CN104257618B

CN104257618B - 一种含有法罗培南钠的口腔崩解片及其制备方法

Info

Publication number: CN104257618B
Application number: CN201410502416.3A
Authority: CN
Inventors: 赵志全; 张丽萍; 冯中; 张瑜; 程战立
Original assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shandong New Time Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-09-26
Filing date: 2014-09-26
Publication date: 2017-01-11
Anticipated expiration: 2034-09-26
Also published as: CN104257618A

Abstract

本发明属于医药领域，提供了一种含有法罗培南钠的口腔崩解片，该口腔崩解片还含有甘露醇和润滑剂，其辅料用量少，处方组成简单，通过粉末直接压片依然有较好的流动性，所得片剂具有可靠的硬度，崩解速度快，主药的溶出行为优越。

Description

一种含有法罗培南钠的口腔崩解片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种含有法罗培南钠的口腔崩解片。

背景技术

抗生素的滥用已经成为21世纪最为重大的医疗问题之一。自20世纪40年代，青霉素应用于临床，开启了抗生素使用的先河。青霉素类属于β-内酰胺类抗生素，随着临床的大量使用和滥用，细菌对抗生素的耐药性不断增加，其原因在于多种细菌产生了β-内酰胺酶，分解了抗生素，这使得青霉素类抗生素的适用范围不断减小。人类需要不断的研发新型的抗生素，以对抗各种耐药菌(甚至于超级细菌)，而青霉烯类抗生素正是人们发现的一种新型的β-内酰胺类化合物，它对肾脱氢肽酶和多种β-内酰胺酶稳定，较少产生耐药性。

法罗培南是日本Suntory公司开发的青霉烯类抗生素，属于非典型β-内酰胺类抗生素，于1986年在日本获得化合物专利，专利号为JP61，207387。1990年和1992年日本山之内制药公司和美国Wyeth-Ayerst公司分别获得该品的临床许可证，共同进行临床研究，并于1997年首先在日本上市，商品名为Farom。

法罗培南钠口服吸收效果好，血中半衰期约为1h，一般临床研究结果显示，其对呼吸感染的有效率达到78.6％，尿路感染的有效率73.4％，皮肤感染的有效率88.6％，外科感染的有效率89.0％，妇产科感染有效率87.5％，耳鼻科感染有效率74.1％，眼科感染有效率87.3％，口腔科感染有效率86.8％。对临床分离所有菌种MIC为0.78μg/ml，对金葡菌清除率79.2％，青葡菌达到92.0％，粪肠球菌91.8％，大肠杆菌91.3％，肺炎杆菌81.5％，流感嗜血杆菌66.7％。应用的不良反应发生率仅为4.9％，均为轻度的消化系统症状及变态反应症状。

β内酰胺类抗生素中存在的各类聚合物是引起速发型过敏反应的过敏原，控制产品中聚合物的含量是减少此类抗生素过敏反应的根本途径，同时内酰胺结构容易水解，在制备过程中要减少与水的接触。

中国专利CN 1236814C公开了一种法罗培南钠和谷胱甘肽组合物，此发明中谷胱甘肽用作抗氧剂，以提高法罗培南钠的稳定性，但我们经过大量的试验摸索，加入谷胱甘肽的稳定性比不加谷胱甘肽的差。

CN1843354A公开了法罗培南钠的一种水针剂和长效注射针剂，其中加入了抗氧剂、金属络合剂、抑菌剂等；CN100536843C提供了一种法罗培南钠注射用药物组合物，包含了抗氧剂和氨基酸或二肽；CN101011394A提供了一种法罗培南的注射用药物组合物，包含了抗氧剂、稳定剂、抑菌剂、pH调节剂中的一种或多种；CN101904822A提供了一种注射用冻干粉针，包括了赋形剂和抗氧剂。上述抗氧剂等的应用均增加了注射剂的不安全性。

CN102133193A公开了一种法罗培南钠粉针剂，由法罗培南钠原料粉末作为唯一成分直接分装，但需要充填机强制加料，装量差异较大。CN102133201A公开了一种法罗培南钠冻干粉针剂，由法罗培南钠作为唯一成分组成。

