CN107167401A - 左乙拉西坦缓释片药物组合物及其质控和制法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及左乙拉西坦缓释片药物组合物及其质控和制法。具体的，本发明对左乙拉西坦缓释片剂进行质量检测的方法，该方法包括使用高效液相色谱法测定所述左乙拉西坦缓释片剂中活性成分左乙拉西坦含量以及杂质左乙拉西坦酸含量的操作；所述左乙拉西坦缓释片剂由片芯以及包裹在该片芯表面的薄膜衣层构成，所述片芯包括左乙拉西坦、缓释骨架材料、稀释剂、助流剂和润滑剂。本发明还涉及所述左乙拉西坦缓释片剂的制药用途。本发明药物组合物具有良好的药学特征，并且可用于治疗或预防癫痫、帕金森氏病、运动障碍、偏头痛、震颤、特发性震颤、双相性精神障碍、慢性疼痛、神经性疼痛、或者支气管、哮喘或者过敏病症。

Description

左乙拉西坦缓释片药物组合物及其质控和制法
技术领域
本发明涉及新的包含左乙拉西坦缓释片剂药物组合物及其质量控制方法和制备方法。本发明制备的左乙拉西坦缓释片具有优异的性质。
背景技术
欧洲专利EP0162036B公开了一种左旋化合物左乙拉西坦(Levetiracetam)，其化学名为(S)-(-)-[α]-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺，(-)-(S)-α-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidine acetamide。分子式C8H14N2O2，分子量170.21，其化学结构式如下：
左乙拉西坦为白色至类白色结晶性粉末，其易溶于水(1.04g/mL)、氯仿(653mg/mL)和甲醇(536mg/mL)，溶解于乙醇(165mg/mL)，微溶于乙腈(57mg/mL)。
左乙拉西坦属胆碱能激动剂。该药对由点燃和化学诱发的癫痫性发作动物模型非常有效，相反它在超强电休克及戊四氮发作的动物模型中却无效，提示其作用机制不同于其他有效的AEDs。左乙拉西坦的确切作用机制不明，有研究提示，它可特异性地与中枢神经系统细胞膜的某一位点结合，并认为这与其抗癫痫作用有关。该药物可以作为治疗和预防中枢神经系统低氧和局部缺血型攻击的保护剂。该化合物可有效治疗癫痫，对于该治疗指征已经证明其右旋对映异构体(R)-(-)-[α]-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺完全没有活性(AJ.Gowe等，Eur.J.Pharmacol.，222，1992，193-203)。
左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有抗癫痫药物无相关性。在多种抗癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨基酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全身发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。
体内、体外试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突然放电，而对正常的神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电超同步性和癫痫发作的传播。
左乙拉西坦在浓度高至10μM时，对多种已知受体无亲合力，如苯并二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神经传递，但研究显示对培养的神经元GABA和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和和立体选择性的神经元结合位点，但该结合位点的鉴定和功能目前尚不明确。
左乙拉西坦的确切抗癫痫作用机制尚不完全明确。目前普遍认为其与传统抗癫痫药物的作用机制不同，对γ-氨基丁酸能及谷氨酸能神经传导通路无直接作用，与苯二氮卓受体无亲和力，对神经元的电压门控钠离子通道、低电压门控T型钙离子通道无直接联系。主要通过以下途径发挥作用：①与中枢神经元内广泛分布的突触小泡蛋白2A发生作用，调节突触囊泡的胞外分泌功能和突触前神经递质的释放。动物实验表明SV2A基因敲除小鼠表现出生长受限、神经元兴奋性增加及严重的惊厥易感性。左乙拉西坦与SV2A在脑内有很高的亲和性，并与抑制痫性放电密切相关。②对抗γ-氨基丁酸受体阻滞剂，从而间接增强γ-氨基丁酸受体的作用、抑制海马CA3区等处神经元的兴奋性。③抑制高电压激活的N型钙离子通道，似对钾离子通道也有作用。④一些分子研究表明，神经元兴奋性增高与海马内用于合成脑源性神经营养因子及神经肽γ的mRNA水平上调有关。左乙拉西坦则可减少这些基因表达的上调，从而抑制与之相关的神经元兴奋性增高。
已有将左乙拉西坦制缓释片剂上市销售的，例如UCB公司销售的左乙拉西坦缓释片(Keppra XR)已由美国FDA批准在临床上使用，该Keppra XR为薄膜包衣骨架缓释片，处方中用到的辅料有：无水胶体二氧化硅、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁用于片芯，以及聚乙二醇6000、部分水解的聚乙烯醇、二氧化钛、聚乙二醇3350、滑石粉和印记墨水用于包衣层，其中的包衣层很快溶解而不会限制药物溶出。该市售片药物释放原理为经典的亲水凝胶骨架片释放模式，片芯(该市售片包衣为水溶性薄膜衣层，包衣性质通常对缓释片主要性能特别是其缓释性能无影响)处方和制备工艺简单，质量易于控制。然而，本发明人尝试采用该Keppra XR处方来制备，却难以获得良好性能特别是具有满意硬度和/或表征耐磨损性能的脆碎度的片芯，特别是由于片芯硬度不足会影响片剂包衣过程中的片剂磨损。另外，已经发现，作为左乙拉西坦制剂中的一种典型杂质，该Keppra XR片剂中的杂质左乙拉西坦酸在模拟上市的稳定性试验中显示较快的增长速度，这是需要特别关注的。
现有技术亦公开了诸多制备左乙拉西坦制缓释片的方法。
CN102688214A(中国专利申请号201210197775.3)公开了一种左乙拉西坦缓释片制备方法，其特征是取左乙拉西坦300份，100份羟丙甲纤维素K100M，加入900～1100份纯化水中，置超声机中，搅拌10分钟，选择频率40KHz，超声10分钟，停止超声和搅拌，将液体置喷雾干燥机中，选择进口温度30～50℃，流速每秒300～500米，喷雾干燥，得纳米混合粉，加入左乙拉西坦100份，80～120份羟丙甲纤维素K15M，40～60份羟丙甲纤维素K4M，卡波姆40～60份，海藻酸钠30～50份，乳糖20～40份，甘露醇20～40份，微晶纤维素30～50份，30～50份聚乙二醇6000，置湿法制粒机中，用40～60％乙醇制粒，置沸腾干燥机中，选择温度50～70℃，干燥，置整粒机中，用18～20目尼龙筛网整粒，加入微粉硅胶8～12份，硬脂酸镁8～12份，混合均匀，压片，得左乙拉西坦缓释片蕊；取左乙拉西坦粉100份，粉碎过120目筛，以4～6％聚维酮K30为粘全剂，在薄膜包衣机中喷液撒粉包衣，直至左乙拉西坦粉撒完，得素片，干燥3～5小时，取薄膜包衣粉50份加水配成8～12％的薄膜包衣液，包薄膜衣，即得左乙拉西坦缓释片。据信该发明采用纳米技术制备混合阻滞剂，制成左乙拉西坦缓释片，其释放曲线接近理想释放曲线，f2因子明显优于市售产品，取得了满意效果。然而，上述片剂的处方和工艺是极度复杂的，对于缓释片这种质量要求比较高的制剂而言是不可取的，例如可能因批间工艺参数的差异或者辅料批次差异而造成产品质量存在巨大差异，这与Keppra XR相比是非常不可取的。
CN102379857A(中国专利申请号201110241832.9)公开了一种左乙拉西坦缓释药物组合物及其制备方法。该药物组合物片芯主要由重量百分比55～65％左乙拉西坦和重量百分比35～45％起缓释作用的非亲水性辅料组成，起缓释作用的辅料为乙基纤维素、甲基纤维素或山嵛酸甘油酯中一种、两种或三种组成的混合，该缓释药物组合物不需要功能控释包衣调节药物释放。据信该左乙拉西坦药物组合物释药性质稳定，具有良好的生物相容性和溶蚀性，制备工艺简单，易于重现，适合工业化生产。
CN103462922A(中国专利申请号201210183734.9)公开了一种左乙拉西坦缓释片剂，该片剂是由空白缓释层和含药缓释层组成，各组分的重量包括：其中不含左乙拉西坦的空白层主要由缓释材料、粘合剂和润滑剂组成，含左乙拉西坦的缓释层主要由左乙拉西坦、缓释材料、粘合剂和润滑剂组成，空白层与缓释层的质量比为0.32～2.1比1；按每1000片质量计：空白层中的缓释材料为5～300克，粘合剂为5～50克，润滑剂为1～3克；含左乙拉西坦的缓释层中主药为50～500克，缓释材料为5～200克，粘合剂为5～10克，润滑剂为0.86～7.1克。可以想见，这种缓释片相对于常规骨架片而言在制造工艺以及产品质量可靠性是相当不利的。
CN102068414A(中国专利申请号200910154650.0)公开了左乙拉西坦缓释片及其制备方法。它包括左乙拉西坦、填充剂、缓释剂、粘合剂和润滑剂组成，左乙拉西坦与填充剂、缓释剂、粘合剂及润滑剂的重量比为100∶30∶(3～60)∶(30～70)∶1。制备工艺采用湿法制粒,颗粒烘干、整粒后,加入适量润滑剂混匀、压片即得。该发明缓释片的一个典型组成包括左乙拉西坦、缓释剂HPMC-4M、稀释剂乳糖、粘合剂PVP-乙醇溶液、缓释剂山榆酸甘油酯，据信该发明所制备的缓释制剂与普通制剂相比较,具有血药浓度波动范围小、降低了毒副作用、一天服用一次、提高了患者的顺从性等优点。
