PL177315B1

PL177315B1 - Lek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej

Info

Publication number: PL177315B1
Application number: PL94304860A
Authority: PL
Inventors: Johannes H.A. Bartholomäus
Original assignee: Gruenenthal Gmbh
Priority date: 1993-09-03
Filing date: 1994-09-01
Publication date: 1999-10-29
Also published as: UA26455C2; DK0642788T3; DE4329794C2; ECSP941148A; ZA946775B; EP0642788B1; FI113336B; HK1010447A1; BR9403030A; JPH07196482A; FI944035A; DE59406075D1; CA2131350A1; DE4329794A1; JP3954117B2; CA2131350C; LTIP2033A; ATE166575T1; SI0642788T1; CZ214094A3

Abstract

1 Lek w postaci tabletek o przedluzonym uwalnianiu substancji czynnej, znamienny tym, ze jako substancje czynna zawiera 10-85% wagowych co najmniej jednej niewrazliwej na wilgoc, fizjologicznie dopuszczalnej soli tramadolu, a jako farmaceutycznie dopuszczalna substancje matrycotwórcza zawiera 10-40% wagowych co najmniej jednego eteru celulozy i/lub estru celulozy, który w 2 % wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C wykazuje lepkosc równa 3000-150000 mPas PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest lek w postaci doustnie podawanych tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Te doustnie podawane tabletki zawierająniewrażliwą na wilgoć, fizjologicznie dopuszczalną sól tramadolu i co najmniej jedną farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą.

Chlorowodorek tramadolu, czyli chlorowodorek (1RS;2RS)-2-[(dwumetyloamino)-metylo]-1-(3-metoksyfenylo)-cykloheksanolu, jest środkiem przeciwbólowym, skutecznym w przypadku silnych i średniosilnym bólów. Wszystkie obecnie znajdujące się na rynku postacie leków uwalniają chlorowodorek tramadolu niezwłocznie, toteż ten lek musi dla osiągnięcia silnej skuteczności terapeutycznej w przypadku utrzymujących się bólów być przez pacjentów przyjmowany 3-4 razy dziennie. Dla pacjentów byłoby przeto ułatwieniem, gdyby częstotliwość przyjmowania leku mogła być zredukowana do 1 -2 razy dziennie.

Fachowcowi znane są rozmaite zasadnicze postacie wykonania preparatów o przedłużonym działaniu. I tak np już w zgłoszonym w dniu 19 kwietnia 1960 r. opisie patentowym US-PS nr 3065143 ujawnia się tabletkę o przedłużonym działaniu, zawierającą farmaceutycznie dopuszczalną gumę hydrofilową, która szybko absorbuje wodę i w temperaturze 37°C pęcznieje, a której zawartość w tabletce stanowi co najmniej jedną trzecią część tabletki. Jeśli tabletkę tę doprowadzi się do zetknięcia ze środowiskiem wodnym przewodu żołądkowo-jelitowego, to tworzy się na powierzchni tabletki bariera żelowa, która ogranicza szybki rozpad tabletki i szybkie uwolnienie substancji czynnej, umożliwia zaś powolny rozpad z uwalnianiem substancji czynnej w ciągu co najmniej 4 godzin. Przykłady pokazująjednak, że na uwalnianie substancji czynnej z tych tabletek wywiera wpływ na wartość pH odczynu. Ponadto opisuje się, że dla uwolnienia substancji czynnej zewnętrzna warstwa żelowa odcina się przez ruch w przewodzie żołądkowojelitowym, dzięki czemu substancja czynna uwalnia się z tego żelu. Równocześnie na następnie

17-7 315 wolnej powierzchni tabletki tworzy się nowa warstwa żelowa. Na uwalnianie substancji czynnej zatem wywierają wpływ również obciążenia mechaniczne Dalej opisuje się, ze szybkość uwalniania jest zależna od stosunku wagowego substancji czynnej do hydrofilowej gumy roślinnej oraz od zawartości hydrofilowej gumy roślinnej w tabletce

