CN110833534B - 马来酸阿法替尼片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及马来酸阿法替尼片剂及其制备方法，属于药物制剂领域。本发明所要解决的是现有马来酸阿法替尼片剂中有关物质含量较高、生产效率低的问题，其技术方案是提供了马来酸阿法替尼片剂，包含如下质量配比的原辅料：马来酸阿法替尼40～60份，乳糖180～250份，微晶纤维素25～38份，交联聚维酮4～9份，二氧化硅0.5～3.5份，硬脂酸镁3～8份。本发明提供的马来酸阿法替尼片剂具有制备工艺简单、溶出均一性好、稳定性良好的优点。

Description

马来酸阿法替尼片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及马来酸阿法替尼片剂及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
肺癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，每年新增肺癌患者约60万，居癌症死亡原因首位。晚期肺癌患者过去的治疗手段以化疗为主，但随着肺癌治疗相关研究领域的进展，已发现中国约有50％的非小细胞肺癌患者存在EGFR基因阳性突变，这部分患者选择针对EGFR的靶向药物是最理想的，其疗效优于化疗。
马来酸阿法替尼(Afatinib Dimaleate)，化学名：2(E)-N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3S)-四氢-3-呋喃基]氧基]6-喹唑啉基]-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺二马来酸盐，是一种苯胺奎那唑啉化合物，由勃林格殷格翰研发，其口服片剂于2013年7月获得美国食品药品管理局(FDA)批准上市，用于未作治疗的有EGFR19外显子缺失或21外显子L858R突变的转移性非小细胞肺癌患者的治疗。马来酸阿法替尼是一种不可逆的EGFR-HER2双重酪氨酸激酶受体抑制剂，它能不可逆的与EGFR-HER2酪氨酸激酶结合，抑制其酪氨酸激酶活性，进而阻断EGFR-HER2介导的肿瘤细胞信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖与转移，促进肿瘤细胞的凋亡。它与EGFR的Cys773和HER2的Cys805共价结合，在对厄洛替尼和吉非替尼耐药的突变细胞中仍然有作用。
CN106074427A公开了一种马来酸阿法替尼片剂及其制备方法，其采用干法制粒获得马来酸阿法替尼片剂。然而，干法制粒易于导致局部过热，使得有关物质含量增加，且干法制粒需经过制粒步骤，增加了生产工序，延长了生产时间，降低了生产效率。
发明内容
本发明的目的在于提供马来酸阿法替尼片剂及其制备方法，以解决现有马来酸阿法替尼片剂中有关物质含量较高、生产效率低的问题。
本发明提供了马来酸阿法替尼片剂，包含如下质量配比的原辅料：马来酸阿法替尼40～60份，乳糖180～250份，微晶纤维素25～38份，交联聚维酮4～9份，二氧化硅0.5～3.5份，硬脂酸镁3～8份。
优选地，包含如下质量配比的原辅料：马来酸阿法替尼50～60份，乳糖210～250份，微晶纤维素30-37份，交联聚维酮4～8份，二氧化硅1～3.1份，硬脂酸镁3～8份；
更优选地，包含如下质量配比的原辅料：马来酸阿法替尼58～60份，乳糖240～250份，微晶纤维素35-37份，交联聚维酮5～8份，二氧化硅1～2份，硬脂酸镁4～8份。
其中，所述马来酸阿法替尼的质量以阿法替尼二马来酸盐计。
在本发明的一些实施方案中，所述的马来酸阿法替尼片剂满足以下至少一项：
所述乳糖为乳糖F100；
所述微晶纤维素选自PH101、PH102或其混合物；
所述马来酸阿法替尼经40目筛网整粒。
优选地，所述微晶纤维素为PH101。
优选地，所述微晶纤维素的平均粒径为40～60μm。
其中，所述的乳糖F100是一种通过喷雾干燥工艺获得的优良的填充剂及粘合新型材料。
对原料进行整粒，能够避免原料结块、板结造成混合不均匀的现象。
所述交联聚维酮为水不溶性的合成交联N-乙烯基-2-吡咯烷酮均聚物。
在本发明的一些实施方案中，乳糖水分含量≤1.0％、微晶纤维素水分含量≤2.0％、交联聚维酮水分含量≤4.0％、二氧化硅水分含量≤4.0％。
其中，控制辅料水分，必要时在80±5℃条件下干燥。
在本发明的一些实施方案中，所述的马来酸阿法替尼片剂还包含薄膜包衣，所述薄膜包衣是包含如下质量配比的辅料制备而成：薄膜包衣预混剂14～20份、水115～120份。