CN104042582A(中国专利申请号201310085307.1)公开了一种左乙拉西坦缓释剂组合物，包括：占所述组合物总重量50-88％的左乙拉西坦；占所述组合物总重量10-45％的缓释材料，所述缓释材料选自乙基纤维素、硬脂酸、氢化蓖麻油、羟丙甲纤维素或其组合组成的组；以及占所述组合物总重量的1.5-9％的润滑剂，所述润滑剂选自由硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉或其组合组成的组。本发明还提供制备本发明的左乙拉西坦缓释剂组合物的方法。据信发明的组合物配方简单，无需添加常规制剂生产中所需的填充剂崩解剂等辅料，为临床提供一种疗效稳定、作用持久和给药方便的缓释制剂。与现有技术相比，据信该发明提供了一种简单而有效的左乙拉西坦缓释片生产方法，制备工艺非常简单而且易于放大。
CN104586806A(中国专利申请号201410823356.5)公开了一种应用于药物制剂领域中的一种左乙拉西坦缓释片及其制备方法，所述缓释片由片芯和包衣层组成，所述片芯由左乙拉西坦和骨架材料、助流剂、粘合剂、润滑剂组成，缓释片中各组分的重量百分比含量为左乙拉西坦55％-80％、骨架材料15％-35％、粘合剂0.05％-0.20％、助流剂0.8％-2％、润滑剂2％-7％、包衣层2％-4％。所述制备方法包括以下步骤：(1)制粒；(2)混合；(3)压片；(4)配制包衣液；(5)包衣。据信该发明具有产品处方简单、溶出效果好、稳定性好、该制备方法无需采用乙醇等有机溶媒，制备过程简便、易操作，生产成本低的特点，特别适合工业化大生产，将广泛的应用于药物制剂领域中。
CN102970980A(中国专利申请号201180029858.5)公开了一种片剂形式的药物组合物，所述药物组合物包括水不溶性活性成分(例如左乙拉西坦)和聚合物组分，所述聚合物组分主要包括水不溶性聚合物例如乙基纤维素以及稀释剂例如乳糖、助流剂/润滑剂胶态二氧化硅和硬脂酸镁/十二烷基硫酸钠等，所述水不溶性聚合物占片芯中聚合物组分的60％～100％，优选占片芯中聚合物组分的全部。所述药物组合物还可以包括含有水溶性和水不溶性聚合物的缓释涂层。
已经发现，上述现有技术方案并不能在片剂硬度的提高与左乙拉西坦酸杂质增长速度的控制方面取得满意的效果。另外，由于左乙拉西坦具有优良的水溶性，水中的溶解度高达1.04g/ml，并且主成份在片剂中的所占份量过大(通常大于50％)，在此情况下使用溶蚀型亲水凝胶骨架材料例如羟丙甲纤维素作为缓释材料是优选的，然而已经发现，以水溶性辅料配合水溶性主药制备得片剂在经历高温高湿后包衣层容易出现裂痕。再者，由于左乙拉西坦的用药剂量非常大，因此以尽可能小的片重给药时是有利的，特别是制备的片剂中使用的辅料尽量的少是极为重要的。因此，本领域仍然期待有新的方法来制备一种左乙拉西坦缓释制剂并克服其可能出现的相关技术问题。
发明内容
本发明的目的在于制备一种左乙拉西坦缓释制剂特别是片剂并克服其可能出现的相关技术问题。已经出人意料的发现，使用本发明方法能够制得一种性能优良的左乙拉西坦缓释片剂。本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种左乙拉西坦缓释片剂，其由片芯以及包裹在该片芯表面的薄膜衣层构成，所述片芯包括左乙拉西坦、缓释骨架材料、稀释剂、助流剂和润滑剂。
根据本发明第一方面任一实施方案的左乙拉西坦缓释片剂，其中所述薄膜衣层是胃溶或肠溶薄膜衣层。众所周知的，这种薄膜衣通常是可以快速溶解的并且不会影响甚至阻滞药物从片芯的释放，即这种薄膜衣不是功能性缓、控释包衣材料。
根据本发明第一方面任一实施方案的左乙拉西坦缓释片剂，其中所述片芯中包括500重量份的左乙拉西坦、150～250重量份的缓释骨架材料、20～60重量份的稀释剂、1～5重量份的助流剂和1～5重量份的润滑剂。
根据本发明第一方面任一实施方案的左乙拉西坦缓释片剂，其中所述片芯中包括500重量份的左乙拉西坦、170～220重量份的缓释骨架材料、30～50重量份的稀释剂、2～4重量份的助流剂和2～4重量份的润滑剂。
根据本发明第一方面任一实施方案的左乙拉西坦缓释片剂，其中所述片芯中包括500重量份的左乙拉西坦、180～210重量份的缓释骨架材料、35～45重量份的稀释剂、2～4重量份的助流剂和2～4重量份的润滑剂。
根据本发明第一方面任一实施方案的左乙拉西坦缓释片剂，其中所述缓释骨架材料是亲水性缓释骨架材料。
根据本发明第一方面任一实施方案的左乙拉西坦缓释片剂，其中所述缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其黏度在3 000～120 000mPa·s范围内。在本发明中，当使用一种型号的羟丙甲纤维素时，所述黏度是指该种羟丙甲纤维素所测得的粘度；在本发明中，当使用多种型号的羟丙甲纤维素时，所述黏度是指这些羟丙甲纤维素的混合物所测得的粘度。在本发明中，所述黏度可照如下方法测定：
取羟丙甲纤维素或其在组合使用时的混合物适量，按干燥品计算，加90℃的水制成2.0％(g/g)的溶液，充分搅拌约10分钟，直至颗粒得到完全均匀的分散和润湿且瓶内壁无未溶解的样品颗粒，置冰浴中冷却，冷却过程中继续搅匀，除去气泡，必要时用冷水调节重量，除去所有的泡沫作为供试品溶液；
在20℃±0.1℃，选用适宜的单柱型旋转黏度计(Brook field type LV model或相当黏度计)按下表条件并照中国药典2015年版四部通则第0633节第三法规范测定，旋转2分钟后读数，停止2分钟，再重复实验2次，取三次实验的平均值；
根据本发明第一方面任一实施方案的左乙拉西坦缓释片剂，其中所述缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其黏度在3 000～90 000mPa·s范围内。
根据本发明第一方面任一实施方案的左乙拉西坦缓释片剂，其中所述缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其黏度在3 000～60 000mPa·s范围内。
根据本发明第一方面任一实施方案的左乙拉西坦缓释片剂，其中所述缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其黏度在3 000～30 000mPa·s范围内。
根据本发明第一方面任一实施方案的左乙拉西坦缓释片剂，其中所述缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其规格选自：K4M、K4M CR、K15M、K15M CR、K15MP、K100M、K100MP、K100MCR、E4MP、E10MP CR、E4M CR、E10M CR、F4M、及其组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的左乙拉西坦缓释片剂，其中所述稀释剂是糖类。在一个实施方案中，所述糖类选自蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、麦芽糖醇、山梨醇、甘露醇及其组合。在一个实施方案中，所述糖类是麦芽糖醇。已经出人意料的发现，当以特定的配方特别是添加少量作为稀释剂的麦芽糖醇时，可以有效的控制片剂中典型杂质左乙拉西坦酸在片剂长期贮藏过程中的增长速度，同时所制得的片芯具有优异的硬度和耐磨损性能。
根据本发明第一方面任一实施方案的左乙拉西坦缓释片剂，其中所述助流剂选自滑石粉、胶体二氧化硅、微粉硅胶及其组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的左乙拉西坦缓释片剂，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌及其组合。
根据本发明第一方面任一实施方案的左乙拉西坦缓释片剂，其中所述薄膜衣层重量是片芯重量的1～5％，例如2～4％。此百分数亦通常称为包衣增重等称谓，即在包衣过程中增加的重量相对于片芯重量的百分数。
根据本发明第一方面任一实施方案的左乙拉西坦缓释片剂，其中所述薄膜衣层是通过常规包衣工艺包裹在所述片芯表面的。片剂包衣工艺特别是薄膜衣包衣工艺是本领域公知的。薄膜衣材料是本领域技术人员公知的，并且可以通过市售途径购得，示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇等。典型的薄膜衣成膜材料是羟丙甲纤维素，例如欧巴代系列的商品。
根据本发明第一方面任一实施方案的左乙拉西坦缓释片剂，其中所述薄膜衣材料中还包括下述中的一种或多种：滑石粉、二氧化钛、着色剂等。
根据本发明第一方面任一实施方案的左乙拉西坦缓释片剂，其中所述薄膜衣材料中的着色剂例如但不限于下列中的一种或多种：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、磷酸核黄素钠、铝色淀等。需要说明的是，商品化的薄膜衣材料中通常会预先添加这些着色剂等添加剂，在具体制备片剂时可以随意选择包含不同添加剂的商品化薄膜衣材料。
根据本发明第一方面任一实施方案的左乙拉西坦缓释片剂，其中所述片芯是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使左乙拉西坦预先粉碎成可通过100目筛的粉末，使其余各物料预先粉碎成可通过80目筛的粉末；
(2)使左乙拉西坦与所述稀释剂和一部分缓释骨架材料(该一部分缓释骨架材料与所述稀释剂的重量比为(0.5～1)：1)一起混合均匀，在流化状态下喷入85～90％乙醇溶液(其用量是流化固体物料重量的3～6％)使该混合物料粘结成颗粒物，使其密封放置24小时；
(3)继续流化以除去乙醇溶液(达到颗粒水份降至2％以下的程度)，接着将所得物料通过挤压机挤压成块状物，然后粉碎使其可通过80目筛的粉末；
(4)将步骤(3)所得粉末与余量的缓释骨架材料混合均匀，在流化状态下喷入水使该混合物料粘结成颗粒物，继续流化使颗粒物干燥以除去水(达到颗粒水份降至2％以下的程度)；
