JP3428465B2 - 新規な抗アレルギー抗炎症組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、非ステロイド性抗
炎症スルホンアニリドおよびその塩と第２世代抗ヒスタ
ミン剤（Ｈ₁ブロッカー）との新規の抗ロイコトリエ
ン、抗ヒスタミン、抗アレルギーおよび抗炎症組成物に
関する。

【０００２】より詳細には、本発明は、適切な薬学的に
受容可能な塩基および賦形剤との薬学的に受容可能な組
み合わせのニメスリドおよびセチリジンの新規な組成物
に関する。

【０００３】より詳細には、本発明は、アレルギー性障
害（すなわち、鼻炎、気管支炎、喘息、蕁麻疹など）に
おける使用のための組成物に関する。

【０００４】

【従来の技術】アレルギー反応の間生じる臨床的症状
は、初期特異的免疫応答および後期炎症反応の結果であ
る。吸い込まれたアレルゲン（例えば、花粉、ダニ塵）
は、高い親和性の免疫グロブリン（Ｉ_gＥ）レセプタ
ー、例えばマスト細胞および好塩基球を刺激することに
よって、初期相を媒介し、それは今度は、ヒスタミンお
よびサイトカインを放出する。この初期相は、約３０分
間続く。次いで、マスト細胞および好塩基球から放出さ
れたサイトカインは、炎症性細胞を鼻および上方の呼吸
管通路内に補充することによって遅延相を媒介する（Ｓ
ｅｒａｆｉｎ，ＷＥ，ＧｏｏｄｍａｎおよびＧｉｌｌｍ
ａｎｓ ”Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ”，Ｈａ
ｒｄｍｅｎ，Ｊａ；Ｌｉｍｂｉｒｄ，Ｌ，Ｅ編，Ｍｃ
Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９６，６
５９〜６８２）。好酸球、マクロファージ、リンパ球、
好中球および血小板の流入は、炎症悪循環を開始する。
８〜４８時間続くこの遅延相は、今度はより多くの炎症
細胞を放出する引き金となる最初の免疫応答を増幅する
（Ｔｏｗｎｌｅｙ ＲＧおよびＯｋａｄａ，Ｃ，Ａｎｎ
ａｌｓ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ，６８，１９９１，１９
０〜１９６）。

【０００５】季節性アレルギー性鼻炎（干し草熱）は、
即時型過敏症反応を生じる鼻の粘膜上のアレルゲンの堆
積によって引き起こされる。アレルゲン（例えば塵ダ
ニ）が、下方の気道（すなわち、細気管支）へ運ばれる
場合、敏感な被験者では、気道の気管支収縮（すなわ
ち、喘息）が起こる。アレルゲンが誘発するロイコトリ
エン（活性化気道細胞中のアラキドン酸代謝の５−リポ
キシゲナーゼ生成物）の放出は、喘息の病態生理学にお
いて重要である。ロイコトリエンは、マスト細胞、好酸
球、好中球および歯槽マクロファージによって生成され
る。特異的ロイコトリエンレセプターアンタゴニスト、
または５−リポキシゲナーゼ経路インヒビターの使用
は、気流の増加および喘息患者の症状の減少をもたらす
（Ｈｅｎｄｅｒｓｏｎ ＷＲ，Ｊｒ．，Ａｎｎａｌｓ
ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ，７２，１９９４，２７２〜２７
７）。喘息および関連するアレルギー性疾患の免疫学的
概念は、革命的変化を経験している。全ての喘息は、今
や、アレルギー性主成分を有することが提唱され、そし
て全ての慢性のアレルギー性疾患は、決して完全には解
明されない基礎的な進行中の炎症を有する。１９９７年
６月１〜５日にギリシャで開催されたＥｕｒｏｐｅａｎ
Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｎｄＣｌ
ｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙの年会では、最小
持続性炎症（ＭＰＩ）の臨床的意味が強調された。炎症
細胞および上皮細胞上のＩＣＡＭ−１レセプターの少量
の存在は、アレルギー被験者における患者の無症候期間
の間でさえ論証された。そのため、アレルギー性疾患の
正しい処置は、ただ症状ではなく、アレルギー性炎症に
取り組むべきである。この年会では、アレルギー性疾患
の再定義がまた、強調された。鼻炎および喘息は、炎症
機構が、アレルギー性疾患の病理学の共通の統一の概念
を示すので、一緒に扱われた。アレルギー性鼻炎および
気管支喘息は、しばしば共存する。４０％までの鼻炎
が、付随の喘息を有し、喘息の８０％までがまた、鼻炎
を有する。鼻炎は、一定に気道に放出される炎症メディ
エイターが気道上皮に変化を生じ得るので、３倍まで大
きい進行性喘息のリスクを有し、その結果、アレルギー
患者は、喘息にかかる傾向がある（Ｗｅｎｚｅｌ，Ｓ．
Ｅ，Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ａｌｌｅｒｇｙ，７２，１９
９４，２６１〜２７１）。従って、鼻および気道の炎症
の処置は、喘息コントロールの鍵であり得ることが提唱
された。呼吸アレルギーの防止および予防の治療学的ス
トラテジーの開発が、喘息の緊急事態を除いて、処置よ
りもむしろ試みられるべきであると結論づけられた。

【０００６】従って、抗ヒスタミン剤（第２世代Ｈ₁−
ブロッカー）は、アレルギー状態の処置に最も広く使用
されている薬剤であるが（Ｇｏｎｇ，Ｈ，Ｔａｓｈｋｉ
ｎ，Ｄ．Ｐ，Ｄａｕｐｈｉｎｅｅ，Ｂら, Ｊ．Ａｌｌｅ
ｒｇｙ．Ｃｌｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，８５，１９９
０，６３２〜６４１）、ＮＳＡＩＤＳがまた、抗炎症剤
として大変有用であると解り得ることは、自明である。
アスピリンのアレルギー様反応の生成が患者に耐えられ
なかったので、現在まで、アスピリンのようなＮＳＡＩ
ＤＳ、そのアナログおよび無関係の化学部分でさえ、ア
レルギー疾患に使用され得なかった。それらの抗炎症効
果にも関わらず、ほとんど全てのＮＳＡＩＤＳは、患者
において血管運動性鼻炎、蕁麻疹および気管支喘息を生
じるマスト細胞および好塩基球からのＩ_gＥ−媒介ヒス
タミン放出を増強する（Ｂｉａｎｃｏ，Ｓ，Ｒｏｂｕｓ
ｃｈｉ，Ｍ，Ｐｅｔｒｉｇｎｉ，Ｇら，Ｄｒｕｇｓ，４
６，１９９３，１１５〜１２０）。