W opisie patentowym US-PS nr 4389393 (powtórnie zbadany certyfikat B1 nr 4,389,393) ujawnia się substancją nośnikową dla wrażliwych na wilgoć substancji czynnych, który ukształtowany i wytłoczony w postaci stałej jednostki dawkowania, wykazuje po zaaplikowaniu regularne i przedłużone uwalnianie substancj i czynnej Ten materiał nośnikowy składa się z jednej lub więcej hydroksypropylometyloceluloz lub z mieszaninyjednej lub więcej hydroksypropylometyloceluloz i w co najwyżej 30% wagowych z metylocelulozy, soli sodowej karboksymetylocelulozy i/lub z innego eteru celulozy, przy czym co najmniej jedna z tych hydroksymetylopropyloceluloz wykazuje zawartość 16-24% wagowych grup metoksy, zawartość 4-32% wagowych grup hydroksypropoksy i liczbową średnią masę cząsteczkową co najmniej 50000. W tej dawce jednostkowej materiał nośnikowy jest zawarty w ilości do 30% wagowych lub mniej i powoduje, ze po zaaplikowaniu są co najmniej 4 godziny potrzebne dla uwolnienia z postaci dawkowania 94,4% substancji czynnej, wrażliwej na wilgoć

WInt J. Pharm Tech &Prod.Mfr. 5,1 (1984) opisuje się hydrofilowe substancje matrycowe, zwłaszcza hydroksypropylometylocelulozy, dla doustnych postaci dawkowania o kontrolowanym uwalnianiu substancji czynnej Na stronach 4-6 tego dokumentu wywodzi się, że szybkość uwalniania substancji leczniczej zależy zarówno od lepkości, jak i od wagowego udziału stosowanego polimeru Ponadto na uwalnianie wywierają wpływ wielkość i postać jednostki dawkowania, natomiast praktycznie nie istnieje żadna zależność od procesu sporządzania na drodze granulowania lub bezpośredniego tabletkowania. W przeciwieństwie do tego typu silny wpływ na uwalnianie substancji czynnej wykazująróżne wypełniacze w recepturze Zgodnie z tamże podanymi fig 16 i 18 nierozpuszczone substancje pomocnicze powodująprzyspieszenie uwalniania aż po całkowite zniesienie efektu kontrolowanego uwalniania, niezależnie od tego, czy te substancje, takie jak np mikrokrystaliczna celuloza, mogąpęcznieć, czy też te substancje, takie jak np. wodorofosforan wapniowy, nie są zdolne do pęcznienia

Z Int J Pharm. 40,223 (1987) wiadomo, ze szybkość uwalniania substancji czynnej z tabletki o przedłużonym działaniu, której substancją matrvcotwórcz;i jest hydroksypropylometyloceluloza, zależy od stosunku wagowego substancji czynnej do hydroksymetylopropylocelulozy Im bardziej jest ten stosunek przesunięty na korzyść substancji czynnej, tym większa jest szybkość uwalniania W preparatach zawierających więcej niż 50% wagowych wypełniacza wpływ na szybkość uwalniania wywiera się poprzez rodzaj stosowanych substancji pomocniczych Częściowe zastąpienie hydroksypropylometylocelulozy wypełniaczem i związane z tym zmniejszenie zawartości hydroksypropylometylocelulozy w preparacie prowadzi do zwiększenia szybkości uwalniania

Opisane w J Pharm. Sci. 57, 1292 (1968) matrycowe tabletki o przedłużony działaniu prowadzą w przypadku zwiększenia rozpuszczalnych zawartości w hydrofilowej matrycy do zwiększenia szybkości uwalniania.

