 | 分散度均匀的聚乳酸微球制备新方法 |
| JP2004535431A (ja) | 2001-06-22 | 2004-11-25 | サザン バイオシステムズ， インコーポレイテッド | ゼロ次長期放出同軸インプラント |
| BR0210722A (pt) | 2001-06-29 | 2004-07-20 | Medgraft Microtech Inc | Implantes injetáveis biodegradáveis e métodos relacionados de produção e uso |
| CN101444476B (zh) * | 2001-12-26 | 2011-11-30 | 武田药品工业株式会社 | 新微球和其生产方法 |
| JP2003192773A (ja) * | 2001-12-26 | 2003-07-09 | Mitsui Chemicals Inc | 生体吸収性ポリヒドロキシカルボン酸及びその製造法 |
| US20040197301A1 (en) * | 2003-02-18 | 2004-10-07 | Zhong Zhao | Hybrid polymers and methods of making the same |
| US8834864B2 (en) * | 2003-06-05 | 2014-09-16 | Baxter International Inc. | Methods for repairing and regenerating human dura mater |
| US7927626B2 (en) * | 2003-08-07 | 2011-04-19 | Ethicon, Inc. | Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions |
| US20080286359A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US7645459B2 (en) | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of bisphosphonates |
| US20080287400A1 (en) * | 2004-05-24 | 2008-11-20 | Richard John Dansereau | Low Dosage Forms Of Risedronate Or Its Salts |
| US7645460B2 (en) * | 2004-05-24 | 2010-01-12 | The Procter & Gamble Company | Dosage forms of risedronate |
| US20090275730A1 (en) * | 2004-10-20 | 2009-11-05 | Hiroyuki Oku | Temperature responsive depsipeptide polymer |
| CN1923281B (zh) * | 2005-08-30 | 2010-05-05 | 孔庆忠 | 一种含植物生物碱的抗癌缓释注射剂 |
| WO2007084418A2 (en) * | 2006-01-13 | 2007-07-26 | Surmodics, Inc. | Microparticle containing matrices for drug delivery |
| WO2007137839A2 (en) * | 2006-05-31 | 2007-12-06 | Baxter International Inc. | Method for directed cell in-growth and controlled tissue regeneration in spinal surgery |
| TWI436793B (zh) * | 2006-08-02 | 2014-05-11 | Baxter Int | 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法 |
| KR100845009B1 (ko) * | 2007-08-07 | 2008-07-08 | 한국생명공학연구원 | 전하를 띠는 물질이 고착된 다공성 고분자 입자 및 그제조방법 |
| EP2214734B1 (en) | 2007-10-30 | 2017-12-13 | Baxter International Inc. | Use of a regenerative biofunctional collagen biomatrix for treating visceral or parietal defects |
| JP5569398B2 (ja) | 2008-02-29 | 2014-08-13 | フェッローサン メディカル ディバイス エー／エス | 止血および／または創傷治癒を促進するための装置 |
| US9039783B2 (en) | 2009-05-18 | 2015-05-26 | Baxter International, Inc. | Method for the improvement of mesh implant biocompatibility |
| KR101699992B1 (ko) * | 2009-06-16 | 2017-01-26 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 지혈용 스펀지 |
| JPWO2011024944A1 (ja) * | 2009-08-31 | 2013-01-31 | 国立大学法人豊橋技術科学大学 | ステレオコンプレックスポリエステル及びその製造方法 |
| AU2010339045B2 (en) | 2009-12-16 | 2014-06-05 | Baxter Healthcare S.A. | Hemostatic sponge |
| SA111320355B1 (ar) | 2010-04-07 | 2015-01-08 | Baxter Heathcare S A | إسفنجة لايقاف النزف |
| CN103037847B (zh) | 2010-06-01 | 2016-01-20 | 巴克斯特国际公司 | 用于制备干燥、稳定的止血组合物的方法 |
| US8940335B2 (en) | 2010-06-01 | 2015-01-27 | Baxter International Inc. | Process for making dry and stable hemostatic compositions |
| JP6289096B2 (ja) | 2010-06-01 | 2018-03-07 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ | 乾燥した安定な止血組成物を作製するためのプロセス |
| US9549985B2 (en) | 2010-07-26 | 2017-01-24 | Universite De Geneve | Compositions comprising polymers prepared from 2-hydroxyalkyl acids |
| CN103957949B (zh) | 2011-10-11 | 2017-07-18 | 巴克斯特国际公司 | 止血组合物 |
| CN103957948B (zh) | 2011-10-11 | 2016-10-26 | 巴克斯特国际公司 | 止血组合物 |
| KR101975624B1 (ko) | 2011-10-27 | 2019-05-07 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 지혈 조성물 |
| EP2822474B1 (en) | 2012-03-06 | 2018-05-02 | Ferrosan Medical Devices A/S | Pressurized container containing haemostatic paste |
| AU2013275758B2 (en) | 2012-06-12 | 2015-03-12 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry haemostatic composition |
| AU2014283170B2 (en) | 2013-06-21 | 2017-11-02 | Ferrosan Medical Devices A/S | Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same |
