CZ288832B6

CZ288832B6 - Léčiva na bázi tramadolu v tabletové formě s protrahovaným uvolňováním účinné látky

Info

Publication number: CZ288832B6
Application number: CZ19942140A
Authority: CZ
Inventors: Heinrich Antonius Bartholomäus Johannes
Original assignee: Grünenthal GmbH
Priority date: 1993-09-03
Filing date: 1994-09-05
Publication date: 2001-09-12
Also published as: DE59406075D1; UY23804A1; HUT70438A; RU94032150A; HK1010447A1; US5601842A; EP0642788A3; DK0642788T3; EP0642788A2; HU9402478D0; MY111754A; ZA946775B; BR9403030A; DE4329794A1; PL304860A1; AU7280394A; FI113336B; AU671384B2; CA2131350C; UA26455C2

Abstract

eÜen se t²k l iv v tabletov form pro or ln aplikaci, ze kter²ch se na vlhkost necitliv , fyziologicky p°ijateln s l tramadolu uvol uje protrahovan a kter obsahuj alespo jednu farmaceuticky p°ijatelnou l tku, vytv °ej c matrici.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká léčiv v tabletové formě pro orální aplikaci, z nichž se protrahovaně uvolňuje na vlhkost necitlivá, fyziologicky přijatelná sůl tramadolu a která obsahují alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou látku, tvořící matrici.

Dosavadní stav techniky

Tramadolhydrochlorid - (1RS, 2RS)-2-[(dimethylamino)-methyl]-l-(3-methoxyfenyl)cyklohexanol hydrochlorid - je analgetikum, které je účinné při silných a středně silných bolestech. Všechny lékové formy, které se dosud nacházejí na trhu, uvolňují tramadolhydrochlorid neprotrahovaně, takže se tato léčiva musí pro dosažení dobré terapeutické účinnosti při trvalých bolestech podávat pacientům třikrát až čtyřikrát denně. Pro pacienty by tedy znamenalo ulehčení, když by se frekvence podávání mohla redukovat najednou až dvakrát denně.

Různé principielní formy provedení retardovaných přípravků jsou pro odborníky známé. Tak jsou například v patentu US 3 065 143, přihlášeném 19. dubna 1960, popsané retardované tablety, které obsahují farmaceuticky přijatelnou hydrofilní gumu, která rychle absorbuje vodu a při teplotě 37 °C bobtná, přičemž její hmotnostní podíl v tabletě činí alespoň jednu třetinu. Když se tableta uvede do kontaktu s vodným médiem gastrointestinálního traktu, tvoří se měkká gelová bariéra na povrchu tablety, která zpomaluje rychlé rozrušení tablety a rychlé uvolnění účinné látky a umožňuje pomalé rozrušení s uvolněním účinné látky po dobu alespoň 4 hodin. Příklady však ukazují, že uvolňování účinné látky z tablet je ovlivňováno hodnotou pH. Dále je popsáno, že pro uvolňování účinné látky se vnější gelová vrstva pohyby gastrointestinálního traktu odstraní, čímž se účinná látka z gelu uvolní. Současně se tvoří na potom volném povrchu tablety nová gelová vrstva. Uvolňování účinné látky je tedy ovlivňováno také mechanickým namáháním. Dále bylo popsáno, že rychlost uvolňování je závislá na hmotnostním poměru účinné látky ke gumě, jakož i na obsahu hydrofilní gumy v tabletě.

V patentu US 4 389 393 (Reexamination Certificate B 1 4 389 393) je popsán materiál nosiče pro na vlhkost citlivé účinné látky, který je zformován a slisován na pevnou dávkovači jednotku a který vykazuje regulovatelné a protrahované uvolňování účinné látky po jejím podání. Materiál nosiče sestává z jedné nebo několika hydroxypropylmethylcelulóz nebo ze směsi jedné nebo několika hydroxypropylcelulóz a až 30 % hmotnostních methylcelulózy, natriumkarboxymethylcelulózy a/nebo některého jiného etheru celulózy, přičemž alespoň jedna z hydroxymethylpropylcelulóz má obsah methoxyskupin v rozmezí 16 až 24% hmotnostních, obsah hydroxypropoxyskupin v rozmezí 4 až 32 % hmotnostních a číselný střed molekulové hmotnosti alespoň 50 000. Materiál nosiče je obsažen v aplikační formě ze 30 % hmotnostních nebo méně a způsobuje, že je zapotřebí alespoň 4 hodin pro uvolnění 94,4 % na vlhkost citlivé účinné látky z aplikační formy po podání.

