CN113876731B - 一种含布洛肾素那敏的药物组合物及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含布洛肾素那敏的药物组合物及制备方法。该药物组合物含有核心；所述核心为双层结构，其中一层为第一层含有布洛芬和马来酸氯苯那敏，另一层为第二层含有盐酸去氧肾上腺素。其制备方法包括以下步骤：S1、黏合剂的配制；S2、混合制粒；S3、干燥；S4、总混；S5、压片。本发明减少了辅料的使用种类，采用双层片的工艺将具有相互作用的两种活性药用成分设计在不同层，提高了盐酸去氧肾上腺素的稳定性，具有广阔的应用前景。

Description

一种含布洛肾素那敏的药物组合物及制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种含布洛肾素那敏的药物组合物及制备方法。
背景技术
感冒是一种常见病和多发病。由于感冒症状包括鼻塞、流鼻涕、头晕、头痛、咳嗽、喉咙肿胀、四肢疲软等多种，单一药物往往无法起效，因此在对症下药时往往需多种有效成分一同使用。复方制剂可以同时针对多种感冒症状，具有全面控制的优势，逐渐成为目前市场上的主流产品。
盐酸去氧肾上腺素为α-肾上腺素受体激动药，具有选择性的收缩血管作用，能缓解鼻咽部粘膜充血、肿胀，减轻鼻塞、流涕等症状，为第三代抗感冒药。
然而，复方制剂中盐酸去氧肾上腺素对湿、热、氧气不稳定，且盐酸去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏之间有相互作用容易形成加成物，制剂的稳定性较差。
发明内容
本发明要解决的问题之一是如何解决盐酸去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏之间的相互作用问题，从而提高盐酸去氧肾上腺素的稳定性。
本发明要解决的问题之二是压片过程中片剂硬度过低包衣时容易磕片、成品中盐酸去氧肾上腺素与马来酸氯苯那敏含量均匀度不合格的问题。
为了解决上述问题中的至少一个问题，一方面，本发明提供一种含布洛肾素那敏的药物组合物，含有核心；核心为双层结构，其中一层为第一层含有布洛芬和马来酸氯苯那敏，另一层为第二层含有盐酸去氧肾上腺素。
在一个实施方案中，第一层还含有辅料；第二层含有与第一层相同成分的辅料。
在一个实施方案中，辅料选自微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、二氧化硅中的一种或多种。
在一个实施方案中，第一层或者第二层还含有着色剂。为了避免出现矛盾情形(即仅第一层含有着色剂，但第二层含有与第一层相同成分的辅料)，在本发明中使用的“辅料”这个名词是指不包含“着色剂”的。
在一个实施方案中，着色剂为偶氮类着色剂。优选地，偶氮类着色剂选自靛蓝铝色淀、亮蓝铝色淀、喹啉黄铝色淀、赤藓红铝色淀中的一种或者多种。
在一个实施方案中，第一层含有40重量份的布洛芬、0.8重量份的马来酸氯苯那敏、18.6-19.35重量份的微晶纤维素、1.3-1.895重量份的交联羧甲基纤维素钠、0.52-1.3重量份的羟丙甲纤维素、0.65重量份的硬脂酸镁和0.65重量份的二氧化硅；
第二层含有2重量份的盐酸去氧肾上腺素、30.71-31.06重量份的微晶纤维素、0.67-0.7重量份的交联羧甲基纤维素钠、0.35-0.7重量份的羟丙甲纤维素、0.35重量份的硬脂酸镁和0.35重量份的二氧化硅。
在一个实施方案中，第二层还含有0.003-0.5重量份的抗氧化剂。进一步地，抗氧化剂选自依地酸二钠、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、没食子酸丙酯中的一种或者多种。
在一个实施方案中，第一层含有40重量份的布洛芬、0.8重量份的马来酸氯苯那敏、17.856-18.604重量份的微晶纤维素、1.248-1.872重量份的交联羧甲基纤维素钠、0.5-1.248重量份的羟丙甲纤维素、0.624重量份的硬脂酸镁和0.624重量份的二氧化硅；
