CN101065112A - 包含非甾体抗炎药、减充血药和无镇静作用的抗组胺药的多层片 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种药物组合物以及用于治疗鼻炎和感冒样症状的方法，该药物组合物包括非甾体抗炎药(NSAID)、解充血药、和抗组胺药，优选地为多层片，其包含立即释放层和延长释放层以优化释放特性和使多活性剂的生物作用的持续时间相配。

Description

包含非甾体抗炎药、减充血药和无镇静作用的抗组胺药的多层片
相关申请的交叉参照
[001]本申请要求2004年6月2日提交的标题为“非甾体抗炎药、减充血剂和抗组胺药的组合物”的美国申请10/859,256的优先权，在此引入其全部内容作为参考。
[002]本申请也要求2003年12月17日提交的相关部分继续申请的美国专利申请10/740,386的优先权，其要求2002年12月18日提交的美国临时申请60/434,342的利益，在此引入两者作为参考。
技术领域
[003]本发明涉及用于治疗变态反应和感冒相关的鼻炎的药物改良剂型。
背景技术
解充血药和抗组织胺药
[004]鼻炎指鼻部通道的炎症性病症。鼻炎的症状通常包括打喷嚏、流鼻涕、鼻充血、和鼻分泌物增加。未经治疗的鼻炎可以导致其它病症，包括窦、耳和下呼吸道的感染。
[005]通常用于治疗鼻炎的两类口服药为：解充血药和抗组织胺药。解充血药和抗组织胺药在作用机理、治疗效果和副作用方面不同。通常的实践是联合使用解充血药和抗组织胺药，以产生比两者中任一种单用可能产生的缓解鼻炎症状更彻底的缓解。
[006]通常用于治疗鼻炎的解充血药包括拟交感神经药(sympatomimetic agents)伪麻黄碱和去氧肾上腺素。这些药物作用于收缩鼻粘膜血管并因此减少组织肿胀和鼻充血。发现解充血药用于恢复充血鼻腔气道的开放要好于抗组织胺药。解鼻充血药具兴奋性。然而，解充血药可引起神经过敏、坐立不安和失眠，尤其是在晚上服用时。
[007]组胺为顺鼻粘膜壁排列的细胞(肥大细胞)释放的介质。释放时，已知组胺会结合局部受体从而引起打喷嚏、鼻痒、鼻粘膜肿胀和增加鼻分泌物。抗组织胺药缓解这些效应，但是其与解充血药的机理不同。抗组织胺药阻断组胺与鼻粘膜中组胺受体的结合。抗组织胺药经常的副作用包括精神敏度损伤和镇静。
[008]解充血药和抗组织胺药的联合应用了两种机理途径，并显示比两者中任一成份单用治疗提供更彻底的鼻炎症状的缓解。目前，许多缓解感冒和变态反应的产品含有这两类药物。解充血药和具有镇静作用的抗组织胺药结合成单个的剂量单位平衡了组分的兴奋性和镇静作用。然而，一些个体对解充血药或抗组织胺药的敏感性不同。理所当然的，一些个体会经历这些联合的兴奋增盛和/或镇静作用。
[009]含有解充血药和具有镇静作用的抗组织胺药的商用制剂的实例包括：
1.CHLOR-TRIMETONTM 4小时的Allergy/Decongestant其中含有4mg氯苯那敏(具有镇静作用的抗组织胺药)和60mg硫酸伪麻黄碱(具兴奋性的解充血药)，并且推荐每4至6小时服用(6至12以下的儿童用1/2剂量)；
2.CHLOR-TRIMETONTM 12小时的Allergy/Decongestant其中含有8mg氯苯那敏(具有镇静作用的抗组织胺药)和120mg硫酸伪麻黄碱(具兴奋性的解充血药)，并且推荐每12小时服用(只用于成人和12以上的儿童)；
3.BROMFEDTM片剂，其中含有4mg溴苯那敏(具有镇静作用的抗组织胺药)和60mg硫酸伪麻黄碱(具兴奋性的解充血药)，并且推荐每4至6小时服用(6至12以下的儿童用1/2剂量)；
4.BROMFEDTM胶囊，其中含有12mg溴苯那敏(具有镇静作用的抗组织胺药)和120mg硫酸伪麻黄碱(具兴奋性的解充血药)，并且推荐每12小时服用(只用于成人和12以上的儿童)；
5.BENADRYLTM Allergy Decongestant片剂，其中含有25mg盐酸苯海拉明(具有镇静作用的抗组织胺药)和60mg硫酸伪麻黄碱(具兴奋性的解充血药)，并且推荐成人和12以上的儿童每4至6小时服用，24小时内不超过4片；和
6.TAVIST-DTM片剂，其中含有1.34mg富马酸氯马斯汀(具有镇静作用的抗组织胺药)和75mg盐酸苯丙醇胺(具兴奋性的解充血药)，并且推荐每12小时服用(只用于成人和12以上的儿童)。
[010]将解充血药和无镇静作用的抗组织胺药两者结合成单个的剂量单位的制剂已有商业应用。虽然这类制剂提供无镇静作用的优点，但其效果不能接近具有镇静作用的抗组织胺药所提供的效果，尤其是用于感冒引起的鼻炎。
非甾体抗炎药
[011]非甾体抗炎药(NSAIDS)为理想地适合用于感冒制剂中，因为其止痛、抗炎、和退热的活性以及副作用的低发生率。示例性的含有非甾体抗炎药的感冒制剂包括Advil Cold和SinusTM、Motrin Cold和FluTM、Motrin 1B SinusTM和alld DristanSinusTM，各自含有200mg布洛芬和30mg伪麻黄碱。
[012]美国专利5,025,019教导了药物组合物和使用组合物的方法，其组合物含有与至少一种选自抗组织胺药、解充血药、镇咳剂或祛痰剂的其他活性成分联合的非甾体抗炎药。
[013]虽然这些组合产品提供了由感冒和变态反应引起的鼻炎的有效症状治疗，但它们不能减轻敏感个体中解充血药和抗组织胺药的副作用。此外这些组合产品用于治疗变态反应和/或感冒相关的鼻炎症状范围时不能提供广泛无思睡作用的缓解。因此，在本领域还存在这种需要：提供用于治疗鼻炎症状的改良的组合物和方法，具有减少治疗副作用和/或具有药物活性物改良的释放特性。
发明概述
[014]本发明涉及药物组合物，其包括有效量的各种非甾体抗炎药(NSAID)、解充血药、和抗组织胺药。
