BRPI0711871A2 - composições farmacêuticas para liberação sustentada de fenilefrina - Google Patents
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Abstract
COMPOSIçõES FARMACêUTICAS PARA LIBERAçãO SUSTENTADA DE FENILEFRINA. A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica compreendendo fenilefrina em uma formulação de liberação sustentada só ou em combinação com outro ativo tal como uma anti-histamina, um analgésico, um antipirético ou um agente antinflamtório não-esteroidal ou uma mistura de dois ou mais outros ativos. Em uma modalidade preferida, a composição compreende uma forma de dosagem sólida com hidroxipropil metilcelulose e sódio de carboximetill celulose como uma matriz para a liberação sustentada de fenilefrina. A fenilefrina é liberada durante um período de tempo prolongado pela forma de dosagem sólida essencialmente independente de pH.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES FARMACÊUTICAS PARA LIBERAÇÃO SUSTENTADA DE FENI- LEFRINA".
Campo da Invenção
O campo da invenção é uma formulação de liberação sustentada para uma composição farmacêutica compreendendo fenilefrina como um ingrediente ativo. A composição compreende uma forma de dosagem sólida tal como um comprimido com hidroxipropil metilcelulose como um compo- nente principal do comprimido, e fenilefrina liberada durante um período de tempo prolongado pelo comprimido.
Antecedentes da Invenção
A Fenilefrina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são re- conhecidos por aqueles versados na técnica como descongestionantes na- sais seguros e eficazes para seres humanos. As formulaçãos comercialmen- te disponíveis incluem geléia nasal, gotas nasais e spray nasal (isto é Alco- nefrin® Nasal Drops ou Neo-Synephrine® Nasal Jelly) como também com- primidos de liberação oral imediata ou cápsulas de gelatina (isto é Sudafed PE™ ou DayQuil® LiquiCaps). Devido a média de vida curta in vivo, a feni- lefrina e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como atualmente formula- dos, são comumente administrados a cada quatro horas para o alívio da congestão nasal. Dessa maneira, existe uma necessidade de formulações de fenilefrina de liberação sustentada que podem ser administradas com menos freqüência, por exemplo, a cada oito ou doze horas
Formulações de liberação sustentada resultam em uma diminui- ção na freqüência de administração do fármaco, dessa maneira melhorando a aceitação do paciente. Além disso, os sistemas de liberação de fármaco sustentado produzem níveis de plasma terapêutico de ingredientes ativos constantes, quando comparados às flutuações vistas quando doses múlti- plas de uma formulação convencional são dadas. Sistemas de liberação de fármaco sustentada podem diminuir a gravidade e freqüência de efeitos cola- terais de dosagens múltiplas ou do sitema de liberação pulsada.
A Patente U.S. N9 4.792.452 descreve uma formulação de com- primido composto de até cerca de 45% em peso de um sal dependente de pH- de ácido algínico, até cerca de 35% em peso de um agente de gelifica- ção hidrocolóide independente de pH-, tampão e excipientes. A liberação dos fármacos é dessa maneira afetada pela variação do pH do trato gastrin- testinal. O pedido de patente australiana AU-B-56761/86 descreve exemplos de formulações de liberação sustentada para aspirina e teofilina que incluem hidroxipropilmetilceluloses específicas. O AU-B-56761/86 também descreve a fenilefrina com um dos pelos menos vinte e sete fármacos ou tipos de fár- macos que são fármacos típicos sensíveis a umidade.
Sumário da Invenção
Um objetivo da presente invenção é prover uma composição farmacêutica compreendendo fenilefrina que pode ser administrada oralmen- te numa base de duas vezes por dia, em uma formulação de liberação sus- tentada que distribui o fármaco em um padrão específico para fenilefrina não afetada pela variação do pH do trato gastrintestinal. Um objetivo adicional da invenção é prover uma composição farmacêutica compreendendo fenilefrina compatível com a incorporação de Ioratadina ou desloratadina ou outra anti- histamina.