第二层含有2重量份的盐酸去氧肾上腺素、29.484-29.82重量份的微晶纤维素、0.672重量份的交联羧甲基纤维素钠、0.336-0.672重量份的羟丙甲纤维素、0.336重量份的硬脂酸镁、0.336重量份的二氧化硅、0.003-0.5重量份的没食子酸丙酯。
在一个实施方案中，第二层还含有0.1重量份的靛蓝铝色淀。
在一个实施方案中，还含有包衣；含布洛肾素那敏的药物组合物为包衣片；包衣包裹在核心外。
在另一方面，本发明还提供一种如上所述的含布洛肾素那敏的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、黏合剂的配制：将羟丙甲纤维素加入到水中，搅拌至溶解，加入处方量的马来酸氯苯那敏，溶解并搅匀，得到第一层的黏合剂；
将羟丙甲纤维素加入到水中，搅拌至溶解，溶解并搅匀，得到第二层的黏合剂，取适量的水加入处方量的盐酸去氧肾上腺素，溶解并搅匀，得到盐酸去氧肾上腺素的溶液；
S2、混合制粒：将布洛芬、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠置湿法制粒机中，设置搅拌桨转速100rpm-150rpm，切碎速度1500rpm-2000rpm，混合；然后设置搅拌桨转速100rpm-150rpm，切碎速度1500rpm-2000rpm，将步骤S1得到的第一层的黏合剂在1-3min内加入到湿法制粒机中；最后设置搅拌桨转速100rpm-150rpm，切碎速度1500rpm-2000rpm，运行1-3min，制备成第一层的软材，并转移至沸腾干燥机中干燥；
将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠置湿法制粒机中，若第二层含有抗氧化剂则与微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠一并置于湿法制粒机中，设置搅拌桨转速100rpm-150rpm，切碎速度1500rpm-2000rpm，混合；然后设置搅拌桨转速100rpm-150rpm，切碎速度1500rpm-2000rpm，将步骤S1得到的第二层的盐酸去氧肾上腺素溶液和黏合剂在1-3min内加入到湿法制粒机中；最后设置搅拌桨转速100rpm-150rpm，切碎速度1500rpm-2000rpm，运行1-3min，制备成第二层的软材，并转移至沸腾干燥机中干燥；
S3、干燥：设置沸腾干燥机风机频率：15Hz-25Hz，加热器温度65±5℃，进风温度60±5℃，分别将步骤S3得到的第一层的软材和第二层的软材分别置沸腾干燥机中进行干燥，待物料温度升至45±5℃时停止干燥，测定物料的水分，达到设定值后出料，用20-40目筛网整粒，分别得到第一层的干燥物料和第二层的干燥物料；
S4、总混：将步骤S3得到的第一层的干燥物料与处方量的硬脂酸镁和二氧化硅置三维混合机中，设置混合频率15Hz-25Hz，混合得到第一层药物；
将步骤S3得到的第二层的干燥物料与靛蓝铝色淀、二氧化硅置三维混合机中，置混合频率15Hz-25Hz，混合，然后再加入处方量的硬脂酸镁，继续混合得到第二层药物；
S5、压片：将步骤S4得到的第一层药物加入双层压片机的一个料斗中，调整片重和硬度后，将步骤S4得到的第二层药物加入双层压片机的另一个料斗中，调整双层片的片重和硬度后，开始压片，得到片剂。
在一个实施方案中，还包括步骤S6、包衣：将步骤S5得到的片剂置LabcoatingⅡ高效包衣机中设置雾化压力0.2-0.3MPa、进风温度60℃±5℃，控制片床温度45℃±5℃，蠕动泵转速2-3rpm，主机转速3-7rpm；包衣液喷完后，烘干，出料，得包衣片。优选地，步骤S6中的包衣机为LabcoatingⅡ高效包衣机。
在一个实施方案中，还包括原辅料的领用，辅料的预处理，以及包衣液的配制；原辅料的领用指：按处方量备料、称取各辅料备用；辅料的预处理指：将靛蓝铝色淀与二氧化硅一起过80目筛网后备用；包衣液的配制指：按包衣增重4％，计算需要包衣粉的重量，在搅拌状态下将包衣粉缓慢加入到水中，分散均匀后，继续搅拌，配制成12％的固含量包衣液。
如本文所用，术语“含量均匀度”是指小剂量或单剂量的固体制剂、半固体制剂和非均相液体制剂的每片(个)含量符合标示量的程度。