[015]在一个实施方案中，药物组合物包含各自有效量的(a)非甾体抗炎药(NSAID)、(b)解充血药、和(c)抗组织胺药，其中组合物为多层片，并且NSAID、解充血药和抗组织胺药中至少一种在多层片的第一层和NSAID、解充血药和抗组织胺药中至少另外一种在多层片的第二层。此外NSAID、解充血药和抗组织胺药可具有基本上相配的释放特性(release profiles)。NSAID、解充血药和抗组织胺药中至少一种可以被改变成延长的释放特性。
[016]适合本发明实践中使用的NSAIDs包括但不限于：丙酸衍生物、酸衍生物(acidic acid derivatives)，灭酸衍生物(fenamic acidderivatives)、二苯基羧酸衍生物(biphenylcarboxlic acid derivatives)、昔康类(oxicams)和cox-2抑制剂。适合本发明实践中使用的解充血药包括但不限于：伪麻黄碱、去氧肾上腺素和苯丙醇胺。适合本发明实践中使用的抗组织胺药包括但不限于阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克力嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、脱羰乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine也称SCH-34117)、地氯雷他定、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺柏斯汀、美克洛嗪、诺阿斯米唑、哌香豆司特、美吡拉敏、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、异丁嗪和曲普利啶。
[017]任选地组合物可进一步包括止咳剂。适合的止咳剂包括但不限于：右美沙芬、可待因和福尔可定。
[018]在另一个实施方案中，药物组合物包含有效量的各种(a)非甾体抗炎药(NSAID)、(b)解充血药、和(c)抗组织胺药，其中组合物为双层片剂，并且NSAID、解充血药和抗组织胺药中至少一种在双层片的第一层以及NSAID、解充血药和抗组织胺药中至少另外一种在双层片的第二层。此外NSAID、解充血药和抗组织胺药可具有基本上相配的释放特性和NSAID、解充血药和抗组织胺药中至少一种可以被改变成延长的释放特性。
[019]在另一个实施方案中，包含萘普生、氯雷他定和伪麻黄碱的药物组合物，其中萘普生、氯雷他定和伪麻黄碱在双层片中以及其中萘普生和氯雷他定在双层片的第一层，和伪麻黄碱在双层片的第二层，其适当地修饰成与萘普生和氯雷他定释放特性基本上相配的延长释放的特性。
[020]本发明可进一步包含缓解哺乳动物中鼻炎症状的方法，其包括给予：抗组织胺有效量的抗组织胺药、减轻充血有效量的解充血药、和抗炎有效量的非甾体抗炎药(NSAID)，其中抗组织胺药、解充血药和NSAID在多层片中，并且NSAID、解充血药和抗组织胺药中至少一种在多层片的第一层以及抗组织胺药、解充血药和NSAID中至少另外一种在多层片的第二层，并且其中NSAID、解充血药和抗组织胺药的释放特性基本上相配。
[021]本发明可进一步包含制备药物组合物的方法，该方法包括选择非甾体抗炎药(NSAID)、解充血药、和抗组织胺药；确定NSAID、解充血药和抗组织胺药的各自作用持续时间的特性；制备至少一种立即释放基质(immediate release matrix)，其含有NSAID、解充血药和抗组织胺药中的至少一种；制备至少一种延长释放基质(extendedrelease matrix)，其含有NSAID、解充血药和抗组织胺药中的至少一种以及延长释放基质中NSAID、解充血药和抗组织胺药的至少一种具有延长释放的特性；和将至少一种立即释放基质和一种延长释放基质成形为分层的固体剂型。
[022]本发明的固体剂型优选为多层片。多层片成型的方法可以为：通过压制立即释放基质和延长释放基质，通过将在另外的立即释放和延长释放基质上包一层立即释放和延长释放基质，或通过制造其中一部分由延长释放基质形成和另一部分由立即释放基质的片内片形成。
[023]本发明可进一步包括含活性药物试剂和一些量的氧化镁的药物组合物及其制备方法，其中一些量的氧化镁足够改变活性药物试剂的释放特性。
附图简述
[024]图1为曲线图，显示盐酸伪麻黄碱从MgO-HPMC基质中的溶出度
发明详述
[025]在美国申请10/740,386中，本申请要求其优先权，发明者公开他们的令人惊奇的发现：含非甾体抗炎药(NSAID)、解充血药、和抗组织胺药的药物组合物，其中抗组织胺药或解充血药或两者出现的量小于解充血药或抗组织胺药出现的约75％的推荐用量；和其中NSAID约100％正常剂量强度出现以提供有效缓解鼻炎症状。本发明组合物可使用或者在美国申请10/740,386中详述和要求的用量或常规的剂量
[026]在本发明中，已经发现非甾体抗炎药、解充血药、和抗组织胺药(优选无镇静作用的抗组胺药)的组合可以制成固体剂型，优选含立即释放层和延长释放层的多层片，提供组合物具有最佳化的递送特性和相配的活性剂作用的持续时间使得它们的效果持续时间大体上相等。相配的作用持续时间提供特定时间长度的症状范围的缓解；和减轻这种需要：为了维持鼻炎症状范围的缓解，以不同的计划服用多种症状的特定药物的多样剂量。除便利之外，这还减少了患者服用不适当的量或药物联用的可能性。
[027]此处使用的“相配释放特性”表示当给患者使用时，药物组合物中药物活性物的各自持续时间基本上相等。这可以通过选择已知具有相似的作用持续时间的活性剂或通过修饰一或多种活性剂以改变作用的持续时间来实现。这种修饰可以是药物活性物本身的修饰或由与药物活性物一起使用的基质(例如辅料)修饰。药物活性物的作用持续时间或生物学特性的测定方法，对本领域技术人员来说是已知的。
[028]此处使用的术语“延长释放的基质”表示组合物包含至少一种药物活性物和辅料，其中通过对药物活性物本身修饰或由于联用辅料导致药物活性物修饰而生产组合物，当给予哺乳动物该组合物时，产生的作用持续时间基本上比未修饰的药物活性物更长。
[029]术语“立即释放的基质”表示组合物包含至少一种药物活性物和辅料，其中基本上没有改变药物活性物的释放特性。