Ainda outro objetivo da invenção é prover uma composição far- macêutica, em forma de dosagem sólida, que provê fenilefrina em uma for- ma de liberação sustentada, seja só ou em combinação com outro ativo co- mo uma ou mais anti-histamina, um analgésico, um anti-pirético, um não- esteroidal anti-inflamatório ou uma mistura de dois ou mais dos outros ati- vos, de tal maneira que a forma de dosagem sólida pode ser administrada para um indivíduo em uma base de uma ou duas vezes por dia para o alívio dos sintomas ou sinais associados com um resfriado, uma gripe ou uma a- lergia tal como rinite alérgica.
Para atender pelo menos um dos objetivos acima, em uma mo- dalidade, a invenção provê uma composição farmacêutica de liberação pro- longada compreendendo fenilefrina ou um sal da mesma farmaceuticamente aceitável, em uma matriz ou treliça hidrofílica, em que a matriz ou treliça de polímero hidrofílico compreende uma mistura de sal de sódio de hidroxipropil metilecelulose e carboximetil celulose, em que a composição ainda compre- ende um ou mais excipientes selecionados do grupo de um lubrificante, um glidante, um agente anti-aderente, e uma mistura de dois ou mais dos mes- mos, em que a composição é uma forma de dosagem sólida, e em que uma dose única da composição administrada a um indivíduo alcança uma con- centração de sangue/plasma terapêutica de fenilefrina no indivíduo por cerca de 8 a cerca de 14 horas.
Em outra modalidade, a invenção provê uma composição farma- cêutica de liberação prolongada compreendendo fenilefrina, ou um sal far- maceuticamente aceitável da mesma em uma matriz ou treliça de polímero hidrofílico, em que a matriz ou treliça de polímero hidrofílico compreende a mistura de sal de sódio de hidroxipropil metilecellulose e carboximetil celulo- se, em que a composição ainda compreende um ou mais excipientes sele- cionados do grupo de um lubrificante, um glidante, um agente anti-aderente, e uma mistura de dois ou mais dos mesmos, em que a composição é uma forma de dosagem sólida, e em que uma dose única da composição admi- nistrada para um indivíduo atinge uma concentração de sangue/plasma te- rapêutica de fenilefrina no indivíduo por cerca de 8 a cerca de 14 horas; e que a composição ainda compreende um ou mais ativos tais como uma anti- histamina, um analgésico, um anti-pirético, um antinflamatório não esteroidal ou uma mistura de dois ou mais ativos. Em certas modalidades preferidas, a anti-histamina é Ioratadina ou desloratadina disponíveis na composição em forma de liberação imediata. Em certas modalidades desse modo da inven- ção, a forma de dosagem sólida compreende um comprimido compreenden- do fenilefrina em forma de liberação sustentada em uma de duas camadas e tanto Ioratadina ou desloratadina ou um analgésico, antipirético ou um NSAID em forma de liberação imediata nas outras camadas.
A invenção ainda provê métodos para preparar e usar composi- ções farmacêuticas de liberação prolongada. Geralmente, o método de pre- paração compreende: preparar uma formulação de liberação prolongada de fenilefrina compreendendo incorporar fenilefrina ou um sal farmaceuticamen- te aceitável da mesma em uma matriz de polímero hidrofílico, em que a ma- triz de polímero hidrofílico compreende uma mistura de sal de sódio de hi- droxipropil metilcelulose e carboximetil celulose, combinando a matriz de polímero hidrofílico com um ou mais excipientes selecionados do grupo de um lubrificante, um glidante, um agente antiaderente, e misturas de dois ou mais dos mesmos, e compressão-pressão da mistura resultante em uma forma de dosagem sólida, em que uma dose única da formulação de libera- ção prolongada alcança uma concentração de sangue/plasma terapêutica de fenilefrina em um indivíduo por pelo menos cerca de 8 a cerca de 14 horas. Em certas modalidades, o método ainda compreende combinar um ou mais ativos adicionais com a mistura, antes da compressão-pressão.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende maleato de dexbromofeniramina e fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo cloridrato.
Breve Descrição das Figuras
A invenção pode ser compreendida por referência à figura, à descrição detalhada e ao exemplo ilustrativo que segue.