如本文所用，术语“有关物质”是指主要是在生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。
如本文所用，术语“IBU”是指布洛芬；术语“PE”是指盐酸去氧肾上腺素；术语“CPM”是指马来酸氯苯那敏。
目前对于布洛肾素那敏片的制备工艺，大部分采用湿法制粒加入抗氧化剂来提高产品的稳定性，片剂为单层片。
本发明在此技术的基础上，减少了辅料的使用种类，采用双层片的工艺将具有相互作用的两种活性药用成分(Active Pharmaceutical Ingredient，API)设计在不同层，且两层采用相同的辅料，使两层的颗粒具有相近的粉体性质，减少物料压片过程中的分层现象，片剂的重量差异较小，降低了对小规格的盐酸去氧肾上腺素和马来酸氯苯那敏含量和含量均匀度的影响。并且，自研制剂与参比制剂的溶出曲线基本一致。
本发明具有广阔的应用前景，与现有技术相比的有益效果是：
(1)本发明为双层片，将具有相互作用的两种活性成分马来酸氯苯那敏和盐酸去氧肾上腺素分别置于不同的层中，避免了其相互作用。提高了盐酸去氧肾上腺素的稳定性。
(2)本发明的盐酸去氧肾上腺素层为蓝色，有利于区分两层界限是否清晰，更有利于判断在压片过程中是否有混层现象。当然也可以向另一层加入着色剂。只要保持两层的颜色不同，便于区分即可，并不限于盐酸去氧肾上腺素层着色，及着色颜色为蓝色。
(3)在加入一定范围的量的抗氧化剂的作用下药片在加速条件下的稳定性更好。
以下将结合附图对本发明的构思、具体结构及产生的技术效果作进一步说明，以充分地了解本发明的目的、特征和效果。
附图说明
图1是参比制剂与自研制剂pH6.5介质中溶出曲线。
具体实施方式
为了使发明实现的技术手段、创造特征、达成目的和功效易于明白了解，下结合具体图示，进一步阐述本发明。但本发明不仅限于以下实施的案例。
实施例1
本实施例的含布洛肾素那敏的药物组合物各组分及配比如表1所示。
表1实施例1含布洛肾素那敏的药物组合物处方
实施例2
本实施例的含布洛肾素那敏的药物组合物各组分及配比如表2所示。
表2实施例2含布洛肾素那敏的药物组合物处方
实施例3
本实施例的含布洛肾素那敏的药物组合物各组分及配比如表3所示。
表3实施例3含布洛肾素那敏的药物组合物处方
实施例4
本实施例的含布洛肾素那敏的药物组合物各组分及配比如表4所示。
表4实施例4含布洛肾素那敏的药物组合物处方
实施例5含布洛肾素那敏的药物组合物的制备方法
实施例1-4的药物组合物均可采用实施例5记载的方法进行制备。该方法包括以下步骤：
原辅料的领用：按处方量备料、称取各辅料备用。
辅料的预处理：将靛蓝铝色淀与二氧化硅一起过80目筛网后备用。
S1、黏合剂的配制：
A：将布洛芬、马来酸氯苯那敏层的羟丙甲纤维素缓慢加入到适量纯化水中，用搅拌器搅拌至溶解，再加入处方量的马来酸氯苯那敏，溶解并搅拌均匀后，得到第一层的黏合剂，备用。
B：将盐酸去氧肾上腺素层的羟丙甲纤维素缓慢加入到适量纯化水中，用搅拌器搅拌至溶解，得第二层的黏合剂。取适量的水加入处方量的盐酸去氧肾上腺素，溶解并搅匀，得到盐酸去氧肾上腺素的溶液，备用。
S2、混合制粒
A：将布洛芬、马来酸氯苯那敏层的物料布洛芬、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠置湿法制粒机中，设置搅拌桨转速100rpm-150rpm，切碎速度1500rpm-2000rpm，混合10min。然后设置搅拌桨转速100rpm-150rpm，切碎速度1500rpm-2000rpm，将步骤S1得到的第一层的黏合剂加入到湿法制粒机中，第一层的黏合剂的加入时间1-3min。最后设置搅拌桨转速100rpm-150rpm，切碎速度1500rpm-2000rpm，运行1-3min，制备成第一层的软材。