[030]在一个实施方案中，本发明组合物包含双层片，包括含氯雷他定和萘普生钠的立即释放层，氯雷他定和萘普生钠具有相当的生物半衰期，足够提供12～24小时作用的持续时间而没有进一步修饰。萘普生钠和氯雷他定不仅具有相当的生物半衰期，而且发明者令人惊讶地发现在水性介质中萘普生钠和氯雷他定的组合比各自分开时溶出更快。在此实施方案中，延长释放层使用盐酸伪麻黄碱，其修饰为延长释放特性使得此特性相当于萘普生和氯雷他定的特性，本发明组合物提供延长缓解鼻炎显示的症状范围的改良剂量，并以优选12或24小时服用间隔的单元剂量提供。
[031]当此处使用时，术语“鼻炎”是指鼻粘膜炎症，其可能由感冒、流行性感冒、或变态反应引起。鼻炎的特征可以是一或多种类似感冒症状。
[032]此处使用的类似感冒症状是指卡他性鼻炎、鼻充血、上呼吸道感染、过敏性鼻炎、耳炎、鼻窦炎等。流鼻涕和鼻充血也可以是感冒症状。
[033]此处提供的活性剂的术语“有效量”或“治疗有效量”定义为试剂至少足以提供期望的治疗效果的量。
[034]此处提供的活性剂的术语“标准推荐剂量”或“推荐剂量”定义为已经由美国食品药物管理局批准用于人体的特定剂型给药时安全和有效的活性剂的量。因此推荐剂量为药物产品中发现的剂量，即每单位剂型中活性剂的量。在本发明中，提及推荐剂量的比例是指相同患者种群(例如，成人与成人或小儿与小儿)推荐的剂量，和相同剂型(例如，酏剂、片剂、胶囊、小胶囊caplets、控制释放等)推荐的剂量。
[035]此处使用的术语“活性药物试剂”、“药物活性物”、“活性剂”和“药物”应该考虑为具有相同的意义。
[036]在本发明实践中，本发明组合物的改良固体剂型包含三种不同的作用类型不同的药物：非甾体抗炎药(NSAID)、解充血药、和抗组织胺药(优选无镇静作用的抗组胺药)。从这些类型的每种中选择药物是意图处理由变态反应和感冒相关的鼻炎所明了的症状范围。这些症状包括打喷嚏、流鼻涕、鼻充血、流泪性眼痒(itchy wateryeyes)、鼻和咽喉痒、鼻窦炎、鼻充血、窦压迫、轻微酸痛、疼痛和头痛。意图选择的药物有相似的作用持续时间或被修饰为有相似的作用持续时间。
[037]在不同药物活性物(优选未修饰)存在下，修饰一种药物活性物作用持续时间可能是个问题。发明者已发现使用多层片易于调节修饰的释放试剂与一或多种活性剂的使用，而将修饰的释放试剂对多层片中其它层的活性剂影响降到最低。片剂中两个或以上层的使用也允许将三种药物成份的各自基质最佳化。此外，在一些实施方案中，活性剂分成两个或以上层可以易于减少成份之间的不良相互作用。在包含氯雷他定、萘普生钠和伪麻黄碱的优选实施方案中，氯雷他定和萘普生钠具有相配的未改性的释放特性，然而未修饰的伪麻黄碱的作用持续时间远短于氯雷他定和萘普生钠的作用持续时间。因此，未修饰的氯雷他定和萘普生钠可以组合在立即释放层(immediate releaselayer)而伪麻黄碱可以修饰有延长的释放并包括在此片的第二层中。
[038]本领域技术人员已知的方法，包括干法制粒和法湿制粒法的方法，可用于制备多层片的每层基质。这样制备的基质可以用于形成多层片的多层。这些由基质形成的多层可以使用直接压片法、包衣法、和/或所谓的“片内片(tablet with-in a tablet)”法。术语“多层片”的使用意谓一片含有不同组分的两个或以上层。形成多层片的方法可以为任何产生这种结果的方法，包括使用两或三层的压力压制法或使用片内片的压力压制法。
抗组织胺药
[039]术语“抗组织胺药”，与变态反应和感冒相关的鼻炎症状结合使用时，通常指组胺H1受体拮抗剂。已知大量的化学物质具有H1受体拮抗剂活性。许多有用的化合物可分类为乙醇胺类、乙二胺类、烷基胺、酚噻嗪类、哌啶类。代表性的H1受体拮抗剂包括但不限于：阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克力嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、脱羰乙氧基氯雷他定(也称SCH-34117)、地氯雷他定、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺柏斯汀、美克洛嗪、诺阿斯米唑、哌香豆司特、美吡拉敏、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、异丁嗪和曲普利啶。其它化合物可通过已知的方法测定其H1受体的活性而容易地评价，包括特异性阻断离体豚鼠回肠对组胺的收缩反应。
[040]前述的组胺H1受体拮抗剂中，氯苯那敏和氯雷他定在此处被具体地举例说明。这些抗组织胺药尤其适合，因为其相对长的生物学半衰期，使之用单一的立即释放剂量可以12小时有效。氯雷他定提供进一步的无镇静作用的优点。
[041]氯雷他定的成人常用剂量是每12小时口服5mg或每24小时(即每日)口服10mg，每天最高安全剂量为40mg。儿童常用剂量是2-5岁儿童每天5mg和大儿童(年龄8-12)每天10mg。根据本发明的一些实施方案，成人常用剂量可以减少至每12小时约2.5mg～3.75mg，或每天约5mg～7.5mg，最高达约30mg的最大剂量。同样地，在本发明的一些实施方案中，儿童每日剂量为2-5岁儿童每天约2.5mg～3.75mg；和8-12岁儿童每天约5mg～7.5mg。在进一步的实施方案中，发明容许儿童剂量的氯雷他定结合成人剂量的NSAID，例如但不限于萘普生或布洛芬。
[042]氯苯那敏的成人常用剂量是需要时，每4～6小时口服4mg，最高达每天24mg的最大量。氯苯那敏的儿童常用剂量是每4～6小时口服2mg，最高达每天12mg的最大量。优选的盐为马来酸氯苯那敏。根据本发明的一些实施方案，成人常用剂量可以根据需要减少至每4～6小时口服3mg，或进一步或减少至2mg，最高达每天12～18mg的最大量。同样地，在本发明的一些实施方案中，儿童剂量为每4～6小时口服1.5mg，或1mg，最高达每天6～9mg的最大量。在进一步的实施方案中，发明容许儿童剂量的氯苯那敏结合成人剂量的NSAID例如但不限于萘普生或布洛芬。