V publikaci J. Pharm. Těch. & Prod. Mfr. 5, 1 (1984) jsou popsané hydrofilní matrice, obzvláště z hydroxypropylmethylcelulóz, pro orální aplikační formy s kontrolovaným uvolňováním účinné látky. Na stranách 4 až 6 tohoto dokumentuje uvedeno, že rychlost uvolňování léčivé látky závisí jak na viskozitě, tak také na hmotnostním podílu použitého polymeru. Za další ovlivňuje velikost a tvar aplikační jednotky uvolňování, z čehož nevyplývá prakticky žádná závislost na procesu výroby granulací nebo přímou tabletací. Naproti tomu vykazují různá plnidla v receptuře silný vliv na uvolňování účinné látky. Podle vyobrazení 16 a 18 způsobují nerozpustné pomocné látky urychlování uvolňování až do úplného zrušení efektu kontrolovaného uvolňování, nezávisle na tom, zda tyto látky, jako je například mikrokrystalická celulóza, mohou bobtnat, nebo zda tyto látky, jako je například hydrogenfosforečnan vápenatý, nejsou bobtnatelné.

-1 CZ 288832 B6

Z publikace J. Pharni. 40, 223 (1987) je známé, že rychlost uvolňování účinné látky z retardované tablety, jejíž látka tvořící matrici je hydroxypropylmethylcelulóza, závisí na hmotnostním poměru účinné látky k hydroxymethylpropylcelulóze. Čím více je tento poměr posunut ve prospěch účinné látky, tím vyšší je rychlost uvolňování. V přípravcích, které obsahují více než 50 % hmotnostních plnidla, je rychlost uvolňování ovlivňována druhem použité pomocné látky. Částečná náhrada hydroxypropylmethylcelulózy plnidlem a s tím spojené snížení obsahu hydroxypropylmethylcelulózy v daném přípravku, vede potom ke zvýšení rychlosti uvolňování.

Matricové retardované tablety, popsané vJ. Pharm. Sci. 57, 1292 (1968) vedou při zvýšení rozpustných podílů v hydrofilní matrici ke zvýšení rychlosti uvolňování.

Podstata vynálezu

Úkol předloženého vynálezu spočívá v připravení léčiva ve formě tablet pro orální aplikaci, ze kterých by se protrahovaně uvolňovala na vlhkost necitlivá, fyziologicky přijatelná sůl tramadolu, nezávisle na hodnotě pH okolí uvolňování a nezávisle na druhu a množství plnidla. Dále by měl být při předem dané hmotnosti a varu tablety profil uvolňování nezávislý na obsahu účinné látky a na množství látky, tvořící matrici. Pod pojmem „profil uvolňování“ se rozumí uvolněný podíl účinné látky v % hmotnostních celkového obsahu účinné látky, nanesený proti době zkoušky.

Bylo zjištěno, že vysoké požadavky, kladené na retardovanou formu, obsahující sůl tramadolu, jsou splněné nalezením léčiva v tabletové formě, obsahujícího na vlhkost necitlivou sůl tramadolu, které obsahuje zvolenou, farmaceuticky přijatelnou látku, vytvářející matrici.

Předmětem předloženého vynálezu tedy jsou léčiva v tabletové formě s protrahovaným uvolňováním účinné látky, obsahující jako účinnou látku alespoň jednu na vlhkost necitlivou, fyziologicky přijatelnou, sůl tramadolu a jako farmaceuticky přijatelnou látku, vytvářející matrici, alespoň jeden ether celulózy a/nebo ester celulózy, který vykazuje ve vodném roztoku o koncentraci 2 % hmotnostní při teplotě 20 °C viskozitu v rozmezí 3 000 až 150 000 mPa.s.

Výhodně se jako farmaceuticky přijatelné látky vytvářející matrici, používají ethery celulózy a/nebo estery celulózy, které ve vodném roztoku o koncentraci 2 % hmotnostní mají při teplotě 20 °C viskozitu v rozmezí 10 000 až 150 000 mPa.s. Obzvláště vhodné farmaceuticky přijatelné látky, vytvářející matrici, jsou zvolené ze skupiny zahrnující methylhydroxypropylcelulózy, hydroxyethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, methylcelulózy, ethylcelulózy a karboxymethylcelulózy a především zvolené ze skupiny zahrnující methylhydroxypropylcelulózy, hydroxyethylcelulózy a hydroxypropylcelulózy.