B：将盐酸去氧肾上腺素层的物料微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、没食子酸丙酯(实施例1中不含有抗氧化剂没食子酸丙酯则不用加该组分)置湿法制粒机中，设置搅拌桨转速100rpm-150rpm，切碎速度1500rpm-2000rpm，混合10min。然后设置搅拌桨转速100rpm-150rpm，切碎速度1500rpm-2000rpm，将步骤S1得到的盐酸去氧肾上腺素的溶液和第二层的黏合剂加入到湿法制粒机中，第二层的黏合剂的加入时间1-3min。最后设置搅拌桨转速100rpm-150rpm，切碎速度1500rpm-2000rpm，运行1-3min，制备成第二层的软材。
S3、干燥：
设置沸腾干燥机风机频率：15Hz-25Hz，加热器温度65±5℃，进风温度60±5℃，将步骤S2中的第一层的软材和第二层的软材分别置沸腾干燥机中进行干燥，待物料温度升至45±5℃时停止干燥，用快速水分测定仪测定物料的水分。经过干燥后，第一层的软材控制水分<2.0％(60℃，10min)，第一层的软材控制水分<3.0％(105℃，10min)。出料后，用20-40目筛网整粒，分别得到第一层的干燥物料和第二层的干燥物料。
S4、总混
A：将第一层的干燥物料与处方量的硬脂酸镁和二氧化硅置三维混合机中，设置混合频率15Hz-25Hz，混合5min，得到第一层药物。
B：将第二层的干燥物料与经过80目筛网预处理的物料(着色剂和二氧化硅)置三维混合机中，置混合频率15Hz-25Hz，混合5min，然后再加入处方量的硬脂酸镁，继续混合5min，出料，得到第二层药物。
S5、压片
领取合适的冲模，检测合格后安装到双层压片机上，低速空机运行后，确定设备正常，将步骤S4中的第一层药物加入双层压片机的料斗Ⅰ中，该层的物料调整适宜的片重和硬度后，将步骤S4中的第二层药物加入双层压片机的料斗Ⅱ中，调整双层片适宜的片重和硬度后，记录压片过程的参数。压片过程中随时检查片子的外观、平均片重、硬度和崩解时限。
S6、包衣
包衣液的配制：按包衣增重4％，计算需要包衣粉的重量，配制成12％的固含量包衣液，在搅拌状态下将包衣粉缓慢加入到纯化水中，分散均匀后，继续搅拌45min。
将片剂置设置雾化压力0.2-0.3MPa、进风温度60℃±5℃，控制片床温度45℃±5℃，蠕动泵转速2-3rpm，主机转速3-7rpm。记录包衣过程的参数。包衣液喷完后，关掉蠕动泵，将进风温度调至50℃，主机转速调至3rpm，烘干15min后，停机出料，得包衣片。
试验例1溶出曲线
参比制剂的处方组成为：布洛芬，盐酸去氧肾上腺素，马来酸氯苯那敏，乙酰磺胺酸钾，人工香料，巴西棕榈蜡，胶体二氧化硅，玉米淀粉，交联羧甲基纤维素钠，甘油，甘油二山嵛酸酯，羟丙甲纤维素，乳酸，卵磷脂，麦芽糖糊精，中链甘油三酸酯，微晶纤维素，药物油墨，聚葡萄糖，聚乙烯醇，预胶化淀粉，没食子酸丙酯，二氧化硅，三氯蔗糖，合成氧化铁，滑石粉，二氧化钛，三醋精，黄原胶。
1、溶出条件：
方法：浆法
溶出介质：pH6.5介质(称取磷酸二氢钾约27.22g，用脱气水稀释至1000ml，得0.2mol/L磷酸二氢钾溶液；称取氢氧化钠8g，用脱气水稀释至1000ml，得0.2mol/L氢氧化钠溶液；取0.2mol/L磷酸二氢钾溶液250ml和0.2mol/L氢氧化钠溶液58ml，用脱气水稀释至1L，调节pH至6.5。)
溶出体积：900ml；
转速：50rpm；
溶出温度：37℃±0.5℃；
取样体积：10ml或根据一起自身设定值确定
取样点：5min、10min、15min、30min、45min、60min；
2、检测方法：HPLC法
色谱柱：Ultimate XB C18 4.6mm×150mm，5μm
鬼峰捕集柱：Ghost-Buster 4.6mm×50mm
流动相：流动相A：乙腈-0.1％辛烷磺酸钠溶液(磷酸调节pH至3.0)＝10：90
流动相B：乙腈
色谱柱温度：30℃；
检测波长：264nm；
流速：1.5ml/min；
进样体积：50μl
表5溶出曲线数据表
试验例2杂质检测
表6有关物质数据
注：PE溶解所需溶剂用量指取适量的水加入处方量的盐酸去氧肾上腺素，溶解并搅匀，得到盐酸去氧肾上腺素的溶液中水的用量；参比R80595指试验例1中的参比制剂；N/A表示不适用；HQ-0081-21052701、HQ-0081-21060101、HQ-0081-21060701-01、HQ-0081-21071301均为实施例2的药物组合物，仅在PE溶解所需溶剂用量上存在差异。