解充血药
[043]用于本发明的药物组合物和使用方法中的解充血药包括但不限于伪麻黄碱、去氧肾上腺素、和苯丙醇胺。本领域技术人员会知道许多其它适当的解充血药及其推荐量。
[044]优选的解充血药为伪麻黄碱。伪麻黄碱的成人常用剂量是每4～6小时60mg，最高达每天240mg的最大量。伪麻黄碱的儿童常用剂量是2～5岁时每6小时15mg，最高达每天60mg的最大量；和6～12岁时每6小时30mg，最高达每天120mg的最大量。因此，本发明实践的一些实施方案中，成人剂量可以减少至每4～6小时45或30mg，每天最大量为120～180mg；和儿童剂量可以减少至每4～6小时约11或7.5mg，每天最大量为30～45mg。根据如上所述，本发明的一些实施方案显然考虑向成人给予两倍或更大的儿童剂量的解充血药与常规成人剂量的NSAID。
[045]当希望修饰解充血药的释放特性(例如作用持续时间)时，本领域技术人员已知的形成途径可以用于修饰解充血药生物学的药代动力学特性。这些途径可包括，例如，使用HPMC(羟丙基甲基纤维素)改变活性物从压实的片中的释放度。此外，发明者令人惊讶地发现了HPMC与氧化镁的联合使用使得对活性物从压实的片中的释放特性具有显著添加的控制。例如，氧化镁可以用于显著减少商业上可得的伪麻黄碱从HPMC制备的延长释放的基质中释放的速度。这种途径可用于将活性成份从延长释放的基质中过早的释放降到最低，如同图1所示。
[046]氧化镁改变伪麻黄碱的释放尤其用HPMC制备的伪麻黄碱的使用是示例性的。本发明发现了氧化镁可广泛有用于调整其它药物活性物的释放特性。
NSAIDS
[047]用于本发明的药物组合物和使用方法中的甾体抗炎药(NSAIDs)可以选自下列种类的任何一种：
(1)丙酸衍生物；
(2)乙酸衍生物(acetic acid derivatives)；
(3)灭酸衍生物；
(4)二苯基羧酸衍生物；
(5)昔康类；和
(6)Cox-2抑制剂。
[048]因此，此处使用的术语“NSAID”有意为任何属于以上六中结构类型之一的非甾体抗炎化合物，包括其药学上可接受的无毒盐。
[049]落在用于本发明中上述定义的非甾体抗炎药的具体化合物为本领域技术人员公知的化合物，对于其化学结构、药理活性、副作用、常规的剂量范围等可以在多种文献来源中找到参考文献。参见，例如Physician′s Desk Reference和The Merck Index。
[050]此处使用的丙酸衍生物中，布洛芬、萘普生naxproxen、氟比洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、舒洛芬、芬布芬、和氟洛芬可作为举例说明的化合物被提及。在乙酸衍生物中，示例性的化合物包括托美丁钠、佐美酸、舒林酸和吲哚美辛。在灭酸衍生物中，示例性的化合物包括甲灭酸和甲氯灭酸钠。用于本发明的示例性的二苯基羧酸衍生物包括二氟尼柳和氟苯柳。示例性的昔康类包括吡罗昔康、舒多昔康和伊索昔康。示例性的Cox-2抑制剂包括塞来考昔、罗非考昔、美洛昔康、和尼美舒利。在上述的类固醇抗炎药中，本发明举例说明的实施方案的实践中，布洛芬和萘普生是优选的。
[051]关于本发明组合物中非甾体抗炎药的剂量，虽然具体剂量将依赖患者的年龄和体重、症状的严重度、副作用的发生率等而改变，但对于人，每个NSAIDs剂量的通常有效止痛量为约100～500mg二氟尼柳、约25～100mg佐美酸钠、约50～400mg布洛芬，更优选100～200mg布洛芬、约125～500mg萘普生、约25～100mg氟比洛芬、约50～199mg非诺洛芬fenoprogen、约10～20mg吡罗昔康、约125～250mg甲灭酸mefanaic acid、约100～400mg芬布芬或约25～50mg酮洛芬；不过，如果希望时或必需时可以应用更大的或更小的量。
[052]在本发明的一个实施方案中，萘普生，尤其其钠盐，萘普生钠为NSAID。萘普生是有益的，一部分由于其长的生物学半衰期(14±1小时，参照：Goodman &Gilman′s The Pharmacological Basis ofTherapeutics，第九版)。任选地，萘普生钠联合使用具有相似半衰期的抗组织胺药，例如氯苯那敏和氯雷他定。的成人常规剂量为需要时每12小时口服220mg。
[053]本发明中发现了萘普生钠和氯雷他定的组合对大鼠体外的其溶出度呈现出协同作用。萘普生的溶解度在低pH氯雷他定存在下提高了和氯雷他定的溶解度在高pH萘普生存在下提高了。此外，在一些例子中，当与单个的萘普生和氯雷他定的溶出速度相比时，这种组合的溶出速度出现了提高。这可是有用的：在立即释放的药物制剂中增大的溶解度是有益的，因为药物直到其溶出才能是生物学上可用的。
[054]发明者预期，不希望受限于理论，相似的协同作用的溶解行为会出现在氯雷他定和其它的药物活性羧酸之间，这些羧酸包括但不限于布洛芬、酮洛芬、和它们的多种盐的形式；以及出现在萘普生、布洛芬、酮洛芬或它们的盐和胺类例如氯苯那敏、溴苯那敏、苯海拉明之间。
镇咳药
[055]任选地，镇咳药作用于脑以抑制咳嗽反射。这类咳嗽抑制剂用于缓解持续性咳嗽。最常用的药物为右美沙芬(NMDA受体拮抗剂)、可待因和福尔可定(其为阿片样物质)。然而，本领域技术人员会理解有许多其它公知和常用的镇咳药可以使用。本发明任选地涉及镇咳药的使用。
药物组合物
[056]本发明的组合物以单个的剂型配制，这些可以是固体(片剂、胶囊、囊剂、小胶囊、丸、颗粒剂等)，液体(例如溶液或混悬液)或吸入气雾剂或贴剂。固体化合物通常口服给予，而液体可以口服或者注射给予。其它的剂型，例如栓剂，也是有用的剂型。本发明中所述的药物组合物可以制成以持续释放方式释放活性成份。这些成分的剂型可考虑为多种制剂，包括酏剂、混悬液、片剂、小胶囊、胶囊等。