【０００７】しかしながら、一つのまれなＮＳＡＩＤが
他から目立っている。ニメスリド（スルホンアニリドＮ
ＳＡＩＤ）は、アレルギー性疾患およびアスピリン特異
体質の患者にかなり許容される（Ｃａｓｏｌａｒｏ，
Ｖ，Ｍｅｌｉｏｔａ，Ｓ，Ｍａｒｉｎｏ，Ｏら, Ｊ．Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２６７，１９
９３，１３７５〜１３８５）。それは、強力な抗炎症作
用（Ｓｅｒａｆｉｎ，ＷＥ，１９９６；Ｂｅｌｌｕｓ
ｉ，Ｌ，Ｐａｓｓａｌｉ，Ｄ，Ｄｒｕｇｓ（４６）Ｓｕ
ｐｐｌ．１，１９９３，１０７〜１１０）に加えて深在
性の抗ヒスタミン性、抗アナフィラキシー活性（Ｂｅｒ
ｔｉ，Ｆ，Ｒｏｓｓｏｎｉ，Ｇ，Ｂｕｓｃｈｉ，Ａら，
Ａｒｚｎｅｍｉｔｔｅｌ Ｆｏｒｓｃｈｕｎｇ，４０，
１９９０，１０１１〜１０１６）を有する。ニメスリド
は、アレルゲンが誘発するヒスタミンの免疫学的放出を
阻害し、また、気管支収縮剤に曝される喘息患者の気管
支過敏を改善する（Ｃａｓｏｌａｒｏ，Ｖ，ら，１９９
３；Ｂｅｒｔｉ，Ｆ，ら，１９９０）。

【０００８】以上全ての研究は、ニメスリドの抗炎症性
作用の上方の呼吸管の炎症のコントロールへの可能な拡
張を示したのみである。しかしながら、ニメスリドの抗
アレルギー活性およびロイコトリエン阻害活性による抗
喘息剤としてのニメスリドの使用は、今まで報告されて
おらず、そして注意深い実験および科学的論理の適用に
よって、発明者らは、ニメスリドをセチリジンと異なる
割合で組み合わせ、そして抗喘息剤への使用のそのよう
な組み合わせの効用を知るために、幾つかの実験を実行
した。ニメスリドとセチリジンの組み合わせは、相乗作
用組成であり、喘息における大きな効用があることを、
驚いたことに発明者らは観察し、そして本発明に記載し
た。

【０００９】慢性鼻炎、慢性気管支炎および気管支喘息
に使用される他の抗炎症剤は、クロモリンナトリウム、
ネドクロミル、およびグルココルチコイドである。グル
ココルチコイド治療は、種々の副作用を伴う危険がある
（Ｓｅｒａｆｉｎ，ＷＥ，1９９６）。クロモリンナト
リウムおよびネドクロミルは、吸入によってのみ与えら
れ得、約１％のみの経口用量のクロモリンが吸収され
る。吸入される場合でさえ、クロモリンナトリウムは、
４５〜１００分のその短い半減期によって１日４回摂取
されねばならない。ネドクロミルは、口中にまずい味を
残すと報告されている。いくつかの他の抗炎症剤が主に
ステロイド倹約剤として評価されている。これらはメト
トレキセート、金、トロレアンドマイシン、ヒドロキシ
クロロキン、ダプソーネおよびシクロスポリンを含む。
しかし、それらの効力は、しっかりと証明されていない
（Ｓｚｅｆｌｅｒ，Ｓ．，Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔ
ｏｒｙｄｒｕｇｓ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ
ｏｆ ａｌｌｅｒｇｉｃｄｉｓｅａｓｅｓ，Ｍｅｄｉ
ｃａｌ Ｃｌｉｎｉｃｓ ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒ
ｉｃａ，７６，１９９２，９５３〜９７５）。

【００１０】ＡＬＬＥＲＧＡＮ ＩＮＣ．に付与された
米国特許第５６５８９４８号は、処方物および方法が受
容可能な薬剤（例えば、プロスタグランジ、フルルビプ
ロフェン、ケテロラックトロメタミン、塩酸セチリジ
ン、インドメタシンおよびブフロリン）を含むことを開
示している。これらは、ベンザルコニウムクロライドと
相互作用的であり、保存剤として働くベンザルコニウム
クロライド、および処方物のｐＨで十分な正電荷を有す
るアミノ酸、および／またはベンザルコニウムクロライ
ドの保存剤活性を維持するために、薬剤およびベンザル
コニウムクロライドの間の相互作用を邪魔するのに十分
な量で存在するトロメタミンと一緒に沈澱物を形成す
る。さらに、リジン、Ｌ−アルギニン、またはヒスチジ
ンの使用はまた、処方物の細胞毒性を減ずるのに有用で
ある。

【００１１】ＳＥＰＲＡＣＯＲ ＩＮＣ．に付与された
米国特許第５６２７１８３号は、セチリジンのラセミ混
合物に関連する付随する悪効果の不利な点を避けつつ、
光学的に純粋な（＋）セチリジンのヒトの蕁麻疹の処置
への使用方法を開示している。

【００１２】ＳＥＮＪＵ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡ
Ｌ Ｃｏ．，ＬＴＤ．に付与された米国特許第５４１９
８９８号は、活性成分としてセチリジンまたはその塩を
含む目または鼻用の抗アレルギー組成物を開示してい
る。抗アレルギー組成物は、シクロデキストリン化合
物、ならびに界面活性剤および／または水溶性ポリマー
をさらに含み得る。

【００１３】ＳＥＰＲＡＣＯＲ ＩＮＣ．に付与された
ＷＯ９４０６４２９は、セチリジンのラセミ混合物に関
連する付随する悪効果の不利な点を避けつつ、光学的に
純粋な（−）セチリジンをヒトの季節性および通年性ア
レルギー性鼻炎の処置に利用する方法および組成物を開
示している。光学的に純粋な（−）異性体はまた、アレ
ルギー性の喘息および慢性および身体的な蕁麻疹の処置
に有用である。（−）セチリジンは、好酸球走化作用の
インヒビターであり、そして、従って好酸球増加症に関
連する他の状態（例えば、アレルギー性の喘息、季節性
アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、ある種の寄生虫
疾患、ある種の慢性閉塞肺疾患および特定の胃腸疾患お
よび尿生殖器疾患）の処置に有用である。