优选地，薄膜包衣是包含如下重量配比的辅料制备而成：薄膜包衣预混剂16份、水117.32份。
优选地，所述薄膜包衣预混剂为欧巴代。
其中，采用水溶性包衣液进行包衣，避免了使用乙醇等有机溶剂，降低生产成本的同时，避免了生产中的安全隐患。
在本发明的一些实施方案中，薄膜包衣增重为片芯质量的2％-6％。
优选地，薄膜包衣增重为片芯质量的2％-4％。
其中，包衣增重过大会延缓水分进入片芯，导致片芯崩解时间延长，溶出变慢。
在本发明的一些实施方案中，所述的马来酸阿法替尼片剂采用如下的制备方法制备而得：取各重量配比的原辅料，首先将马来酸阿法替尼与1/4～1/2处方量的乳糖混合均匀，再加入微晶纤维素、交联聚维酮和二氧化硅混合均匀，然后加入剩余乳糖混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得素片。
优选地，首先将马来酸阿法替尼与1/3处方量的乳糖混合均匀。
其中，根据中间体含量检测结果计算标准片重，进行压片，30mg产品采用Φ9.0mm圆形浅凹冲模，40mg产品采用Φ10.0mm圆形浅凹冲模。控制片剂的硬度为50-100N。优选地，硬度为50-90N。最优选地，硬度为70N。
在本发明的一些实施方案中，所述的马来酸阿法替尼片剂中杂质4的含量小于0.19％，优选小于0.15％，更优选不大于0.13％；
优选地，所述的片剂在温度为40±2℃、湿度为75±5％RH的条件下放置3个月后杂质4的含量小于1.1％，优选小于0.95％，更优选不大于0.94％；
优选地，所述的片剂在温度为25℃下放置18个月后杂质4的含量不大于0.60％；
所述的杂质4如下所示
Figure BDA0002154189560000031
本发明还提供了所述马来酸阿法替尼片剂的制备方法，包括如下步骤：取各重量配比的原辅料，首先将马来酸阿法替尼与1/4～1/2处方量的乳糖混合均匀，再加入微晶纤维素、交联聚维酮和二氧化硅混合均匀，然后加入剩余乳糖混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得素片。
优选地，首先将马来酸阿法替尼与1/3处方量的乳糖混合均匀。
在本发明的一些实施方案中，所述的马来酸阿法替尼片剂的制备方法还包括对素片进行包衣，所述的包衣包括以下步骤：调节进风温度为45～60℃，出风温度为35～45℃，待素片加热至40℃以上，采用薄膜包衣对素片进行包衣。
根据本发明的一些实施方案中，所述薄膜包衣是称取薄膜包衣预混剂14～20份、水115～120份，配制成水溶液，持续搅拌45分钟以上(即用即配)。将配好的薄膜包衣倒入搅拌桶中持续搅拌，将素片称重后倒入包衣锅中，控制包衣锅转速、进风温度、出风温度，包衣完成后，经干燥，即出料。
根据本发明一些实施方案中，上述马来酸阿法替尼片的制备方法中，包衣锅转速为1.8-6.0转/分；优选地，转速为1.8-3.0转/分；更优选地，转速为2.5转/分。
根据本发明的一些实施方案中，进风温度为45～60℃；优选地，进风温度为50℃。
根据本发明的一些实施方案中，出风温度为35～45℃；优选地，出风温度为40℃。
上述包衣工艺通过合理的参数控制及干燥处理，能够避免的产品水分偏高。
本发明还提供了一种控制马来酸阿法替尼片剂中杂质4的方法，其马来酸阿法替尼片剂，包含如下质量配比的原辅料：马来酸阿法替尼40～60份，乳糖180～250份，微晶纤维素25～38份，交联聚维酮4～9份，二氧化硅0.5～3.5份，硬脂酸镁3～8份；其中乳糖水分含量≤1.0％、微晶纤维素水分含量≤2.0％、交联聚维酮水分含量≤4.0％、二氧化硅水分含量≤4.0％。
优选地，包含如下质量配比的原辅料：马来酸阿法替尼50～60份，乳糖210～250份，微晶纤维素30-37份，交联聚维酮4～8份，二氧化硅1～3.1份，硬脂酸镁3～8份；
更优选地，包含如下质量配比的原辅料：马来酸阿法替尼58～60份，乳糖240～250份，微晶纤维素35-37份，交联聚维酮5～8份，二氧化硅1～2份，硬脂酸镁4～8份。
优选地，所述的马来酸阿法替尼片剂还包含薄膜包衣，所述薄膜包衣是包含如下质量配比的辅料制备而成：薄膜包衣预混剂14～20份、水115～120份；优选地，薄膜包衣是包含如下重量配比的辅料制备而成：薄膜包衣预混剂16份、水117.32份；优选地，所述薄膜包衣预混剂为欧巴代。
