CN110693846B - 迈华替尼药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种药物组合物及其制备方法，所述药物组合物包括迈华替尼和药用辅料，所述的药用辅料包括润滑剂和填充剂；其特征在于，所述填充剂选自甘露醇或乳糖，所述润滑剂选自硬脂酸。本发明选择甘露醇或乳糖作为填充剂，选择硬脂酸作为润滑剂，能够解决迈华替尼与药用辅料的相容性问题，获得质量稳定可控的迈华替尼药物组合物。

Description

迈华替尼药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种迈华替尼药物组合物及其制备方法。

背景技术

肿瘤是威胁人类健康的重大疾病，每年在中国有120万新增病患者。其中，肺癌已经成为我国恶性肿瘤死亡的首位原因，每年有60万人死于肺癌。

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR，HER1/erbB1)家族是跨膜的受体型酪氨酸激酶中最具有代表性的分子之一，具有广泛的生物学功能。表皮生长因子和转化生长因子-α等多种配体可与EGFR细胞外部分结合，将有丝分裂信号向细胞内传递，从而调控细胞周期，调节细胞正常分化，促进损伤修复。EGFR还可活化其下游的血管表皮生长因子受体(vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR)，促进实体瘤微血管网形成。因此EGFR在肿瘤细胞的发生、发展、分化、修复及转移中发挥着重要的作用。研究表明，在乳腺癌、大肠癌、肺癌、头颈部鳞癌和胰腺癌等多种上皮细胞来源的肿瘤中都存在着EGFR基因的异常活化、扩增以及过度表达。

人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor，HER2/neu，erbB-2)是一个跨膜受体，在许多表皮肿瘤如乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、非小细胞肺癌、鼻咽癌等中过度表达，约25％～30％的原发性乳腺癌存在HER2/neu基因的过度表达。

迈华替尼(Mefatinib)，其化学名称为：2-丁烯醛氨基,N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-二氟甲基氧基]-6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-(2E)-二马来酸盐；分子式：C₂₁H₁₉ClF₃N₅O₂·2C₄H₄O₄；分子量：698.0，结构式如下：

是一种第二代不可逆EGFR/HER2高效双重抑制剂，具有高活性，高水溶性特点，对第一代EGFR激酶为靶点的药物产生的耐药性有很好的治疗效果(CN201210069348)。

目前，鲜有关于迈华替尼制剂的报道。

发明内容

本发明人研究发现，将迈华替尼与一些常用的润滑剂和填充剂配合使用，例如采用硬脂酸镁作为润滑剂，采用微晶纤维素作为填充剂，会导致相容性问题；采用微粉硅胶作为润滑剂/助流剂，存在导致热不稳定的风险。而单独采用硬脂酸作为润滑剂，采用乳糖或甘露醇作为填充剂，能够解决上述问题，从而完成了本发明。

为此，本发明提供一种迈华替尼药物组合物，包括迈华替尼和药用辅料，所述的药用辅料包括润滑剂和填充剂；其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸，所述填充剂选自甘露醇或乳糖。

优选地，所述药物组合物中各组分的重量含量为：迈华替尼12.0-20.0％；润滑剂1.0-10％；填充剂74.0-87.0％。

优选地，所述润滑剂的含量为3.0-6.0％。

优选地，所述填充剂的重量含量为80.0-85.0％。

优选地，所述药物组合物由迈华替尼、乳糖和硬脂酸组成，优选地，迈华替尼的含量为12.0-20.0％，乳糖的含量为80.0-85.0％，硬脂酸的含量为3.0-6.0％；更优选地，迈华替尼的含量为12.0，乳糖的含量为85.0％，硬脂酸的含量为3.0％。

本发明迈华替尼药物组合物还可以包括其他药用辅料，例如包衣粉，如羟丙甲纤维素等。

优选地，所述药物组合物为片剂；优选地，所述片剂为薄膜衣片或糖衣片。

本发明还提供上述药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物为片剂，所述制备方法为直接压片法或干法制粒法；优选为干法制粒法。

