JP6752822B2 - キナゾリンクロチル化合物二マレイン酸塩結晶、ならびに、その調製方法および使用 - Google Patents

キナゾリンクロチル化合物二マレイン酸塩結晶、ならびに、その調製方法および使用 Download PDF

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Description

本発明は、キナゾリンクロチル化合物二マレイン酸塩の結晶、ならびに、その調製方法および使用に関する。
特許文献ＣＮ１０２８３８５５０Ａは、キナゾリンクロチル化合物、つまり下記式Ｉの化合物を開示している。
Figure 0006752822
 上記式Ｉの化合物は、理想的で極めて効果的なチロシンキナーゼの不可逆的二重阻害剤であることが証明されている。当該化合物は、(i)ＥＧＦＲの細胞間部位に作用することによってＡＴＰに競争的に結合することができ、(ii)キナーゼの活性およびリン酸化を阻害することができ、(iii)ＥＧＦＲチロシンキナーゼのＡＴＰ結合部位をブロックして、ＥＧＦＲを特異的に阻害する目的を達することができる。当該化合物は、ＥＧＦＲキナーゼおよびＨＥＲ２キナーゼの機能に関連する、様々な適応症の治療または予防に使用することができる。これらの適応症としては、乳癌、卵巣癌、胃腸癌、食道癌、肺癌、頭頸部扁平上皮癌、膵臓癌、表皮性扁平上皮癌、前立腺癌、神経膠腫および上咽頭癌、ならびにその他の悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
また、上記特許文献の実施例１は、上記式Ｉの化合物の合成方法であって、上記式Ｉの化合物の遊離塩基を提供する合成方法を開示している。本発明者らは、上記遊離塩基の長期保存安定性および水溶性は低く、そのため、上記遊離塩基を製剤の調製のための製剤原料として用いるには理想的でないことを見出した。
従って、式Ｉの化合物を製剤原料として用いるためには、より良い物性を有し、製薬用途での使用に適したものである必要がある。
本発明者らは、式Ｉの化合物の各種塩の様々な結晶型を調製し、これらの結晶型の物理化学的な特性および安定性について研究した。そして、本発明者らは、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｋ、結晶型Ｇ、結晶型Ｅおよび結晶型Ｆが、保存安定性および水溶性において予想外に良好な効果を奏することを見出した。さらに本発明者らは、上記結晶型の中でも結晶型Ｋおよび結晶型Ｆは、製剤の調製のための製剤原料としての使用に特に適していることを見出した。
従って、本発明の目的は、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｋ、結晶型Ｇ、結晶型Ｅおよび結晶型Ｆ、ならびに、その調製方法および使用を提供することである。
本発明は、下記式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｋであって、
Figure 0006752822
 上記結晶型ＫのＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）は、５．８±０．２°、１２．５±０．２°、１４．８±０．２°、１８．９±０．２°、２１．７±０．２°、２３．６±０．２°、２４．９±０．２°および２５．８±０．２°の回折角（２θ）において固有ピークを有する結晶型Ｋを提供する。
好ましくは、上記結晶型Ｋの上記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）は、上記回折角（２θ）において上記固有ピークを有し、上記固有ピークの相対強度（％）は、
上記回折角（２θ）が５．８±０．２°において、５３．８％であり、
上記回折角（２θ）が１２．５±０．２°において、８３．９％であり、
上記回折角（２θ）が１４．８±０．２°において、６９．４％であり、
上記回折角（２θ）が１８．９±０．２°において、８６．１％であり、
上記回折角（２θ）が２１．７±０．２°において、１００．０％であり、
上記回折角（２θ）が２３．６±０．２°において、８０．０％であり、
上記回折角（２θ）が２４．９±０．２°において、９０．０％であり、
上記回折角（２θ）が２５．８±０．２°において、７７．２％である。
好ましくは、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の上記結晶型Ｋの上記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）は、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、２０．３±０．２°、２４．３±０．２°、２６．４±０．２°、２７．３±０．２°、２８．３±０．２°および３１．７±０．２°の回折角（２θ）において、固有ピークをさらに有する。
好ましくは、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の上記結晶型Ｋの上記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）は、上記回折角（２θ）において上記固有ピークを有し、上記固有ピークの相対強度（％）は、
上記回折角（２θ）が１７．４±０．２°において、４３．０％であり、
上記回折角（２θ）が１８．０±０．２°において、６１．０％であり、
上記回折角（２θ）が２０．３±０．２°において、４４．２％であり、
上記回折角（２θ）が２４．３±０．２°において、４４．３％であり、
上記回折角（２θ）が２６．４±０．２°において、４０．６％であり、