A figurai ilustra a concentração da fenilefrina livre (Pe) no san- gue/plasma após a administração de uma dose única de uma composição exemplar de acordo com a presente invenção compreendendo 30 mg de Pe ou sal do mesmo em forma de liberação sustentada (liberação sustentada de Pe) em comparação com a concentração de Pe na concentração de san- gue/plasma após a administração de três doses de uma formulação de libe- ração padrão compreendendo 10mg de Pe ou sal do mesmo (liberação ins- tantânea de -▲- Pe).
Descrição Detalhada da Invenção
O ingrediente ativo para as composições farmacêuticas em for- ma de liberação prolongada de acordo com uma modalidade da invenção é fenilefrina ou um sal da mesma farmaceuticamente aceitável. Os ingredien- tes ativos para as composições farmacêuticas de acordo com outras modali- dades da invenção são fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável, em forma de liberação prolongada, e pelo menos um de uma anti-histamina, um analgésico, anti-pirético e um fármaco não-esteroidal antinflamatório (NSAID). Sais farmaceuticamente aceitáveis de fenilefrina incluem cloridrato de fenilefrina. De acordo com a invenção, a fenilefrina é liberada de uma maneira firme ou essencialmente constante em vez de em explosões ou pul- sos discretos. As taxas de liberação para fenilefrina das composições, de acordo com a invenção, são altamente dependentes dos parâmetros de so- lubilidade para o ingrediente ativo de fenilefrina. Surpreendentemente, os resultados para outros ingredientes ativos, tais como aspirina ou teofilina, não são previsíveis para uma taxa de liberação particular de fenilefrina em composições de acordo com a invenção.
Em uma modalidade preferida, a composição farmacêutica pode incluir fenilefrina ou um sal da mesma e uma anti-histamina. As anti- histaminas de ação prolongada selecionadas de um ou mais dos grupos consistem de loratadina, desloratadina, azatidina, fexofenadina, terfenadina, cetirizina, astemizol, e levocabastina, ou seus sais farmaceuticamente acei- táveis podem ser incluídos. Anti-histaminas preferidas incluem loratadina e desloratadina. Loratadina é descrita na Patente U.S. No. 4.282.233 como uma anti-histamina não sedativa útil, por exemplo, no alívio de sintomas de rinites alérgicas sazonais tais como esopirro e coceira. O metabólito ativo de loratadina é desloratadina, que tem uma média de vida (t1/2) de aproxima- damente 15 a 19 horas. A Patente U.S. N- 5.595.997 descreve métodos e composições para tratar sintomas de rinites alérgicas sazonais usando des- loratadina. Loratadina e desloratadina estão disponíveis na forma de com- primidos convencionais que liberam o agente ativo de uma maneira conven- cional. Devido a média de vida longa da loratadina comparada à da fenilefri- na, a loratadina na formulação de acordo com a invenção está preferivel- mente disponível para liberação imediata. Por exemplo, loratadina ou deslo- ratadina podem estar presentes em um revestimento de polímero de libera- ção imediata sobre a superfície de uma forma de dosagem sólida tal como um comprimido. Tais revestimentos de liberação imediata podem ser película polimérica solúvel na água. Alternativamente, loratadina ou desloratadina podem estar presente em uma camada de liberação imediata composta de liberação imediata, com fenilefrina em um excipiente de camada de liberação sustentada para comprimidos, formando um comprimido de bi-camada.