V léčivech podle předloženého vynálezu činí obsah protrahovaně uvolňované účinné látky výhodně v rozmezí 10 až 85 % hmotnostních a obsah farmaceuticky přijatelné látky, vytvářející matrici, v rozmezí 10 až 40% hmotnostních. Obzvláště výhodná jsou léčiva s obsahem protrahovaně uvolňované účinné látky v rozmezí 25 až 70 % hmotnostních a obsah farmaceuticky přijatelné látky, vytvářející matrici, v rozmezí 10 až 40 % hmotnostních.

V léčivech podle předloženého vynálezu mohou být obsažené jako další součásti farmaceuticky použitelné pomocné látky, jako jsou plnidla, například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, jakož i maziva, mazadla a prostředky regulující tekutost, například vysoce disperzní oxid křemičitý, mastek, stearát hořečnatý a/nebo kyselina stearová, jejichž celkový obsah v tabletě je v rozmezí 0 až 80% hmotnostních, výhodně 5 až 65% hmotnostních.

-2CZ 288832 B6

Často je rychlost uvolňování účinné látky v léčivu závislá na hodnotě pH. Tato může během fáze léčiva v gastrointestinálním traktu kolísat v rozmezí hodnoty pod 1 až asi 8. Toto kolísání může být různé od jedné osoby ke druhé. Také může být u jedné a té samé osoby mezi jednotlivými podáními různý profil hodnoty pH v závislosti na čase během gastrointestináiní fáze. Když je rychlost uvolňování účinné látky z léčiva závislá na hodnotě pH, potom může toto vést k různým rychlostem uvolňování in vivo. Profily uvolňování soli tramadolu z léčiva podle předloženého vynálezu jsou však překvapivě nezávislé na hodnotách pH, které se fyziologicky mohou vyskytovat během gastrointestináiní fáze. Profily uvolňování při hodnotě pH okolí 1,2, 4,0 a 6,8 jsou jak navzájem identické, ale také ve srovnání s uvolňováním během časové hoprofilu hodnoty pH od pH 1,2 přes pH 2,3 a pH 6,8 až do pH 7,2.

Na rozdíl od výše uvedeného stavu techniky je rychlost uvolňování soli tramadolu z léčiva podle předloženého vynálezu nezávislá jak na viskozitě 2% roztok látky, vytvářející matrici, ležící v rozmezí 3 000 až 150 000 mPa.s, tak také nezávislá na obsahu látky, vytvářející matrici, jakož i obsahu plnidla v léčivu.

Za další je pro profil uvolňování retardovaných tablet podle předloženého vynálezu, obsahujících sůl tramadolu, nepodstatné, zda se při jinak nezměněných rozměrech a nezměněném složení, vztaženo na účinnou látku, látku vytvářející matrici a fakultativní součásti, použije jako plnidlo ve vodě rozpustné plnidlo, například laktóza, nerozpustné, ve vodném médiu nebobtnající plnidlo, například hydrogenfosforečnan vápenatý, nebo nerozpustné, ve vodném médiu bobtnající plnidlo, například mikrokiystalická celulóza. Všechna takováto léčiva mají shodné profily uvolňování.

Vzhledem ktomu, že obzvláště tramadolhydrochlorid je ve vodném médiu dobře rozpustný a podle stavu techniky má podíl rozpustných součástí v kompozici léčiva vliv na rychlost uvolňování, měly by mít přípravky s různým obsahem solí tramadolu různé profily uvolňování. Stejně tak by měla podle stavu techniky vést změna poměru soli tramadolu k látce vytvářející matrici, ke změně profilu uvolňování. Překvapivě se však ukázalo, že léčiva podle předloženého vynálezu s různým obsahem účinné látky, ve kterých se celkové množství na vlhkost necitlivé fyziologicky přijatelné soli tramadolu a rozpustného nebo nerozpustného nosiče udržuje konstantní, při jinak nezměněných rozměrech, nezměněné celkové hmotnosti a nezměněném složení tablety, vztaženo na látku vytvářející matrici a fakultativní pomocné látky, mají identické profily uvolňování.