[057]固体剂型，包括多层片为本发明组合物优选的剂型。对于本说明书和附随的权利要求书的而言，术语“片剂”同样是指片剂、小胶囊或任何其它的适合口服给药的固体剂型。直接压片法、干法制粒或湿法制粒的方法可以用于制备每层基质。这些方法对本领域技术人员来说是已知的。
[058]在示例性的实施方案中，包含氯雷他定和萘普生的立即释放基质与包含伪麻黄碱的延长释放基质组合在双层片中。这种剂型和组合物适用于一天一次或两次方便的口服给药，此时伪麻黄碱的释放被改变为相配于立即释放基质中活性物氯雷他定和萘普生的作用持续时间。在一个实施方案中，双层片被制成每天两次口服给药，其包括含5mg氯雷他定和220mg萘普生钠与适当辅料的立即释放层，和含120mg盐酸伪麻黄碱与适当辅料的延长释放层。
[059]在示例性的包含氯雷他定、萘普生和伪麻黄碱实施方案中，包含伪麻黄碱的延长释放基质的制备是通过伪麻黄碱联用适合的延长释放的聚合物例如，但不限于羟丙基甲基纤维素和聚氧化乙烯。优选地除延长释放的聚合物外还使用氧化镁以进一步改变伪麻黄碱的释放。其它可接受的药用辅料包括但不限于充填剂(例如乳糖、甘露醇、维晶纤维素、氧化镁、和磷酸氢钙)助流剂和/或润滑剂(例如硬脂酸镁、甘油二十二烷酸酯和二氧化硅)。
[060]在示例性的包含氯雷他定、萘普生和伪麻黄碱实施方案中，立即释放基质可包含氯雷他定和萘普生钠，它们联用多种可接受的药用辅料包括适当的充填剂(例如磷酸氢钙、乳糖、维晶纤维素、淀粉)、适当的粘合剂(例如PVP、HPMC、和HPC)、适当的崩解剂(例如交聚维酮和交联羧甲基纤维素钠)、和适当的润滑剂和/或助流剂(例如甘油二十二烷酸酯、滑石粉、硬脂酸镁、和二氧化硅)。
[061]在另一个示例性的实施方案中，氯雷他定、布洛芬和伪麻黄碱的组合物可以制成适用于一天一次或两次方便给药的双层或三层片的剂型。在此实施方案中，期望改变剂型中的伪麻黄碱和布洛芬的释放特性，以相配于立即释放的氯雷他定作用持续时间。在一个实施方案中，有效剂量的布洛芬和伪麻黄碱可以同时包括在双层片的同一层的延长释放基质中。选择地，布洛芬和伪麻黄碱可以包括在三层片的分开的延长释放基质中。在任一个实施方案中，有效剂量的氯雷他定可以包括在片的立即释放层中。可以使用例如本领域技术人员已知的那些改变释放特性的方法。
[062]在另一个示例性的实施方案中，氯苯那敏、萘普生和伪麻黄碱的组合物可以制成适用于一天一次或两次方便给药的双层或三层片的剂型。在此实施方案中，意图改变剂型中的伪麻黄碱和氯苯那敏的释放特性，以相配于立即释放的萘普生作用持续时间。在一个实施方案中，有效剂量的氯苯那敏和伪麻黄碱可以同时包括在双层片的同一层的延长释放基质中。选择地，氯苯那敏和伪麻黄碱可以包括在三层片的分开的延长释放基质中。例如，在任一个实施方案中，有效剂量的萘普生可以包括在片的立即释放层中。
[063]粘合剂为用于传递粘合性质给粉末物质的试剂。粘合剂传递粘合性给片剂，这确保片剂在压片后维持完整，以及通过形成预期硬度和大小的颗粒来改善其自由流动性。适合的粘合剂材料包括但不限于淀粉(包括玉米淀粉和预胶化淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖、乳糖和山梨醇)、聚乙二醇、蜡、天然和合成的树胶，例如阿拉伯胶、西黄蓍胶、海藻酸钠、纤维素、和硅酸镁铝、和合成聚合物例如聚甲基丙烯酸酯和聚乙烯吡咯烷酮。
[064]润滑剂在片剂制造有许多功能。它们防止片剂物料粘到模具和冲头的表面上，减少颗粒间摩擦，使片容易从模具腔中顶出，并可以改善片剂制粒的流速。适宜的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、甘油二十二烷酸酯、滑石粉、月桂硫酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、硬脂酰醇富马酸钠或其混合物。一般地，润滑剂以最终组合物重量的约0.25％至约5％的量存在，更特别地以最终组合物重量的约0.5％至约1.5％的量存在。
[065]崩解剂为加至片剂中促使其在给药后破裂或崩解的物质或物质混合物。用作崩解剂的材料在化学上划分为淀粉、粘土、纤维素、aligns、树胶和交联聚合物。适宜的崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、淀粉、硅酸镁铝、胶体二氧化硅、甲基纤维素、琼脂、膨润土、海藻酸、瓜尔胶、桔浆(citrus pulp)、羧甲基纤维素、维晶纤维素、或其混合物。一般地，崩解剂以最终组合物重量的约0.25％至约25％的量存在，更特别地以最终组合物重量的约1％至约15％的量存在。
[066]助流剂为改善粉末混合物流动特性的物质。助流剂的实例包括但不限于胶体二氧化硅、滑石粉或其混合物。一般地，助流剂以最终组合物重量的约0.1％至约10％的量存在，更特别地以最终组合物重量的约0.1％至约5％的量存在。
[067]吸附剂可以为，例如，胶体二氧化硅、维晶纤维素、硅酸钙或其混合物。一般地，吸附剂以最终组合物重量的约0.05％至约42％的量存在，更特别地以最终组合物重量的约0.05％至约37％的量存在。
[068]如果想要，本制剂可以包括常规用于药物制剂的其它组份，例如稀释剂、稳定剂和防粘剂。任选的组份包括本领域众所周知的着色剂和调味剂。
[069]本发明通过下列实施例进一步描述，这些实施例不打算以任何方式限制本发明所要求的范围。
实施例1
[070]双层片被制成每天两次口服给药，其包括含5mg氯雷他定和220mg萘普生钠与适当辅料的立即释放层，和含120mg盐酸伪麻黄碱与适当辅料的延长释放层。
[071]立即释放层包括氯雷他定和萘普生钠，并使用湿法制粒的方法与多种可接受的药用辅料联用。另外的辅料在压制前用于颗粒外的混合。更具体地，本实例的处方包含五种颗粒粒内成份：萘普生钠、氯雷他定、聚维酮、滑石粉、和交联羧甲基纤维素钠，将它们混合以形成立即释放湿的颗粒。然后在压制片剂前将颗粒外的辅料混入立即释放的颗粒。颗粒外的辅料包括甘油二十二烷酸酯、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠和维晶纤维素。