【００１４】ニメスリドおよびその塩を第２世代抗ヒス
タミン剤と組み合わせて使用する薬理学的組成物は文献
に報告されておらず、製品も入手できない。これらは、
相乗作用的および予測可能に働く能力を有するので数年
の不使用の後、一定の用量薬剤の組み合わせは、至急、
臨床試験に再度導入される。

【００１５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、ニメ
スリドおよびその塩およびセチリジンを含む新規の抗ロ
イコトリエン、抗ヒスタミン、抗アレルギーおよび抗炎
症組成物を提供することである。

【００１６】本発明のさらなる目的は、ニメスリドおよ
びその塩およびセチリジンを含む抗ロイコトリエン、抗
ヒスタミン、抗アレルギーおよび抗炎症組成物の新規の
製造プロセスを提供することである。

【００１７】本発明のさらなる目的は、上記組成物の新
規な計量用量吸入剤（ｍｅｔｅｒｅｄ ｄｏｓｅ ｉｎ
ｈａｌｅｒ）鼻送達システムを提供することである。

【００１８】本発明のさらなる目的は、上記組成物の新
規の注射可能な送達システムを提供することである。

【００１９】本発明のさらなる目的は、上記組成物の新
規の局所的送達システムを提供することである。

【００２０】本発明のさらなる目的は、小児用懸濁液／
カプセル／錠剤によって経口摂取される上記組成物を提
供することである。

【００２１】

【課題を解決するための手段】本発明は、抗ロイコトリ
エン、抗ヒスタミン、抗アレルギーおよび抗炎症作用を
有するニメスリドおよびその塩およびセチリジンの新規
の組成物に関する。

【００２２】該組成物は、鼻炎、気管支炎、喘息、蕁麻
疹などのようなアレルギー疾患の治療に有用である。

【００２３】本発明は、ニメスリドおよびその塩のよう
な非ステロイド性抗炎症スルホンアニリドと、セチリジ
ンのような第２世代抗ヒスタミン剤（Ｈ₁ブロッカー）
とを、適切な薬学的塩基および賦形剤中に有する、新規
な抗ロイコトリエン、抗ヒスタミン、抗アレルギー、お
よび抗炎症組成物である。そのことにより上記目的が達
成される。

【００２４】好適な実施態様において、上記ニメスリド
は１〜５３部、上記セチリジンは０．３〜３．３部、な
らびに上記薬学的塩基および賦形剤は４４〜９８．５部
で、上記組成物中に存在する。

【００２５】好適な実施態様において、上記組成物は、
注射、局所送達システム、小児用懸濁液、カプセルまた
は錠剤、二重層錠剤、徐放錠剤、局所ゲル、ワンスアデ
イ（ｏｎｃｅ ａ ｄａｙ）組成物、計量用量吸入剤の
形態である。

【００２６】本発明はまた、ニメスリドおよびその塩の
ような非ステロイド性抗炎症スルホンアニリドと、セチ
リジンのような第２世代抗ヒスタミン剤（Ｈ₁ブロッカ
ー）との、抗炎症、抗ロイコトリエン、抗ヒスタミン、
および抗アレルギー組成物を製造する方法であって、該
ニメスリドと該セチリジンとを均一にブレンドし、そし
て該混合物を、微細ふるいを通して、微細粉末の形態に
おける粒子サイズを減少させ、該粉末を、以下の工程の
いずれか１つまたは全てに供して、所望の生成物を得る
ことを包含する、方法：（ａ）該均一な粉末を、２５±
２℃の温度および５０％±５の相対湿度において、賦形
剤とブレンドし、そして空のゼラチンカプセル中に充填
して、カプセル投薬形態を得る、工程；（ｂ）該均一な
ブレンド物を、周囲条件で顆粒化（ｇｒａｎｕｌａｔ
ｅ）し、そして６０℃を越えない温度で、一定の時間乾
燥させて、約１％の水分含量を生じさせ、得られたブレ
ンド物を、サイズの減少および潤滑化（ｌｕｂｒｉｃａ
ｔｉｏｎ）に供し、２５±２℃の温度および５０％±５
の相対湿度において、圧縮して錠剤にする、工程；
（ｃ）該均一なブレンド物を、適切な希釈剤およびゲル
化剤中に溶解させて、局所ゲルまたは経皮ゲルを形成す
る、工程；（ｄ）該均一なブレンド物を、２５℃〜３５
℃の温度範囲において、得られた溶液の撹拌、濾過、お
よび滅菌の通常の条件下で、非経口投与に適切な溶媒中
に溶解させる、工程、である。

【００２７】好適な実施態様において、上記組成物は、
ニメスリドとセチリジンとを、１：５〜１：４０の比で
含む。

【００２８】好適な実施態様において、ニメスリドとセ
チリジンとの微細粉末化ブレンド物を顆粒化するための
顆粒化流体（ｇｒａｎｕｌａｔｉｎｇ ｆｌｕｉｄ）
は、トウモロコシデンプンおよび/またはポリビニルピ
ロリドンである。

【００２９】好適な実施態様において、局所ゲルおよび
経皮性ゲル用の前記ニメスリドとセチリジンとの微細ブ
レンド物を溶解させるための前記希釈剤およびゲル化剤
は、ジメチルスルホキシドおよび/またはジメチルアセ
トアミドならびにカルボポールおよび/またはヒドロキ
シプロピルセルロースである。

【００３０】好適な実施態様において、非経口投与のた
めの前記ニメスリドとセチリジンとの均一ブレンド物を
溶解させるための溶媒は、水および/またはジメチルア
セトアミドである。

【００３１】

【発明の実施の形態】以下のニメスリドの独特な特徴
は、全てのアレルギー性疾患に大変有益であると解り得
る。 １）ニメスリドは、マスト細胞および好塩基球の強力な
安定剤である。従って、ヒスタミン、プロテアーゼ、Ｔ
ＮＦ−α、プロスタグランジン、ロイコトリエン、PAF
および活性化マスト細胞由来の他のサイトカインの放出
を防ぐ。 ２）ニメスリドは、そのマスト細胞および好塩基球安定
化特性のため、間接的に、喘息発作における好酸球の殺
到を鈍化する。マスト細胞および好塩基球は、好酸球を
炎症を起こしたアレルギー組織に移行させる好酸球走化
因子を放出する。ニメスリドはまた、ヒト好酸球により
血小板活性化因子の走化性および合成およびロイコトリ
エンを阻害することが報告されている。 ３）ニメスリドは、ヒトの多形核白血球においてホスホ
ジエステラーＩＶ型を強力に阻害する。ｃＡＭＰの増加
の結果は、走化性、脱顆粒およびフリーラジカル発生の
著しい減少を説明する。ＰＤＥ−ＩＶインヒビターは、
抗喘息剤としての適用を見出されている。 ４）ニメスリドは、好中球呼吸バーストを阻害し、それ
により、フリーラジカル、サイトカイン、エイコサノイ
ド、プロスタグランジンなどの放出を阻害する。 ５）ニメスリドは、強力な抗酸化剤である。ゆえに、ニ
メスリドは、天然宿主保護系を維持することにより、炎
症部位での組織傷害を防止する。