Léčiva podle předloženého vynálezu se mohou vyskytovat jak jako jednoduché tablety, tak také jako potahované tablety, například jako filmové tablety nebo dražé. Pro potahované tablety se může použít jedna nebo několik potahových vrstev. Jako potahovací materiál jsou vhodné známé methylhydroxypropylcelulózy, které profil uvolňování léčiva podle předloženého vynálezu pouze nepatrně ovlivňují. Odborníkům známé difúzní povlaky, například na bázi bobtnavých, avšak ve vodě nerozpustných poly(meth)akrylátů, vedou kještě silněji zbrzděnému uvolňování účinné látky z léčiva podle předloženého vynálezu.

Jádra tablet, obsahující účinnou látku a tuto účinnou látku retardované uvolňující, s obsahem účinné látky výhodně v rozmezí 10 až 85 % hmotnostních, obzvláště výhodně v rozmezí 25 až 70 % hmotnostních, mohou být obalena přídavnou účinnou látkou, která se uvolňuje neretardovaně jako iniciační dávka, různými pro odborníky známými způsoby, například dražováním, nastřikováním z roztoků nebo suspenzí nebo postupem nanášení prášku.

Další formy provedení představují vícevrstvé a obalované tablety, u kterých je alespoň jedna sůl tramadolu v jedné nebo několika vrstvách vícevrstvé tablety s obsahem účinné látky v rozmezí 10 až 85% hmotnostních, obzvláště výhodně v rozmezí 25 až 70% hmotnostních, popřípadě v jádru obalované tablety s obsahem výhodně 10 až 85% hmotnostních, obzvláště výhodně v rozmezí 25 až 70% hmotnostních, vlivem farmaceuticky přijatelné látky, vytvářející matrici, retardované uvolňována a uvolňování soli tramadolu v jedné nebo několika vrstvách vícevrstvé

-3CZ 288832 B6 tablety, probíhá neretardovaně. Vícevrstvé tablety a obalované tablety mohou obsahovat jeden nebo několik potahů, neobsahujících účinnou látku.

Výroba léčiv podle předloženého vynálezu se vyznačuje vysokou reprodukovatelností vlastností 5 uvolňování získaných kompozic obsahujících sůl tramadolu. Během doby skladování alespoň jeden rok nedochází k žádným změnám profilu uvolňování léčiva podle předloženého vynálezu.

Při denním jediném nebo dvojím podání tablety podle předloženého vynálezu pacientovi se dosáhne dobrého terapeutického účinku při trvalých silných bolestech.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Matricové tablety následujícího složení pro tabletu

Tramadolhydrochlorid 100mg methylhydroxypropylcelulóza typ 2208, 100 000 mPa.s (výrobce Dow Chemical Company, Midland/USA) 85mg hydrogenfosforečnan vápenatý 62mg vysoce disperzní oxid křemičitý5 mg stearát hořečnatý3 mg se při množství násady 200 g vyrobí následujícím způsobem:

Všechny součásti se prošijí sítem 0,63 mm, mísí se v krychlovém mísiči po dobu 10 minut a lisují se na excentrickém tabletovacím lisu Korsch EK 0 na tablety o průměru 9 mm, s poloměrem vydutí 8,5 mm a se střední hmotností 225 mg.

Stejným způsobem se vyrobí matricové tablety o hmotnosti 225 g pro tabletu s následujícím složením:

Tramadolhydrochlorid 150 mg methylhydroxypropylcelulóza typ 2208, 100 000 mPa.s (výrobce Dow Chemical Company, Midland/USA) 85mg hydrogenfosforečnan vápenatý 12mg vysoce disperzní oxid křemičitý5 mg stearát hořečnatý3 mg

Uvolňování tramadolhydrochloridu in vitro z léčivých přípravků bylo zjišťováno podle DAB 10 v listové míchací aparatuře. Teplota rozpouštěcího média činila 37 °C a rychlost otáček míchadla byla 75 otáček za minutu. Na počátku zkoušky se každá tableta dala do 600 ml umělé žaludeční šťávy s hodnotou pH 1,2. Po 30 minutách se přídavkem hydroxidu sodného zvýšila hodnota pH na 2,3, po dalších 90 minutách na 6,5 a ještě po 60 minutách na 7,2. V uvedených časových okamžicích se pomocí spektrální fotometrie stanovovalo množství uvolněné účinné látky, nacházející se v rozpouštěcím médiu. Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování (střední hodnoty z n = 3):

-4CZ 288832 B6

Cas v minutách uvolněný podíl v % hmotnostních z tablet, obsahujících

100 mg úč. látky 150 mg úč. látky

30	26	25
60	39	37
120	57	56
300	84	86
720	99	98

Křivky uvolňování in vitro tablet, obsahujících 100 mg nebo 150 mg tramadolhydrochloridu jsou znázorněné na přiloženém obr. 1.