             立即释放层的压制混合
成份  ％w/w  mg/完成后的层
立即释放湿的颗粒萘普生钠氯雷他定聚维酮滑石粉交联羧甲基纤维素钠维晶纤维素交联羧甲基纤维素钠二氧化硅甘油二十二烷酸酯  72.2387.002.005.503.002.5021.272.502.002.00  252.81220.005.1013.907.606.3074.448.757.007.00
总的层重量  100.00  350.00
[072]对于延长释放层，使用湿法制粒的方法将盐酸伪麻黄碱联合多种可接受的药用辅料，另外的辅料在压制前用于颗粒外的混合。更具体地，本实例的处方包含四种颗粒粒内成份：盐酸伪麻黄碱、羟丙基甲基纤维素、甘露醇和氧化镁，将它们混合以形成延长释放的颗粒。在压制片剂前将颗粒外的硬脂酸镁辅料与延长释放的颗粒混合。
         延长释放层的压制混合
成份  ％w/w  mg/完成后的层
延长释放湿的颗粒盐酸伪麻黄碱羟丙基甲基纤维素甘露醇氧化镁硬脂酸镁  99.325.56.854.912.80.7  470.7120.032.0258.460.33.3
总的层重量  100.0  474.0
[073]将这样制得的颗粒压在一起形成双层片。
实施例2
[074]本发明一些实施方案的药物组合物的剂型由以下列出的剂量的活性成份制成。
表1
NSAID 解充血药 抗组织胺药
布洛芬200mg 伪麻黄碱30mg 氯苯那敏2mg
布洛芬400mg 伪麻黄碱60mg 氯苯那敏4mg
布洛芬200mg 伪麻黄碱30mg 溴苯那敏2mg
布洛芬200mg 伪麻黄碱30mg 盐酸苯海拉明12.5mg
布洛芬200mg 盐酸伪麻黄碱37.5mg 富马酸氯马斯汀0.67mg
实施例3
[075]在进行的研究中评价和比较了含有效量的布洛芬、盐酸伪麻黄碱和马来酸氯苯那敏的止痛剂/解充血/抗组胺的小胶囊组合物与伪麻黄碱和氯苯那敏的片剂组合的效力。该研究为多中心、门诊患者、多剂量、安慰剂对照、双盲法、双模拟、平行组、随机的试验。
[076]患者的选择。该研究有1070经适当挑选的患者参加，他们的年龄为至少12岁，包括男性和女性。参加研究者要求具有：(1)至少两年季节性变态反应鼻炎的历史(其包括一或多种以下症状：流鼻涕、眼睛发痒/有分泌液的/红肿、鼻充血、打喷嚏、鼻子/咽喉/腭发痒、变态反应相关的头痛和面痛/压迫/不适)  和(2)经历至少中等头痛，和/或面痛/压迫/不适的病史，这些症状在变态反应性季节期间恶化并对非处方药(OTC)镇痛药有反应(基于自我报告)。合格的受试者要求经历3～30天导入期以确定患者具有足够严重的变态反应性症状，在此期间对他们在早晨(醒来时)和在晚上(就寝前)以下症状严重度的反映进行评价：鼻充血、打喷嚏、流鼻涕、鼻子/咽喉/腭发痒；眼睛发痒/有分泌液的/红肿和头痛和面痛/压迫/不适。使用4点分类评分表(4-point categorical scale)评价各种症状的严重度，其中0＝无(没有症状出现)，1＝轻微(最极微觉察到症状，症状容易耐受)，2＝中等(出现症状并令人烦恼，但可耐受)和3＝严重(症状难以耐受；可能干扰日常活动/睡眠)。还要询问他们疼痛是头痛还是面痛/压迫/不适，并且还询问以将疼痛如下分级：0＝无(没有症状出现)，1＝轻微(最极微觉察到症状，症状容易耐受)，2＝中等(出现症状并令人烦恼，但可耐受)和3＝严重(症状难以耐受；可能干扰日常活动/睡眠)。当患者经受至少中等强度的变态反应相关的疼痛以及对于先前六个早晨和晚上症状严重度的评价，患者反映的变态反应症状的总计分至少为48分时，给予患者研究的第一次剂量的药物(第一天)。也评价了患者的变态反应相关的疼痛并询问他们是否处于疼痛中。
[077]在参加研究并包括安全分析的1070受试者中，1044名符合治疗分析目的的资格，这些1044名患者中，256名接受治疗1；265名接受治疗2；266名接受治疗3；和257名接受治疗4。关于治疗的描述参见下文。另外1032名患者包括在改进的治疗分析目的中。
[078]用药的组合。将研究中的患者随机分成四个治疗组。治疗1的组成为一片安慰剂片加2个布洛芬/伪麻黄碱/氯苯那敏(每个小胶囊分别为200/30/2mg)小胶囊，每6小时总剂量为400/60/4mg的布洛芬/伪麻黄碱/氯苯那敏。治疗2的组成为每6小时一片安慰剂片、一个安慰剂小胶囊加1个布洛芬/伪麻黄碱/氯苯那敏(每个小胶囊分别为200/30/2mg)小胶囊。治疗3的组成为每6小时一片伪麻黄碱/氯苯那敏(每片分别为30/2mg)加2个安慰剂小胶囊。治疗4的组成为每6小时一片安慰剂片加2个安慰剂小胶囊。
[079]用药时间和症状监测。每天3次约每6小时(早晨、中午和晚上)给患者服用一剂药，7天内最高达总计19～21剂药。服用第一剂药2和3小时后，用4点评分表(4 point scale)如下评价患者的变态反应相关的疼痛严重度：0＝无(没有症状出现)，1＝轻微(最极微觉察到症状，症状容易耐受)，2＝中等(出现症状并令人烦恼，但可耐受)和3＝严重(症状难以耐受；可能干扰日常活动/睡眠)。在每次后续用药前患者要表明他们是否正经受任何变态反应相关的疼痛和/或面痛/压迫/不适(要求回答是或否)。在第一天的晚上(就寝前)和在第2～7天早晨(醒来时)和在晚上(就寝前)，患者自我评价以下变态反应症状的严重度：鼻充血、打喷嚏、流鼻涕、鼻子/咽喉/腭发痒、眼睛发痒/有分泌液的/红肿、和变态反应相关的头痛和/或面痛/压迫/不适。使用4点分类评分表评价各种症状的严重度，其中0＝无(没有症状出现)，1＝轻微(最极微觉察到症状，症状容易耐受)，2＝中等(出现症状并令人烦恼，但可耐受)和3＝严重(症状难以耐受；可能干扰日常活动/睡眠)。在第7天的晚上，完成变态反应症状的评价后，受试者提供该研究的药物的总体评价，将变态反应症状的治疗按0(差)至4(极好)的级别分分级。此外，患者还评价了在7天药物研究期间他们经历的任何不良体验。患者评价的不良体验为轻微、中等或严重。不良体验的实例包括但不限于嗜眠、口干、眩晕、和失眠。