Celem wynalazku jest zatem opracowanie leku w postaci tabletek do podawania doustnego, z których niewrażliwa na wilgoć, fizjologicznie dopuszczalna sól tramadolu przewlekle uwalniałaby się niezależnie od wartości pH środowiska uwalniania i niezależnie od rodzaju i ilości wypełniaczy Ponadto w przypadku zadanej masy i postaci tabletek profil uwalniania powinien być niezależny od zawartości substancji czynnej i od ilości substancji matrycowej Pod określeniem “profil uwalniania” rozumie się uwolniony udział substancji czynnej w procentach wagowych całej zawartości podanej substancji czynnej względem czasu badania.

Stwierdzono, ze wysokie wymagania postawione zawierającej sól tramadolu postaci o przedłużonym działaniu spełnia lek w postaci tabletek, zawierający niewrażliwą na wilgoć sól tramadolu, który to lek zawiera dobraną, farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycową

Lek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, wyróżnia się według wynalazku tym, że jako substancję czynną zawiera 10-85% wagowych co najmniej jed4

177 315 nej niewrażliwej na wilgoć, fizjologicznie dopuszczalnej soli tramadolu, ajako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą zawiera 10-40% co najmniej jednego eteru celulozy i/lub estru celulozy, który w 2% wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C wykazuje lepkość 3000-150000 mPas.

Korzystnie jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą stosuje się co najmniej jeden eter celulozy i/lub ester celulozy, który w 2% wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20 ^UC wykazuje lepkość 10000-150000 mPas. Szczególnie odpowiednimi farmaceutycznie dopuszczalnymi substancjami matrycotwórczymi są składniki wybrane ze zbioru obejmującego mctylobydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, metylocelulozy, etylocelulozy i karboksymetylocelulozy, a zwłaszcza składniki wybrane ze zbioru obejmującego metylohydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy i hydroksypropylocelulozy

Leki według wynalazku zawierają korzystnie 25-70% wagowych przewlekle uwalnianej substancji czynnej i 10-40% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnej substancji matrycotwórczej .

W lekach według wynalazku jako dalsze składniki mogąbyć zawarte farmaceutycznie rozpowszechnione substancje pomocnicze, takie jak wypełniacze, przykładowo laktoza, mikrokrystaliczna celuloza lub wodorofosforan wapniowy, oraz środki poślizgowe, smarujące i regulujące płynność, przykładowo krzemionka wysokodyspersyjna, talk, stearynian magnezu i/lub kwas stearynowy, przy czym ich łączna zawartość w tabletce odpowiada 0-80% wagowych, korzystnie 5-65% wagowych.

Nieraz szybkość uwalniania substancji czynnej jest w leku zależna od wartości pH. Wartość ta podczas żołądkowo-jelitowego przejścia leku może fluktuować w zakresie wartości pH od poniżej 1 do około 8 Wahania te u przyjmującej osoby w porównaniu z inną osobą mogą być różne. Nawet w przypadku jednej i tej samej osoby może dla jednego przyjęcia leku w porównaniu z innym przyjęciem leku wystąpić różniący się profil wartość pH-czas podczas przejścia żołądkowo-jelitowego. Jeśli szybkość uwalniania substancji czynnej z leku jest zależna od wartości pH, to może to prowadzić do różniących się szybkości uwalniania in vivo Profile uwalniania soli tramadolu z leku według wynalazku sąjednak nieoczekiwanie niezależne od wartości pH, takiej jaka może wystąpić fizjologicznie podczas przejścia żołądkowo-jelitowego. Profile uwalniania w przypadku wartości pH środowiska równej 1,2, 4,0 i 6,8 są zarówno wzajemnie identyczne, jak i identyczne w porównaniu z uwalnianiem podczas profilu czasowego wartości pH od pH = 1,2 do pH ponad 2,3 i od pH = 6,8 do pH = 7,2.

W przeciwieństwie do poprzednio omówionego stanu techniki szybkość uwalniania soli tramadolu z leku według wynalazku jest niezależna zarówno od lepkości substancji matrycotwórczej w 2% roztworze, mieszczącej się w zakresie 3000-150000 mPas, jak i jest niezależna od zawartości substancji matrycotwórczej oraz wypełniacza w leku.