(5)向步骤(4)所得颗粒中加入润滑剂和助流剂，混合均匀，压片，即得。已经出人意料的发现，通过本发明上述制备方法制备片芯，所得包衣片剂在经历高湿处理后衣层出现裂痕的概率显著的更低。这种衣层出现裂痕的情况在大部分物料具有极好水溶性的本发明片剂中呈现的更明显，而似乎通过上述本发明制片工艺后可以显著降低这种裂痕现象的发生率。上述制备过程中，所述“流化状态”是可以通过本领域常规设备特别是常规的流化床设备来实现的，这种流化床设备在制剂工业中相当普及，并且可以同时实现制湿颗粒(向流化状态的粉末物料中喷雾粘合剂或润湿剂制粒，通常是顶喷法)和干燥颗粒(从下至上向流化床中通热空气并使湿颗粒沸腾从而除去其中的水分)。
进一步的，本发明第二方面提供了制备左乙拉西坦缓释片剂例如本发明第一方面任一实施方案所述左乙拉西坦缓释片剂的方法，所述左乙拉西坦缓释片剂由片芯以及包裹在该片芯表面的薄膜衣层构成，所述片芯包括左乙拉西坦、缓释骨架材料、稀释剂、助流剂和润滑剂；该方法包括制备片芯以及将该片芯进行薄膜包衣制备包衣片的步骤。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述片芯是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使左乙拉西坦预先粉碎成可通过100目筛的粉末，使其余各物料预先粉碎成可通过80目筛的粉末；
(2)使左乙拉西坦与所述稀释剂和一部分缓释骨架材料(该一部分缓释骨架材料与所述稀释剂的重量比为(0.5～1)：1)一起混合均匀，在流化状态下喷入85～90％乙醇溶液(其用量是流化固体物料重量的3～6％)使该混合物料粘结成颗粒物，使其密封放置24小时；
(3)继续流化以除去乙醇溶液(达到颗粒水份降至2％以下的程度)，接着将所得物料通过挤压机挤压成块状物，然后粉碎使其可通过80目筛的粉末；
(4)将步骤(3)所得粉末与余量的缓释骨架材料混合均匀，在流化状态下喷入水使该混合物料粘结成颗粒物，继续流化使颗粒物干燥以除去水(达到颗粒水份降至2％以下的程度)；
(5)向步骤(4)所得颗粒中加入润滑剂和助流剂，混合均匀，压片，即得。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述薄膜衣层是胃溶或肠溶薄膜衣层。众所周知的，这种薄膜衣通常是可以快速溶解的并且不会影响甚至阻滞药物从片芯的释放，即这种薄膜衣不是功能性缓、控释包衣材料。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述片芯中包括500重量份的左乙拉西坦、150～250重量份的缓释骨架材料、20～60重量份的稀释剂、1～5重量份的助流剂和1～5重量份的润滑剂。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述片芯中包括500重量份的左乙拉西坦、170～220重量份的缓释骨架材料、30～50重量份的稀释剂、2～4重量份的助流剂和2～4重量份的润滑剂。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述片芯中包括500重量份的左乙拉西坦、180～210重量份的缓释骨架材料、35～45重量份的稀释剂、2～4重量份的助流剂和2～4重量份的润滑剂。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述缓释骨架材料是亲水性缓释骨架材料。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其黏度在3000～120 000mPa·s范围内。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其黏度在3000～90 000mPa·s范围内。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述所述缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其黏度在3 000～60 000mPa·s范围内。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述所述缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其黏度在3 000～30 000mPa·s范围内。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其规格选自：K4M、K4M CR、K15M、K15M CR、K15MP、K100M、K100MP、K100M CR、E4MP、E10MPCR、E4M CR、E10M CR、F4M、及其组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述稀释剂是糖类。在一个实施方案中，所述糖类选自蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、麦芽糖醇、山梨醇、甘露醇及其组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述助流剂选自滑石粉、胶体二氧化硅、微粉硅胶及其组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌及其组合。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述薄膜衣层重量是片芯重量的1～5％，例如2～4％。此百分数亦通常称为包衣增重等称谓，即在包衣过程中增加的重量相对于片芯重量的百分数。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述薄膜衣层是通过常规包衣工艺包裹在所述片芯表面的。示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇等。典型的薄膜衣成膜材料是羟丙甲纤维素，例如欧巴代系列的商品。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述薄膜衣材料中还包括下述中的一种或多种：滑石粉、二氧化钛、着色剂等。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述薄膜衣材料中的着色剂例如但不限于下列中的一种或多种：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、磷酸核黄素钠、铝色淀等。需要说明的是，商品化的薄膜衣材料中通常会预先添加这些着色剂等添加剂，在具体制备片剂时可以随意选择包含不同添加剂的商品化薄膜衣材料。
进一步的，本发明第三方面提供了对左乙拉西坦缓释片剂例如本发明第一方面任一实施方案所述左乙拉西坦缓释片剂进行质量检测的方法，该方法包括使用高效液相色谱法测定所述左乙拉西坦缓释片剂中活性成分左乙拉西坦含量以及杂质左乙拉西坦酸含量的操作；所述左乙拉西坦缓释片剂由片芯以及包裹在该片芯表面的薄膜衣层构成，所述片芯包括左乙拉西坦、缓释骨架材料、稀释剂、助流剂和润滑剂。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中使用高效液相色谱法测定所述左乙拉西坦缓释片剂中活性成分左乙拉西坦含量以及杂质左乙拉西坦酸含量，包括如下操作：
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈和磷酸氢二钾溶液二者以体积比5：95的混合液为流动相，所述磷酸氢二钾溶液是通过将2g磷酸氢二钾加水1000ml溶解制得的，且该流动相(任选的添加0.2w/v％三乙胺并)用10％磷酸溶液调节pH至6.0；检测波长为245nm；称取左乙拉西坦和左乙拉西坦酸对照品各10mg，置100ml量瓶，加流动相溶解并稀释至刻度，作为系统适用性溶液，注入液相色谱仪，左乙拉西坦酸与左乙拉西坦峰的分离度不得小于3.0；
含量测定：取左乙拉西坦缓释片10片，研细，精密称取约含左乙拉西坦10mg的细粉适量，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶，加流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取左乙拉西坦对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml含有左乙拉西坦约0.5mg的溶液，作为对照品溶液；精密量取对照品和供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算片剂中左乙拉西坦的含量；
有关物质测定：取左乙拉西坦缓释片10片，研细，精密称取约含左乙拉西坦10mg的细粉适量，置20ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液；精密称取左乙拉西坦酸即(S)-2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)butanoic acid对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml含有左乙拉西坦酸4.0μg的溶液作为左乙拉西坦酸对照品溶液；另精密称取左乙拉西坦对照品适量，加流动相溶解制成每1ml中含有左乙拉西坦0.01mg的对照溶液；精密量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％；另精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；供试品溶液的色谱图中，若有与左乙拉西坦酸保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算片剂中杂质左乙拉西坦酸相对于活性成分左乙拉西坦的百分含量；任选的，扣除供试品溶液色谱图中的溶剂峰，其他单个未知杂质的峰面积与对照溶液主峰面积进行比较，分别计算该其他单个未知杂质相对于活性成分左乙拉西坦的百分含量。