CN102920682A公开了一种法罗培南钠胃漂浮缓释制剂及制备方法，其中防水气囊为普通胃溶型硬胶囊壳外包由硬脂酸、乙基纤维素组成的防水层制得，隔离衣层由羟丙甲纤维素、乳糖和甘露醇组成，含药层由法罗培南钠和羟丙纤维素-SL组成，缓释衣层由乙基纤维素N-100和羟丙纤维素-SL组成，此发明制备过程繁琐，不适合工业化生产。

CN101756924A公开了一种法罗培南钠的缓释片，包含了缓释材料和其他辅料。此发明制备的缓释片规格较大，并且需整片给药，不适合有吞咽困难的患者。

CN102964357A公开了一种法罗培南钠及其片剂，由甘露醇、羧甲淀粉钠、十八醇和羟丙甲纤维素组成。经实验，此发明制备的片剂有关物质和聚合物较大。

CN101744782A公开了一种含有法罗培南钠的片剂，由崩解剂、聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液、填充剂和润滑剂组成。此发明制备的片剂随着存放时间的延长，崩解时间延长，影响在体内的溶出。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有法罗培南钠的口腔崩解片，该口腔崩解片辅料用量少，处方组成简单，崩解速度快，主药的溶出行为优越。

本发明提供的一种含有法罗培南钠的口腔崩解片，它由如下重量份的组分组成：

法罗培南钠(以法罗培南计) 100mg～200mg

甘露醇 200mg～300mg

润滑剂 2mg～6mg

所述的甘露醇的平均粒径为140～250μm，BET比表面积为2.8-3.0m²/g；所述的润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸钠。

本发明还提供一种制备所述的法罗培南钠口腔崩解片的方法，该方法步骤如下：取法罗培南钠原料粉碎过70目筛，与甘露醇加入多向运动混合机中，设定搅拌档3速，剪切档低速，混合10～20min，加入润滑剂，混合5min，混合后的物料用旋转压片机压片既得。

本发明与现有技术相比，具有如下显著的进步：

本发明选用特定型号的甘露醇为填充剂，减少了粘合剂、崩解剂和矫味剂的使用，主药含量高，处方组成简单，流动性好，可压性高；所得口腔崩解片的含量均匀，片重差异小；吸湿性低，稳定性好；同时，崩解速度快，主药的溶出行为显著提高，从而大为提高了其吸收利用度。

本发明制备方法获得的法罗培南钠口腔崩解片，采用粉末直接压片，减少了在湿法制粒过程中因湿热导致的法罗培南钠的水解和聚合物的增大，最大程度的保证了产品的质量。

本发明提供的制备工艺简单可行，利于操作，适合工业化大生产的需要。

需要特殊说明的是，本发明客服了现有技术的偏见(辅料用量少，流动性则差)，使高剂量处方通过粉末直接压片依然有较好的流动性，所得片剂具有可靠的硬度。

具体实施方式

为更好的说明本发明，现进行实施例说明并列出实施效果，但本发明并不仅限于此。

实施例1

按如下处方配制法罗培南钠口腔崩解片：

取法罗培南钠原料粉碎过70目筛，与甘露醇Parteck M 200(平均粒径为215μm，BET比表面积为2.89m²/g)加入多向运动混合机中，设定搅拌档3速，剪切档低速，混合15min，加入硬脂酸镁，混合5min，混合后的物料用旋转压片机压片既得。

实施例2

按如下处方配制法罗培南钠口腔崩解片：

实施例3

按如下处方配制法罗培南钠口腔崩解片：

对比实施例1

按如下处方配制法罗培南钠口腔崩解片：

取法罗培南钠原料粉碎过70目筛，与喷雾干燥甘露醇400(平均粒径为421μm，BET比表面积为0.52m²/g)加入多向运动混合机中，设定搅拌档3速，剪切档低速，混合15min，加入硬脂酸镁，混合5min，混合后的物料用旋转压片机压片既得。

对比实施例2

按如下处方配制法罗培南钠口腔崩解片：

取法罗培南钠原料粉碎过70目筛，与甘露醇(Pearlitol SD100)(平均粒径为100μm，BET比表面积为3.1m²/g)加入多向运动混合机中，设定搅拌档3速，剪切档低速，混合15min，加入硬脂酸镁，混合5min，混合后的物料用旋转压片机压片既得。