上記回折角（２θ）が２７．３±０．２°において、５９．３％であり、
上記回折角（２θ）が２８．３±０．２°において、５３．７％であり、
上記回折角（２θ）が３１．７±０．２°において、４３．７％である。
好ましくは、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の上記結晶型Ｋの上記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）は、２１．１±０．２°、２２．７±０．２°、２９．２±０．２°、３０．３±０．２°、３２．７±０．２°、３３．１±０．２°、３６．５±０．２°および３８．３±０．２°の回折角（２θ）において、固有ピークをさらに有する。
好ましくは、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の上記結晶型Ｋの上記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）は、上記回折角（２θ）において上記固有ピークを有し、上記固有ピークの相対強度（％）は、
上記回折角（２θ）が２１．１±０．２°において、２３．３％であり、
上記回折角（２θ）が２２．７±０．２°において、４０．０％であり、
上記回折角（２θ）が２９．２±０．２°において、２８．９％であり、
上記回折角（２θ）が３０．３±０．２°において、１７．７％であり、
上記回折角（２θ）が３２．７±０．２°において、３０．７％であり、
上記回折角（２θ）が３３．１±０．２°において、３８．９％であり、
上記回折角（２θ）が３６．５±０．２°において、１７．１％であり、
上記回折角（２θ）が３８．３±０．２°において、２７．１％である。
限定されるものではないが、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の上記結晶型Ｋは、図３に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを有する。
さらに、上記結晶型Ｋの融点は、１０９．４±２℃である。
また、本発明の上記結晶型Ｋは、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）によって測定されるサーモグラムに吸収ピークを有する。上記吸収ピークは、１２７±２℃におけるものである。
限定されるものではないが、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の上記結晶型Ｋは、図４に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
限定されるものではないが、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の上記結晶型Ｋは、図５に実質的に示されている示差熱走査（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
また、本発明は、
（１）式Ｉの化合物の遊離塩基と酢酸エチルとを混合し、混合物を４０℃〜６０℃に加熱する工程と、
（２）工程（１）で得られた上記混合物に、マレイン酸の酢酸エチル溶液を沈殿物が現れるまで緩やかに加え、脱イオン水を加える工程と、
（３）工程（２）で得られた反応系にマレイン酸の酢酸エチル溶液を加え、新たに得られた系を加熱および攪拌し、冷却および結晶化させ、結晶を分離して上記結晶型Ｋを得る工程と、
を含む、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｋを調製する方法を提供する。
上記方法において、式Ｉの化合物の遊離塩基は、既存の方法（例えば、特許文献ＣＮ１０２８３８５５０Ａの実施例１に開示されている方法）によって合成することができる。
本発明の上記方法において、式Ｉの化合物の遊離塩基の上記マレイン酸に対するモル比は、１：（１．９５〜２．０５）、好ましくは１：２である。ここで、マレイン酸の量は、工程（２）および工程（３）で用いられるマレイン酸の総量である。
工程（１）において、上記混合物は、好ましくは４５℃〜５５℃に加熱される。
好ましくは、工程（１）において、式Ｉの化合物および酢酸エチルの上記混合物中の式Ｉの化合物の濃度は、０．５ｇ／ｍＬ〜１．５ｇ／ｍＬである。
好ましくは、工程（２）において、マレイン酸の酢酸エチル溶液は滴下される。
好ましくは、工程（２）および工程（３）において、マレイン酸の酢酸エチル溶液の濃度は、互いに同じであっても異なっていてもよく、０．０５ｍｏｌ／Ｌ〜０．５ｍｏｌ／Ｌである。
本発明の上記方法において、上記脱イオン水の酢酸エチルに対する体積比は、（０．０１〜０．０２）：１である。ここでいう酢酸エチルには、工程（１）〜（３）で用いられる酢酸エチルの総量が含まれる。
工程（３）において、マレイン酸の酢酸エチル溶液の添加速度は、好ましくは０．５ｍＬ／分〜２ｍＬ／分である。当該溶液は、適切な手段であればどのように加えられてもよい。例えば、シリンジを通じて加えられてもよい。
好ましくは、工程（３）において、加熱温度は４０℃〜６０℃であり、攪拌時間は１０時間〜２０時間である。
好ましくは、工程（３）において、温度は、好ましくは５℃〜３０℃まで冷却され、より好ましくは室温まで冷却される。
工程（３）において、分離は、有機化学における従来の分離方法（例えば濾過、遠心分離等）によって行われてもよい。
また、本発明は、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｅであって、