一般地讲，对于左乙拉西坦缓释片中的杂质左乙拉西坦酸要求小于0.3％，并且其他单个未知杂质含量各自要求小于0.1％，杂质的总量不得过1.0％，这些规范要求例如美国药典38版关于左乙拉西坦缓释片质量标准中所记载的。
另外，扣除供试品溶液色谱图中的溶剂峰，其他单个未知杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍(0.1％)。
在本发明高效液相色谱法中，由于片剂中左乙拉西坦酸相对于左乙拉西坦的量非常低，对其检测精密度比左乙拉西坦要求更高，这种精密度直接体现对同一试样在不同次数测定时杂质左乙拉西坦酸峰面积的波动，已经出人意料的发现，当在流动相中添加微量三乙胺(占流动相体积的0.2w/v％)时，可以大大降低这种峰面积的波动。因此，在本发明任一方面的任一实施方案中，测定左乙拉西坦缓释片剂中活性成分左乙拉西坦含量以及杂质左乙拉西坦酸含量所用的流动相中添加了0.2w/v％三乙胺。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述左乙拉西坦缓释片剂的所述薄膜衣层是胃溶或肠溶薄膜衣层。众所周知的，这种薄膜衣通常是可以快速溶解的并且不会影响甚至阻滞药物从片芯的释放，即这种薄膜衣不是功能性缓、控释包衣材料。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述左乙拉西坦缓释片剂的片芯中包括500重量份的左乙拉西坦、150～250重量份的缓释骨架材料、20～60重量份的稀释剂、1～5重量份的助流剂和1～5重量份的润滑剂。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述左乙拉西坦缓释片剂的片芯中包括500重量份的左乙拉西坦、170～220重量份的缓释骨架材料、30～50重量份的稀释剂、2～4重量份的助流剂和2～4重量份的润滑剂。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述左乙拉西坦缓释片剂的片芯中包括500重量份的左乙拉西坦、180～210重量份的缓释骨架材料、35～45重量份的稀释剂、2～4重量份的助流剂和2～4重量份的润滑剂。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述左乙拉西坦缓释片剂的缓释骨架材料是亲水性缓释骨架材料。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述左乙拉西坦缓释片剂的缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其黏度在3 000～120 000mPa·s范围内。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述左乙拉西坦缓释片剂的缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其黏度在3 000～90 000mPa·s范围内。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述左乙拉西坦缓释片剂的缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其黏度在3 000～60 000mPa·s范围内。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述左乙拉西坦缓释片剂的缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其黏度在3 000～30 000mPa·s范围内。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述左乙拉西坦缓释片剂的缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其规格选自：K4M、K4M CR、K15M、K15M CR、K15MP、K100M、K100MP、K100M CR、E4MP、E10MP CR、E4M CR、E10M CR、F4M、及其组合。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述左乙拉西坦缓释片剂的稀释剂是糖类。在一个实施方案中，所述糖类选自蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、麦芽糖醇、山梨醇、甘露醇及其组合。在一个实施方案中，所述糖类是麦芽糖醇。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述左乙拉西坦缓释片剂的助流剂选自滑石粉、胶体二氧化硅、微粉硅胶及其组合。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述左乙拉西坦缓释片剂的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌及其组合。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述左乙拉西坦缓释片剂的薄膜衣层重量是片芯重量的1～5％，例如2～4％。此百分数亦通常称为包衣增重等称谓，即在包衣过程中增加的重量相对于片芯重量的百分数。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述左乙拉西坦缓释片剂的薄膜衣层是通过常规包衣工艺包裹在所述片芯表面的。片剂包衣工艺特别是薄膜衣包衣工艺是本领域公知的。薄膜衣材料是本领域技术人员公知的，并且可以通过市售途径购得，示例性的薄膜衣成膜材料例如但不限于羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇等。典型的薄膜衣成膜材料是羟丙甲纤维素，例如欧巴代系列的商品。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述左乙拉西坦缓释片剂的薄膜衣材料中还包括下述中的一种或多种：滑石粉、二氧化钛、着色剂等。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述左乙拉西坦缓释片剂的薄膜衣材料中的着色剂例如但不限于下列中的一种或多种：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、磷酸核黄素钠、铝色淀等。需要说明的是，商品化的薄膜衣材料中通常会预先添加这些着色剂等添加剂，在具体制备片剂时可以随意选择包含不同添加剂的商品化薄膜衣材料。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述左乙拉西坦缓释片剂的片芯是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使左乙拉西坦预先粉碎成可通过100目筛的粉末，使其余各物料预先粉碎成可通过80目筛的粉末；
(2)使左乙拉西坦与所述稀释剂和一部分缓释骨架材料(该一部分缓释骨架材料与所述稀释剂的重量比为(0.5～1)：1)一起混合均匀，在流化状态下喷入85～90％乙醇溶液(其用量是流化固体物料重量的3～6％)使该混合物料粘结成颗粒物，使其密封放置24小时；
(3)继续流化以除去乙醇溶液(达到颗粒水份降至2％以下的程度)，接着将所得物料通过挤压机挤压成块状物，然后粉碎使其可通过80目筛的粉末；
(4)将步骤(3)所得粉末与余量的缓释骨架材料混合均匀，在流化状态下喷入水使该混合物料粘结成颗粒物，继续流化使颗粒物干燥以除去水(达到颗粒水份降至2％以下的程度)；
(5)向步骤(4)所得颗粒中加入润滑剂和助流剂，混合均匀，压片，即得。
进一步的，本发明第四方面涉及左乙拉西坦缓释片剂在制备用于治疗或预防选自下列疾病或病症的药物中的用途：致癫痫性疾病、癫痫发作病症、惊厥、帕金森氏病、由多巴胺替代治疗诱发的运动障碍、由施用安定类药物诱发的迟发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病以及其它神经障碍包括双相性精神障碍、躁狂、抑郁、焦虑、注意缺陷障碍(ADHD)、偏头痛、三叉神经痛及其他神经痛、慢性痛、神经性疼痛、脑局部缺血、心律失常、肌强直、可卡因滥用、中风、肌阵挛、震颤、特发性震颤、简单型或复杂性抽搐、图雷特多综合征、腿多动综合征及其他运动失调、新生儿脑出血、肌萎缩性侧索硬化、痉挛状态和变性疾病、支气管性哮喘、哮喘持续状态和过敏性支气管炎、哮喘综合征、支气管高反应性和bronchospasticsyndromes以及过敏性和血管舒缩性鼻炎和鼻结膜炎；特别是在制备用于治疗或预防选自下列疾病或病症的药物中的用途：癫痫、帕金森氏病、运动障碍、偏头痛、震颤、特发性震颤、双相性精神障碍、慢性疼痛、神经性疼痛、或者支气管、哮喘或者过敏病症。
根据本发明任一方面的任一实施方案，其中所述左乙拉西坦缓释片剂药物组合物具有如实施例1-5任一项所述的配方。
根据本发明任一方面的任一实施方案，其中所述左乙拉西坦缓释片剂药物组合物具有如实施例1-5任一项所述的配方和制法。
在本发明上述制备方法的步骤中，虽然其描述的具体步骤在某些细节上或者语言描述上与下文具体实施方式部分的制备例中所描述的步骤有所区别，然而，本领域技术人员根据本发明全文的详细公开完全可以概括出以上所述方法步骤。
本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。下面对本发明作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。
如本文所述，左乙拉西坦是作为活性成分用于本发明组合物中的，术语“活性成分”定义为具有治疗效果的物质。
在本发明药物组合物左乙拉西坦缓释片剂中存在的活性成分的量可以根据组合物所施用的哺乳动物和所治疗的疾病而变化。