De acordo com a invenção, uma quantidade de fenilefrina é for- mulada para liberação sustentada. Por liberação sustentada se quer dizer que o agente ativo torna-se disponível para bio-absorção no trato gastrintes- tinal durante um período de tempo prlongado, tal como cerca de 1 a cerca de 18 horas, preferivelmente cerca de 5 - 12 horas. O termo liberação susten- tada também abrange liberação prolongada, liberação controlada, ou distri- buição sustentada. A taxa de liberação do agente ativo é principalmente con- trolada pela dissolução do agente ativo em fluido gastrintestinal e difusão subseqüente do comprimido independente de pH, mas pode também ser influenciada por processos físicos de desintegração e erosão do comprimido. Devido a relativamente curta média de vida da fenilefrina, concentrações de sangue/plasma terapêuticas de fenilefrina são principalmente um resultado da liberação de fenilefrina do comprimido durante um período de tempo pro- longado. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção alcan- çam uma concentração sangue/plasma terapêutica de fenilefrina em um in- divíduo por pelo menos cerca de 8 a cerca de 14 horas de uma dose única. Em algumas modalidades, a fenilefrina é liberada do comprimido para resul- tar em uma concentração de sangue/plasma terapêutica de fenilefrina por cerca de 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 horas a partir de uma dose única. Em ou- tra modalidade preferida, a fenilefrina é liberada do comprimido para resultar em uma concentração de sangue/plasma terapêutica de fenilefrina por pelo menos cerca de 12 horas de uma dose única, mais preferivelmente em cerca de 12 horas. A taxa de liberação do comprimido é independente do pH, mas é altamente dependente do perfil de solubilidade para fenilefrina. Agentes ativos em vez de fenilefrina têm taxas de liberação diferentes de fenilefrina, e portanto não são previsíveis para composições de acordo com a invenção.
Como usado aqui a seguir, o termo uma "concentração de san- gue/plasma terapêutica de fenilefrina" significa uma concentração igual a pelo menos cerca de 50%, preferivelmente pelo menos cerca de 80% a 125% de AUC e/ou Cmax de fenilefrina, obtida quando três doses de uma formulação de liberação imediata padrão ou convencional, compreendendo 10 mg de fenilefrina ou sal da mesma, é administrada para um sujeito huma- no.
De acordo com a presente invenção, a forma de dosagem sólida compreende um ou mais polímeros hidrofílicos. Os polímeros hidrofílicos que podem ser usados na presente invenção incluem éteres de celulose tais co- mo hidroxipropil metilcelulose, hidroxipropilcelulose, ou outros solúveis na água ou polímeros dilatáveis e os similares. Um polímero hidrofílico preferido é hidroxipropil metilcelulose. Exemplos de polímeros de hidroxipropil metilce- lulose que podem ser usados na presente invenção incluem aqueles dispo- níveis de Dow Chemical Co. sob a marca registrada Methocel™, tais como, Methocel K15M, Methocel K100M, Methocel K4M e os similares.
Devido a alta solubilidade na água da fenilefrina, o uso de hidro- xipropil metil celulose por si mesmo resulta em difusão e liberação insatisfa- toriamente rápida do agente ativo. A combinação com o polímero hidrofílico listado acima pode ser um polímero hidrofílico adicional, tal como um políme- ro de poliacrilato ou um copolímero de ácido acrílico ou carboximetil celulose de sódio. Um polímero preferido para uso em combinação com hidroxipropil metilcelulose é o sal de carboximetil celulose de sódio. Embora não destina- do a ser limitado a qualquer mecanismo de ação particular, pensa-se que a combinação de polímeros forma uma matriz ou treliça com ingrediente ativo distribuído dentro da matriz. A combinação de sal de sódio de carboximetil celulose aniônico e hidroxipropil metilcelulose não-aniônico pode prover reti- culação mais forte da matriz, resultando em uma taxa de viscosidade mais alta e um difusão mais baixa através da matriz para o perfil de solubilidade particular da fenilefrina. A combinação de hidroxipropil metilcelulose e sal de sódio de carboximetil celulose inesperadamente permite o design de um per- fil de liberação que é específico e particular para fenilefrina.
As formas de dosagem de acordo com a invenção são sólidas, e podem tomar qualquer forma costumeira para administração oral, tal como um comprimido, uma pílula, uma cápsula, e os similares. Um exemplo prefe- rido da forma de dosagem sólida é um comprimido prensado. O comprimido pode formar uma matriz para a liberação dos ingredientes ativos. Formas de dosagem de acordo com a invenção podem ainda conter excipientes padrão, tais como um ou mais de um disintegrante, glidante, agente de ligação, e antiaderente. Excipientes padrão incluem talco, ácido esteárico, estearato de cálcio, estearato de magnésio, dióxido de silicone coloidal, sulfato de sódio de laurila, e os similares. Um antiaderente preferido é polivinilpirrolidona in- solúvel reticulado, sob a marca comercial Kollidon CL-M™ (BASF). Kollidon CL-M está preferivelmente presente em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso da forma de dosagem sólida. Em uma modalidade preferida, o Kollidon CL-M tem uma distribuição de tamanho de partícula de cerca de 90% de partículas menos do que 20 microns e cerca de 99% de partículas menos do que 400 microns, e uma área de superfície específica de cerca de 3 a cerca de 6 metros quadrados por grama.