在本发明的一些实施方案中，所述的马来酸阿法替尼片剂的制备方法包括如下步骤：取各重量配比的原辅料，首先将马来酸阿法替尼与1/4～1/2处方量的乳糖混合均匀，再加入微晶纤维素、交联聚维酮和二氧化硅混合均匀，然后加入剩余乳糖混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得素片；优选地，首先将马来酸阿法替尼与1/3处方量的乳糖混合均匀。
本发明提供的马来酸阿法替尼片剂主要具有以下优势：
1、对原料进行整粒和优化原辅料混合的加料顺序，显著提高了原辅料的混合均匀度，从而改善了产品溶出行为的均一性，也能保证主药能够快速溶出。
2、本发明的片剂中杂质4的含量为0.19％以下，且在高温、高湿和加速及长期实验中杂质4的增加速度缓慢，产品稳定性良好。
3、本发明采用粉末直接压片工艺，不仅减少了干法制粒过程中马来酸阿法替尼受热不稳定的风险，而且简化了生产工艺，还避免了原料在干法制粒过程中的浪费。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
实施例1
本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原料制成(制成1000片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼二马来酸盐计)44.34g，乳糖(F100)185.79g，微晶纤维素(PH101)27.72g，交联聚维酮5.40g，二氧化硅1.35g，硬脂酸镁5.40g；薄膜包衣采用以下质量的原料(制成1000片)：薄膜包衣预混剂(欧巴代)10.80g，纯化水79.20g。
马来酸阿法替尼片的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)配料：马来酸阿法替尼用40目筛网整粒，备用。在温度80±5℃条件下干燥各辅料，各辅料水分含量分别为：乳糖≤1.0％、微晶纤维素≤2.0％、交联聚维酮≤4.0％、二氧化硅≤4.0％，备用。
步骤(2)混合：按处方量的质量称取马来酸阿法替尼与按处方量质量称量的1/3的乳糖的置多向运动混合机中，混合5分钟，再加入按处方量质量称量的微晶纤维素、交联聚维酮、二氧化硅，混合5分钟，最后加入剩余的乳糖，混合20分钟。
步骤(3)总混：加入按处方量质量称量的硬脂酸镁，置于多向运动混合机中，混合5分钟，收料，抽样送检。
步骤(4)压片：根据中间体含量检测结果计算标准片重，进行压片得到素片，控制片剂的硬度为50-90N。
步骤(5)包衣：称取处方量的薄膜包衣预混剂，配制成固含量12％的水溶液，持续搅拌60分钟。将配好的包衣液倒入搅拌桶中持续搅拌，将素片称重后倒入包衣锅中，控制包衣锅转速1.8-6.0转/分，进风温度为45-60℃，出风温度为35-45℃，开启进风和排风将素片加热至出风温度40℃以上，进行包衣，包衣完成后，持续干燥5分钟，停止加热，出料。
实施例2
本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原料制成(制成1000片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼二马来酸盐计)44.34g，乳糖(F100)185.79g，微晶纤维素(PH101)33.72g，交联聚维酮5.40g，二氧化硅1.35g，硬脂酸镁5.40g；薄膜包衣采用以下质量的原料(制成1000片)：薄膜包衣预混剂(欧巴代)11.04g，纯化水80.95g。制备方法同实施例1。
实施例3
本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原料制成(制成1000片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼二马来酸盐计)44.34g，乳糖(F100)185.79g，微晶纤维素(PH101)27.72g，交联聚维酮8.25g，二氧化硅1.35g，硬脂酸镁5.40g；薄膜包衣采用以下质量的原料(制成1000片)：薄膜包衣预混剂(欧巴代)10.91g，纯化水80.03g。制备方法同实施例1。
实施例4
本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原料制成(制成1000片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼二马来酸盐计)59.12g，乳糖(F100)247.72g，微晶纤维素(PH101)36.96g，交联聚维酮7.20g，二氧化硅1.80g，硬脂酸镁7.20g；薄膜包衣采用以下质量的原料(制成1000片)：薄膜包衣预混剂(欧巴代)14.40g，纯化水105.60g。制备方法同实施例1。