本文术语“助流剂”定义为可改善粉末流动性并因此可填充入压片机压缩室的材料。助流剂在组合物中可以以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。
助流剂的实例是滑石粉与无水胶体二氧化硅(在本领域中通常还亦称为二氧化硅或者微粉硅胶)。
优选地，根据本发明的药物组合物包括助流剂，相对于每500重量份的活性成分而言，助流剂的量为1-5重量份，例如2-5重量份。
如本文所用，术语“润滑剂”定义为能够减少粉末对冲头的粘附和颗粒之间摩擦力的材料。润滑剂在组合物中可以以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。润滑剂的实例是硬脂酸镁或者硬脂酸钙等；优选的润滑剂是硬脂酸镁。
优选地，根据本发明的药物组合物包括润滑剂，相对于每500重量份的活性成分而言，润滑剂的量为1-5重量份，例如2-2重量份。
在一个实施方案中，根据本发明的药物组合物左乙拉西坦缓释片剂包括相对于药物组合物总重量1.0％至6.0％重量的包衣材料，优选2.0％至5.0％重量的包衣材料，更优选2％至4％重量的包衣材料。
在本发明中，包衣材料的实例是乙基纤维素、羟丙甲纤维素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物。优选的包衣材料是羟丙甲纤维素含水分散体。根据本发明更优选的包衣材料是
是羟丙甲纤维素含水分散体。的实例是85F20694、85F32004、5F23452、85G60978和5F18422。在下文具体实施方案中，如未另外说明，所用的具体型号是85G60978。
任选地，根据本发明的药物组合物可以含有稀释剂或者填充剂。如本文所用，术语“稀释剂”或者“填充剂”定义为用于增加药物组合物的重量和/或尺寸的惰性材料，例如当为片剂时。稀释剂或填充剂在组合物中可以单一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。优选地，当活性成分和其它赋形剂的量太少不能获得适宜尺寸的片剂时加入稀释剂或填充剂。根据本发明的稀释剂或填充剂的实例是淀粉，乳糖、麦芽糖醇、甘露糖醇，糖或者矿物盐。在一个实例中优选的填充剂是麦芽糖醇。可根据本领域技术人员熟知的常规方法来确定根据本发明药物组合物所必需的稀释剂或填充剂的重量百分数。
根据本发明药物组合物特别是片剂，其片芯(对于未包衣片剂，是指整个片；对于包衣片剂，是指完全刮除衣层得到的片子内部芯)研碎后测定干燥失重(105℃干燥至恒重)低于3％，特别是低于2％。
本发明出人意料地发现，本发明组合物制备成的片剂片芯，具有出人意料的优点，而这些片芯可以选择诸多种包衣材料，例如可以包薄膜衣，例如该薄膜衣的材料可以是以羟丙甲纤维素为主要成分的(其中可以加入适量的聚乙烯醇，例如商品化产品系列)，当然，出于本发明目的，亦可使用其它包衣材料，例如以乙基纤维素为主要成分的包衣材料。因此，为了本发明目的，可以不对本发明组合物的包衣材料作限定。
经由术语“疾病”，我们理解疾病选自：致癫痫性疾病(或者可以理解为癫痫)、癫痫发作病症、惊厥、帕金森氏病、由多巴胺替代治疗诱发的运动障碍、由施用安定类药物诱发的迟发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病以及其它神经障碍包括双相性精神障碍、躁狂、抑郁、焦虑、注意缺陷障碍(ADHD)、偏头痛、三叉神经痛及其他神经痛、慢性痛、神经性疼痛、脑局部缺血、心律失常、肌强直、可卡因滥用、中风、肌阵挛、震颤、特发性震颤、简单型或复杂性抽搐、图雷特多综合征、腿多动综合征及其他运动失调、新生儿脑出血、肌萎缩性侧索硬化、痉挛状态和变性疾病、支气管性哮喘、哮喘持续状态和过敏性支气管炎、哮喘综合征、支气管高反应性和bronchospastic syndromes以及过敏性和血管舒缩性鼻炎和鼻结膜炎(rhinoconjunctivitis)。
如本文所用，术语“治疗”指治愈性治疗和预防性治疗。经由术语“治愈性”指治疗障碍或病症正在发作的症状的效力。经由“预防性”指障碍或病症发生或复发的预防。本发明还涉及通过使用药物组合物治疗人类患者的方法。本发明还涉及用作治愈上述疾病的药剂的药物组合物。本发明还涉及药物组合物制备在上述疾病中用于治疗应用的药剂的用途。优选地，上述疾病选自：致癫痫性疾病、帕金森氏病、运动障碍、偏头痛、震颤、特发性震颤、双相性精神障碍、慢性疼痛、神经性疼痛、或者支气管、哮喘或者过敏病症。更优选地上述疾病为癫痫。
本发明还涉及制备在上述疾病中用于治疗应用的药剂的方法，其特征在于使用根据本发明的药物组合物左乙拉西坦缓释片剂。
本发明还涉及通过施用药物组合物左乙拉西坦缓释片剂对人类进行治疗以缓解疾病的方法。
具体实施方式
所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。以下各实施例和比较例压制的片剂，如未另外说明，片剂均用同一型号的压片机进行压制。并且各种片剂在压制时，将片剂的硬度均控制在7kg以上(使用同一型号的片剂硬度测试仪测定片剂硬度，如果片剂硬度难以达到7kg以上的硬度，则压制成能够达到的尽量强的硬度)。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，以投料5万单位制剂例如(片)的量制备，每片含活性成分为500mg；下面列明处方时如未另外说明是以每片量标示的。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，各种物料在使用前均进行粉碎并且可以通过80目筛子(主药预先粉碎成可以通过100目筛)。以下制备组合物的例子中，如未另外说明，所用的原料药左乙拉西坦是同一批物料，并且其中的杂质左乙拉西坦酸含量为0.012％；下文使用该原料药制得的片剂在未经稳定性处理或者未经长期放置时(即片剂处于初始状态时)其中的杂质左乙拉西坦酸含量均在0.011～0.013％范围内，与原料药相比未有明显变化。
检测方法例1：高效液相色谱法测定片剂中左乙拉西坦含量以及杂质左乙拉西坦 酸含量
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈和磷酸氢二钾溶液二者以体积比5：95的混合液为流动相，所述磷酸氢二钾溶液是通过将2g磷酸氢二钾加水1000ml溶解制得的，且该流相相中添加微量三乙胺并用10％磷酸溶液调节pH至6.0，三乙胺添加量占流动相的0.2w/v％；检测波长为245nm；称取左乙拉西坦和左乙拉西坦酸对照品各10mg，置100ml量瓶，加流动相溶解并稀释至刻度，作为系统适用性溶液，注入液相色谱仪，左乙拉西坦酸与左乙拉西坦峰的分离度不得小于3.0；
含量测定：取左乙拉西坦缓释片10片，研细，精密称取约含左乙拉西坦10mg的细粉适量，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶，加流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取左乙拉西坦对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml含有左乙拉西坦约0.5mg的溶液，作为对照品溶液；精密量取对照品和供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算片剂中左乙拉西坦的含量；
有关物质测定：取左乙拉西坦缓释片10片，研细，精密称取约含左乙拉西坦10mg的细粉适量，置20ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液；精密称取左乙拉西坦酸即(S)-2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)butanoic acid对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml含有左乙拉西坦酸4.0μg的溶液作为左乙拉西坦酸对照品溶液；另精密称取左乙拉西坦对照品适量，加流动相溶解制成每1ml中含有左乙拉西坦0.01mg的对照溶液；精密量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％；另精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；供试品溶液的色谱图中，若有与左乙拉西坦酸保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算片剂中杂质左乙拉西坦酸相对于活性成分左乙拉西坦的百分含量；任选的，扣除供试品溶液色谱图中的溶剂峰，其他单个未知杂质的峰面积与对照溶液主峰面积进行比较，分别计算该其他单个未知杂质相对于活性成分左乙拉西坦的百分含量。
一般地讲，对于左乙拉西坦缓释片中的杂质左乙拉西坦酸要求小于0.3％，并且其他单个未知杂质含量各自要求小于0.1％，杂质的总量不得过1.0％，这些规范要求例如美国药典38版关于左乙拉西坦缓释片质量标准中所记载的。
另外，扣除供试品溶液色谱图中的溶剂峰，其他单个未知杂质的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.1倍(0.1％)。
在使用上述方法测定本发明涉及的各种片剂(包括素片和包衣片)以及市售品时，已经发现HPLC的方法是理想的，例如左乙拉西坦酸与左乙拉西坦峰的分离度大于3.0，左乙拉西坦理论板数达5000以上，对左乙拉西坦测定的精密度优良；对于供试品溶液中出现的杂质左乙拉西坦酸，对于同一供试品溶液，重复进样6次，读取杂质左乙拉西坦酸峰面积并计算此6次测定数据的相对标准偏差RSD，结果显示RSD均在0.08～0.16％范围内，远低于一般要求小于1％的本领域规范要求。然而，如果在上述HPLC法的流动相中不添加三乙胺而其它操作均相同时，测定本发明涉及的各种片剂(包括素片和包衣片)以及市售品时，已经发现，除了如上所述杂质左乙拉西坦酸峰面积RSD不能令人满意外，其它方法学性质均是令人满意的；例如对于各种样品，杂质左乙拉西坦酸峰面积RSD均在1.3～1.7％范围；而左乙拉西坦酸与左乙拉西坦峰的分离度大于3.0，左乙拉西坦理论板数达5000以上，对左乙拉西坦测定的精密度优良。因此在流动相中添加微量的上述试剂是优选的。为了测定的准确性，如未另外说明，本发明下文具体实例中测定各种试样时均使用的流动相中添加了上述试剂的方案。