【００３２】第２世代ヒスタミン（Ｈ₁レセプター）ア
ンタゴニスト（例えば、セチリジン、フェクソフェナジ
ン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、アクリバスチン、ア
ステミゾール、ロラチジン（ｌｏｒａｔｉｄｉｎｅ）な
ど）は、長く作用し、かつ鎮静効果および抗コリン作用
性効果がないので、これらはアレルギー性鼻炎の処置時
に選択される薬物である。さらに、第２世代抗ヒスタミ
ンは、以下の独特かつ潜在的に有益な特性を有する。 １）これらの非鎮静抗ヒスタミンは、ヒスタミン誘発気
管支収縮に対する用量関連保護を示した。 ２）これらは、運動、超音波噴霧された蒸留水、および
冷気により誘発される気管支収縮に対して保護すること
が示された。 ３）これらは、適度であるが充分に重篤な（ｓｉｇｎｉ
ｆｉｃａｎｔ）急性気管支拡張症を穏やかに生じ、喘息
を和らげる。 ４）セチリジンは、そのＨ₁拮抗作用に加えて抗炎症性
を有することが報告される。セチリジンは、好酸球イン
フラックスおよび好酸球脱顆粒化を強力に阻害すること
により炎症細胞遊走を阻害する。 ５）ＩＣＡＭ−１発現は、粘膜アレルギー性炎症の敏感
なマーカーである。ＩＣＡＭ−１はまた、大部分のヒト
ライノウイルスに対するレセプターであり、これは、子
供の喘息発作の８０％を越える原因である。セチリジン
が好中球細胞のＩＣＡＭ−１発現を緩和し、ダウンレギ
ュレートし得ることが報告されている。 ６）セチリジンは、皮膚におけるＰＡＦおよび好酸球漸
増を阻害することにより皮膚反応の前期および後期応答
を阻害するのに非常に効果的である。最近の報告におい
て、ほぼ７０％の慢性じんましん患者が、セチリジン１
０ｍｇの毎日のレジメンの優れた結果を報告した。他の
抗ヒスタミンと比較して、セチリジン処置は、より速
く、より強力かつより長持ちする、膨疹および発赤の軽
減を生じた。 ７）セチリジンは、いくつかの他の抗ヒスタミンにより
報告された心不整脈を引き起こさない。 ８）連続的なセチリジン処置は、花粉に対して過敏な鼻
炎の処置において、要求される処置より良好であること
が報告される。

【００３３】本特許出願において開示される本発明者ら
の発見は、スルホンアニリドＮＳＡＩＤ（例えば、ニメ
スリドおよびその塩）を、セチリジンと組み合わせる
と、優れた相乗的な抗ロイコトリエン、抗ヒスタミン、
抗アレルギー、および抗炎症組成物を形成することを示
す。

【００３４】慎重な実験により、本発明者らは、ニメス
リドが外的に投与されるヒスタミンをブロックしない
が、本発明で開示される卵アルブミン実験から明らかな
ように、肥満細胞および好塩基球を安定化することによ
り、ヒスタミンの放出を非常に効果的にブロックするこ
とを見い出した。

【００３５】もしあれば、放出したヒスタミンはセチリ
ジンによりブロックされる。驚くべきことに、本発明者
らは、セチリジンと同様にニメスリドが、表３から明ら
かなように、これらの薬物が組み合わされた時に相乗的
なロイコトリエン作用を有することも見いだした。

【００３６】本発明によれば、抗ロイコトリエン、抗ヒ
スタミン、抗アレルギー、および抗炎症作用を有する、
新規なニメスリドおよびその塩とセチリジンとの組成物
が開示される。

【００３７】本発明の好ましい実施態様によれば、この
組成物は、１〜５３部のニメスリド、０．３〜３．３部
のセチリジン、ならびに４４〜９８．５部の薬学的塩基
および賦形剤を含有する。

【００３８】本発明の抗炎症性、抗ロイコトリエン、抗
ヒスタミン、および抗アレルギー組成物は、錠剤、注
射、ワンスアデイ組成物、計量用量吸入剤、局所ゲル、
カプセル、徐放錠剤などの形態であり得る。

【００３９】本発明の、抗炎症、抗ロイコトリエン、抗
ヒスタミン、および抗アレルギー組成物は、以下の工程
を包含するプロセスにより調製される：ニメスリドおよ
びセチリジンを均一にブレンドし、微細なふるいを通し
て、微細粉末の形態で粒子サイズを減じ、以下の工程の
いずれかに供して、所望の形態で生成物を得る； １．上記均一な粉末を、２５±２℃の温度および５０％
±５の相対湿度で賦形剤とブレンドし、そして空のゼラ
チンカプセルに充填して、カプセル投薬形態とする。 ２．均一なブレンドを、周囲条件で顆粒化流体を用いて
顆粒化し、そして６０℃を越えない温度で、約１％の水
分含量となるための時間乾燥する。サイズを減じ、潤滑
化した後、この顆粒を、２５±２℃の温度および５０％
±５の相対湿度で錠剤に圧縮する。 ３．均一なブレンドを、適切な希釈剤に溶解し、そして
ゲル化剤を添加して、局所ゲルまたは経皮ゲルを形成す
る。 ４．均一なブレンドを非経口投与に適した溶媒に溶解す
る。この溶液を、２５℃〜３５℃の温度範囲、通常の攪
拌条件下に供する。次いで、この溶液を濾過し、滅菌
し、そしてアンプル中に無菌的に充填する。あるいは、
アンプルを約１２１℃で約３０分間オートクレーブす
る。

【００４０】好ましくは、この組成物は、ニメスリドお
よびセチリジンを１：５〜１：４０の比で含有する。

【００４１】好ましくは、ニメスリドとセチリジンとの
粉末ブレンドを顆粒化するための顆粒化流体は、トウモ
ロコシデンプンおよび／またはポリビニルピロリドンで
ある。