Poza tym dla profilu uwalniania leku z zawierającej sól tramadolu, zgodnej z wynalazkiem tabletki o przedłużonym działaniu jest nieistotne to, czy w przypadku pozostałych niezmienionych rozmiarów i niezmienionego składu w odniesieniu do substancji czynnej, substancji matrycotwórczej i fakultatywnych składników, jako wypełniacz stosuje się wypełniacz rozpuszczalny w wodzie, przykładowo laktozę, nierozpuszczalny wypełniacz niepęczniający w środowisku wodnym, przykładowo wodorofosforan wapniowy, bądź tez wypełniacz pęczniejący w wodzie, przykładowo celulozę mikrokrystaliczną. Wszystkie tego rodzaju leki wykazująpokrywające się profile uwalniania.

Ponieważ w szczególności chlorowodorek tramadolu jest łatwo rozpuszczalny w środowisku wodnym i na podstawie stanu techniki zawartość rozpuszczalnych składników w składzie leku wywiera wpływ na szybkość uwalniania, powinnyby preparaty o różnej zawartości soli tramadolu mieć różne profile uwalniania. Tak samo na podstawie stanu techniki zmiana stosunku soli tramadolu do substancji matrycotwórczej powinnaby prowadzić do zmiany profilu uwalniania. Nieoczekiwanie okazało się jednak, że zgodne z wynalazkiem leki o różnej zawartości substancji czynnej, w których łączna ilość niewrażliwej na wilgoć, fizjologicznie dopuszczalnej soli tramadolu i rozpuszczalnego lub nierozpuszczalnego wypełniacza utrzymywano na stałym po177 315 ziomie, wykazują identyczne profile uwalniania w przypadku pozostałych niezmienionych rozmiarów, niezmienionej łącznej masy i niezmienionego składu tabletek, w odniesieniu do substancji matrycotwórczej i do fakultatywnych substancji pomocniczych

Leki według wynalazku mogąwystępować zarówno jako zwykłe tabletki, jak i tez jako tabletki powlekane, przykładowo tabletki pokryte błonkąlub drażetki. Na tabletki powlekane można stosować jedną lub kilka warstw powłokowych. Jako materiał powłokowy nadają się znane metylohydroksypropylocelulozy, które wywierają tylko nieznaczny wpływ na profil uwalniania leku według wynalazku Znane fachowcowi powłoki dyfuzjne, przykładowo na bazie zdolnych do pęcznienia, lecz w wodzie nierozpuszczalnych poli(met)akrylanów, prowadzą do jeszcze silniej zahamowanych uwalniań substancji czynnej z leku według wynalazku. Zawierające substancję czynną, przewlekle tę substancję czynną uwalniające rdzenie tabletek o zawartości 10-85% wagowych, zwłaszcza 25-70% wagowych, substancji czynnej można na drodze znanych fachowcowi sposobów', takich jak drazetkowanie, natryskiwanie roztworów lub zawiesin albo nanoszenie proszku, otoczyć osłonkąz dodatkowej substancji czynnej, którą uwalnia się jako dawkę inicjującą a nie opóźnioną Dalsze postacie wykonania stanowią tabletki wielowarstwowe i płaszczowe, w przypadku których co najmniej jedna sól tramadolu dzięki farmaceutycznie dopuszczalnej substancji matrycotwórczej uwalnia się z opóźnieniem w jednej lub w kilku warstwach tabletki wielowarstwowej o zawartości korzystnie 25-70% wagowych substancji czynnej, bądź w rdzeniu tabletki płaszczowej o zawartości korzystnie 25-70% wagowych substancji czynnej, nieopóźnione zaś uwalnianie soli tramadolu następuje w jednej lub w kilku warstwach tabletki wielowarstwowej bądź w zewnętrznej warstwie osłonowej tabletki płaszczowej. Tabletki wielowarstwowe i płaszczowe mogą zawierać jedną lub kilka powłok bez substancj i czynnej