优选地，上述干法制粒法包括：按比例将迈华替尼和药用辅料混合后进行干法制粒的步骤；以及将干法制粒得到的中间体混合物粉末进行高温融合的步骤。

优选地，所述融合温度为70-80℃，更优选为70℃。优选地，融合时间为1-2小时，更优选为1小时。

优选地，所述干法制粒的制备方法包括如下步骤：

(1)预混：取处方量的迈华替尼和除硬脂酸以外的辅料，加入料斗混合机中，混合。

(2)干法制粒：取预混粉末，在干法制粒机上制粒。

(3)总混：取制得的颗粒和处方量的硬脂酸，加入料斗混合机中混合。

(4)融合处理：取总混后的颗粒置烘箱中进行融合。

(5)整粒：取总混后的颗粒，过筛整粒。

(6)压片。

有益效果：

本发明迈华替尼药物组合物中，选择特定的硬脂酸作为润滑剂，解决了药物组合物的相容性问题，获得质量稳定可控的迈华替尼药物组合物。

采用干法制粒技术制备本发明的迈华替尼药物组合物，能保证最终产品的含量均一性。

采用融合工艺对本发明的迈华替尼药物组合物进行融合处理，能减少粘冲问题，所获的迈华替尼制剂稳定性好，质量可控。

附图说明

图1是实施例2迈华替尼片剂溶出曲线图。

图2是迈华替尼、乳糖及其物理混合物(1:5)DSC对比图；其中，A表示迈华替尼的DSC曲线；B表示乳糖的DSC曲线；C表示迈华替尼和乳糖物理混合物的DSC曲线。

图3是迈华替尼、硬脂酸镁及其物理混合物(5:1)DSC对比图；其中，A表示迈华替尼的DSC曲线；B表示硬脂酸镁的DSC曲线；C表示迈华替尼和硬脂酸镁物理混合物的DSC曲线。

图4是迈华替尼、硬脂酸及其物理混合物(5:1)DSC对比图；其中，A表示迈华替尼的DSC曲线；B表示硬脂酸的DSC曲线；C表示迈华替尼和硬脂酸物理混合物的DSC曲线。

图5是迈华替尼、羟丙甲纤维素及其物理混合物(5:1)DSC对比图；其中，A表示迈华替尼的DSC曲线；B表示羟丙甲纤维素的DSC曲线；C表示迈华替尼和羟丙甲纤维素物理混合物的DSC曲线。

图6为迈华替尼、甘露醇及其物理混合物(1:5)DSC对比图；其中，A表示迈华替尼的DSC曲线；B表示甘露醇的DSC曲线；C表示迈华替尼和甘露醇物理混合物的DSC曲线。

图7为迈华替尼、微晶纤维素及其物理混合物(1:5)DSC对比图；其中，A表示迈华替尼的DSC曲线；B表示微晶纤维素的DSC曲线；C表示迈华替尼和微晶纤维素物理混合物的DSC曲线。

具体实施方式

以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于示例性地对本发明进行说明，并不用于限制本发明。

实施例1

处方：

表1 (规格：5mg，以C₂₁H₁₉ClF₃N₅O₂计)

[注1]：以C₂₁H₁₉ClF₃N₅O₂·(C₄H₄O₄)₂计。

(以下，规格均以C₂₁H₁₉ClF₃N₅O₂计，迈华替尼的用量均以C₂₁H₁₉ClF₃N₅O₂·(C₄H₄O₄)₂计)。

制备方法：

(1)过筛：取迈华替尼和硬脂酸，分别过100目筛。

(2)称量：称取处方量迈华替尼、乳糖和硬脂酸备用。

(3)预混：取处方量的迈华替尼、乳糖，加入料斗混合机中，设置速度24rpm，混合20min。

(4)干法制粒：取预混粉末，在干法制粒机上制粒，参数设置为：启动压力7MPa，终止压力8MPa，送料速度3～10rpm，压片速度5～10rpm，整粒速度100～150rpm，筛网目数24目。

(5)总混：取制得的颗粒和处方量的硬脂酸，加入料斗混合机中混合，设定转速24rpm，混合20分钟，取样检测混合均匀度。

(6)融合处理：取总混后的颗粒置恒温鼓风烘箱中进行融合，融合温度为70℃，时间1小时。

(7)整粒：取融合后的颗粒，用24目筛进行整粒。

(8)压片：选用Ф5.0mm浅凹冲，按理论片重进行压片。

实施例2

处方：

表2 (规格：5mg)

制备方法：

按照该处方，参照实施例1的方法进行制备。

按照试验例中的溶出度测定方法，溶出度测定结果见图1，在15分钟内溶出完全。

试验例

以下试验例中，采用高效液相色谱法(HPLC)检查有关物质、迈华替尼含量及含量均匀度。溶出度采用紫外分光光度法，参照中国药典中的常规方法测定。

其中HPLC测定方法为：

仪器：Agilent 1200高效液相色谱仪

色谱柱：Agilent TC-C18，250×4.6mm,5μm

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；检测波长为245nm；柱温30℃；以5mM磷酸氢二钠-磷酸缓冲液(取磷酸氢二钠1.78g，加1000mL纯化水溶解，搅拌均匀后用磷酸溶液调节pH至7.4)为流动相A；以甲醇为流动相B，按下表进行梯度洗脱。

时间(分钟)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	40	60
5	25	75
			18	22	78
24	5	95
			28	5	95