【００４２】好ましくは、局所ゲルおよひ経皮ゲル用の
ニメスリドとセチリジンとの微細ブレンドを溶解するた
めの希釈剤およびゲル化剤は、ジメチルスルホキシドお
よび／またはジメチルアセトアミドおよびカルボポール
（ｃａｒｂｏｐｏｌ）および／またはヒドロキシプロピ
ルセルロースである。

【００４３】好ましくは、非経口投与用のニメスリドと
セチリジンとの均一なブレンドを溶解するための溶媒
は、水および／またはジメチルアセトアミドである。

【００４４】（ニメスリドおよびセチリジンの抗喘息活
性を研究するための実験）ニメスリドとセチリジンとの
抗喘息活性を、ヒスタミン誘発、卵アルブミン誘発、お
よびロイコトリエン−Ｄ₄−誘発気管支痙攣に関して、
モルモットにおいてインビボで研究した。

【００４５】（材料および方法） （動物）Ｐａｎａｃｅａ Ｂｉｏｔｅｃ Ｌｔｄ．，Ｌ
ａｌｒｕのＣｅｎｔｒａｌ Ａｎｉｍａｌ ｈｏｕｓｅ
で飼育され、そして標準的な実験室条件下で保持された
両性別のモルモット３００〜３５０ｇを使用した。

【００４６】（手順）ウレタン−麻酔し、１８時間断食
したモルモット３００〜３５０ｇを使用した。ｄ−ツボ
クラリン（３ｍｇ／ｋｇ ｉ．ｖ．）を投与し、自発的
な呼吸運動を防いだ。モルモットを、ＵＧＯ Ｂａｓｉ
ｌｅ Ｒｏｄｅｎｔベンチレーターにより、気管カニュ
ーレを通し６０ストローク／分および１ｍｌ／１００ｇ
のストローク容量で人工呼吸させた。吸入圧（ｉｎｓｕ
ｆｆｌａｔｉｏｎ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）を、圧力トラン
スデューサー（ＵＧＯ Ｂａｓｉｌｅ）をＧｅｍｉｎｉ
２チャネルレコーダー（ＵＧＯ Ｂａｓｉｌｅ）に取り
付けることにより測定した。ポリエチレンカテーテル
を、薬物のｉｖ投与のために左頸静脈に挿入した。動物
を１０分間安定化させた。

【００４７】％吸入圧を、基礎圧力（ｂａｓａｌ ｐｒ
ｅｓｓｕｒｅ）に対する、気道の収縮による圧力の％増
加として計算した。より小さい％吸入圧は、気道の基礎
状態に対する、試験化合物の効果により生じるより小さ
い気管支収縮率を示す。

【００４８】（薬物）ニメスリドおよびセチリジン二塩
酸塩（Ｐａｎａｃｅａ Ｂｉｏｔｅｃ． Ｌｔｄ．，Ｉ
ｎｄｉａ）、ヒスタミン、ロイコトリエンＤ₄、および
ウレタン（全てＳｉｇｍａ、ＵＳＡから入手）、ｄ−ツ
ボクラリンクロライド（Ｄｉｏｓｙｎｔｈ、Ｎｅｔｈｅ
ｒｌａｎｄｓ）、卵アルブミン（Ｑｕａｌｉｇｅｎｓ
Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｂｏｍｂａｙ）。セチ
リジンを脱イオン水に溶解した。ニメスリドを、０．２
５％キサンタンガムに懸濁した。ヒスタミンおよびｄ−
ツボクラリンクロライドを生理食塩水に溶解し、ロイコ
トリエンＤ₄をメタノールおよび酢酸アンモニウム緩衝
液（比率７０：３０、ｐＨ５．４）で希釈した。

【００４９】（統計分析）アンペアードスチューデンツ
ｔ検定（ｕｎｐａｉｒｅｄ ｓｔｕｄｅｎｔｓｔ−ｔｅ
ｓｔ）を行い、そしてｐ＜０．０５であり、そして上記
のものを有意なものとして処理した。

【００５０】（実験プロトコル） （グループＩ ヒスタミン処理）ヒスタミンチャレンジ
（５ｇ／ｋｇおよび１０ｇ／ｋｇ、ｉｖ）を、動物に行
い、そして吸入圧の増加をコントロール群に記録した
（表１）。

【００５１】試験化合物（ニメスリド、セチリジン、ニ
メスリド＋セチリジン）を、試験群のヒスタミンチャレ
ンジの２時間前に与えた。吸入圧の任意の減少を記録し
た（表１）。

【００５２】（グループＩＩ 卵アルブミン処理）モル
モットを、生理食塩水中の、卵アルブミン１００ｍｇの
ｉｐ注射および卵アルブミン１００ｍｇのｓｃ注射によ
り感作した。モルモットを、２１日後に使用した。動物
を、卵アルブミンの１ｍｇ／ｋｇおよび２ｍｇ／ｋｇで
チャレンジし、そして吸入圧の増加を記録した（表
２）。

【００５３】（グループＩＩＩ ロイコトリエンＤ４処
理）ＬＴＤ₄チャレンジ（１μｇ／ｋｇおよび２μｇ／
ｋｇ）を動物に与え、そして吸入圧の増加をコントロー
ル群に記録した（表３）。

【００５４】試験化合物（ニメスリド、セチリジン、ニ
メスリド＋セチリジン）を、試験群のＬＴＤ₄チャレン
ジの２時間前に与えた。コントロール群に関して、吸入
圧の任意の減少を記録した（表３）。

【００５５】（結果）セチリジン（１．６６ｍｇ／ｋ
ｇ）は、ヒスタミン（５および１０ｇ／ｋｇ）誘発吸入
圧増加を著しく減少させた。ニメスリド（単回用量、
Ｓ、１１．６６ｍｇ／ｋｇおよび二回用量、Ｄ、２３．
３２ｍｇ／ｋｇ）は、吸入圧への有意な阻害効果を有さ
なかった。

【００５６】ニメスリド（単回用量、Ｓ）とセチリジン
との組み合わせ物は、有意な効果を示さなかったが、ニ
メスリド（二回用量、Ｄ）およびセチリジンは強力な抗
ヒスタミン効果を有した。

【００５７】ニメスリド（１１．６６ｍｇ／ｋｇ）は、
卵アルブミン（１ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ）誘発吸入
圧を著しく減少させ、ニメスリドの効果は、９２．０〜
９４．０％であった。セチリジン（１．６６ｍｇ／ｋ
ｇ）もまた吸入圧を減少させたが、それはニメスリドよ
りもわずかに小さかった。ニメスリドとセチリジンとの
組み合わせはまた、コントロールと比較して非常に有意
な効果を示した（表２）。