上記結晶型ＥのＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）は、４．５±０．２°、１２．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．８±０．２°、２０．６±０．２°、２１．９±０．２°、２４．７±０．２°および２５．３±０．２°の回折角（２θ）において固有ピークを有する、結晶型Ｅを提供する。
好ましくは、上記結晶型Ｅの上記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）に関して、上記回折角（２θ）における上記固有ピークの相対強度（％）は、
上記回折角（２θ）が４．５±０．２°において、２６．３％であり、
上記回折角（２θ）が１２．０±０．２°において、１４．１％であり、
上記回折角（２θ）が１８．２±０．２°において、８２．３％であり、
上記回折角（２θ）が１９．８±０．２°において、３１．２％であり、
上記回折角（２θ）が２０．６±０．２°において、２７．７％であり、
上記回折角（２θ）が２１．９±０．２°において、５０．８％であり、
上記回折角（２θ）が２４．７±０．２°において、３４．５％であり、
上記回折角（２θ）が２５．３±０．２°において、１００．０％である。
限定されるものではないが、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の上記結晶型Ｅは、図６に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを有する。
限定されるものではないが、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の上記結晶型Ｅは、図７に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
限定されるものではないが、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の上記結晶型Ｅは、図８に実質的に示されている示差熱走査（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
また、本発明は、
（１）式Ｉの化合物と酢酸エチルとを混合し、混合物を攪拌する工程と、
（２）工程（１）で得られた上記混合物にマレイン酸の酢酸エチル溶液を加え、得られた混合物を攪拌して、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｅを得る工程と、
を含む、上記結晶型Ｅを調製する方法を提供する。
また、本発明は、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｆであって、
上記結晶型ＦのＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）は、５．１±０．２°、１１．５±０．２°、１７．５±０．２°、１８．７±０．２°、１９．７±０．２°、２３．３±０．２°、２５．０±０．２°および２６．２±０．２°の回折角（２θ）において固有ピークを有する、結晶型Ｆを提供する。
好ましくは、上記結晶型Ｆの上記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）に関して、上記回折角（２θ）における上記固有ピークの相対強度（％）は、
上記回折角（２θ）が５．１±０．２°において、１００．０％であり、
上記回折角（２θ）が１１．５±０．２°において、２０．５％であり、
上記回折角（２θ）が１７．５±０．２°において、１４．２％であり、
上記回折角（２θ）が１８．７±０．２°において、４２．８％であり、
上記回折角（２θ）が１９．７±０．２°において、２２．５％であり、
上記回折角（２θ）が２３．３±０．２°において、３１．０％であり、
上記回折角（２θ）が２５．０±０．２°において、４４．６％であり、
上記回折角（２θ）が２６．２±０．２°において、４２．１％である。
限定されるものではないが、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の上記結晶型Ｆは、図９に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを有する。
限定されるものではないが、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の上記結晶型Ｆは、図１０に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
限定されるものではないが、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の上記結晶型Ｆは、図１１に実質的に示されている示差熱走査（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
また、本発明は、結晶型Ｅをアルコール溶媒に加える工程と、得られた混合物を攪拌する工程と、上記溶媒を揮発させるかまたは貧溶媒を加えて結晶型Ｆを得る工程と、を含む、上記結晶型Ｆを調製する方法を提供する。上記アルコール溶媒は、好ましくはエタノールである。
また、本発明は、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｇであって、
上記結晶型ＧのＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）は、４．５±０．２°、１０．１±０．２°、１５．１±０．２°、１８．５±０．２°および２５．８±０．２°の回折角（２θ）において固有ピークを有する、結晶型Ｇを提供する。