实施例1：左乙拉西坦缓释片的制备
片芯处方：
制法：(1)使左乙拉西坦预先粉碎成可通过100目筛的粉末，使其余各物料预先粉碎成可通过80目筛的粉末；
(2)使左乙拉西坦与所述稀释剂和一部分缓释骨架材料(该一部分缓释骨架材料与所述稀释剂的重量比为0.75：1)一起混合均匀，在流化状态下喷入90％乙醇溶液(其用量是流化固体物料重量的4％)使该混合物料粘结成颗粒物，使其密封放置24小时；
(3)继续流化以除去乙醇溶液(达到颗粒水份降至2％以下的程度)，接着将所得物料通过挤压机挤压成块状物，然后粉碎使其可通过80目筛的粉末；
(4)将步骤(3)所得粉末与余量的缓释骨架材料混合均匀，在流化状态下喷入水使该混合物料粘结成颗粒物，继续流化使颗粒物干燥以除去水(达到颗粒水份降至2％以下的程度)；
(5)向步骤(4)所得颗粒中加入润滑剂和助流剂，混合均匀，压片，即得片芯，通常亦称为素片。
(6)片剂包薄膜衣：使用羟丙甲纤维素基包衣材料(市售商品，85G60978)包衣增重3％，得包衣片。
本实施例中，缓释骨架材料经测定其黏度为12000mPa·s。片剂硬度8.4kg。
实施例2：左乙拉西坦缓释片的制备
片芯处方：
左乙拉西坦 500mg，
麦芽糖醇 50mg，
羟丙甲纤维素K4M 170mg，
硬脂酸镁 4mg，
微粉硅胶 2mg；
制法：(1)使左乙拉西坦预先粉碎成可通过100目筛的粉末，使其余各物料预先粉碎成可通过80目筛的粉末；
(2)使左乙拉西坦与所述稀释剂和一部分缓释骨架材料(该一部分缓释骨架材料与所述稀释剂的重量比为0.5：1)一起混合均匀，在流化状态下喷入85％乙醇溶液(其用量是流化固体物料重量的6％)使该混合物料粘结成颗粒物，使其密封放置24小时；
(3)继续流化以除去乙醇溶液(达到颗粒水份降至2％以下的程度)，接着将所得物料通过挤压机挤压成块状物，然后粉碎使其可通过80目筛的粉末；
(4)将步骤(3)所得粉末与余量的缓释骨架材料混合均匀，在流化状态下喷入水使该混合物料粘结成颗粒物，继续流化使颗粒物干燥以除去水(达到颗粒水份降至2％以下的程度)；
(5)向步骤(4)所得颗粒中加入润滑剂和助流剂，混合均匀，压片，即得片芯。
(6)片剂包薄膜衣：使用羟丙甲纤维素基包衣材料(市售商品，85F18422)包衣增重4％，得包衣片。
本实施例中，缓释骨架材料(两种规格按所示比例的混合物)经测定其黏度为4350mPa·s。片剂硬度8.9kg。
实施例3：左乙拉西坦缓释片的制备
片芯处方：
左乙拉西坦 500mg，
麦芽糖醇 30mg，
羟丙甲纤维素K4M+K100M(5∶1) 220mg，
硬脂酸镁 2mg，
微粉硅胶 4mg；
制法：(1)使左乙拉西坦预先粉碎成可通过100目筛的粉末，使其余各物料预先粉碎成可通过80目筛的粉末；
(2)使左乙拉西坦与所述稀释剂和一部分缓释骨架材料(该一部分缓释骨架材料与所述稀释剂的重量比为1：1)一起混合均匀，在流化状态下喷入88％乙醇溶液(其用量是流化固体物料重量的3％)使该混合物料粘结成颗粒物，使其密封放置24小时；
(3)继续流化以除去乙醇溶液(达到颗粒水份降至2％以下的程度)，接着将所得物料通过挤压机挤压成块状物，然后粉碎使其可通过80目筛的粉末；
(4)将步骤(3)所得粉末与余量的缓释骨架材料混合均匀，在流化状态下喷入水使该混合物料粘结成颗粒物，继续流化使颗粒物干燥以除去水(达到颗粒水份降至2％以下的程度)；
(5)向步骤(4)所得颗粒中加入润滑剂和助流剂，混合均匀，压片，即得片芯。
(6)片剂包薄膜衣：使用羟丙甲纤维素基包衣材料(市售商品，85F23452)包衣增重2％，得包衣片。
本实施例中，缓释骨架材料经测定其黏度为28800mPa·s。片剂硬度9.2kg。
实施例4：左乙拉西坦缓释片的制备
片芯处方：
左乙拉西坦 500mg，
麦芽糖醇 45mg，
羟丙甲纤维素K4M+K15MP(5∶1) 210mg，
硬脂酸镁 2mg，
微粉硅胶 4mg；
制法：(1)使左乙拉西坦预先粉碎成可通过100目筛的粉末，使其余各物料预先粉碎成可通过80目筛的粉末；
(2)使左乙拉西坦与所述稀释剂和一部分缓释骨架材料(该一部分缓释骨架材料与所述稀释剂的重量比为0.5：1)一起混合均匀，在流化状态下喷入85％乙醇溶液(其用量是流化固体物料重量的4％)使该混合物料粘结成颗粒物，使其密封放置24小时；
(3)继续流化以除去乙醇溶液(达到颗粒水份降至2％以下的程度)，接着将所得物料通过挤压机挤压成块状物，然后粉碎使其可通过80目筛的粉末；
(4)将步骤(3)所得粉末与余量的缓释骨架材料混合均匀，在流化状态下喷入水使该混合物料粘结成颗粒物，继续流化使颗粒物干燥以除去水(达到颗粒水份降至2％以下的程度)；
(5)向步骤(4)所得颗粒中加入润滑剂和助流剂，混合均匀，压片，即得片芯。
(6)片剂包薄膜衣：使用羟丙甲纤维素基包衣材料(市售商品，85F32004)包衣增重4％，得包衣片。
本实施例中，缓释骨架材料经测定其黏度为8000mPa·s。片剂硬度10.2kg。
实施例5：左乙拉西坦缓释片的制备
片芯处方：
制法：(1)使左乙拉西坦预先粉碎成可通过100目筛的粉末，使其余各物料预先粉碎成可通过80目筛的粉末；
(2)使左乙拉西坦与所述稀释剂和一部分缓释骨架材料(该一部分缓释骨架材料与所述稀释剂的重量比为1：1)一起混合均匀，在流化状态下喷入95％乙醇溶液(其用量是流化固体物料重量的5％)使该混合物料粘结成颗粒物，使其密封放置24小时；
(3)继续流化以除去乙醇溶液(达到颗粒水份降至2％以下的程度)，接着将所得物料通过挤压机挤压成块状物，然后粉碎使其可通过80目筛的粉末；
(4)将步骤(3)所得粉末与余量的缓释骨架材料混合均匀，在流化状态下喷入水使该混合物料粘结成颗粒物，继续流化使颗粒物干燥以除去水(达到颗粒水份降至2％以下的程度)；
(5)向步骤(4)所得颗粒中加入润滑剂和助流剂，混合均匀，压片，即得片芯。
(6)片剂包薄膜衣：使用羟丙甲纤维素基包衣材料(市售商品，85F20694)包衣增重2％，得包衣片。
本实施例中，缓释骨架材料经测定其黏度为21000mPa·s。片剂硬度8.8kg。
实施例6：左乙拉西坦缓释片的制备
分别参照实施例1-5的配方，制法如下：
(1)使左乙拉西坦预先粉碎成可通过100目筛的粉末，使其余各物料预先粉碎成可通过80目筛的粉末；
(2)使左乙拉西坦与所述稀释剂和缓释骨架材料一起混合均匀，在流化状态下喷入85％乙醇溶液(其用量是流化固体物料重量的5％)使该混合物料粘结成颗粒物，继续流化以除去乙醇溶液(达到颗粒水份降至2％以下的程度)；
(3)向步骤(2)所得颗粒中加入润滑剂和助流剂，混合均匀，压片，即得片芯。
(4)片剂包薄膜衣：使用羟丙甲纤维素基包衣材料，得包衣片。
本实施例所得全部片剂的硬度均可达7kg以上，均在7.3～8.6kg范围内。
实施例7：左乙拉西坦缓释片的制备
分别参照实施例1-5的配方，制法如下：
(1)使左乙拉西坦预先粉碎成可通过100目筛的粉末，使其余各物料预先粉碎成可通过80目筛的粉末；
(2)使左乙拉西坦与所述稀释剂和缓释骨架材料一起混合均匀，在流化状态下喷入90％乙醇溶液(其用量是流化固体物料重量的4％)使该混合物料粘结成颗粒物，使其密封放置24小时；
(3)继续流化以除去乙醇溶液(达到颗粒水份降至2％以下的程度)，接着将所得物料通过挤压机挤压成块状物，然后粉碎使其可通过80目筛的粉末；
(4)将步骤(3)所得粉末，在流化状态下喷入水使该混合物料粘结成颗粒物，继续流化使颗粒物干燥以除去水(达到颗粒水份降至2％以下的程度)；
(5)向步骤(4)所得颗粒中加入润滑剂和助流剂，混合均匀，压片，即得片芯。
(6)片剂包薄膜衣：使用羟丙甲纤维素基包衣材料，得包衣片。
本实施例所得全部片剂的硬度均可达7kg以上，均在7.1～7.8kg范围内。
实施例11：分别参照实施例1-5的配方和制法，不同的仅是不添麦芽糖醇，在步骤(2)中使左乙拉西坦与和一部分缓释骨架材料(该一部分缓释骨架材料比例与相应实施例1-5中与主药所用比例的相同)一起混合均匀，接着进行后续步骤，制得无麦芽糖醇片剂。
实施例12：分别参照实施例1-5的配方和制法，不同的仅是将其中的麦芽糖醇替换为等量的甘露醇。
实施例13：分别参照实施例1-5的配方和制法，不同的仅是将其中的麦芽糖醇替换为等量的聚乙二醇6000。
实施例14：分别参照实施例1-5的配方和制法，不同的仅是将其中的麦芽糖醇替换为等量的乳糖。
实施例21：照CN102688214A之[0036]关于实施例1的配方和制法制备缓释片。处方中使用了羟丙基甲基纤维素、卡波姆、海藻酸钠30g、乳糖、甘露醇、微晶纤维素、聚乙二醇6000、微粉硅胶、硬脂酸镁。
实施例22：照CN102379857A之[0045]-[0046]关于实施例1的配方和制法制备缓释片。处方中使用了乙基纤维素、甲基纤维素、山嵛酸甘油酯等。
实施例23：照CN102068414A之[0022]-[0028]关于处方A的配方和制法制备缓释片。处方中使用了HPMC-4M、乳糖、山榆酸甘油酯等并采用常规工艺制片。
实施例24：照CN104042582A之[0057]-[0060]关于实施例2的配方和制法制备缓释片。处方中使用了氢化蓖麻油、硬脂酸镁、二氧化硅。
实施例25：照CN104586806A之[0012]关于实施例一表1的处方1配方和制法制备缓释片。处方中使用了羟丙甲纤维素、聚乙二醇、硬脂酸镁、二氧化硅。
实施例26：照CN102970980A之[0044]关于示例1的配方和制法制备缓释片。处方中使用了聚丙烯酸树脂RS30D、滑石、乳糖、胶态二氧化硅、硬脂酸镁/十二烷基硫酸钠等。