Deverá ser levado em consideração que as composições farma- cêuticas da invenção podem também conter qualquer um ou mais outros aditivos, ou excipientes convencionalmente usados na formulação das com- posições farmacêuticas.
O sujeito para o qual a composição de acordo com a invenção deve ser administrada não está restrito. A dosagem de fenilefrina varia de- pendendo do tamanho e da idade do paciente, a gravidade dos sintomas, e os similares. A administração é preferivelmente realizada ajustando a dosa- gem com base na resposta do sujeito, e é preferivelmente administrada uma vez ou duas por dia. A dosagem pode estar presente em uma das diversas quantidades diferentes de fenilefrina tais como 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg e 30 mg, todas elas contendo a matriz de liberação sustentada, preferivel- mente administrada uma ou duas vezes por dia.
A dosagem de anti-histamina tal como Ioratadina ou desloratadi- na pode estar presente em quantidades diferentes tais como 1 - 20 mg; pre- ferivelmente 2,5 mg, 5 mg, ou 10 mg.
A dosagem de analgésico e/ou antipirético tal como aspirina, a- cetaminofeno etc. será conhecida daqueles versados na técnica e pode ser na faixa de 80 mg a 500 mg.
A dosagem de NSAID será conhecida daqueles versados na técnica e pode ser na faixa de 80 mg a 500 mg.
Exemplo
O exemplo não Iimitante a seguir é apresentado a fim de que a invenção possa ser mais prontamente compreendida.
Formulação do Exemplo 1
Um comprimido de liberação sustentada pode ser obtido com os componentes a seguir (em peso):
cloridrato de fenilefrina: 5 a 30%
hidroxipropil metilcelulose: 20 a 70%
carboximetil celulose de sódio: 5 a 50%
Kollidon CL-M: 0,1 a 10%
dióxido de silicone coloidal: 0,05 a 5%
estearato de magnésio : 0,5 a 2%
Os ingredientes acima são misturados até uma mistura uniforme ser obtida, e o comprimido feito sob pressão por compressão usando um puncionamento para fazer comprimidos formatados. Dureza, friabilidade e taxas de liberação de agente ativo são determinadas da maneira usual.
O comprimido de liberação sustentada descrito acima compre- endendo 30 mgs de Fenilefrina foi administrado para um sujeito humano e a concentração de fenilefrina livre no sangue/plasma foi determinada. Por comparação, três doses de 10 mgs de fenilefrina, em formulação de libera- ção imediata convencional, foram administradas para um sujeito humano e a concentração de Fenilefrina livre no sangue /plasma foi determinada. Os re- sultados são ilustrados na figurai. Como mostrado na figurai, a administra- ção de uma composição farmacêutica exemplar da presente invenção, com- preendendo fenilefrina em forma de liberação sustentada, alcançou uma concentração de sangue/plasma terapêutica de fenilefrina por pelo menos cerca de 8 horas.
Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende maleato de dexbromofeniramina e fenilefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável, por exemplo Cloridrato.
A partir da descrição acima, a pessoa pode verificar as caracte- rísticas essenciais da presente invenção e, sem desviar-se do espírito e es- copo da mesma, pode fazer várias mudanças e modificações na invenção para adaptá-la aos diversos usos e condições.