Wytwarzanie leków według wynalazku odznacza się wysokąpowtarzalnościąwłaściwości uwalniania w otrzymanych preparatach zawierających sól tramadolu Podczas składowania co najmniej w ciągu roku nie występują żadne zmiany profilu uwalniania w lekach według wynalazku

Przy jednokrotnym lub dwukrotnym codziennym przyjmowaniu tabletki według wynalazku przez pacjenta osiąga się w przypadku silnych utrzymujących się bólów silną skuteczność terapeutyczną. Podane poniżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek

Przykład 1 Tabletki matrycowe o następującym składzie jednej tabletki

Chlorowodorek tramadolu 100 mg

Metylohydroksypropyloceluloza Type 2208, 100000 mPas (wytwórca Dow Chemical Company Midland/USA) 85 mg wodorofosforan wapniowy 62 mg krzemionka wysokodyspersyjna 5 mg stearynian magnezu 3 mg wytworzono w szarzy o wielkości 200 g w niżej omówiony sposób.

Wszystkie składniki przesiano przez sito 0,63 mm, mieszano w mieszarce sześcianowej w ciągu 10 minut i w mimośrodowej tabletkarce Korsch EK 0 wytłoczono tabletki o średnicy 9 mm, o promieniu wypukłości 8,5 mm i o średniej masie 255 mg. W taki sam sposób wytworzono tabletki matrycowe o masie 255 mg każda i o następującym składzie jednej tabletki.

chlorowodorek tramadolu 150 mg

Metylohydroksypropyloceluloza Type 2208, 100000 mPas 85 mg wodorofosforan wapniowy 12 mg krzemionka wysokodyspersyjna 5 mg stearynian magnezu 3 mg

Uwolnienie chlorowodorku tramadolu in vitro z tych preparatów lekowych określono według DAB 10 w aparaturze z mieszadłem łapowym. Temperatura ośrodka rozpuszczania wynosiła 37°C a prędkość obrotowa mieszadła była równa 75 obrotów/minutę. Na początku badania każdą tabletkę umieszczano w każdorazowo 600 ml syntetycznego soku żołądkowego o wartości pH = 1,2 Po upływie 30 minut, dodając ług sodowy, podwyższano wartość do pH = 2,3, po upływie dalszych 90 minut do pH = 6,5 i po upływie dalszych 60 minut do pH = 7,2. Uwolnione

177 315 ilości substancji czynnej, znajdujące się w ośrodku rozpuszczania w poprzednio wspomnianych momentach czasu, określano spektrofotometrycznie. Oznaczono wartości uwalniania (wartości średnie z n=3) podanej w tabeli 1.

Tabela 1

Czas w minutach	Uwolniony udział w % wagowych zawartej w tabletce ilości
100 mg chlorowodorku tramadolu	150 mg chlorowodorku tramadolu
30	26	25
60	39	37
120	57	56
300	24	86
720	99	⁹²

Krzywe uwalniania in vitro tych tabletek, zawierających po 100 mg lub 150 mg chlorowodorku tramadolu, są przedstawione na fig. 1.

Przykład II. Tabletki matrycowe o następującym składzie jednej tabletki chlorowodorek tramadolu 200 mg

Metylohydroksypropyloceluloza Type 2208, 100000 mPas (Wytwórca Shin Etsu, Tokio/Japonia) 105 mg wodorofosforan wapniowy 36 mg krzemionka wysokodyspersyjna 5 mg stearynian magnezu 4 mg wytworzono w szarży o wielkości 525 g w niżej omówiony sposób.