好ましくは、上記結晶型Ｇの上記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）に関して、上記回折角（２θ）における上記固有ピークの相対強度（％）は、
上記回折角（２θ）が４．５±０．２°において、２８．８％であり、
上記回折角（２θ）が１０．１±０．２°において、１９．５％であり、
上記回折角（２θ）が１５．１±０．２°において、１３．２％であり、
上記回折角（２θ）が１８．５±０．２°において、３８．１％であり、
上記回折角（２θ）が２５．８±０．２°において、１００．０％である。
上記結晶型Ｇの上記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）は、２１．４±０．２°および２７．４±０．２°の回折角（２θ）において、固有ピークをさらに有する。
好ましくは、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の上記結晶型Ｇの上記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）に関して、上記固有ピークにおける相対強度（％）は、
上記回折角（２θ）が２１．４±０．２°において、１．２１％であり、
上記回折角（２θ）が２７．４±０．２°において、３．５％である。
限定されるものではないが、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の上記結晶型Ｇは、図１２に実質的に示されているＸ線粉末回折パターンを有する。
限定されるものではないが、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の上記結晶型Ｇは、図１３に実質的に示されている熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す。
限定されるものではないが、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の上記結晶型Ｇは、図１４に実質的に示されている示差熱走査（ＤＳＣ）サーモグラムを示す。
また、本発明は、結晶型Ｅをケトン溶媒に加える工程と、得られた混合物を攪拌する工程と、上記溶媒を揮発させるかまたは貧溶媒を加えて結晶型Ｇを得る工程と、を含む、上記結晶型Ｇを調製する方法を提供する。
上記ケトン溶媒は、好ましくはアセトンである。
上記結晶型Ｋ、上記結晶型Ｅ、上記結晶型Ｆおよび上記結晶型Ｇの上記固有ピークの相対強度値は、本発明のいくつかの実施形態で測定されているに過ぎず、絶対的なものではないことを付記する。当業者であれば、同じ型の結晶の相対強度は、優先方位のために、異なる試験条件下（例えば、測定器具、測定方法、測定操作等）においては、変動することを理解するであろう。
上述の結晶型の固有ピークの相対強度は、一定の範囲内（例えば、±１０％の範囲内）で変動してもよい。場合によっては、上述の結晶型の固有ピークの相対強度の値は、より広い範囲内で変動しうる。
本発明の結晶型Ｋ、結晶型Ｅ、結晶型Ｆおよび結晶型Ｇは、実質的に純粋な結晶である。つまり、他の結晶型を実質的に含まない結晶である。
また、本発明は、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｋ、結晶型Ｇ、結晶型Ｅまたは結晶型Ｆの少なくとも一つを含む組成物を提供する。
また、本発明は、ＥＧＦＲキナーゼおよびＨＥＲ２キナーゼの機能に関連する適応症を予防または治療するための薬剤の調製における、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｋ、結晶型Ｇ、結晶型Ｅまたは結晶型Ｆの使用を提供する。上記適応症としては、乳癌、卵巣癌、胃腸癌、食道癌、肺癌、頭頸部扁平上皮癌、膵臓癌、表皮性扁平上皮癌、前立腺癌、神経膠腫および上咽頭癌、ならびにその他の悪性腫瘍が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
現行の方法で調製された式Ｉの化合物の遊離塩基、および本発明の出願人の試験により得られた式Ｉの化合物のその他の結晶型と比較して、本発明の式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｋ、結晶型Ｇ、結晶型Ｅおよび結晶型Ｆは、保存安定性および溶解性に優れており、製剤の調製のための製剤原料として用いられることに、より適している。
式Ｉの化合物の遊離塩基のＮＭＲスペクトルである。 結晶型ＫのＮＭＲスペクトルである。 結晶型ＫのＸＲＰＤパターンである。 結晶型ＫのＴＧＡサーモグラムである。 結晶型ＫのＤＳＣサーモグラムである。 結晶型ＥのＸＲＰＤパターンである。 結晶型ＥのＴＧＡサーモグラムである。 結晶型ＥのＤＳＣサーモグラムである。 結晶型ＦのＸＲＰＤパターンである。 結晶型ＦのＴＧＡサーモグラムである。 結晶型ＦのＤＳＣサーモグラムである。 結晶型ＧのＸＲＰＤパターンである。 結晶型ＧのＴＧＡサーモグラムである。 結晶型ＧのＤＳＣサーモグラムである。 式Ｉの化合物の遊離塩基の、(i)調製直後、(ii)２５℃／６０％Ｒ.Ｈ.の条件下で一週間保存した後、(iii)４０℃／７５％Ｒ.Ｈ.の条件下で一週間保存した後、における、ＸＲＰＤパターンの比較図である。 式Ｉの化合物の結晶型Ｋの、(i)調製直後、(ii)２５℃／６０％Ｒ.Ｈ.の条件下で一週間保存した後、(iii)４０℃／７５％Ｒ.Ｈ.の条件下で一週間保存した後、における、ＸＲＰＤパターンの比較図である。 式Ｉの化合物の結晶型Ｆの、(i)調製直後、(ii)２５℃／６０％Ｒ.Ｈ.の条件下で一週間保存した後、(iii)４０℃／７５％Ｒ.Ｈ.の条件下で一週間保存した後、における、ＸＲＰＤパターンの比較図である。 式Ｉの化合物の結晶型Ｋを、４０℃／７５％Ｒ.Ｈ.の条件下で六ヵ月間保存した後における、ＸＲＰＤパターンである。 試験例２における、式Ｉの化合物の結晶型Ｋと結晶型Ｆとの間の競争的安定性の実験結果を示す。図１９において、パターン１〜５は、試験例２で１〜５の番号が付された試料のＸＲＰＤパターンを、それぞれ示す。 試験例４における、式Ｉの化合物の結晶型Ｋと結晶型Ｇとの間の競争的安定性の実験結果を示す。図２０において、パターン１は結晶型ＧのＸＲＰＤパターンであり、パターン２は結晶型ＫのＸＲＰＤパターンであり、パターン３は競争的結晶安定性の試験後における結晶のＸＲＰＤパターンである。