【００５８】ニメスリド（１１．６６ｍｇ／ｋｇ）は、
吸入圧への効果はなかったが、セチリジン（１．１６ｍ
ｇ／ｋｇ）は、ＬＴＤ₄誘発収縮を有意にブロックし
た。ニメスリド（１１．６６ｍｇ／ｋｇ）とセチリジン
（１．１６ｍｇ／ｋｇ）との組み合わせ物は、ロイコト
リエン誘発収縮を強力にブロックした。二回用量のニメ
スリド（２３．３２ｍｇ／ｋｇ）自体は、ＬＴＤ₄誘発
収縮への強力な阻害効果を有した。ニメスリド（２３．
３２ｍｇ／ｋｇ）とセチリジン（１．１６ｍｇ／ｋｇ）
との組み合わせ物は、ＬＴＤ₄誘発収縮に対する最大
（９０％）阻害作用を有した（表３）。

【００５９】（議論）ニメスリドではなくセチリジン
が、気管支収縮のモルモットモデルにおける強力な抗ヒ
スタミン剤として作用する。セチリジンと組み合わせた
２倍用量のニメスリドは、セチリジンのみに起因し得る
強力な抗ヒスタミン効果を示す。

【００６０】ニメスリド自体は、一旦ヒスタミンが放出
されてレセプターを占有すると、抗ヒスタミン作用を有
さない。それにもかかわらず、ニメスリドは、予め形成
されたアレルギー媒介物への阻害効果を有し得るので、
間接的抗ヒスタミン作用を有する。

【００６１】予備的研究のレポートは、ニメスリドが、
抗原（卵アルブミン）により誘発される気管支痙攣への
非常に強力な抗アレルギー作用を有することを示唆す
る。セチリジンは強力な抗ヒスタミン剤であるので、ニ
メスリドとセチリジンとの組み合わせは、アレルギー性
喘息の場合において、二重の保護を提供する。ニメスリ
ド-セチリジンの組み合わせは、慢性アレルギー性喘息
の予防薬として使用され得ることが推測される。

【００６２】セチリジンおよび２倍用量のニメスリド
は、両方とも、モルモットにおけるＬＴＤ₄−誘発気管
支収縮をブロックし得る。セチリジンとニメスリドとの
組み合わせは、ＬＴＤ₄−誘発気管支収縮の非常に強力
なブロッカーである。この効果は、ホスホジエステラー
ゼ（ＰＤＥ）アイソザイムＩＩＩおよびＩＶの選択的阻
害に起因し得る。このような阻害は、インビボで実質的
に抗炎症効果を示す。ＰＤＥ４インヒビターは、ｃＡＭ
Ｐの細胞内レベルの増加を誘発することにより作用す
る。ｃＡＭＰは、続いて炎症細胞の活性を抑制し、そし
て気道平滑筋の弛緩を引き起こす。ニメスリドは、ＩＣ
₅₀４０μＭを有する、インビトロでの強力なＰＤＥ Ｉ
Ｖインヒビターであることが報告されている。この組み
合わせが、外部から投与されたＬＴＤ₄を効果的にブロ
ッキングするということは、ニメスリドおよびセチリジ
ンのいずれかが、組み合わされたＰＤＥ ＩＩＩアイソ
ザイムおよびＰＤＥ ＩＶアイソザイムを阻害する能力
を有するか、あるいはニメスリド/セチリジンが、ＬＴ
Ｄ₄レセプターアンタゴニストとして作用していること
を意味する。

【００６３】この組み合わせによる、抗原（卵アルブミ
ン）誘発気管支収縮の阻害は、ＰＤＥ ＩＩＩ／ＩＶイ
ンヒビターとして作用する能力により得られ得る。

【００６４】これらの前臨床的結果は、喘息のようなア
レルギー性炎症性気道障害の処置における、ニメスリド
とセチリジンとの組み合わせの強力な治療的効果を示
す。

【００６５】（結論）最初に、ここで、基礎をなす炎症
活性を有する慢性アレルギー性疾患として喘息を観察す
る。理想的な抗喘息剤は、以下の３つの特性を有するべ
きである： 抗アレルギー性作用、 抗ロイコトリエン作用、および 抗ヒスタミン作用。

【００６６】ニメスリドとセチリジンは、共に与えられ
た場合、３つの特性の全てを有する。このことは、以下
の観察から明らかである： １．モルモットにおけるＬＴＤ４−誘発気管支収縮の場
合、セチリジン（１．１６ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ）は、％
吸入圧（ｉｎｓｕｆｆｌａｔｉｏｎ ｐｒｅｓｓｕｒ
ｅ）を４２．８６％低下させ、ニメスリド（２３．３２
ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ）は、％吸入圧を６１．０％低下さ
せる。一方、ニメスリド＋セチリジンは、相乗的に、％
吸入圧を８０．２１％低下させる（表３）。 ２．モルモットにおける卵アルブミン誘発気管支収縮の
場合、セチリジン（１．１６ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ）は、
％吸入圧を７０．５２％低下させ、ニメスリド（１１．
１６ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ）は、％吸入圧を９０．２４％
低下させる。一方、ニメスリド＋セチリジンは、相乗的
に、％吸入圧を９６．５７％低下させる（表２）。 ３．ヒスタミン誘発気管支収縮の場合、セチリジン
（１．１６ｍｇ／ｋｇ ｐ．ｏ）は、％吸入圧を６２．
７１％低下させる。一方、ニメスリドは、抗ヒスタミン
性効果を示さない。

【００６７】従って、上記のように、１および２の場合
において相乗的作用を生じさせるために、これらの２つ
の組み合わせが必要とされる。３の場合、ニメスリドの
肥満細胞安定化作用を避けそして放出されたヒスタミン
が、セチリジンによりブロックされてレセプター部位に
到達し、そして気管支収縮を防止する。

【００６８】これらの前臨床結果は、ニメスリドとセチ
リジンとの組み合わせにより提供される、３つの長期に
わたる抗喘息作用を示す。

【００６９】喘息性疾患に関連する炎症は、ニメスリド
の選択的ＣＯＸ−２阻害活性により低減される。

【００７０】従って、本発明は、ＮＳＡＩＤニメスリド
と抗ヒスタミン薬剤セチリジンとの組み合わせにより、
喘息を処置する技術を教示し、そして、相乗的な薬理学
的作用に起因するこの組み合わせは、喘息の症状および
関連する障害を、単独の薬物について公知の試薬より
も、より良好な様式で改善（ｅｌｅｖａｔｅ）するのに
有用である。