实施例5
本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原料制成(制成1000片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼二马来酸盐计)59.12g，乳糖(F100)247.72g，微晶纤维素(PH101)36.96g，交联聚维酮7.20g，二氧化硅0.90g，硬脂酸镁7.20g；薄膜包衣采用以下质量的原料(制成1000片)：薄膜包衣预混剂(欧巴代)14.36g，纯化水105.32g。制备方法同实施例1。
实施例6
本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原料制成(制成1000片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼二马来酸盐计)59.12g，乳糖(F100)247.72g，微晶纤维素(PH101)36.96g，交联聚维酮7.20g，二氧化硅3.60g，硬脂酸镁7.20g；薄膜包衣采用以下质量的原料(制成1000片)：薄膜包衣预混剂(欧巴代)14.47g，纯化水105.12g。制备方法同实施例1。
实施例7
本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原料制成(制成1000片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼二马来酸盐计)29.56g，乳糖(F100)123.86g，微晶纤维素(PH101)18.48g，交联聚维酮1.80g，二氧化硅0.90g，硬脂酸镁3.60g；薄膜包衣采用以下质量的原料(制成1000片)：薄膜包衣预混剂(欧巴代)7.13g，纯化水52.27g。制备方法同实施例1。
实施例8
本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原料制成(制成1000片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼二马来酸盐计)29.56g，乳糖(F100)123.86g，微晶纤维素(PH101)14.48g，交联聚维酮3.60g，二氧化硅0.90g，硬脂酸镁3.60g；薄膜包衣采用以下质量的原料(制成1000片)：薄膜包衣预混剂(欧巴代)7.04g，纯化水52.27g。制备方法同实施例1。
实施例9
本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原料制成(制成1000片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼二马来酸盐计)73.90g，乳糖(F100)309.65g，微晶纤维素(PH101)46.20g，交联聚维酮4.50g，二氧化硅2.25g，硬脂酸镁9.00g；薄膜包衣采用以下质量的原料(制成1000片)：薄膜包衣预混剂(欧巴代)17.82g，纯化水130.67g。制备方法同实施例1。
实施例10
本实施例中的马来酸阿法替尼片，由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原料制成(制成1000片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼二马来酸盐计)73.90g，乳糖(F100)309.65g，微晶纤维素(PH101)36.20g，交联聚维酮9.00g，二氧化硅2.25g，硬脂酸镁9.00g；薄膜包衣采用以下质量的原料(制成1000片)：薄膜包衣预混剂(欧巴代)17.60g，纯化水129.05g。制备方法同实施例1。
对比例1
由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原辅料制成(制成1000片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼二马来酸盐计)59.12g，乳糖(F100)247.72g，微晶纤维素(PH101)36.96g，交联聚维酮7.20g，二氧化硅1.80g，硬脂酸镁7.20g；薄膜包衣采用以下质量的原料(制成1000片)：薄膜包衣预混剂(欧巴代)14.40g，纯化水105.60g。