本発明の技術的解決策を、実施例と組み合わせてさらに説明する。これらの実施例は、本発明の基本原理、本質的特徴および利点を説明するために提供されていると理解されるべきである。また、(i)当該実施例で用いられる特定の実施条件は、本技術領域にて調整されてもよく、(ii)本発明の保護範囲は当該実施例によって限定されるものではない、と理解されるべきである。
以下の実施例において、結晶型のＸＲＰＤは、PANalyticalのＸ線粉末回折解析器・Empyreanを用いて測定した。表１にそのパラメータを示す。
Figure 0006752822
 ＤＳＣサーモグラムは、示差走査熱量計・TA Q200およびTA Q2000によって取得した。ＴＧＡサーモグラムは、熱重量分析器・TA Q500およびTA Q5000によって取得した。表２に走査パラメータを示す。
Figure 0006752822
 以下の実施例において、式Ｉの化合物の遊離塩基は、特許文献ＣＮ１０２８３８５５０Ａの実施例１に記載の方法に従って調製した。
以下の実施例において、明示されていない条件は、従来の実験における条件である。
〔実施例１：式１の化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｋの調製および特徴〕
式Ｉの化合物の遊離塩基を１３．５ｇ計量し、５００ｍＬの三つ口フラスコに入れた。そこに酢酸エチルを１５ｍＬ加えた。混合物を機械的に攪拌して、５０℃に熱した。溶液に濁りが観察された。その溶液に、０．２ｍｏｌ／Ｌのマレイン酸の酢酸エチル溶液を、沈殿物が現れるまで滴下した（約８０ｍＬを加えた）。次に、脱イオン水を３ｍＬ加えた。次に、０．２ｍｏｌ／Ｌのマレイン酸の酢酸エチル溶液を、シリンジによって、１ｍＬ／分の速度で約１１２ｍＬ加えた。温度を約５０℃に保ちながら、混合物を１５時間攪拌した。次に、温度を室温まで自然冷却した。その後、吸引濾過を行い、得られた生成物を３５℃で５時間真空乾燥し、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｋを得た（ＨＰＬＣによると純度９９．３％）。
式Ｉの化合物の遊離塩基と得られた結晶型Ｋとに対して、核磁気試験を課した。溶媒はＭｅＯＤであった。式Ｉの化合物の遊離塩基のＮＭＲスペクトルと、得られた結晶型ＫのＮＭＲスペクトルとを、図１および図２にそれぞれ示す。液体核磁気共鳴の結果から、マレイン酸のビニル基における二つの水素原子の化学シフトは約６．３ｐｐｍであり、積分面積を１．０と定義した。遊離塩基における一つの水素原子の化学シフトは約８．６ｐｐｍであり、積分面積は０．２５であった。遊離塩基の水素の、マレイン酸のビニル基の水素に対する化学量比は、１：４であった。ビニル塩基には二つの水素原子があるため、式Ｉの化合物の遊離塩基とマレイン酸とは、化学量比が１：２の塩を形成していた。このように、結晶型Ｋが式Ｉの化合物の二マレイン酸塩であることが証明された。
結晶型Ｋに対して、Ｘ線粉末回折解析（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および示差熱分析（ＤＳＣ）を課した。その実験結果を図３〜図５に示す。
ＤＳＣにより、結晶型Ｋの融点が１０９．４８℃であり、吸収ピークが１２７±２℃に現れることがわかった。
ＴＧＡにより、結晶型Ｋには２段階の重量減少が生じ、それぞれ０．３％および１．９％の重量減少であることがわかった。
〔実施例２：式１の化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｅの調製および特徴〕
２０ｍＬのガラス瓶に、式Ｉの化合物の遊離塩基を３００．６ｍｇ入れ、そこに酢酸エチルを４ｍＬ加えた。混合物を５０℃で５分間攪拌した。そこに、０．２ｍｏｌ／Ｌのマレイン酸の酢酸エチル溶液を６．６ｍＬ加え、５０℃で２４時間攪拌しながら反応させて、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｅを得た。
結晶型Ｅに対して核磁気試験を課した。結晶型ＥのＮＭＲスペクトルは、実施例１における結晶型ＫのＮＭＲスペクトルに類似しており、結晶型Ｅが式Ｉの化合物の二マレイン酸塩であることが証明された。
結晶型Ｅに対する、Ｘ線粉末回折解析（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および示差熱分析（ＤＳＣ）の実験結果を、図６〜図８に示す。
〔実施例３：式１の化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｆの調製および特徴〕
３ｍＬのガラス瓶に、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｅを８．３ｍｇ入れ、エタノールを０．５ｍＬ加えた。混合物を６０℃に加熱し、結晶を完全に溶解させて、透明な溶液を得た。得られた透明な溶液の温度を、５℃まで急冷させると、固形物が析出した。上記固形物を遠心分離し、結晶型Ｆを得た。