由以上试验结果可知：当PE溶解于水或者黏合剂中后进行湿法制粒时，所用溶剂的用量越少，0天检测的杂质C含量越小，生产同样批量(1000片)的样品时，当用最少量的10g水溶解PE时，检测的杂质C含量最低为0.01％。降低PE溶解时所用的水的用量，可以减少降解杂质C的含量。在满足其溶解的前提下，抗氧剂用量为0.5％时，其最佳用量是每1g水溶解1gPE时杂质C最小。证明降低溶剂的用量、同时增加抗氧化剂的用量可以降低0天杂质C的含量。
试验例3稳定性检测
表7稳定性试验结果
当抗氧剂没食子酸丙酯的用量为0.24％时，高温60℃、10天时测定杂质C的含量符合限度要求，其他杂质和总杂质的测定结果也符合限度要求。
加速试验41天时测定杂质C的含量为0.03％(变化较小)，符合限度要求，其他杂质和总杂质的测定结果也符合限度要求。加速条件是指：40℃±2℃，75％RH±5％RH。
本试验例表明：影响因素高温60℃的试验结果表明：在抗氧剂用量为0.24％时，10天时测得的降解杂质C的含量符合要求，杂质F、G、I、Ⅱ、其他单杂和总杂均未出现明显的增大，且符合限度要求。证明高温条件下样品稳定。
加速试验结果表明：在抗氧剂用量为0.24％时，加速41天的杂质C检测结果未出现明显的变化，杂质F、G、I、Ⅱ、其他单杂和总杂均未出现明显的增大，且符合限度要求。
从杂质增加的情况来看，本品的制备工艺可以确保在整个稳定性期间杂质检测结果均符合限度要求。
试验例4含量均匀度检测
表8含量均匀度的检测结果
注：RSD指相对标准偏差。
含量均匀度的检测结果说明：本制备工艺在提高杂质稳定性的前提下，同时提高了盐酸去氧肾上腺素(PE)和马来酸氯苯那敏(CPM)的含量均匀度。
因为PE的CPM的规格较小，同时分布在双层片中不同的层中，双层片两层片重的控制对其含量均匀度具有一定的风险性。本品采用双层片的工艺提高杂质稳定性的基础上，同时解决了小规格API含量均匀度不合格的风险。
说明：
杂质C为降解杂质，其他杂质为工艺杂质，杂质C、F、G、I、Ⅱ为已知杂质，在样品检测过程中要重点关注。
杂质C、F、G和杂质Ⅰ、Ⅱ结构：
盐酸去氧肾上腺素杂质C
1-(3-Hydroxyphenyl)-2-(methylamino)ethan-1-one hydrochloride
盐酸去氧肾上腺素杂质F
2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4,8-diol
盐酸去氧肾上腺素杂质G
(R)-N-(2-Hydroxy-2-(3-hydroxyphenyl)ethyl)-N-methylglycine
盐酸去氧肾上腺素杂质Ⅰ
2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-4,6-diol
盐酸去氧肾上腺素杂质Ⅱ
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (5)

1.一种含布洛肾素那敏的药物组合物，其特征在于，含有核心；所述核心为双层结构，其中一层为第一层含有布洛芬和马来酸氯苯那敏，另一层为第二层含有盐酸去氧肾上腺素；
所述第一层含有40重量份的布洛芬、0.8重量份的马来酸氯苯那敏、18.6-19.35重量份的微晶纤维素、1.3-1.895重量份的交联羧甲基纤维素钠、0.52-1.3重量份的羟丙甲纤维素、0.65重量份的硬脂酸镁和0.65重量份的二氧化硅；
所述第二层含有2重量份的盐酸去氧肾上腺素、30.71-31.06重量份的微晶纤维素、0.67-0.7重量份的交联羧甲基纤维素钠、0.35-0.7重量份的羟丙甲纤维素、0.35重量份的硬脂酸镁和0.35重量份的二氧化硅；
所述第二层还含有0.003-0.5重量份的抗氧化剂，所述抗氧化剂选自依地酸二钠、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、没食子酸丙酯中的一种或者多种；
所述的含布洛肾素那敏的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