实施例27：照CN101111245A(中国专利申请号200580047316.5)说明书第7页实施例1-2的配方和制法制备缓释素片和包衣片，其中片芯中使用聚维酮、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、胶体二氧化硅。
试验例1：包衣片性能考察
将本发明涉及的各种包衣片剂(片剂表面正常，衣层无裂痕)，每个试样至少250片，置于温度50℃、相对湿度75％下放置30天，观察由此处置30天后片剂表面衣层是否出现裂痕。计算每批试样裂痕率(即裂痕出现的百分数，系出现裂痕的片数除以试验所用总片数所得的百分数)。上述苛刻条件下处理片剂，出现裂痕的情况越小越好，特别是，由于实施例1-5全部片剂绝大多数物料均是水溶性极好的，片剂在高湿条件下保持不裂痕是相当重要的。
结果：实施例1-5全部样品的裂痕率均在0.7～1.6％之间，例如实施例1、3的裂痕率分别为1.2％、0.9％；另外，实施例11-14所得全部包衣片的裂痕率均在1.1～1.9％之间，表明这些使用水溶性物料并用本发明工艺制得的包衣片剂均具有良好的包衣性能；但是，实施例6和实施例7配方相同但是工艺不同所得全部包衣片它们的裂痕率均在8～13％之间，例如实施例6照实施例1所得包衣片的裂痕率为11.4％；这表明，通过本发明实施例1-5的特殊工艺，所得片剂经包衣后，这种包衣片在苛刻的高湿条件下出现包衣裂痕的概率非常低。这种包衣裂痕可能与这些实例片剂中水溶性极强的物料占据绝大多数有关，因为在本发明制备的一些其它配方的片剂例如添加了亲脂性物料例如山榆酸甘油酯、硬脂酸、氢化蓖麻油等或者以水不溶性缓释材料例如乙基纤维素的包衣片剂中，实施例21至实施例27所得全部(包衣)片剂并未出现裂痕率达8％以上的情况，而是均小于3％。由以上可见，对于由水溶性优良的物料制备的包衣片剂，在用本发明制法条件下所得片剂具有优良的包衣性能。
试验例2：片剂的脆碎度
取本发明涉及的各种未包衣的素片，检查它们的脆碎度。照《中华人民共和国药典》2010年版二部附录XG中“片剂脆碎度检查法”项下的方法进行，计算减失重量(％)，并观察片剂是否有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况。一般的药典要求片剂减失重量小于1％，未见有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况时认为脆碎度合格，对于需要接下来进行包衣的片剂，这些更应该注意，以免片剂在后续包衣过程中发生磨损。
结果：实施例1-5以及实施例6和实施例7这些使用羟丙甲纤维素、麦芽糖醇等的简单处方所得全部片剂样品减失重量(％)均在0.14％～0.22％之间，未见有断裂、龟裂和/或粉碎等异常情况；而实施例11-实施例14所得全部未使用麦芽糖醇的片剂(尽管其与实施例1-5制法相同)，它们的硬度均无法超过5.5kg否则会粘冲，减失重量(％)均在1.12％～1.64％之间，每批均或多或少的出现有断裂、龟裂或粉碎的异常情况。可见使用麦芽糖醇对于获得具有优良脆碎度性质的片剂具有重要作用。另外，市售片的硬度经测定为5.83kg，亦明显的低于本发明片剂，可以推测这种市售片在进行脆碎度检查时将不及本发明实施例1-5片剂的理想。然而，实施例21至实施例27所得全部片剂(均未使用麦芽糖醇)的减失重量(％)均在0.78％～1.04％之间，接近于不合格或者已不合格。
实验例3：化学稳定性
使将本发明涉及的各种片剂(包衣片和未包衣片)在密封包装条件下置于40℃高温条件下6个月，用HPLC法(流动相中添加了三乙胺的方案)分别测定每批片剂在0月和6月时的活性成分含量，以及在0月和6月时的杂质左乙拉西坦酸含量。
以下式计算6月时的活性成分残余百分含量(％)，可简称为残余量(％)：
活性成分残余百分含量(％)＝[6月片剂活性成分含量÷0月片剂活性成分含量]×100％
以下式计算6月时的杂质左乙拉西坦酸增加百分量(％)，可简称为增加量(％)：
杂质左乙拉西坦酸增加百分量(％)＝[(6月杂质量-0月杂质量)÷0月杂质量]×100％
结果：对于活性成分残余百分含量(％)：本发明实施例1-5全部样品(包括素片和包衣片)、本发明其它实施例制得的全部片剂(包括包衣片和未包衣片)、市售品(KeppraXR，UCB产，批号48820)，经高温处理后残余量(％)均在95～98％范围内，并且对于同一批片剂其包衣片和未包衣片之间基本无差异，活性成分残余百分含量均相差1个百分点，例如实施例1素片和包衣片的残余量(％)分别为97.7％和97.3％，实施例4素片和包衣片的残余量(％)分别为97.2％和97.5％；对于杂质左乙拉西坦酸增加百分量(％)，似乎呈现与配方有关的差异性：本发明实施例1-5以及实施例6-7全部样品(包括素片和包衣片)，它们的杂质增加量(％)均在23～48％范围内，显示非常低的增长；而实施例11-14和实施例21-27以及48820号片的杂质增加量(％)均在183～242％范围内，呈现显著的增长。
实验例4：包衣片释放度考察
以本发明实施例1-5所得全部素片和包衣片以及市售片进行释放度考察。
方法：取片剂，照释放度测定法(中国药典2010年版附录XD第一法)规范，以pH6.0磷酸二氢钠缓冲液(2mM)900ml为介质，转速为每分钟100转，依法操作，在2小时，4小时，12小时(以及在试验中其它认为有必要的取样点)分别取溶液10ml，滤过，并及时补充相同温度，相同体积的释放介质，分别取续滤液5ml，置20ml量瓶，加释放介质稀释至刻度，作为供试品溶液。另取左乙拉西坦对照品适量，精密称定，加水溶解制成每1ml约含左乙拉西坦0.38mg的溶液，作为对照品溶液。照含量测定项下的方法试验，精密量取供试品和对照品溶液各15μl，分别注入色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积分别计算每片在不同时间的释放量。参照美国药典38版关于左乙拉西坦缓释片的释放度规范，通常要求缓释片剂每片在2小时，4小时，12小时的释放量应分别标示量的40～60％、60～80％、80％以上，均应符合规定。
结果显示，本发明实施例1-5所得全部素片和包衣片以及市售片进行释放度曲线完全一致。例如，以下表1示出了实施例1～3三批中试包衣片(批号分别为20100601、20100602、20100603)与市售片的释放曲线比较结果。
表1：三批中试包衣片与市售片在不同时间的释放量(％)
时间 20100601 20100602 20100603 市售品
1h 35.0 33.8 32.6 32.8
2h 51.0 50.3 50.0 50.7
4h 73.1 70.9 71.8 72.4
6h 88.0 86.9 88.2 87.8
8h 98.2 100.3 98.2 99.5
12h 103.0 105.6 103.8 104.4
另外，照上述释放度测定方法，不同的是将其中的溶出介质改为等体积的水、0.1mol/L盐酸、pH4.5醋酸钠缓冲液(2mM)、pH6.0磷酸二氢钠缓冲液(2mM)，测定实施例1所得包衣片剂与市售品的释放度，结果见下表2。
表2：实施例1包衣片与市售片在不同介质中于不同时间的释放量(％)
上表结果显示本发明片剂与市售片剂在不同释放介质中具有极其吻合的释放性能。
在补充的试验中，照实施例1-5的配方和制法，不同的仅是将其中麦芽糖醇分别替换为等量的甘露醇、蔗糖、PEG6000、微晶纤维素、乳糖时，这五种包衣片在上表2用0.1mol/L盐酸为介质测定时其释放曲线与市售品显著不同(尽管在另外三种介质中的释放曲线与市售品基本相同)，例如五种包衣片用0.1mol/L盐酸为介质测定时其在1h、2h、6h的释放量分别为39～42％、61～64％、84～88％，表明这类片剂在酸性介质中释放过快。在另外的补充试验中还发现，参照实施例1-5的配方和制法，不同的仅是将其中缓释骨架材料改用型号组合使其粘度在40000mPa·s以上时，所得包衣片在表2四种介质中相对于表2数据均显著延缓释放，例如在水中2小时释放均仅为27～32％。
左乙拉西坦是一种吡咯烷酮衍生物，其化学结构与现有抗癫痫药物无相关性。在多种抗癫痫动物模型中评估了左乙拉西坦的抗癫痫作用。左乙拉西坦对电流或多种致惊剂最大刺激诱导的单纯癫痫发作无抑制作用，并在亚最大刺激和阈值试验中仅显示微弱活性。但对毛果芸香碱和红藻氨基酸诱导的局灶性发作继发的全身性发作观察到保护作用，这两种化学致惊厥剂能模仿一些人伴有继发性全身发作的复杂部分性发作的特性。左乙拉西坦对复杂部分性发作的大鼠点燃模型的点燃过程和点燃状态均具有抑制作用。这些动物模型对人体特定类型癫痫的预测价值尚不明确。
体内、体外试验显示，左乙拉西坦抑制海马癫痫样突然放电，而对正常的神经元兴奋性无影响，提示左乙拉西坦可能选择性地抑制癫痫样突发放电超同步性和癫痫发作的传播。
左乙拉西坦在浓度高至10μM时，对多种已知受体无亲合力，如苯并二氮卓类、GABA、甘氨酸、NMDA、再摄取位点和第二信使系统。体外试验显示左乙拉西坦对神经元电压门控的钠离子通道或T-型钙电流无影响。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神经传递，但研究显示对培养的神经元GABA和甘氨酸门控电流负调节子活性有对抗作用。在大鼠脑组织中发现了左乙拉西坦的可饱和和立体选择性的神经元结合位点，但该结合位点的鉴定和功能目前尚不明确。
左乙拉西坦的确切抗癫痫作用机制尚不完全明确。目前普遍认为其与传统抗癫痫药物的作用机制不同，对γ-氨基丁酸能及谷氨酸能神经传导通路无直接作用，与苯二氮卓受体无亲和力，对神经元的电压门控钠离子通道、低电压门控T型钙离子通道无直接联系。主要通过以下途径发挥作用：①与中枢神经元内广泛分布的突触小泡蛋白2A发生作用，调节突触囊泡的胞外分泌功能和突触前神经递质的释放。动物实验表明SV2A基因敲除小鼠表现出生长受限、神经元兴奋性增加及严重的惊厥易感性。左乙拉西坦与SV2A在脑内有很高的亲和性，并与抑制痫性放电密切相关。②对抗γ-氨基丁酸受体阻滞剂，从而间接增强γ-氨基丁酸受体的作用、抑制海马CA3区等处神经元的兴奋性。③抑制高电压激活的N型钙离子通道，似对钾离子通道也有作用。④一些分子研究表明，神经元兴奋性增高与海马内用于合成脑源性神经营养因子及神经肽γ的mRNA水平上调有关。左乙拉西坦则可减少这些基因表达的上调，从而抑制与之相关的神经元兴奋性增高。