马来酸阿法替尼片剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)配料：马来酸阿法替尼用40目筛网整粒，备用。按照处方重量配比准确称取各原辅料，备用。
步骤(2)混合：将称取的59.12g马来酸阿法替尼与1/3处方量的乳糖置多向运动混合机中，混合5分钟，再加入36.96g微晶纤维素、7.20g交联聚维酮、1.80g二氧化硅，混合5分钟，最后加入剩余的2/3处方量的乳糖，混合20分钟。
步骤(3)总混：加入7.20g硬脂酸镁，置于多向运动混合机中，混合5分钟，收料，抽样送检。
步骤(4)压片：根据中间体含量检测结果计算标准片重，进行压片，控制片剂的硬度为50-90N。
步骤(5)包衣：称取处方量的薄膜包衣预混剂，配制成固含量12％的水溶液，持续搅拌60分钟。将配好的包衣液倒入搅拌桶中持续搅拌，将素片称重后倒入包衣锅中，控制包衣锅转速1.8-6.0转/分，进风温度为45-60℃，出风温度为35-45℃，开启进风和排风将素片加热至出风温度40℃以上，进行包衣，包衣完成后，持续干燥5分钟，停止加热，出料。
对比例2
由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原辅料制成(制成1000片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼二马来酸盐计)44.34g，乳糖(F100)185.79g，微晶纤维素(PH101)27.72g，交联聚维酮5.40g，二氧化硅1.35g，硬脂酸镁5.40g；薄膜包衣采用以下质量的原料(制成1000片)：薄膜包衣预混剂(欧巴代)10.80g，纯化水79.20g。制备方法同对比例1。
对比例3
由片芯和包裹在片芯外的薄膜包衣组成，片芯由以下质量的原辅料制成(制成1000片)：马来酸阿法替尼(以阿法替尼二马来酸盐计)59.12g，乳糖(F100)247.72g，微晶纤维素(PH101)36.96g，交联聚维酮7.20g，二氧化硅0.9g，硬脂酸镁7.20g；薄膜包衣采用以下质量的原料(制成1000片)：薄膜包衣预混剂(欧巴代)14.36g，纯化水105.32g。
上述马来酸阿法替尼片剂的制备方法，包括以下步骤：
步骤(1)配料：马来酸阿法替尼用40目筛网整粒，备用。用80±5℃烘箱干燥各辅料，各辅料水分控制为：乳糖为≤1.0％、微晶纤维素为≤2.0％、交联聚维酮为≤4.0％、二氧化硅为≤4.0％，备用。
步骤(2)混合：将称取的59.12g马来酸阿法替尼与247.72g乳糖和36.96g微晶纤维素置多向运动混合机中，混合5分钟，再加入7.20g交联聚维酮、0.90g二氧化硅，混合20分钟。加入7.20g硬脂酸镁，置于多向运动混合机中，混合5分钟，收料，抽样送检。
步骤(3)压片：根据中间体含量检测结果计算标准片重，进行压片，控制片剂的硬度为50-90N。
步骤(4)包衣：称取处方量的薄膜包衣预混剂，配制成固含量12％的水溶液，持续搅拌60分钟。将配好的包衣液倒入搅拌桶中持续搅拌，将素片称重后倒入包衣锅中，控制包衣锅转速1.8-6.0转/分，进风温度为45-60℃，出风温度为35-45℃，开启进风和排风将素片加热至出风温度40℃以上，进行包衣，包衣完成后，持续干燥5分钟，停止加热，出料。
以下通过试验例证明本发明的有益效果。
试验例1稳定性试验(I)
将对比例1和实施例5获得马来酸阿法替尼片剂分别于高温(温度为60℃)，高湿(湿度为92.5％RH)和加速试验条件(温度为40±2℃，湿度为75±5％RH)下放置一定时间后，采用HPLC法测定杂质4的含量。杂质4的结构如下：
Figure BDA0002154189560000091
测定杂质4含量的HPLC的色谱条件如下：
色谱柱：资生堂Capcell PAK MGⅡ，4.6mm×250mm，5μm；
流动相A：0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用氢氧化钾溶液调节pH值至4.9±0.1)-甲醇-乙腈(90:5:5(v:v:v))；
流动相B：甲醇-乙腈-水(45:45:10(v:v:v))；
梯度程序：
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 60 40
30 60 40
60 0 100
65 0 100
70 60 40
80 60 40
检测波长：255nm；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；进样量：10μl。
对比例1及实施例5马来酸阿法替尼片剂中杂质4含量检测结果见下表：