Claims (18)
1. Composição farmacêutica de liberação prolongada compre- endendo fenilefrina ou um sal da mesma farmaceuticamente aceitável em uma matriz ou treliça de polímero hidrofílico, em que a matriz ou treliça do polímero hidrofílico compreende uma mistura de hidroxipropil metilcelulose e sal de carboximetil celulose de sódio, em que a composição ainda compre- ende um ou mais excipientes selecionados do grupo de um lubrificante, um glidante, um agente antiaderente, e uma mistura de dois ou mais dos mes- mos, em que a composição é uma forma de dosagem sólida, e em que a dose única da composição alcança uma concentração de sangue/plasma terapêutica de fenilefrina em um indivíduo por cerca de 8 a cerca de 14 ho- ras.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, ainda compre- endendo um ou mais ativos selecionados do grupo que consiste de uma an- ti-histamina, um analgésico, um anti-pirético e um agente anti-inflamatório não-esteroidal em forma de liberação imediata.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, ainda compre- endendo Ioratadina ou desloratadina em forma de liberação imediata.
4. Composição farmacêutica de liberação prolongada compre- endendo um comprimido de duas camadas, uma camada compreendida de uma matriz de liberação sustentada compreendendo uma mistura de hidro- xipropil metilcelulose e sal de sódio carboxi-metil celulose, administrado com fenilefrina ou um sal da mesma e a outra camada compreendida de uma camada de liberação imediata contendo outro ativo selecionado de um ou mais de uma anti-histamina, um analgésico, um antipirético e um agente an- ti-inflamatório não-esteroidal, em que a dose única administrada da compo- sição alcança uma concentração de sangue/plasma terapêutica de fenilefrina em um indivíduo por cerca de 8 a cerca de 14 horas.
5. Composição de acordo com reivindicação 4, em que o outro ativo é Ioratadina ou desloratadina.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a feni- lefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável está presente em cerca de 5 a cerca de 30% em peso da forma de dosagem sólida.
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que a hi- droxipropil metilcelulose está presente em cerca de 20 a cerca de 70% em peso da forma de dosagem sólida.
8. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o sal de sódio de carboximetil celulose está presente em cerca de 5 a cerca de -50% em peso da forma de dosagem sólida.
9. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o agen- te antiaderente é polivinilpirrolidona em uma quantidade de cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso da forma de dosagem sólida.
10. Composição de acordo com a reivindicação 9, em que a po- livinilpirrolidona tem uma distribuição de tamanho de partícula de cerca de -90% de partículas menos de que 20 microns e cerca de 99% de partículas menos do que 400 microns.
11. Composição de acordo com a reivindicação 9, em que a po- livinilpirrolidona tem uma área de superfície específica de cerca de 3 a cerca de 6 metros quadrados por grama.
12. Composição de acordo com a reivindicação a 1, ainda com- preendendo um revestimento de película polimérica solúvel na água.
13. Composição de acordo com a reivindicação 12, em que a película polimérica solúvel na água contém Ioratadina ou desloratadina.
14. Método de preparar uma formulação de liberação prolongada de fenilefrina compreendendo incorporar a fenilefrina ou um sal da mesma farmaceuticamente aceitável em uma matriz de polímero hidrofílico, em que a matriz de polímero hidrofílico compreende uma mistura de sal de sódio de hidroxipropil metilcelulose e carboximetil celulose, combinando a matriz de polímero hidrofílico com um ou mais excipientes selecionados do de um lu- brificante, um glidante. um agente antiaderente, e misturas de dois ou mais dos mesmos, e comprimindo-pressionando a mistura resultante em uma forma de dosagem sólida, em que a dose única da formulação de liberação prolongada alcança uma concentração sangue/plasma terapêutica de fenile- frina em um indivíduo por cerca de 8 a cerca de 14 horas.
15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que a dose única da formulação de liberação prolongada alcança uma concentração terapêutica de sangue e soro de fenilefrina por cerca de 12 horas.
16. Método de tratar os sintomas de resfriado, gripe, ou alergias em um indivíduo compreendendo administrar uma composição de acordo com a reivindicação 1 para uma pessoa.
17. Método de acordo com reivindicação 16, em que a dose úni- ca da composição alcança uma concentração de sangue/plasma terapêutica de fenilefrina por cerca de 12 horas.
18. Método de acordo com a reivindicação 16, em que a fenile- frina na composição é liberada da forma de dosagem sólida no fluido gastrin- testinal em uma taxa independente do pH-.
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