对比实施例3

按如下处方配制法罗培南钠口腔崩解片：

取法罗培南钠原料粉碎过70目筛，与乳糖80加入多向运动混合机中，设定搅拌档3速，剪切档低速，混合5min，混合后的物料用旋转压片机压片既得。

对比实施例4

按如下处方配制法罗培南钠口腔崩解片：

取法罗培南钠原料粉碎过70目筛，与喷雾干燥甘露醇(Pearlitol SD100)(平均粒径为100μm，BET比表面积为3.1m²/g)、微晶纤维素MCC101、交联聚维酮、微粉硅胶和硬脂酸镁加入多向运动混合机中，设定搅拌档3速，剪切档低速，混合15min，混合5min，混合后的物料用旋转压片机压片既得。

验证实施例1

将实施例和对比实施例制得的样品进行硬度、脆碎度和崩解时限的比较。

实例	硬度(N)	脆碎度(％)	崩解时限(s)
				实施例1	50	0.05	22
实施例2	48	0.07	25
				实施例3	46	0.08	27
对比实施例1	30	0.22	50
				对比实施例2	25	0.37	110
对比实施例3	20	0.85	180
				对比实施例4	28	0.20	30

结果显示，与对比实施例1～3比较，实施例1～3具有更高的片剂硬度、更小的脆碎度和更短的崩解时限，可在30秒内全部实现崩解。而实施例1～3与对比实施例4的崩解效果相当，表明实施例1～3在不添加崩解剂的前提下，也可实现同样的崩解效果，同时，实现更小的脆碎度和更高的硬度，以便在给定硬度下，降低所需的压力，减少压片机的磨损，方便生产，同时较小的脆碎度方便生产、存储、运输及患者使用。

验证实施例2

将实施例和对比实施例制得的样品进行加速试验(40℃±2℃、RH75％±5％)：

有关物质照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录Ⅴ D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(称取磷酸二氢钾6.12g、十二水合磷酸氢二钠1.79g与四丁基溴化铵1.61g，溶于1000ml水中)为流动相A，以流动相A-乙腈(1:1)为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为1.5ml/min；柱温为40℃；检测波长为240nm。称取本品适量(相当于法罗培南25mg)，置50ml量瓶中，加入10ml内标溶液(称取0.5g间羟基苯乙酮置于200ml量瓶中，加20ml乙腈溶解，加水稀释至刻度，摇匀)，用水稀释至刻度，摇匀，取续滤液作为系统适用性溶液①，精密量取20μl注入液相色谱仪，法罗培南峰与间羟基苯乙酮峰之间的分离度应大于11。取含量测定项下的系统适用性溶液作为系统适用性溶液②，精密量取20μl注入液相色谱仪，法罗培南峰与差向异构体峰之间的分离度应符合要求。精密量取对照溶液2.0ml，加水稀释至20ml，作为系统适用性溶液③。精密量取系统适用性溶液③和对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，系统适用性溶液③中的主峰面积应为对照溶液中主峰面积的7～13％。精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，重复进样6次，所得法罗培南峰面积的RSD应小于3.0％。

测定法取本品适量(约相当于法罗培南25mg)，精密称定，置50ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液；精密量取1.0ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液20μl，注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的10％～20％。再精密量取对照溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰(扣除辅料峰)，杂质A(相对主峰保留时间约0.7倍)的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1.5倍(1.5％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(2.0％)。