[080]评价的标准。原始的效力参数为7天内离基线的变化量，反映的所有症状评分的总平均数。后继的效力参数包括以下主要的变量：(1)服用该研究的第一剂药2和3小时的疼痛强度差别评分的时间加权和；(2)反映所有抗组织胺症状评分(打喷嚏、眼睛发痒/有分泌液的/红肿、鼻子/咽喉/腭发痒)的总平均数减反映的所有症状评分的总平均数中离基线的变化；(3)用药前变态反应相关的疼痛的发生率(除基线测量外)；(4)每个治疗日反映的所有症状评分的平均数中离基线的变化；(5)该研究药物的总体评价。
[081]统计分析。使用6.12版本的SAS执行所有的分析。症状缓解的开始定义为受试者在所有症状评分中经历了从基线减少＞15％的第一时间点。如果在整个研究期间，受试者没有经历从基线＞15％的减少，则删改开始的时间并指定7天中的一个评分。如果治疗组之间随机事件的概率＜0.05，则声明在统计学上有显著的治疗差异。如果治疗组之间随机事件的概率0.05＜p＜0.15或所观察的治疗组之间差异为至少10％，则声明在统计学上有倾向。在适当时和本领域技术范围内也可以应用其它适当的统计测量，以确保该研究有效。
[082]根据从基线变化的所有变量均由ANOVA模型分析，包括治疗的效果、相应的基线和中心点。此外，评价了按基线计算的治疗(treatment-by-baseline)和按中心点计算的治疗(treatment-by-center)的相互作用效应。用药前变态反应相关的疼痛的发生率(不包括基线)由重复的测量对数logistics模型分析。该模型由可交换相关结构的一般性估计方程拟合。该模型包括治疗效果和基线疼痛严重度。该研究药物评分的总体评价由Cochran-Mantel-Haenszel检验、中心点对照、使用修正的ridit评分分析。此外，按中心点计算的治疗相互作用由计算机使用伪齐性检验法(pseudo-homogeneity test)计算。症状缓解开始时间的分布由Kaplan-Meier估算法估计；中位数时间和它们95％的置信限由Simon和Lee法导出。
[083]对于由ANOVA模型分析的每个参数，治疗差异的955置信区间是基于最小二乘法的平均数和相应的标准误的差异推导出来的。在变态反应相关的疼痛的发生率和症状缓解的开始时间中每个成对样的治疗差异的95％置信区间是基于对数优势(log-odds)比和对数危险比、以及它们各自相应的标准误(基于Wald′s检验)。在该研究药物的总体评价中治疗差异的置信区间是基于Goodman-KruskalGamma统计量和其标准误。
[084]效力结果。总共1044名患者参加并至少使用一个研究的药物剂量。总共957名患者完成了该研究。除疼痛强度差异的时间加权和(其中评估了1032名患者)之外，总共1044名患者包括在所有效力变量的分析中。
[085]在效力变量的分析中，发现了按基线计算的治疗和按位点计算的治疗treatment-by-site的相互作用效应通常对变量无显著意义(p＞0.1)。个体反映症状的基线平均数分别为鼻充血2.3，打喷嚏1.7，流鼻涕2.0，鼻子/咽喉/腭发痒2.0，眼睛发痒/有分泌液的/红肿2.0和头痛/或面痛/压迫/不适2.3。基线上平均反映症状评分和平均所有反映抗组织胺症状评分分别为12.21和5.71。当给予患者研究药物的第一剂量时评价了变态反应相关的疼痛，在进行疼痛强度差异的时间加权和评估的1032名患者之中49％受试者为中等和51％受试者为严重。几乎所有的受试者(99.6％)在使用研究药物的第一剂量时正经历变态反应相关的疼痛。在上述基线变量以及基线个体反映症状方面将这些治疗组进行比较。
[086]原始的效力参数和主要后继的效力参数的结果突出显示了治疗1和治疗2(更低的剂量)产生了比治疗3(无布洛芬)和治疗4(全部安慰剂)显著的好的结果。
[087]治疗1和治疗2组的患者3小时内疼痛强度差异的时间加权和为2.8。治疗3和治疗4组分别为2.1和2.0。治疗1～4在反映所有症状评分的总平均数中从基线的平均变化分别为5.6、5.4、4.6、和3.8。这些治疗组在反映所有抗组织胺症状评分的总平均数中从基线的平均变化分别为2.9、2.8、2.4、和1.9。
[088]因此治疗2组的患者在3小时内疼痛强度差异的时间加权和具有超过治疗3组(无布洛芬)33％的改善以及在反映所有症状评分的总平均数中从基线的平均变化具有超过治疗3组17％的改善。治疗2组的患者在所有反映抗组织胺症状评分的总平均数中从基线的平均变化具有超过治疗3组47％的改善。虽然治疗1组的患者对所有变态反应症状和组胺介导的症状在数字上显示较好的综合分数，但不能确定统计上的倾向。此外治疗1和治疗2组疼痛强度差异的时间加权和几乎具有相同的评分。
[089]这些结果显示2mg剂量的氯苯那敏作为抗组织胺药是有效的，因为它在减轻组胺介导的症状上比安慰剂更有效。治疗1组的患者在嗜眠上也经鉴定比治疗2组的患者增加。
[090]结论。该研究的结果证明相对于单独的解充血药和抗组织胺药，布洛芬/伪麻黄碱/-氯苯那敏在给予的剂量时，治疗所试验的症状方面具有显著的止痛剂/解充血/抗组胺效力。令人惊奇地发现布洛芬有助于该组合物总体效果，不仅缓解变态反应相关的疼痛而且也减轻其它的季节性变应性鼻炎症状的严重度。这可由治疗2(其含布洛芬)与治疗3(其不含布洛芬)相比具有更好的总体效果来证实。还令人惊奇地发现两组剂量的布洛芬/伪麻黄碱/氯苯那敏(分别为总计400/60/4和200/30/2mg)在缓解组胺-介导的季节性变应性鼻炎症状方面同等有效。此外，在治疗1和治疗2组之间没有发现清楚的剂量响应。
[091]所有的治疗都可耐受并且不良体验的发生率与那些报道的含相同剂量伪麻黄碱和氯苯那敏的相似药物的发生率相一致。布洛芬/伪麻黄碱/氯苯那敏的推荐剂量为每4～6小时1个小胶囊-在24小时内不超过6个小胶囊-因为两组剂量的I/P/C同等有效并且证明了2个小胶囊I/P/C剂量相对于1个小胶囊的剂量增加了嗜眠、口干和乏力的发生率。该剂量将允许这种产品就寝前和/或夜间(除白天剂量之外)用药并与布洛芬所推荐OTC的日剂量(1200mg)一致，此外还要低于专题著作中伪麻黄碱(240mg)和氯苯那敏(24mg)的日剂量。