Chlorowodorek tramadolu, metylohydroksypropylocelulozę, wodorofosforan wapniowy oraz po 50% całej ilości krzemionki i stearynianu magnezu przesiano przez sito 0,5 mm i mieszano w ciągu 10 minut w mieszarce sześcianowej. Otrzymaną mieszaninę sprasowano w mimośrodowej tabletkarce typuKorsch EK 0 do postaci 16i wyprasek o średnicy 20 mm. Po rozdrobnieniu tych wyprasek za pomocą sita 1 mm dodano pozostałe ilości krzemionki i stearynianu magnezu Z otrzymanej mieszaniny następnie w mimośrodowej tabletkarce typu Korsch EK 0 wytłoczono tabletki o średnicy 10 mm, o promieniu wypukłości 8 mm i o średniej masie 350 mg każda.

Uwalnianie in vitro substancji czynnej zbadano analogicznie do przykładu I. Otrzymano wartości uwalniania (wartości średnie z n=2) zestawione niżej w tabeli 2.

Tabela 2

Czas w minutach	Uwolniony udział w % wagowych
30	22
60	32
120	42
300	76
720	100

Przykład III Wytworzone według przykładu II tabletki powleczono sposobem Wurste/a za pomocą zawiesiny lakierowej o następującym składzie:

Eudragit RL30D (wytwórca: Rohm, Darmstadt/RFN) 18,2 części wagowych

Talk 8,2 2ζςέα dwutlenek tytanu 6,5 c zęści waggwych glikol polietylenowy 6000 (wytwórca: Hoechst AG, Frankfurt/RFN) 1,6ccęści wagovych cytrynian trójetylowy 1,1 ccęścιwaggwych zdejonizowana woda 64,4 cześcc wagowych.

Średnia masa zastosowanych rdzeni tabletek po naniesieniu lakieru zwiększyła się o 20 mg. Uwalnianie in vitro substancji czynnej z tabletek powleczonych błonkązbadano analogicznie do przykładu I. Otrzymano wartości uwalniania (wartości średnie z n=2) zestawione niżej w tabeli 3

Tabela 3

Czas w minutach,	Uwolniony udział w % wagowych
30	10
60	22
120	39
300	69
720	96

Przykład IV. Analogicznie do przykładu II wytworzono tabletki o średniej masie 350 mg każda, w których jednakże wodorofosforan wapniowy zastąpiono przez 36 mg mikrokrystalicznej celulozy PH 101 (wytwórca: FMC, Filadelfia/Stany Zjednoczone Ameryki), a metylohydroksypropylocelulozę albo przez 105 mg metylohydroksypropylocelulozy typu 2208 o lepkości 15000 mPas (wytwórca Shin Etsu) albo przez 105 mg metylohydroksypropylocelulozy typu 2208 o lepkości 50000 mPas (wytwórca Shin Etsu). Uwalnianie in vitro substancji czynnej zbadano analogicznie do przykładu I Otrzymano wartości uwalniania (wartości średnie z n = 3) zestawione niżej w tabeli 4.

Tabela 4

Czas w minutach	Uwolniony udział w % wagowych tabletki, zawierającej substancję matrycotwórczą o lepkości
15000 mPas	50000 mPas
30	23	23
60	35	34
120	51	50
300	79	79
720	103	103

Krzywe uwalniania in vitro z preparatów tabletek, które zawierają metylohydroksypropylocelulozę o lepkości 15000 mPas lub metylohydroksypropylocelulozę o lepkości 50000 mPas, są przedstawione na fig. 2.

Przykład V. Analogicznie do przykładu II wytworzono tabletki o średniej masie 350 mg każda i o następującym składzie jednej tabletki.

chlorowodorek tramadolu 220 mg

Metylohydroksypropyloceluloza Type 2208. 50000 mPas (wytwórca: Shin Etsu) 50 mg mikrokrystaliczna celuloza PH 101 91 mg krzemionka wysokodyspersyjna 5 mig stearynian magnezu 4 mig

Uwalnianie in vitro substancji czynnej zbadano analogicznie do przykładu I, przy czym otrzymano wartości uwalniania (wartości średnie z n=3) zestawione niżej w tabeli 5.