結晶型Ｆに対して核磁気試験を課した。結晶型ＦのＮＭＲスペクトルは、実施例１における結晶型ＫのＮＭＲスペクトルに類似しており、結晶型Ｆが式Ｉの化合物の二マレイン酸塩であることが証明された。
結晶型Ｆに対する、Ｘ線粉末回折解析（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および示差熱分析（ＤＳＣ）の実験結果を、図９〜図１１に示す。
ＤＳＣサーモグラムおよびＴＧＡサーモグラムより、結晶型Ｆの融点が１５５．６℃、エンタルピーの値が１０８.１Ｊ／ｇ、重量減少が０．４％であったことがわかった。
〔実施例４：式１の化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｇの調製および特徴〕
２０ｍＬのガラス瓶に、式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｅを１１．３ｍｇ入れ、アセトンを１．９ｍＬ加えた。振盪後、結晶は完全に溶解した。固形物が析出するまで、攪拌しながら貧溶媒のｎ−ヘプタンを滴下した。固形物を遠心分離して、結晶型Ｇを得た。
結晶型Ｇに対して核磁気試験を課した。結晶型ＧのＮＭＲスペクトルは、実施例１における結晶型ＫのＮＭＲスペクトルに類似しており、結晶型Ｇが式Ｉの化合物の二マレイン酸塩であることが証明された。
結晶型Ｇの、Ｘ線粉末回折解析（ＸＲＰＤ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、および示差熱分析（ＤＳＣ）を図１２〜図１４に示す。
〔試験例１：式Ｉの化合物の遊離塩基、結晶型Ｋおよび結晶型Ｆの、保存安定性試験〕
２５℃／６０％Ｒ.Ｈ.の条件下および４０℃／７５％Ｒ.Ｈ.の条件下で、式Ｉの化合物の遊離塩基を一週間保存した。保存後、遊離塩基のＸＲＰＤパターンは著しく変化していた（図１５）。これは、式Ｉの化合物の遊離塩基の結晶型は安定性が低く、製剤の調製のための製剤原料に適さないことを示している。
２５℃／６０％Ｒ.Ｈ.の条件下および４０℃／７５％Ｒ.Ｈ.の条件下で、結晶型Ｋおよび結晶型Ｆを一週間保存した。保存後、結晶型Ｋおよび結晶型ＦのＸＲＰＤパターンは、図１６、１７にそれぞれ示すように、基本的に同じであった。これは、結晶型Ｋおよび結晶型Ｆが、２５℃／６０％Ｒ.Ｈ.の条件下および４０℃／７５％Ｒ.Ｈ.の条件下で、少なくとも一週間安定であることを示している。
上記実験より、式Ｉの化合物の結晶型Ｋおよび結晶型Ｆは、式Ｉの化合物の遊離塩基よりも高い物理的安定性を有することがわかった。
４０℃／７５％Ｒ.Ｈ.の条件下で、式Ｉの化合物の遊離塩基を一週間保存した。ＨＰＬＣ測定によると、保存後、化学物質の含有量は最初の含有量の９４．８％まで減少しており、化学安定性が低いことがわかった。
４０℃／７５％Ｒ.Ｈ.の条件下で、結晶型Ｋ、結晶型Ｅ、結晶型Ｆおよび結晶型Ｇを一週間保存した。ＨＰＬＣ測定によると、保存後、化学物質の含有量は安定しており、上記四つの結晶型は優れた化学安定性を有することがわかった。その結果を表３にまとめた。
Figure 0006752822
 図１８に示すように、４０℃／７５％Ｒ.Ｈ.の条件下で六ヵ月間保存した後の結晶型ＫのＸＲＰＤパターンは、基本的に同じであった。ここから、結晶型Ｋが物理安定性および化学安定性において優れていることがわかった。
〔試験例２：結晶型Ｋと結晶型Ｆとの間における競争的安定性の比較試験１〕
結晶型Ｋを約１０ｍｇ計量し、結晶型Ｋの飽和溶液（水分活性が異なっている）に加え、懸濁液を形成させた。次に、結晶型Ｆ（約１０ｍｇ）を加えた。室温で１２時間攪拌した後、遠心分離によって固形物を単離した。そして、上記固形物のＸＲＰＤを調べた。その結果を表４および図１９にまとめた。当該結果から、室温においては、水分活性が０．１５以上である場合、結晶型Ｋは、結晶型Ｆよりも熱力学的に安定していることがわかった。
Figure 0006752822
 〔試験例３：結晶型Ｋと結晶型Ｆとの間における競争的安定性の比較試験２〕
結晶型Ｆを約１０ｍｇ計量し、そこに結晶型Ｋを約０．１ｍｇ加えて、振盪しながら混合した。次に、二つの試料を異なる環境下に１０日間置き、それぞれに対してＸＲＰＤ試験を課した。その結果を表５にまとめた。
Figure 0006752822
 上記結果からわかるように、４０℃／７５％Ｒ.Ｈ.の条件下で、結晶型Ｋが存在した場合、結晶型Ｆは結晶型Ｋへと変化した。つまり、この場合、結晶型Ｋは、結晶型Ｆよりも優れた熱力学的安定性を有する。
２５℃／６０％Ｒ.Ｈ.の条件下では、結晶型Ｋが存在しても、結晶型Ｆは変化しなかった。このことにより、結晶型Ｆは、２５℃／６０％Ｒ.Ｈ.の条件下において優れた動的安定性を有することがわかった。
〔試験例４：結晶型Ｋと結晶型Ｇとの間における保存安定性の比較試験〕
結晶型Ｋを約１０ｍｇ計量し、結晶型Ｋの飽和水溶液に加えて、懸濁液を形成させた。次に、結晶型Ｇを（約１０ｍｇ）加えた。室温で１２時間攪拌した後、遠心分離によって固形物を分離し、ＸＲＰＤ試験を課した。図２０にその結果を示す。
上記結果からわかるように、室温条件下では、結晶型Ｇは結晶型Ｋへと変化した。従って、室温条件下の水中では、結晶型Ｋは結晶型Ｇよりも熱力学的に安定していた。
〔試験例５：式Ｉの化合物の遊離塩基、結晶型Ｋ、および結晶型Ｆの溶解度〕