表1杂质4含量检测结果
Figure BDA0002154189560000092
Figure BDA0002154189560000101
以上实验结果表明，通过控制辅料水分含量，在高温、高湿和加速实验中杂质4的增加速度缓慢，产品稳定性好。
试验例2稳定性试验(II)
将实施例1、实施例4和对比例1-2获得马来酸阿法替尼片剂在加速试验条件(温度为40±2℃，湿度为75±5％RH)下放置一定时间后，采用上述HPLC法测定杂质4的含量。
表2加速试验(温度为40±2℃，湿度为75±5％RH)条件下杂质4含量(％)
Figure BDA0002154189560000102
注：“/”表示未检测。
以上实验结果表明，通过控制辅料水分含量，在加速实验中杂质4的增加速度缓慢，产品稳定性好。
试验例3稳定性试验(III)
将实施例1、实施例4获得马来酸阿法替尼片剂与在长期试验(温度为25℃)下放置一定时间后，采用上述HPLC法测定杂质4的含量。
表3长期试验(温度为25℃)条件下杂质4含量(％)
Figure BDA0002154189560000103
参比产品(30mg；勃林格殷格翰(德国)生产)，样品检测时间为生产日期后15个月，采用上述HPLC法测定杂质4的含量为0.94％；参比产品(40mg；勃林格殷格翰(德国)生产)，样品检测时间为生产日期后18个月，采用上述HPLC法测定杂质4的含量为0.72％。
以上实验结果表明，按本发明处方及工艺生产的马来酸阿法替尼片，杂质4含量低，且在稳定性试验中杂质4的增加速度缓慢，产品稳定性好。
试验例4溶出性实验
检测对比例3和实施例5获得马来酸阿法替尼片剂的溶出度均一性，检测结果见表4。溶出曲线测定方法：
采用《中国药典》2015版四部进行测定，转速50rpm，温度设定为37℃，溶出介质为pH4.0的乙酸钠-乙酸缓冲溶液，分别于实验开始的5、10、15、20、30min取样作为供试品溶液。另精密称取马来酸阿法替尼对照品，加溶出介质溶解制成马来酸阿法替尼对照品溶液储备液；量取储备液，加溶出介质溶解制成马来酸阿法替尼对照溶液。照高效液相色谱法(中国药典2015年版四部测定，以磷酸二氢钾溶液-甲醇-乙腈为流动相，流速为1.0mL/min，检测波长为252nm，柱温30℃。取供试品溶液和对照品溶液注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算溶出度，并绘制累积溶出曲线。
表4：对比例3和实施例5的溶出度(％，n＝6)
Figure BDA0002154189560000111
以上实验结果表明，通过优化原辅料的混合顺序，改善了产品溶出行为的均一性(RSD<3.5)，提升了产品质量。

Claims (24)

1.马来酸阿法替尼片剂，其特征是：包含如下质量配比的原辅料：马来酸阿法替尼40～60份，乳糖180～250份，微晶纤维素25～38份，交联聚维酮4～9份，二氧化硅0.5～3.5份，硬脂酸镁3～8份；其中所述的乳糖水分含量≤1.0％、微晶纤维素水分含量≤2.0％、交联聚维酮水分含量≤4.0％、二氧化硅水分含量≤4.0％；
采用如下的制备方法制备而得：取各重量配比的原辅料，首先将马来酸阿法替尼与1/4～1/2处方量的乳糖混合均匀，再加入微晶纤维素、交联聚维酮和二氧化硅混合均匀，然后加入剩余乳糖混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得素片。
2.如权利要求1所述的马来酸阿法替尼片剂，其特征是：包含如下质量配比的原辅料：马来酸阿法替尼50～60份，乳糖210～250份，微晶纤维素30-37份，交联聚维酮4～8份，二氧化硅1～3.1份，硬脂酸镁3～8份。
3.如权利要求2所述的马来酸阿法替尼片剂，其特征是：包含如下质量配比的原辅料：马来酸阿法替尼58～60份，乳糖240～250份，微晶纤维素35-37份，交联聚维酮5～8份，二氧化硅1～2份，硬脂酸镁4～8份。
4.如权利要求1所述的马来酸阿法替尼片剂，其特征是：满足以下至少一项：
所述乳糖为乳糖F100；
所述微晶纤维素选自PH101、PH102或其混合物；
所述马来酸阿法替尼经40目筛网整粒。
5.如权利要求4所述的马来酸阿法替尼片剂，其特征是：所述微晶纤维素为PH101。
6.如权利要求1所述的马来酸阿法替尼片剂，其特征是：还包含薄膜包衣，所述薄膜包衣是包含如下质量配比的辅料制备而成：薄膜包衣预混剂14～20份、水115～120份。
7.如权利要求6所述的马来酸阿法替尼片剂，其特征是：薄膜包衣是包含如下重量配比的辅料制备而成：薄膜包衣预混剂16份、水117.32份。