【００７１】

【実施例】本発明を、付随する実施例を参照してここに
記載する。これらの実施例は例示的であり、本発明の範
囲を制限することを意図しない。

【００７２】 （実施例Ｉ：錠剤） １．ニメスリド ： ２００ｍｇ ２．セチリジン二塩酸塩 ： １０ｍｇ ３．微細結晶セルロース ： １００ｍｇ ４．トウモロコシデンプン ： ４０ｍｇ ５．ＰＶＰ Ｋ−３０ ： ４ｍｇ ６．ラウリル硫酸ナトリウム ： １ｍｇ ７．ステアリン酸マグネシウム ： ４ｍｇ ８．コロイド状二酸化ケイ素 ： ６ｍｇ ９．デンプングリコレートナトリウム （Ｓｏｄｉｕｍ Ｓｔａｒｃｈ Ｇｌｙｃｏｌｌａｔｅ） ： １０ｍｇ １０．精製水 ： − １、２、３、および４を混合する。５および６を１０中
に溶解させる。これらを顆粒化し、そして混合する。乾
燥させ、軟化させ、そして７、８、および９と混合す
る。圧縮して、錠剤を得る。

【００７３】 （実施例ＩＩ：錠剤） １．ニメスリド ： ２００ｍｇ ２．セチリジン二塩酸塩 ： ５ｍｇ ３．微細結晶セルロース ： ８１ｍｇ ４．トウモロコシデンプン ： ３０ｍｇ ５．ポリオキシル（ｐｏｌｙｏｘｙｌ）４０ 水素化ヒマシ油 ： １ｍｇ ６．ＰＶＰ Ｋ−３０ ： ２ｍｇ ７．ステアリン酸マグネシウム ： ２ｍｇ ８．コロイド状二酸化ケイ素 ： ４ｍｇ ９．デンプングリコレートナトリウム ： ５ｍｇ １０．精製水 ： − １、２、３、および４を混合する。５および６を１０中
に溶解させる。これらを顆粒化し、そして混合する。乾
燥させ、軟化させ、そして７、８、および９と混合す
る。圧縮して、錠剤を得る。

【００７４】 （実施例ＩＩＩ：局所ゲル） １．ニメスリド ： １％ ２．セチリジン（適切な薬学的形態） ： ０．５％ ３．カルボポール １％ ４．ヒドロキシプロピルセルロース ： １．５％ ５．ＰＥＧ ４００ ： ２５％ ６．ジメチルスルホキシド ： １５％ ７．イソプロピルアルコール ： ４０％ ８．塩酸 ： ｐＨを調整する量 ９．プロピレングリコール ： ５％ １０．精製水 ： １０％ １を、５、６、および９にそれぞれ分散させる。２を、
８０％の１０に溶解させる。３および４を、激しく撹拌
しながら７中で分散させる。２つの溶液を分散液に添加
する。臭気が発生する。８を、残りの１０中で希釈し、
そしてｐＨを２〜６の範囲内に調整する。

【００７５】 （実施例ＩＶ：カプセル） １．ニメスリド ： ２００ｍｇ ２．セチリジン二塩酸塩 ： １０ｍｇ ３．トウモロコシデンプン ： ８０ｍｇ ４．ラウリル硫酸ナトリウム ： １．５ｍｇ ５．コロイド状二酸化ケイ素 ： ３．５ｍｇ 空の硬質ゼラチンカプセル。１、３、および５を、３０
メッシュを通してふるいにかけ、そして２および４を６
０メッシュを通してふるいにかける。均一に混合し、そ
して空の硬質ゼラチンカプセルを２９５ｍｇで満たす。

【００７６】 （実施例Ｖ：徐放二重層錠剤） Ａ． １．ニメスリド ： ２００ｍｇ ２．ラクトース ： １００ｍｇ ３．ヒドロキシプロピルメチルセルロース ： ３５ｍｇ ４．ポリオキシル４０水素化ヒマシ油 ： ２ｍｇ ５．ＰＶＰ Ｋ−３０ ： ４ｍｇ ６．ステアリン酸マグネシウム ： ２ｍｇ ７．コロイド状二酸化ケイ素 ： ２ｍｇ ８．イソプロピルアルコール ： ２ｍｇ １、２、および３を混合する。４および５を８中に溶解
させ、そしてこれらを顆粒化し、そして混合する。乾燥
し、軟化し、そして６および７とブレンドする。

【００７７】 Ｂ． １．セチリジン二塩酸塩 ： １０ｍｇ ２．ラクトース ： ２２５ｍｇ ３．トウモロコシデンプン ： ５５ｍｇ ４．ＰＶＰ Ｋ−３０ ： ３ｍｇ ５．ステアリン酸マグネシウム ： ３ｍｇ ６．デンプングリコレートナトリウム ： ４ｍｇ １０．精製水 − １、２、および３を混合する。４を１０中に溶解させ、
これらを顆粒化し、そして混合する。乾燥し、軟化し、
そして５および６とブレンドする。ＡおよびＢの顆粒を
二重層錠剤に圧縮する。

【００７８】 （実施例ＶＩ：ニメスリド（浸透ポンプ中）＋セチリジン錠剤） Ｉ 薬物層 ニメスリド ： ２００ｍｇ 塩化ナトリウム ： １５ｍｇ カルボポール９３４Ｐ ： １００ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ： １ｍｇ 浸透層 ポリエチレンオイル ： １００ｍｇ カルボポール９７４Ｐ ： １５０ｍｇ 塩化ナトリウム ： １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ： １ｍｇ べんがら （ｉｒｏｎ ｏｘｉｄｅ ｒｅｄ） ： ０．５ｍｇ ２層を別々に混合し、そして圧縮して二重層錠剤にす
る。

【００７９】 ＩＩ ケーシング層 酢酸セルロース ： ４％ ＰＥＧ ６００ ： ４％ 精製水 ： １０％ アセトン ： ８２％ 酢酸セルロースを、溶媒中に溶解させた。可塑剤を、溶
液に添加した。二重層錠剤を、適切な厚さのケーシング
層でコーティングした。薬物層に穴をあけて（ｄｒｉｌ
ｌ）、オリフィスを形成した。

【００８０】 ＩＩＩ セチリジンコーティング セチリジン塩酸塩 ： １０ｍｇ ヒドロキシプロピルメチルセルロース： ７ｍｇ ＰＥＧ ４００ ： ０．５ｍｇ イソプロピルアルコール ： 精製水 ： べんがら ： ０．０５ｍｇ コーティング溶液を調製し、そして１錠剤あたりセチリ
ジン二塩酸塩１０ｍｇで、工程ＩＩの錠剤をコーティン
グした。