異なるｐＨ条件下（水中、空腹時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）中、摂食時人工腸液（ＦｅＳＳＩＦ）中および人工胃液（ＳＧＦ）中）における、式Ｉの化合物の遊離塩基、結晶型Ｋ、および結晶型Ｆの溶解度を試験した。なお、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦは、［Study of a Standardized Taurocholate-Lecithin Powder for Preparingthe Biorelevant Media FeSSIF and FaSSIF (Kloefer, B., van Hoogevest, P., Moloney,R., Kuentz, M., Leigh, M. L., & Dressman, J. (2010). DissolutionTechnologies, Aug, 17(3), 6-14)］に記載の方法に従って調製した。ＳＧＦは、［AlbendazoleGenerics-A Comparative In Vitro Study (Galia E., Horton,J and Dressman J. (1999)Pharmaceutical Research, 16(12), 1871-1975)］に記載の方法に従って調製した。試験結果を表６に示す。
Figure 0006752822

Claims (14)

  1. 下記式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｋの結晶であって、
    Figure 0006752822
    上記結晶型Ｋの結晶のＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）は、５．８±０．２°、１２．５±０．２°、１４．８±０．２°、１７．４±０．２°、１８．０±０．２°、１８．９±０．２°、２０．３±０．２°、２１．７±０．２°、２３．６±０．２°、２４．３±０．２°、２４．９±０．２°、２５．８±０．２°、２６．４±０．２°、２７．３±０．２°、２８．３±０．２°および３１．７±０．２°の回折角（２θ）において固有ピークを有する、結晶型Ｋの結晶。
  2. 上記固有ピークの相対強度（％）は、
    上記回折角（２θ）が５．８±０．２°において、５３．８％であり、
    上記回折角（２θ）が１２．５±０．２°において、８３．９％であり、
    上記回折角（２θ）が１４．８±０．２°において、６９．４％であり、
    上記回折角（２θ）が１７．４±０．２°において、４３．０％であり、
    上記回折角（２θ）が１８．０±０．２°において、６１．０％であり、
    上記回折角（２θ）が１８．９±０．２°において、８６．１％であり、
    上記回折角（２θ）が２０．３±０．２°において、４４．２％であり、
    上記回折角（２θ）が２１．７±０．２°において、１００．０％であり、
    上記回折角（２θ）が２３．６±０．２°において、８０．０％であり、
    上記回折角（２θ）が２４．３±０．２°において、４４．３％であり、
    上記回折角（２θ）が２４．９±０．２°において、９０．０％であり、
    上記回折角（２θ）が２５．８±０．２°において、７７．２％であり、
    上記回折角（２θ）が２６．４±０．２°において、４０．６％であり、
    上記回折角（２θ）が２７．３±０．２°において、５９．３％であり、
    上記回折角（２θ）が２８．３±０．２°において、５３．７％であり、
    上記回折角（２θ）が３１．７±０．２°において、４３．７％であることを特徴とする、請求項１に記載の結晶型Ｋの結晶。
  3. 上記結晶型Ｋの結晶の上記Ｘ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）は、２１．１±０．２°、２２．７±０．２°、２９．２±０．２°、３０．３±０．２°、３２．７±０．２°、３３．１±０．２°、３６．５±０．２°および３８．３±０．２°の回折角（２θ）において固有ピークをさらに有することを特徴とする、請求項２に記載の結晶型Ｋの結晶。
  4. 上記固有ピークの相対強度（％）は、
    上記回折角（２θ）が２１．１±０．２°において、２３．３％であり、
    上記回折角（２θ）が２２．７±０．２°において、４０．０％であり、
    上記回折角（２θ）が２９．２±０．２°において、２８．９％であり、
    上記回折角（２θ）が３０．３±０．２°において、１７．７％であり、
    上記回折角（２θ）が３２．７±０．２°において、３０．７％であり、
    上記回折角（２θ）が３３．１±０．２°において、３８．９％であり、
    上記回折角（２θ）が３６．５±０．２°において、１７．１％であり、
    上記回折角（２θ）が３８．３±０．２°において、２７．１％であることを特徴とする、請求項３に記載の結晶型Ｋの結晶。
  5. （１）上記式Ｉの化合物の遊離塩基と酢酸エチルとを混合し、混合物を４０℃〜６０℃に加熱する工程と、
    （２）工程（１）で得られた上記混合物に、マレイン酸の酢酸エチル溶液を沈殿物が現れるまで緩やかに加え、脱イオン水を加える工程と、
    （３）工程（２）で得られた反応系にマレイン酸の酢酸エチル溶液を加え、新たに得られた系を加熱および攪拌し、冷却および結晶化させ、結晶を分離して上記結晶型Ｋの結晶を得る工程と、
    を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の結晶型Ｋの結晶を調製する方法。
  6. 工程（１）において、式Ｉの化合物の遊離塩基および酢酸エチルの上記混合物中の式Ｉの化合物の遊離塩基の濃度は、０．５ｇ／ｍＬ〜１．５ｇ／ｍＬであり、
    工程（２）および工程（３）において、マレイン酸の酢酸エチル溶液のマレイン酸の濃度は、０．０５ｍｏｌ／Ｌ〜０．５ｍｏｌ／Ｌであることを特徴とする、請求項５に記載の方法。