S1、黏合剂的配制：将羟丙甲纤维素加入到水中，搅拌至溶解，加入处方量的马来酸氯苯那敏，溶解并搅匀，得到第一层的黏合剂；
将羟丙甲纤维素加入到水中，搅拌至溶解，溶解并搅匀，得到第二层的黏合剂；将处方量的盐酸去氧肾上腺素溶于水中，1g水溶解1g盐酸去氧肾上腺素，得到盐酸去氧肾上腺素的溶液；
S2、混合制粒：将布洛芬、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠置湿法制粒机中，设置搅拌桨转速100rpm-150rpm，切碎速度1500rpm-2000rpm，混合；然后设置搅拌桨转速100rpm-150rpm，切碎速度1500rpm-2000rpm，将所述步骤S1得到的第一层的黏合剂在1-3min内加入到湿法制粒机中；最后设置搅拌桨转速100rpm-150rpm，切碎速度1500rpm-2000rpm，运行1-3min，制备成第一层的软材；
将微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠置湿法制粒机中，若所述第二层含有抗氧化剂则与所述微晶纤维素、所述交联羧甲基纤维素钠一并置于所述湿法制粒机中，设置搅拌桨转速100rpm-150rpm，切碎速度1500rpm-2000rpm，混合；然后设置搅拌桨转速100rpm-150rpm，切碎速度1500rpm-2000rpm，将所述步骤S1得到的盐酸去氧肾上腺素溶液和第二层的黏合剂加入到湿法制粒机中，其中所述第二层的黏合剂在1-3min内加入到湿法制粒机中；最后设置搅拌桨转速100rpm-150rpm，切碎速度1500rpm-2000rpm，运行1-3min，制备成第二层的软材；
S3、干燥：设置沸腾干燥机风机频率：15Hz-25Hz，加热器温度65±5℃，进风温度60±5℃，将所述步骤S2得到的第一层的软材和第二层的软材分别置所述沸腾干燥机中进行干燥，待物料温度升至45±5℃时停止干燥，测定物料的水分，达到设定值后出料，用20-40目筛网整粒，分别得到第一层的干燥物料和第二层的干燥物料；
S4、总混：将所述步骤S3得到的第一层的干燥物料与处方量的硬脂酸镁和二氧化硅置三维混合机中，设置混合频率15Hz-25Hz，混合得到第一层药物；
将所述步骤S3得到的第二层的干燥物料与靛蓝铝色淀或亮蓝铝色淀或喹啉黄铝色淀或赤藓红铝色淀中的一种、二氧化硅置三维混合机中，设置混合频率15Hz-25Hz，混合，然后再加入处方量的硬脂酸镁，继续混合得到第二层药物；
S5、压片：将所述步骤S4得到的第一层药物加入双层压片机的一个料斗中，调整片重和硬度后，将所述步骤S4得到的第二层药物加入所述双层压片机的另一个料斗中，调整双层片的片重和硬度、崩解时限、脆碎度后，开始压片，得到片剂。
2.如权利要求1所述的含布洛肾素那敏的药物组合物，其特征在于，所述第一层或者所述第二层还含有着色剂，所述着色剂为偶氮类着色剂，偶氮类着色剂选自靛蓝铝色淀、亮蓝铝色淀、喹啉黄铝色淀、赤藓红铝色淀中的一种或者多种。
3.如权利要求1所述的含布洛肾素那敏的药物组合物，其特征在于，还含有包衣；所述含布洛肾素那敏的药物组合物为包衣片；所述包衣包裹在所述核心外。
4.如权利要求1所述的含布洛肾素那敏的药物组合物，其特征在于，还包括步骤S6、包衣：将所述步骤S5得到的片剂置包衣机中，设置雾化压力0.2-0.3MPa、进风温度60℃±5℃，控制片床温度45℃±5℃，蠕动泵转速2-3rpm，主机转速3-7rpm；包衣液喷完后，烘干，出料，得包衣片。
5.如权利要求4所述的含布洛肾素那敏的药物组合物，其特征在于，还包括原辅料的领用，辅料的预处理，以及包衣液的配制；所述原辅料的领用指：按处方量备料、称取各辅料备用；所述辅料的预处理指：将靛蓝铝色淀与二氧化硅一起过80目筛网后备用；所述包衣液的配制指：按包衣增重4％，计算需要包衣粉的重量，在搅拌状态下将包衣粉缓慢加入到水中，分散均匀后，继续搅拌，配制成12％的固含量包衣液。
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