Příklad 2

Matricové tablety následujícího složení pro tabletu

Tramadolhydrochlorid 200mg methylhydroxypropylcelulóza typ 2208, 100 000 mPa.s (výrobce Shin Etsu, Tokyo/Japan) 105mg hydrogenfosforečnan vápenatý 36mg vysoce disperzní oxid křemičitý5 mg stearát hořečnatý3 mg se při množství násady 525 g vyrobí následujícím způsobem:

Tramadolhydrochlorid, methylhydroxypropylcelulóza, hydrogenfosforečnan vápenatý, jakož 15 i 50 % celkového množství oxidu křemičitého a stearátu hořečnatého se prošije sítem 0,5 mm a mísí se v krychlovém mísiči po dobu 10 minut. Získaná směs se na excentrickém tabletovacím lisu Korsch EK 0 lisuje na výlisky o průměru 20 mm.

Po rozrušení těchto výlisků na lmm sítu se přidá zbylé množství oxidu křemičitého a starátu 20 hořečnatého a získaná směs se lisuje na excentrickém tabletovacím lisu Korsch EK 0 na tablety o průměru 10 mm, s poloměrem vydutí 8 m a se střední hmotnostní 350 mg.

Uvolňování účinné látky in vitro bylo zkoušeno postupem, popsaných v příkladě 1. Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování (střední hodnota z n = 2):

v “ Cas v minutách	uvolněný podíl v % hmotnostních
30	22
60	32
120	48
300	76
720	100

-5CZ 288832 B6

Příklad 3

Tablety, vyrobené podle příkladu 2, byly potaženy lakovou suspenzí následujícího složení:

Eudragit RL30D (výrobce Rohm, Darmstadt) mastek oxid titaničitý polyethylenglykol 6000 (výrobce Hoechst AG, Frankfurt) triethylcitrát demineralizovaná voda

18.2 % hmotnostních

8.2 % hmotnostních

6.5 % hmotnostních

1.6 % hmotnostních

1,1 % hmotnostních

64,4 % hmotnostních

Průměrná hmotnost použitých jader tablet byla zvýšena nanesením laku o 20 mg. Uvolňování účinné látky in vitro z filmových tablet byla zkoušena způsobem podle příkladu 1. Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování (střední hodnoty z n = 2).

Čas v minutách	uvolněný podíl v % hmotnostních
30	10
60	22
120	39
300	69
720	96

Příklad 4

Jak je popsáno v příkladě 2, byly vyrobeny tablety o střední hmotnosti 350 mg, ve kterých však byl hydrogenfosforečnan vápenatý nahrazen 36 mg mikrokrystalické celulózy PH 101 (výrobce FMC Filadelfie/USA) a methylhydroxypropylcelulóza buď 105 mg methylhydroxypropylcelulózou typ 2208 s viskozitou 15 000 mPa.s (výrobce Shin Etsu) nebo 105 mg methylhydroxypropylcelulózou typ 2208 s viskozitou 50 000 mPa.s (výrobce Shin Etsu). Uvolňování účinné látky in vitro bylo zjišťováno postupem, popsaným v příkladě 1. Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování (střední hodnoty z n = 3):

u Cas v minutách	uvolněný podíl v % hmotnostních z tablet, obsahujících látku tvořící matrici o viskozitě
	15 000 mPa.s	50 000 mPa.s
30	23	23
60	35	34
120	51	50
300	79	79
720	103	103

Křivky uvolňování in vitro z tabletových kompozic, obsahujících methylhydroxypropylcelulózu s viskozitou 15 000 mPa.s nebo methylhydroxypropylcelulózu s viskozitou 50 000mPa.s, jsou znázorněné na obr. 2.

-6CZ 288832 B6

Příklad 5

Stejně jako je popsáno v příkladě 2 se vyrobí tablety se střední hmotností 350 mg a následujícím složením pro tabletu:

Tramadolhydrochlorid 200 mg methylhydroxypropylcelulóza typ 208, 50 000 mPa.s.