| JP6489485B2 (ja) | 2013-12-11 | 2019-03-27 | フェロサン メディカル デバイシーズ エイ／エス | 押し出し増強因子を含んでいる乾燥組成物 |
| BR112017007466B1 (pt) | 2014-10-13 | 2021-03-02 | Ferrosan Medical Devices A/S | método para preparar uma composição seca, método para reconstituir a composição seca, pasta, composição seca, recipiente, kit homeostático, e, uso de uma composição seca |
| US10653837B2 (en) | 2014-12-24 | 2020-05-19 | Ferrosan Medical Devices A/S | Syringe for retaining and mixing first and second substances |
| US10918796B2 (en) | 2015-07-03 | 2021-02-16 | Ferrosan Medical Devices A/S | Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition |
| JP6148701B2 (ja) * | 2015-07-31 | 2017-06-14 | ユニベルシテ ドゥ ジュネーブ | ２−ヒドロキシアルキル酸から調製されたポリマーを含む組成物 |
| CN105111417A (zh) * | 2015-08-25 | 2015-12-02 | 杭州铭众生物科技有限公司 | 一种羟基乙酸-羟基丙酸无规共聚物的制备方法 |
| AU2019266529A1 (en) | 2018-05-09 | 2020-12-03 | Ethicon Inc. | Method for preparing a haemostatic composition |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US467719A (en) | 1892-01-26 | Dust-guard for car-axle journals | ||
| US329526A (en) | 1885-11-03 | Coal-mining machine | ||
| US368702A (en) | 1887-08-23 | bischoff | ||
| NO139560C (no) | 1972-04-29 | 1979-04-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme nonapeptidamid-derivater |
| JPS528375B2 (fi) | 1973-07-02 | 1977-03-09 | ||
| FR2238700B1 (fi) | 1973-07-24 | 1977-10-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | |
| JPS5726506B2 (fi) | 1974-03-08 | 1982-06-04 | ||
| AT347054B (de) | 1973-09-29 | 1978-12-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von neuen nonapeptidamid-derivaten |
| DE2649146A1 (de) | 1975-10-29 | 1977-05-12 | Parke Davis & Co | Nonapeptide |
| US4087390A (en) | 1977-02-02 | 1978-05-02 | Eli Lilly And Company | Somatostatin analogs and intermediates thereto |
| US4093574A (en) | 1977-02-02 | 1978-06-06 | Eli Lilly And Company | Somatostatin analogs and intermediates thereto |
| JPS5944308B2 (ja) | 1976-03-23 | 1984-10-29 | 武田薬品工業株式会社 | ペプタイド |
| US4121577A (en) | 1977-01-03 | 1978-10-24 | Binder Timothy A | Method and apparatus for aiding conditioning of an erect spinal column and advantageous muscle control |
| US4100117A (en) | 1977-04-21 | 1978-07-11 | Eli Lilly And Company | Somatostatin analogs and intermediates thereto |
| US4253998A (en) | 1979-03-09 | 1981-03-03 | American Home Products Corporation | Peptides related to somatostatin |
| US4277394A (en) | 1979-04-23 | 1981-07-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd | Tetrapeptidehydrazide derivatives |
| US4317815A (en) | 1979-06-13 | 1982-03-02 | Coy David Howard | LH-RH Antagonists |
| US4622244A (en) * | 1979-09-04 | 1986-11-11 | The Washington University | Process for preparation of microcapsules |
| US4253997A (en) | 1979-12-17 | 1981-03-03 | American Home Products Corporation | Anti-ovulatory decapeptides |
| JPS5692846A (en) | 1979-12-27 | 1981-07-27 | Takeda Chem Ind Ltd | Tetrapeptide derivative and its preparation |
| PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| DE3218151A1 (de) * | 1982-05-14 | 1983-11-17 | Akzo Gmbh, 5600 Wuppertal | Mikroporoese, pulverfoermige polylactide und verfahren zu deren herstellung |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| JPH0678425B2 (ja) | 1984-07-06 | 1994-10-05 | 和光純薬工業株式会社 | 重合体の新規製造法 |
| CA1236641A (en) * | 1984-07-06 | 1988-05-10 | Motoaki Tanaka | Copolymer of lactic acid and glycolic acid and method for producing same |
| EP0190833B1 (en) * | 1985-02-07 | 1991-03-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing microcapsule |
| JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
| US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
| JP2526589B2 (ja) * | 1986-08-08 | 1996-08-21 | 武田薬品工業株式会社 | ペプチド含有マイクロカプセルおよびその製造法 |
| JPH0725689B2 (ja) * | 1986-10-07 | 1995-03-22 | 中外製薬株式会社 | 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤 |
| AU606383B2 (en) * | 1987-03-06 | 1991-02-07 | Research Triangle Institute | Polymer blends for selective biodegradability |
| JPH0613602B2 (ja) * | 1987-07-14 | 1994-02-23 | 三井東圧化学株式会社 | ｄ▲ｌ▼−乳酸−グリコール酸共重合物の製造方法 |
| US4897811A (en) | 1988-01-19 | 1990-01-30 | Nestor, Inc. | N-dimensional coulomb neural network which provides for cumulative learning of internal representations |
| JP2827287B2 (ja) * | 1988-07-05 | 1998-11-25 | 武田薬品工業株式会社 | 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル |
| ATE106726T1 (de) | 1988-09-01 | 1994-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Angiogenese hemmendes mittel. |
| KR0138530B1 (ko) | 1988-09-01 | 1998-05-15 | 우메모또 요시마사 | 푸마길롤 유도체 |
| JPH02212436A (ja) * | 1989-02-14 | 1990-08-23 | Japan Atom Energy Res Inst | 徐放性基剤 |
| EP0415294A3 (en) | 1989-08-31 | 1991-06-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cyclohexanol derivatives, production and use thereof |
| CN2891061Y (zh) | 2006-03-15 | 2007-04-18 | 鸿富锦精密工业（深圳）有限公司 | 一体式液晶电脑及其电脑主机 |
-
1991
- 1991-10-14 NO NO914032A patent/NO302481B1/no not_active IP Right Cessation
- 1991-10-14 ZA ZA918168A patent/ZA918168B/xx unknown
- 1991-10-14 NZ NZ240214A patent/NZ240214A/xx unknown
- 1991-10-15 EP EP91309490A patent/EP0481732B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-15 ES ES91309490T patent/ES2069221T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-15 UA UA5010042A patent/UA27707C2/uk unknown
- 1991-10-15 CA CA002053468A patent/CA2053468C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-15 MX MX9101595A patent/MX9101595A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-10-15 AT AT91309490T patent/ATE119035T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-10-15 AU AU85864/91A patent/AU644019B2/en not_active Ceased
- 1991-10-15 DE DE69107773T patent/DE69107773T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-15 RU SU5010042A patent/RU2103005C1/ru active
- 1991-10-15 FI FI914865A patent/FI101454B1/fi active
- 1991-10-15 DK DK91309490.0T patent/DK0481732T3/da active
- 1991-10-15 PT PT99236A patent/PT99236B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-16 CN CN91109723A patent/CN1043189C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-16 IE IE362491A patent/IE66705B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-16 KR KR1019910018235A patent/KR100199119B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-10-16 JP JP26792991A patent/JP3196035B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-12-07 US US07/986,299 patent/US5304377A/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-30 LV LVP-92-573A patent/LV10055B/lv unknown
-
1993
- 1993-03-11 GE GEAP1993605A patent/GEP19981287B/en unknown
- 1993-03-19 LT LTIP442A patent/LT3277B/lt not_active IP Right Cessation
-
1994
- 1994-11-17 EE EE9400413A patent/EE02958B1/xx unknown
-
1995
- 1995-03-10 CN CN95102413A patent/CN1057670C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI101454B (fi) | Polymeeri pitkitetysti vapauttavaa valmistetta varten, menetelmä sen v almistamiseksi sekä menetelmä valmisteen valmistamiseksi | |
| EP0535937B1 (en) | Prolonged release microparticle preparation and production of the same | |
| JP3277342B2 (ja) | 徐放性マイクロカプセルの製造法 | |
| EP0761213B1 (en) | Method of production of sustained-release preparation | |
| US4652441A (en) | Prolonged release microcapsule and its production | |
| EP0582459B1 (en) | Production of microcapsules of water-soluble drugs | |
| EP0580428B2 (en) | Microparticle preparation and production thereof | |
| US5851451A (en) | Production of microspheres | |
| US6419961B1 (en) | Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer | |
| US6117455A (en) | Sustained-release microcapsule of amorphous water-soluble pharmaceutical active agent | |
| CA2471521C (en) | Novel microsphere and method for production thereof | |
| JPH08151321A (ja) | 徐放剤 | |
| JP3902272B2 (ja) | 徐放性製剤の製造法 |