测定方法：取样品适量，精密称定，加乙腈:水(1:1)溶解配制成每1ml含迈华替尼0.2mg的溶液。用0.22um PTFE针式滤器过滤，取续滤液，作为供试品溶液。取上述溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。

其中，溶出度测定方法为：

仪器和溶出方法：

仪器:VK7000智能溶出仪(Varian)。

Cary50紫外-可见分光光度计。

按照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法)，以水900ml，为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作。

试验例1

参照实施例1的制备方法，中试样品处方工艺与结果见表3。

表3(规格：5mg)

试验例2

将制备的供试品(批号：APG-DP-201307)于光照(ICH条件下：样品所受光的总强度不得少于1.20×10⁶lx·h(相当于5000lx10d的光照度)及近紫外能量不少于200W·h/m2)、60℃和25℃RH90％±5％条件下放置，与0、5、10天取样，检查其有关物质、含量，溶出度等，结果见表4-6。

表4迈华替尼片光照(ICH)影响测试结果

表5迈华替尼片60℃影响测试结果

表6迈华替尼片25℃/RH90％±5％影响测试结果

试验例3

分别称取适量的迈华替尼、辅料进行物理混合物，混合物中迈华替尼与辅料的重量比参见表7，以密封铝制样品盘制备DSC检测用样品，升温程序为25℃-220℃(升温程序的温度范围根据不同辅料的熔点而定)，升温速率均为10℃/min，进行DSC扫描。结果见图2-7和表7。

表7迈华替尼与辅料的相容性试验结果(DSC扫描法)

图2-7以及表7的结果表明：迈华替尼与乳糖、硬脂酸、甘露醇和羟丙甲纤维素等辅料各自混合后，熔融峰未见显著变化，具有良好相容性。而现有技术中替尼类药物常用的润滑剂硬脂酸镁与迈华替尼混合后，硬脂酸镁中的一个吸热峰消失，混合物的熔融峰与迈华替尼、硬脂酸镁的熔融峰不对应，表明存在相容性问题。常用的填充剂微晶纤维素与迈华替尼混合后，有产生一个新吸热峰，混合物的熔融峰与迈华替尼、微晶纤维素的熔融峰不对应，表明存在相容性问题。

试验例4：

分别取迈华替尼、以及迈华替尼与辅料的物理混合物(混合比例如表10所示)适量，于避光、强光(总照度不低于1.2×10⁶Lux.hr，近紫外能量不低于200W.hr/m2)、高温(60℃)、高湿(RH90％±5％)条件下放置10天，分别于第0天、5天和第10天取样检测，考察外观、有关物质的变化情况。结果见表8。

表8

由表8的结果表明：迈华替尼与乳糖、硬脂酸、甘露醇和羟丙甲纤维素等辅料分别混合后，于强光(总照度不低于1.2×106Lux.hr，近紫外能量不低于200W.hr/m2)、高温(60℃)、高湿(RH90％±5％)条件下放置10天，杂质无明显变化。

试验例5

将迈华替尼分别与甘露醇、乳糖、微粉硅胶、硬脂酸按不同的组合方式混合均匀，在60℃条件下放置10天，于第0、5、10天取样检查杂质变化情况。结果见表9。

表9

结果表明，单独使用硬脂酸作为润滑剂，在60℃条件下放置10天，杂质略微增长；进一步添加微粉硅胶作为润滑剂(助流剂)，杂质显著增加。

试验例6

直接压片法具有工序简单、经济、提高迈华替尼稳定性、简化设备等优点，因此作为工艺开发的首选。直接压片法参数控制结果如表10所示。

表10

采用GK-25型干法制粒机，采用干法制粒法，参数控制结果如表11所示。

表11

Claims (11)

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由迈华替尼和药用辅料润滑剂和填充剂组成；所述润滑剂为硬脂酸，所述填充剂为甘露醇或乳糖。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中各组分的重量含量为：迈华替尼12.0-20.0％；润滑剂1.0-10％；填充剂74.0-87.0％。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂的重量含量为3.0-6.0％。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂的重量含量为80.0-85.0％。

5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由迈华替尼、乳糖和硬脂酸组成。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，迈华替尼的含量为12.0% ，乳糖的含量为85.0％，硬脂酸的含量为3.0％。

7.根据权利要求1-6任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，所述片剂为薄膜衣片或糖衣片。

9.权利要求1-8任一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于，所述药物组合物为片剂，所述制备方法为直接压片法或干法制粒法。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述药物组合物为片剂，所述制备方法为干法制粒法。

11.根据权利要求9或10所述的制备方法，其特征在于，所述干法制粒法包括按比例将迈华替尼和药用辅料混合后进行干法制粒的步骤，以及将干法制粒得到的混合物粉末进行高温融合的步骤。

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