  7. 下記式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｅの結晶であって、
    Figure 0006752822
    上記結晶型Ｅの結晶のＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）は、４．５±０．２°、１２．０±０．２°、１８．２±０．２°、１９．８±０．２°、２０．６±０．２°、２１．９±０．２°、２４．７±０．２°および２５．３±０．２°の回折角（２θ）において固有ピークを有する、結晶型Ｅの結晶。
  8. 上記固有ピークの相対強度（％）は、
    上記回折角（２θ）が４．５±０．２°において、２６．３％であり、
    上記回折角（２θ）が１２．０±０．２°において、１４．１％であり、
    上記回折角（２θ）が１８．２±０．２°において、８２．３％であり、
    上記回折角（２θ）が１９．８±０．２°において、３１．２％であり、
    上記回折角（２θ）が２０．６±０．２°において、２７．７％であり、
    上記回折角（２θ）が２１．９±０．２°において、５０．８％であり、
    上記回折角（２θ）が２４．７±０．２°において、３４．５％であり、
    上記回折角（２θ）が２５．３±０．２°において、１００．０％であることを特徴とする、請求項７に記載の結晶型Ｅの結晶。
  9. 下記式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｆの結晶であって、
    Figure 0006752822
    上記結晶型Ｆの結晶のＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）は、５．１±０．２°、１１．５±０．２°、１７．５±０．２°、１８．７±０．２°、１９．７±０．２°、２３．３±０．２°、２５．０±０．２°および２６．２±０．２°の回折角（２θ）において固有ピークを有する、結晶型Ｆの結晶。
  10. 上記固有ピークの相対強度（％）は、
    上記回折角（２θ）が５．１±０．２°において、１００．０％であり、
    上記回折角（２θ）が１１．５±０．２°において、２０．５％であり、
    上記回折角（２θ）が１７．５±０．２°において、１４．２％であり、
    上記回折角（２θ）が１８．７±０．２°において、４２．８％であり、
    上記回折角（２θ）が１９．７±０．２°において、２２．５％であり、
    上記回折角（２θ）が２３．３±０．２°において、３１．０％であり、
    上記回折角（２θ）が２５．０±０．２°において、４４．６％であり、
    上記回折角（２θ）が２６．２±０．２°において、４２．１％であることを特徴とする、請求項９に記載の結晶型Ｆの結晶。
  11. 下記式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｇの結晶であって、
    Figure 0006752822
    上記結晶型Ｇの結晶のＸ線粉末回折パターン（ＣｕＫα線）は、４．５±０．２°、１０．１±０．２°、１５．１±０．２°、１８．５±０．２°および２５．８±０．２°の回折角（２θ）において固有ピークを有する、結晶型Ｇの結晶。
  12. 上記固有ピークの相対強度（％）は、
    上記回折角（２θ）が４．５±０．２°において、２８．８％であり、
    上記回折角（２θ）が１０．１±０．２°において、１９．５％であり、
    上記回折角（２θ）が１５．１±０．２°において、１３．２％であり、
    上記回折角（２θ）が１８．５±０．２°において、３８．１％であり、
    上記回折角（２θ）が２５．８±０．２°において、１００．０％であることを特徴とする、請求項１１に記載の結晶型Ｇの結晶。
  13. 請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｋの結晶、
    請求項７または８に記載の式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｅの結晶、
    請求項９または１０に記載の式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｆの結晶、
    請求項１１または１２に記載の式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｇの結晶
    の一つ以上を含む、組成物。
  14. ＥＧＦＲキナーゼおよびＨＥＲ２キナーゼの機能に関連する適応症を予防または治療するための薬剤の調製における、
    請求項１〜４のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｋの結晶、
    請求項７または８に記載の式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｅの結晶、
    請求項９または１０に記載の式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｆの結晶、
    請求項１１または１２に記載の式Ｉの化合物の二マレイン酸塩の結晶型Ｇの結晶
    のいずれか一つの使用方法であって、
    上記ＥＧＦＲキナーゼおよびＨＥＲ２キナーゼの機能に関連する適応症は、乳癌、卵巣癌、胃腸癌、食道癌、肺癌、頭頸部扁平上皮癌、膵臓癌、表皮性扁平上皮癌、前立腺癌、神経膠腫および上咽頭癌の一つ以上から選択される、使用方法。
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