[092]本发明不限于此处描述的具体实施方案的范围。实际上，根据上述的说明书和附图对除此处描述的那些之外的本发明的多种修饰，对本领域技术人员来说将是显而易见的。这样的修饰是预期落在所附权利要求书的范围内的。
[093]上述所有的专利、申请、物品、出版物、和试验方法都在此引入作为参考。

Claims (25)

1.药物组合物，包含各自有效量的(a)非甾体抗炎药(NSAID)、(b)解充血药、和(c)抗组织胺药，其中组合物为多层片，并且NSAID、解充血药和抗组织胺药中至少一种在多层片的第一层以及NSAID、解充血药和抗组织胺药中至少另外一种在多层片的第二层。
2.权利要求1的药物组合物，其中NSAID、解充血药和抗组织胺药具有基本上相配的释放特性。
3.权利要求1或2的药物组合物，其中NSAID、解充血药和抗组织胺药中的至少一种被修饰成延长释放的特性。
4.权利要求1的组合物，其中NSAID包含丙酸衍生物、酸衍生物(acidic acid derivatives)，灭酸衍生物、二苯基羧酸衍生物、昔康类和cox-2抑制剂中的至少一种。
5.权利要求1的组合物，其中解充血药包含伪麻黄碱、去氧肾上腺素和苯丙醇胺中的至少一种。
6.权利要求1的组合物，其中抗组织胺药包含以下中的至少一种：阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克力嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、脱羰乙氧基氯雷他定、地氯雷他定、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺柏斯汀、美克洛嗪、诺阿斯米唑、哌香豆司特、美吡拉敏、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、异丁嗪和曲普利啶。
7.权利要求1的组合物，进一步包含止咳剂。
8.权利要求7的组合物，其中止咳剂为右美沙芬、可待因和福尔可定中的至少一种。
9.药物组合物，包含有效量的各种(a)非甾体抗炎药(NSAID)、(b)解充血药、和(c)抗组织胺药，其中组合物为双层片剂，并且NSAID、解充血药和抗组织胺药中至少一种在双层片的第一层以及NSAID、解充血药和抗组织胺药中至少另外一种在双层片的第二层。
10.权利要求9的药物组合物，其中NSAID、解充血药和抗组织胺药具有基本上相配的释放特性。
11.权利要求9或10的药物组合物，其中NSAID、解充血药和抗组织胺药至少一种被修饰成延长释放的特性。
12.权利要求9的组合物，其中NSAID包含丙酸衍生物、酸衍生物(acidic acid derivatives)，灭酸衍生物、二苯基羧酸衍生物、昔康类和cox-2抑制剂中的至少一种。
13.权利要求9的组合物，其中解充血药包含伪麻黄碱、去氧肾上腺素和苯丙醇胺中的至少一种。
14.权利要求9的组合物，其中抗组织胺药包含以下中的至少一种：阿司咪唑、阿扎他定、氮卓斯汀、阿伐斯汀、溴苯那敏、氯苯那敏、氯马斯汀、赛克力嗪、卡瑞斯汀、赛庚啶、卡比沙明、脱羰乙氧基氯雷他定、地氯雷他定、多西拉敏、二甲茚定、依巴斯汀、依匹斯汀、乙氟利嗪、非索非那定、羟嗪、酮替芬、氯雷他定、左卡巴斯汀、咪唑斯汀、美喹他嗪、米安色林、诺柏斯汀、美克洛嗪、诺阿斯米唑、哌香豆司特、美吡拉敏、异丙嗪、特非那定、曲吡那敏、替美斯汀、异丁嗪和曲普利啶。
15.包含萘普生、氯雷他定和伪麻黄碱的药物组合物，其中萘普生、氯雷他定和伪麻黄碱在双层片中以及其中萘普生和氯雷他定在双层片的第一层，和伪麻黄碱在双层片的第二层，其适当地修饰成与萘普生和氯雷他定释放特性基本上相配的延长释放的特性。
16.缓解哺乳动物中鼻炎症状的方法，其包含给予：
(a)抗组织胺有效量的抗组织胺药；
(b)减轻充血有效量的解充血药；和
(c)抗炎有效量的非甾体抗炎药(NSAID)；
其中抗组织胺药、解充血药和NSAID在多层片中，并且NSAID、解充血药和抗组织胺药中至少一种在多层片的第一层和抗组织胺药、解充血药和NSAID中至少另外一种在多层片的第二层，并且其中NSAID、解充血药和抗组织胺药的释放特性基本上相配。
17.制备药物组合物的方法，该方法包括
(d)选择非甾体抗炎药(NSAID)、解充血药、和抗组织胺药；
(e)确定NSAID、解充血药和抗组织胺药的各自持续时间的特性；
(f)制备至少一种立即释放基质，其含有NSAID、解充血药和抗组织胺药中的至少一种；
(g)制备至少一种延长释放基质，其含有NSAID、解充血药和抗组织胺药中的至少一种以及其中NSAID、解充血药和抗组织胺药的至少一种被修饰成延长释放的特性；和
(h)将至少一种立即释放基质和一种延长释放基质成形为分层的固体剂型。
18.权利要求17的方法，其中固体剂型为多层片。
19.权利要求17的方法，其中多层片通过压制立即释放基质和延长释放基质形成。
20.权利要求17的方法，其中形成多层片是通过将在另外的立即释放和延长释放基质上包一层立即释放和延长释放的基质。
21.权利要求17的方法，其中多层片的形成是通过建立片内片其中第一片部分由延长释放基质形成和第二片部分由立即释放基质形成。
22.药物组合物，包含活性药物试剂和所有量的氧化镁，其中氧化镁的量足够改变药物活性物的释放特性。
23.权利要求22的组合物，进一步包含延长释放的聚合物。
24.权利要求23的组合物，其中延长释放的聚合物包含羟丙基甲基纤维素和聚氧化乙烯中的至少一种。
25.制备延长释放药物组合物的方法，包括提供药物活性物和一些量的氧化镁，其中氧化镁的量足够改变活性药物试剂的释放特性。
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