177 315

Tabela 5

Czas w minutach	Uwolniony udział w % wagowych
30	21
60	33
120	49
300	78
720	98

Krzywe uwalniania in vitro z tabletek, które zawieraaąalbo 50 mg, odpowiednio 14% wagowych, albo 105 mg, odpowiednio 30% wagowych (patrz przykład IV), metylohydroksypropylocelulozy o lepkości 50000 mPas, są przedstawione na fig. 3.

Przykład VI. Tabletki matrycowe o następującym składzie jednej tabletki' chlorowodorek tramadolu 100 mig metylohydroksypropyloceluloza Type 2910, 10000 mPas (wytwórca: Dow Chemical Company) 40 mg mikrokrystaliczna celuloza PH101 2(6 mg krzemionka wysokodyspersyjna 2 mg stearynian magnezu 2 mg wytworzono analogicznie do przykładu II w szarzy o wielkości 510 g Otrzymane tabletki miały średnicę 8 mm, promień wypukłości 7,5 mm i średnią masę 170 mg

Uwalnianie in vitro substancji czynnej zbadano analogicznie do przykładu I Otrzymano wartości uwalniania (wartości średnie z n=2) zestawione niżej w tabeli 6

Tabela 6

Czas w minutach	Uwolniony udział w % wagowych
30	25
60	40
120	59
300	89
720	105

Przykład VII. Tabletki matrycowe o następującym składzie jednej tabletki chlorowodorek tramadolu 110 mg metylohydroksypropyloceluloza 30000 mPas (o nazwie Klucel HXF) (wytwórca Hercules, Dusseldorf/RFN) H5 mg mikrokrystaliczna celuloza PH 101 86 mg krzemionka wysokodyspersyjna 5 mg stearynian magnezu 4 mig wytworzono analogicznie do przykładu II w szarzy o wielkości 350 g Zbadanie uwalniania in vitro substancji czynnej analogicznie do przykładu 11 dało wartości uwalniania (wartości średnie z n=2) zestawione niżej w tabeli 7

Tabela 7

Czas w minutach	Uwolniony udział w % wagowych
30	25
60	35
120	50
300	75
720	100

177 315

Przykład VIII Tabletki matrycowe o następującym składzie jednej tabletki:

chlorowodorek tramadolu 150 mg hydroksypropyloceluloza 100000 mPas (o nazwie.Klucel HXF) (wytwórca: Hercules, Dusseldorf/RFN) 105 mg mikrokrystaliczna celuloza PH 101 8(5 mg krzemionka wysokodyspersyjna 5 mg stearynian magnezu 4 mg wytworzono analogicznie do przykładu II w szarży o wielkości 350 g. Zbadanie uwalniania in vitro substancji czynnej analogicznie do przykładu I dało wartości uwalniania (wartości średnie z n=2) zestawione niżej w tabeli 8.

Tabela 8

Czas w minutach	Uwolniony udział w % wagowych
30	20
60	32
120	48
300	75
720	100

177 315 ι—ι

Ο

C

N

O

O		Cl
CM			•W
r-		<~-t	•n
		rr^-	0
		<D	c
		3	β
			X)
		x	cn
		u	-Q
		>1	α
		C	π
S		0
\g		N	Ci
		Ui
		c
		3	O
		—1	lD
		>	t—i
		3	.3
		N	3
o			>—-i
oo
'’Τ	r-*	—- *	Ci
	ϋ	r~i
	03
	χ)	rr»	O
	73	CC	o
	r-*	z=	1—f
	-H	π
	C	U.
s	S	C_	o >1
crt		73	O
	W	o	cC
	03	U	•m
	N	c	03
	O		3
		c	1)
		»*	•H
		0	3
O		ί-	03
T		ο	N
cs		r—i
		zz
		0	C

		oi	<u
		Ή	«-Η
		C	C
		CC	03
		•Ή	xJ
O		C
cs		r~H	M
		m
		3	τ
		3	Ό
			03
		Φ	rM
		3
		>,	>
		N	N
		U	U
O			04