法罗培南聚合物照分子排阻色谱法(中国药典2010年版二部附录Ⅴ H)测定。

色谱条件与系统适用性试验用葡聚糖凝胶G-10(40～120μm)为填充剂，柱内径为1.0～1.5cm，柱长30～40cm；流动相A为pH7.0的0.015mol/L磷酸盐缓冲液[0.015mol/L磷酸氢二钠溶液-0.015mol/L磷酸二氢钠溶液(61:39)]，流动相B为水；流速为1.5ml/min；检测波长为254nm。取0.5mg/ml蓝色葡聚糖2000溶液100μl注入液相色谱仪，分别以流动相A、B为流动相测定，记录色谱图。理论板数以蓝色葡聚糖2000峰计算均不低于700，拖尾因子均应小于2.0。在两种流动相系统中蓝色葡聚糖2000峰保留时间的比值应在0.93～1.07之间。对照溶液主峰和供试品溶液中聚合物峰与相应色谱系统中蓝色葡聚糖2000峰的保留时间的比值应在0.93～1.07之间。称取法罗培南钠0.2g，置10ml量瓶中，用0.5mg/mL的蓝色葡聚糖2000溶液溶解并稀释至刻度，摇匀。量取100μL注入液相色谱仪，用流动相A进行测定，记录色谱图。高聚体的峰高与单体与高聚体之间的谷高比应大于2.0。另以流动相B为流动相，精密量取对照溶液100μl，连续进样5次，峰面积值的相对标准偏差应不大于5.0％。

对照溶液的制备取法罗培南钠对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含法罗培南0.1mg的溶液。

测定法取本品适量(约相当于法罗培南0.2g)，精密称定，置10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，立即精密量取续滤液100μl，以流动相A为流动相进行测定，记录色谱图。另精密量取对照溶液100μl注入液相色谱仪，以流动相B为流动相，记录色谱图。按外标法以峰面积计算，含法罗培南聚合物以法罗培南计，不得过1.5％。

溶出度取本品，照溶出测定法(中国药典2010年版二部附录Ⅹ C第二法)，以水1000ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经20分钟时，取溶液适量，滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010年版二部附录Ⅳ A)，在306nm的波长处测定吸光度；另取法罗培南钠对照品适量，精密称定，加水溶解并定量稀释制成每1ml中约含法罗培南20μg的溶液，同法测定，计算每袋的溶出量。限度为标示量的85％，应符合规定。

【含量测定】照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录Ⅴ D)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钾4.8g、十二水合磷酸氢二钠5.4g与四丁基溴化铵1.0g溶于1000ml水中)-乙腈(87:13)为流动相，柱温40℃，检测波长为305nm；调整流速使法罗培南的保留时间约为11分钟；称取法罗培南钠对照品适量(约相当于法罗培南25mg)，置50ml容量瓶中，加入差向异构体溶液3ml(称取法罗培南钠差向异构体适量，加水溶解并稀释制成每1ml中约含25μg的溶液，作为差向异构体溶液)，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，作为系统适用性溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，理论板数按法罗培南峰计算不低于3500，法罗培南峰与差向异构体峰的分离度应符合要求。

测定法取本品10袋的内容物，精密称定，混合均匀，研细，精密称取适量(约相当于法罗培南50mg)，置100ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。另取法罗培南钠对照品，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含法罗培南0.5mg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算供试品中C₁₂H₁₅NO₅S的含量，即得。

表1实施例和对比实施例加速试验考察结果

由上表实施例和对比实施例结果可以看出，本发明实施例1-3在0天时的溶出试验中溶出完全，溶出度与主药含量均高于对比实施例1-4；同时聚合物含量低于对比实施例1-4；总杂含量较低，特别低于对比实施例4。加速试验6个月后，实施例1-3的溶出度、含量明显较对比实施例1-4高；聚合物、杂质A、总杂明显比对比实施例1-4小。

实施例结果，进一步验证了本发明的优越性。

Claims

1.一种含有法罗培南钠的口腔崩解片，它由如下重量份的组分组成：

法罗培南钠(以法罗培南计) 100mg～200mg

甘露醇 200mg～300mg

润滑剂 2mg～6mg

所述的甘露醇为直压级喷雾干燥甘露醇，平均粒径为140～250μm，BET比表面积为2.8-3.0m²/g。

2.如权利要求1所述的含有法罗培南钠的口腔崩解片，其特征在于，所述的润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸钠。

3.一种如权利要求1或2所述含有法罗培南钠的口腔崩解片的制备方法，其特征在于，步骤如下：取法罗培南钠原料粉碎过70目筛，与甘露醇加入多向运动混合机中，设定搅拌档3速，剪切档低速，混合10～20min，加入润滑剂，混合5min，混合后的物料用旋转压片机压片既得。