以上通过本发明较佳实施例对本发明的精神作了详细阐述。本领域技术人员理解，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何修改、等同变化与修饰，均落在本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.对左乙拉西坦缓释片剂进行质量检测的方法，该方法包括使用高效液相色谱法测定所述左乙拉西坦缓释片剂中活性成分左乙拉西坦含量以及杂质左乙拉西坦酸含量的操作；所述左乙拉西坦缓释片剂由片芯以及包裹在该片芯表面的薄膜衣层构成，所述片芯包括左乙拉西坦、缓释骨架材料、稀释剂、助流剂和润滑剂。
2.根据权利要求1的方法，其中使用高效液相色谱法测定所述左乙拉西坦缓释片剂中活性成分左乙拉西坦含量以及杂质左乙拉西坦酸含量，包括如下操作：
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈和磷酸氢二钾溶液二者以体积比5：95的混合液为流动相，所述磷酸氢二钾溶液是通过将2g磷酸氢二钾加水1000ml溶解制得的，且该流动相(任选的添加0.2w/v％三乙胺并)用10％磷酸溶液调节pH至6.0；检测波长为245nm；称取左乙拉西坦和左乙拉西坦酸对照品各10mg，置100ml量瓶，加流动相溶解并稀释至刻度，作为系统适用性溶液，注入液相色谱仪，左乙拉西坦酸与左乙拉西坦峰的分离度不得小于3.0；
含量测定：取左乙拉西坦缓释片10片，研细，精密称取约含左乙拉西坦10mg的细粉适量，置50ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过；精密量取续滤液5ml，置50ml量瓶，加流动相稀释至刻度，作为供试品溶液；另取左乙拉西坦对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml含有左乙拉西坦约0.5mg的溶液，作为对照品溶液；精密量取对照品和供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算片剂中左乙拉西坦的含量；
有关物质测定：取左乙拉西坦缓释片10片，研细，精密称取约含左乙拉西坦10mg的细粉适量，置20ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，作为供试品溶液；精密称取左乙拉西坦酸即(S)-2-(2-Oxopyrrolidin-1-yl)butanoic acid对照品适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml含有左乙拉西坦酸4.0μg的溶液作为左乙拉西坦酸对照品溶液；另精密称取左乙拉西坦对照品适量，加流动相溶解制成每1ml中含有左乙拉西坦0.01mg的对照溶液；精密量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20％；另精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；供试品溶液的色谱图中，若有与左乙拉西坦酸保留时间一致的色谱峰，按外标法以峰面积计算片剂中杂质左乙拉西坦酸相对于活性成分左乙拉西坦的百分含量；任选的，扣除供试品溶液色谱图中的溶剂峰，其他单个未知杂质的峰面积与对照溶液主峰面积进行比较，分别计算该其他单个未知杂质相对于活性成分左乙拉西坦的百分含量。
3.一种左乙拉西坦缓释片剂，其由片芯以及包裹在该片芯表面的薄膜衣层构成，所述片芯包括左乙拉西坦、缓释骨架材料、稀释剂、助流剂和润滑剂。
4.根据权利要求1的左乙拉西坦缓释片剂，其中：
所述片芯中包括500重量份的左乙拉西坦、150～250重量份的缓释骨架材料、20～60重量份的稀释剂、1～5重量份的助流剂和1～5重量份的润滑剂；
所述片芯中包括500重量份的左乙拉西坦、170～220重量份的缓释骨架材料、30～50重量份的稀释剂、2～4重量份的助流剂和2～4重量份的润滑剂；
所述片芯中包括500重量份的左乙拉西坦、180～210重量份的缓释骨架材料、35～45重量份的稀释剂、2～4重量份的助流剂和2～4重量份的润滑剂。
5.根据权利要求1的左乙拉西坦缓释片剂，其中：
所述缓释骨架材料是亲水性缓释骨架材料；
所述缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其黏度在3 000～120 000mPa·s范围内；
所述缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其黏度在3 000～90 000mPa·s范围内；
所述缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其黏度在3 000～60 000mPa·s范围内；
所述缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其黏度在3 000～30 000mPa·s范围内；
所述缓释骨架材料是羟丙甲纤维素，其规格选自：K4M、K4M CR、K15M、K15M CR、K15MP、K100M、K100MP、K100M CR、E4MP、E10MP CR、E4M CR、E10M CR、F4M、及其组合。
6.根据权利要求1的左乙拉西坦缓释片剂，其中：
所述稀释剂是糖类；
所述糖类选自蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、麦芽糖醇、山梨醇、甘露醇及其组合；
所述助流剂选自滑石粉、胶体二氧化硅、微粉硅胶及其组合；
所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌及其组合；
所述薄膜衣层重量是片芯重量的1～5％，例如2～4％；
所述薄膜衣材料中还包括下述中的一种或多种：滑石粉、二氧化钛、着色剂；
所述薄膜衣材料中的着色剂例如但不限于下列中的一种或多种：三氧化二铁、黄色三氧化二铁、胭脂红、焦糖、β-胡萝卜素、磷酸核黄素钠、铝色淀等。
7.根据权利要求1的左乙拉西坦缓释片剂，其中所述片芯是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使左乙拉西坦预先粉碎成可通过100目筛的粉末，使其余各物料预先粉碎成可通过80目筛的粉末；
(2)使左乙拉西坦与所述稀释剂和一部分缓释骨架材料(该一部分缓释骨架材料与所述稀释剂的重量比为(0.5～1)：1)一起混合均匀，在流化状态下喷入85～90％乙醇溶液(其用量是流化固体物料重量的3～6％)使该混合物料粘结成颗粒物，使其密封放置24小时；
(3)继续流化以除去乙醇溶液(达到颗粒水份降至2％以下的程度)，接着将所得物料通过挤压机挤压成块状物，然后粉碎使其可通过80目筛的粉末；
(4)将步骤(3)所得粉末与余量的缓释骨架材料混合均匀，在流化状态下喷入水使该混合物料粘结成颗粒物，继续流化使颗粒物干燥以除去水(达到颗粒水份降至2％以下的程度)；
(5)向步骤(4)所得颗粒中加入润滑剂和助流剂，混合均匀，压片，即得。
8.根据权利要求1的左乙拉西坦缓释片剂，其具有如说明书实施例1-5任一项所述配方。
9.制备权利要求3-8任一项所述左乙拉西坦缓释片剂的方法，所述左乙拉西坦缓释片剂由片芯以及包裹在该片芯表面的薄膜衣层构成，所述片芯包括左乙拉西坦、缓释骨架材料、稀释剂、助流剂和润滑剂；该方法包括制备片芯以及将该片芯进行薄膜包衣制备包衣片的步骤；进一步的，所述片芯是照包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)使左乙拉西坦预先粉碎成可通过100目筛的粉末，使其余各物料预先粉碎成可通过80目筛的粉末；
(2)使左乙拉西坦与所述稀释剂和一部分缓释骨架材料(该一部分缓释骨架材料与所述稀释剂的重量比为(0.5～1)：1)一起混合均匀，在流化状态下喷入85～90％乙醇溶液(其用量是流化固体物料重量的3～6％)使该混合物料粘结成颗粒物，使其密封放置24小时；
(3)继续流化以除去乙醇溶液(达到颗粒水份降至2％以下的程度)，接着将所得物料通过挤压机挤压成块状物，然后粉碎使其可通过80目筛的粉末；
(4)将步骤(3)所得粉末与余量的缓释骨架材料混合均匀，在流化状态下喷入水使该混合物料粘结成颗粒物，继续流化使颗粒物干燥以除去水(达到颗粒水份降至2％以下的程度)；
(5)向步骤(4)所得颗粒中加入润滑剂和助流剂，混合均匀，压片，即得。
10.权利要求3-8任一项所述左乙拉西坦缓释片剂在制备用于治疗或预防选自下列疾病或病症的药物中的用途：致癫痫性疾病、癫痫发作病症、惊厥、帕金森氏病、由多巴胺替代治疗诱发的运动障碍、由施用安定类药物诱发的迟发性运动障碍、亨廷顿舞蹈病以及其它神经障碍包括双相性精神障碍、躁狂、抑郁、焦虑、注意缺陷障碍、偏头痛、三叉神经痛及其他神经痛、慢性痛、神经性疼痛、脑局部缺血、心律失常、肌强直、可卡因滥用、中风、肌阵挛、震颤、特发性震颤、简单型或复杂性抽搐、图雷特多综合征、腿多动综合征及其他运动失调、新生儿脑出血、肌萎缩性侧索硬化、痉挛状态和变性疾病、支气管性哮喘、哮喘持续状态和过敏性支气管炎、哮喘综合征、支气管高反应性以及过敏性和血管舒缩性鼻炎和鼻结膜炎；特别是在制备用于治疗或预防选自下列疾病或病症的药物中的用途：癫痫、帕金森氏病、运动障碍、偏头痛、震颤、特发性震颤、双相性精神障碍、慢性疼痛、神经性疼痛、或者支气管、哮喘或者过敏病症。
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