8.如权利要求7所述的马来酸阿法替尼片剂，其特征是：所述薄膜包衣预混剂为欧巴代。
9.如权利要求6所述的马来酸阿法替尼片剂，其特征是：薄膜包衣增重为片芯质量的2％-6％。
10.如权利要求9所述的马来酸阿法替尼片剂，其特征是：薄膜包衣增重为片芯质量的2％-4％。
11.如权利要求1～10任一项所述的马来酸阿法替尼片剂，其特征是：首先将马来酸阿法替尼与1/3处方量的乳糖混合均匀。
12.如权利要求1～10任一项所述的马来酸阿法替尼片剂，其特征是：其中杂质4的含量小于0.19％；所述的片剂在温度为40±2℃、湿度为75±5％RH的条件下放置3个月后杂质4的含量小于1.1％；所述的片剂在温度为25℃下放置18个月后杂质4的含量不大于0.60％；
所述的杂质4如下所示
Figure FDA0003779632150000021
13.如权利要求12所述的马来酸阿法替尼片剂，其特征是：其中杂质4的含量小于0.15％；所述的片剂在温度为40±2℃、湿度为75±5％RH的条件下放置3个月后杂质4的含量小于0.95％；所述的片剂在温度为25℃下放置18个月后杂质4的含量不大于0.60％。
14.如权利要求13所述的马来酸阿法替尼片剂，其特征是：其中杂质4的含量不大于0.13％；所述的片剂在温度为40±2℃、湿度为75±5％RH的条件下放置3个月后杂质4的含量不大于0.94％；所述的片剂在温度为25℃下放置18个月后杂质4的含量不大于0.60％。
15.权利要求1～14任意一项所述马来酸阿法替尼片剂的制备方法，其特征是：包括如下步骤：取各重量配比的原辅料，首先将马来酸阿法替尼与1/4～1/2处方量的乳糖混合均匀，再加入微晶纤维素、交联聚维酮和二氧化硅混合均匀，然后加入剩余乳糖混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得素片。
16.权利要求15所述马来酸阿法替尼片剂的制备方法，其特征是：首先将马来酸阿法替尼与1/3处方量的乳糖混合均匀。
17.如权利要求15所述的马来酸阿法替尼片剂的制备方法，其特征是：还包括对素片进行包衣，所述的包衣包括以下步骤：调节进风温度为45～60℃，出风温度为35～45℃，待素片加热至40℃以上，采用薄膜包衣对素片进行包衣。
18.一种控制马来酸阿法替尼片剂中杂质4的方法，其特征是：所述马来酸阿法替尼片剂，包含如下质量配比的原辅料：马来酸阿法替尼40～60份，乳糖180～250份，微晶纤维素25～38份，交联聚维酮4～9份，二氧化硅0.5～3.5份，硬脂酸镁3～8份；其中所述的乳糖水分含量≤1.0％、微晶纤维素水分含量≤2.0％、交联聚维酮水分含量≤4.0％、二氧化硅水分含量≤4.0％；
所述的马来酸阿法替尼片剂的制备方法包括如下步骤：取各重量配比的原辅料，首先将马来酸阿法替尼与1/4～1/2处方量的乳糖混合均匀，再加入微晶纤维素、交联聚维酮和二氧化硅混合均匀，然后加入剩余乳糖混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀，压片，即得素片；
所述的杂质4如下所示
Figure FDA0003779632150000031
19.如权利要求18所述的控制马来酸阿法替尼片剂中杂质4的方法，其特征是：包含如下质量配比的原辅料：马来酸阿法替尼50～60份，乳糖210～250份，微晶纤维素30-37份，交联聚维酮4～8份，二氧化硅1～3.1份，硬脂酸镁3～8份。
20.如权利要求19所述的控制马来酸阿法替尼片剂中杂质4的方法，其特征是：包含如下质量配比的原辅料：马来酸阿法替尼58～60份，乳糖240～250份，微晶纤维素35-37份，交联聚维酮5～8份，二氧化硅1～2份，硬脂酸镁4～8份。
21.如权利要求20所述的控制马来酸阿法替尼片剂中杂质4的方法，其特征是：所述的马来酸阿法替尼片剂还包含薄膜包衣，所述薄膜包衣是包含如下质量配比的辅料制备而成：薄膜包衣预混剂14～20份、水115～120份。
22.如权利要求21所述的控制马来酸阿法替尼片剂中杂质4的方法，其特征是：薄膜包衣是包含如下重量配比的辅料制备而成：薄膜包衣预混剂16份、水117.32份。
23.如权利要求22所述的控制马来酸阿法替尼片剂中杂质4的方法，其特征是：所述薄膜包衣预混剂为欧巴代。
24.如权利要求18所述的控制马来酸阿法替尼片剂中杂质4的方法，其特征是：首先将马来酸阿法替尼与1/3处方量的乳糖混合均匀。
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