【００８１】 （実施例ＶＩＩ:計量用量吸入剤） １．ニメスリド （１〜５ミクロンの範囲内） ： ３３％ ２．セチリジン二塩酸塩 （１〜５ミクロンの範囲内） ： ３．３％ ３．ラクトース ： ２％ ４．ソルビタントリオレエート ： ０．５％ ５．プロペラント（Ｐｒｏｐｅｌｌａｎｔ）１１４： ３０．６０％ ６．プロペラント１２ ： ３０．６０％ １、２、および３を、４、５、および６の混合物中で懸
濁させた。そして、当業者に周知の冷充填装置（ｃｏｌ
ｄ ｆｉｌｌｉｎｇ ａｐｐａｒａｔｕｓ）を用いて、
計量用量吸入アセンブリ（ａｓｓｅｍｂｌｉｎｇ）に充
填した。

【００８２】 （実施例ＶＩＩＩ：注射） １．ニメスリドカリウム塩 ： ２％ ２．セチリジン二塩酸塩 ： ０．３３％ ３．ベンジルアルコール ： ２％ ４．エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩 ： ０．００２％ ５．注入用の水 ： １００％まで ８０℃まで加熱することにより、４を９０％の５に溶解
させる。３を添加し、そして混合する。次いで、１およ
び２を加え、そして透明な溶液が形成されるまで撹拌す
る。５を用いて容積を１００％にする。０．２２μナイ
ロンメンブレンフィルターを通して濾過し、そしてバイ
アル／アンプル中に無菌的に充填する。

【００８３】

【表１】

【００８４】

【表２】

【００８５】

【表３】

【００８６】

【発明の効果】本発明によれば、抗ロイコトリエン、抗
ヒスタミン、抗アレルギー、および抗炎症作用を有す
る、ニメスリドおよびその塩とセチリジンとの新規な組
成物が得られる。この組成物は、鼻炎、気管支炎、喘
息、蕁麻疹などのアレルギー性障害の治療に有用であ
る。

フロントページの続き (72)発明者 アマルジット シン インド国 ニューデリー 110001， ス クール レーン 24， アショック プ ラザ 102 (72)発明者 ラジェシュ ジェイン インド国 ニューデリー 110001， ス クール レーン 24， アショック プ ラザ 102 (56)参考文献 特表 平８−501562（ＪＰ，Ａ) Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−Ｆｏｒｓ ｃｈｕｎｇ；ｖｏｌ．45，Ｎｏ．10，ｐ 1110−1114（1995) Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅ ｒｉｍｅｎｔａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇ ｙ；ｖｏｌ．110，Ｎｏ．１，ｐ139− 143（1997) Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ Ｒｅｓｅ ａｒｃｈ；ｖｏｌ．46，ｓｕｐｐｌ. Ｉ，Ｓ93−94，（1997) Ｊ．Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ．Ｉｍ ｍｕｎｏｌ．，ｖｏｌ．95，Ｎｏ．５− ｐｔ．１，ｐ979−986（1995) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 31/495 A61K 31/63 A61K 45/06 A61K 31/18 ＣＡ（ＳＴＮ) ＭＥＤＬＩＮＥ（ＳＴＮ)

Claims (8)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ニメスリドまたはその塩と、セチリジン
   とを、適切な薬学的基剤および賦形剤中に有する、抗喘
   息組成物。
2. 【請求項２】 前記ニメスリドが１〜５３部、前記セチ
   リジンが０．３〜３．３部、ならびに前記薬学的基剤お
   よび賦形剤が４４〜９８．５部で、前記組成物中に存在
   する、請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 前記組成物が、注射、局所送達システ
   ム、小児用懸濁液、カプセルまたは錠剤、二重層錠剤、
   持続性放出錠剤、局所ゲル、ワンスアデイ組成物、計量
   用量吸入剤の形態である、請求項１に記載の組成物。
4. 【請求項４】 ニメスリドまたはその塩と、セチリジン
   との、抗喘息組成物を製造する方法であって、該ニメス
   リドと該セチリジンとを均一にブレンドし、そして該混
   合物を、微細ふるいを通して、微細粉末の形態における
   粒子サイズを減少させ、該粉末を、以下の工程のいずれ
   か１つまたは全てに供して、所望の生成物を得ることを
   包含する、方法： （ａ）該均一な粉末を、２５±２℃の温度および５０％
   ±５の相対湿度において、賦形剤とブレンドし、そして
   空のゼラチンカプセル中に充填して、カプセル投薬形態
   を得る、工程； （ｂ）該均一なブレンド物を、周囲条件で顆粒化し、そ
   して６０℃を越えない温度で、一定の時間乾燥させて、
   約１％の水分含量を生じさせ、得られたブレンド物を、
   サイズの減少および潤滑化に供し、２５±２℃の温度お
   よび５０％±５の相対湿度において、圧縮して錠剤にす
   る、工程； （ｃ）該均一なブレンド物を、適切な希釈剤およびゲル
   化剤中に溶解させて、局所ゲルまたは経皮ゲルを形成す
   る、工程； （ｄ）該均一なブレンド物を、２５℃〜３５℃の温度範
   囲において、得られた溶液の撹拌、濾過、および滅菌の
   通常の条件下で、非経口投与に適切な溶媒中に溶解させ
   る、工程。
5. 【請求項５】 前記組成物が、ニメスリドとセチリジン
   とを、１：５〜１：４０の比で含む、請求項４に記載の
   方法。
6. 【請求項６】 ニメスリドとセチリジンとの微細粉末化
   ブレンド物を顆粒化するための顆粒化流体が、トウモロ
   コシデンプンおよび/またはポリビニルピロリドンであ
   る、請求項４に記載の方法。
7. 【請求項７】 局所ゲルおよび経皮性ゲル用の前記ニメ
   スリドとセチリジンとの微細ブレンド物を溶解させるた
   めの前記希釈剤およびゲル化剤が、ジメチルスルホキシ
   ドおよび/またはジメチルアセトアミドならびにカルボ
   ポールおよび/またはヒドロキシプロピルセルロースで
   ある、請求項４に記載の方法。
8. 【請求項８】 非経口投与のための前記ニメスリドとセ
   チリジンとの均一ブレンド物を溶解させるための溶媒
   が、水および/またはジメチルアセトアミドである、請
   求項４に記載の方法。