X—I cr

L_ ^□Αλο&βλ % λ osoąr euoyuąoMn

(U
			N
		σ>	0
o CM r*		γΉ	r—I
		T3	r—i
		(U	<D
		2	G
			c
			i—ł
		G	>1
		>1	m!
		c	c
o		σ	c
Φ		N
		U
		c	m
			aa
		4J	c
		>,	u
			c
			>,
		N
O			c
oo			Γ—i	cn
’ΤΓ		i	>(	Π3
	ł—	i—(	aa	Ł
	o	c	G	s
	tO	Tj	£
	aa	tO		o
	3	£		o
	C	to	O	o
		C	>1	o
o	s;	=->	G	ΙΠ
§			(3
	2	—	-r-i	£
		oz	fC
	tn	u.	C	r—I
	(Z	o	G	CC
	N	Tj	Ή
	ϋ	c	>	cn
		3	to	<c
		G	N	c.
O		G ν^,		c
’Τ es		r—ł	aa	O
		«c	OJ	O
		G	aa	o
			G	LO
		tO	i—ł	«—ł
		H
		C	to	0
		to		-O
		•łS		r—»
O		c	>	03
Γ4		i—1	HI
“		(0		-H
		3	3	υ
		3	Ό	xn
			<0
		G	H
		3	aa	Cą
		>1	>1	ω
		N	N	rH
		i-l	Cl
o			Ca	O

u_

CM

CD ąoKrtobeM % λ osct- ęuoyujown

177 315

Ο

ΓΜ rο οο

ΊΤ

Ο es ąoAAofiPM % α ρΞογτ suoTuyoAn £

ο (ΰ

4-5 □

C •Ή £

£

Ν

Ο

>
1 Φ Ή 3 03 N	03 r—i N ίπ —4

□		03
	0	03
Φ	>1	Cu
I—I	3 0	=
N	ΖΓ 03	o o
Z-		o c
r—j c	dO •Ή*	in
i	»—i	*H 0
c	0
5	-3	c
u	rH
	Π3	C-1 Φ
□	>	r—ł
‘*4	K	c
c
-c	rr*	__.
c	5	u
3	1—ł	22

\-
ΛΗ		Z
/*> -1	N
	tu
u		N c
c	oz	i—4
*4	α	—
4J	>	i—¹
•H	3	<D
>	c σι	O 0
C	io	i—t
•ri	3	>1 —4
<0	aP	c
»T-t	O
03	n	f·, >
Ή	c	m
C	22	ud
r~4	»—ł	c
05	BJ	24 Ό
³	0 σ'	>1
0)	OJ	3
>	o	i-l
>1	rtf
N	-n	-2
k	(0	aj
	S-i	g

ΓΓ}

Oh

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 70 egz Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Lek w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu substancji czynnej, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera 10-85% wagowych co najmniej jednej niewrażliwej nawilgoć, fizjologicznie dopuszczalnej soli tramadolu, a jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą zawiera 10-40% wagowych co najmniej jednego eteru celulozy i/lub estru celulozy, który w 2% wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C wykazuje lepkość równą 3000-150000 mPas.
2. Lek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą zawiera co najmniej jeden eter celulozy i/lub ester celulozy o lepkości 10000-150000 mPas w 2% wagowo roztworze wodnym w temperaturze 20°C.
3. Lek według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą zawiera co najmniej jedną substancję wybraną ze zbioru obejmującego metylohydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy, hydroksypropcloceliiiozy. metylocelulozy, etylocelulozy i karboksymetylocelulozy
4 Lek według zastrz. 1, znamienny tym, że jako farmaceutycznie dopuszczalną substancję matrycotwórczą zawiera co najmniej jedną substancję wybraną ze zbioru obejmującego metylohydroksypropylocelulozy, hydroksyetylocelulozy i hydroksypropylocelulozy
5. Lek według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 25-70% wagowych przewlekle uwalnianej substancji czynnej i 10-40% wagowych farmaceutycznie dopuszczalnej substancji matrycotwórczej * * *