(výrobce Shin Etsu, Tokyo/Japan) mikrokrystalická celulóza PH 101 91mg vysoce disperzní oxid křemičitý5 mg stearát hořečnatý3 mg

Uvolňování účinné látky in vitro bylo zjišťováno postupem, popsaným v příkladě 1. Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování (střední hodnoty z n = 3):

Čas v minutách	uvolněný podíl v % hmotnostních
30	21
60	33
120	49
300	78
720	98

Křivky uvolňování in vitro z tablet, které obsahují buď 50 mg, což odpovídá 14 % hmotnostním, nebo 105 mg, což odpovídá 30% hmotnostním (viz příklad 4) methylhydroxypropylmethylcelulózy s viskozitou 50 000 mPa.s, jsou znázorněné na obr. 3.

Příklad 6

Matricové tablety s následujícím složením pro tabletu:

Tramadolhydrochlorid 100 mg methylhydroxypropylcelulóza typ 2910, 50 000 mPa.s (výrobce Dow Chemical Company, Midland/USA) mikrokrystalická celulóza PH 101 26mg vysoce disperzní oxid křemičitý 2mg stearát hořečnatý 2mg se při množství násady 510 g vyrobí způsobem podle příkladu 2. Tablety měly průměr 8 mm, poloměr vydutí 7,5 mm a střední hmotnost 170 mg.

Uvolňování účinné látky in vitro bylo zjišťováno postupem, popsaným v příkladě 1. Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování (střední hodnoty z n = 2):

Čas v minutách	uvolněný podíl v % hmotnostních
30	25
60	40
120	59
300	89
720	105

Příklad 7

Matricové tablety s následujícím složením pro tabletu:

Tramadolhydrochlorid	150 mg
hydroxypropylcelulóza 30 000 mPa.s (Klucel® HXF) (Hercules, Diisseldorf)	105 mg
mikrokrystalická celulóza PH 101	86 mg
vysoce disperzní oxid křemičitý	5 mg
stearát hořečnatý	4 mg

se při množství násady 350 g vyrobí způsobem podle příkladu 2. Uvolňování účinné látky in vitro bylo zjišťováno postupem, popsaným v příkladě 1. Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování (střední hodnoty z n = 2):

Čas v minutách	uvolněný podíl v % hmotnostních
30	25
60	35
120	50
300	75
720	100

Příklad 8

Matricové tablety s následujícím složením pro tabletu:

Tramadolhydrochlorid hydroxyethylcelulóza 100 000 mPa.s (Natrosol® HHX) (Hercules, Dusseldorf) mikrokrystalická celulóza PH 101 vysoce disperzní oxid křemičitý stearát hořečnatý

150 mg

105 mg mg mg mg se při množství násady 350 g vyrobí způsobem podle příkladu 2. Uvolňování účinné látky in vitro bylo zjišťováno postupem, popsaným v příkladě 1. Byly zjištěny následující hodnoty uvolňování (střední hodnoty z n = 2):

Cas v minutách	uvolněný podíl v % hmotnostních
30	20
60	32
120	48
300	75
720	100

Claims

1. Léčivo na bázi tramadolu v tabletové formě s protrahovaným uvolňováním účinné látky, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou látku alespoň jednu na vlhkost necitlivou, fyziologicky přijatelnou sůl tramadolu a jako farmaceuticky přijatelnou látku, vytvářející matrici, ether celulózy a/nebo ester celulózy, která ve vodném roztoku o koncentraci 2 % hmotnostní má při teplotě 20 °C viskozitu v rozmezí 3000 až 150 000 mPa.s.

2. Léčivo podle nároku 1, vyznačující se tím, že jako fyziologicky přijatelnou látku, vytvářející matrici, obsahuje alespoň jeden ether celulózy a/nebo ester celulózy sviskozitou v rozmezí 10 000 až 150 000 mPa.s ve vodném roztoku o koncentraci 2% hmotnostní při teplotě 20 °C.

3. Léčivo podle jednoho nebo obou nároků, 1 a 2, vyznačující se tím, že jako farmaceuticky přijatelnou látku vytvářející matrici, obsahuje alespoň jednu látku, vybranou ze skupiny zahrnující methylhydroxypropylcelulózy, hydroxyethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, methylcelulózy, ethylcelulózy a karboxymethylcelulózy.

4. Léčivo podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že jako farmaceuticky přijatelnou látku, vybranou ze skupiny zahrnující methylhydroxypropylcelulózy, hydroxyethylcelulózy a hydroxypropylcelulózy.

5. Léčivo podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že obsah protrahovaně uvolňované účinné látky je v rozmezí 10 až 85 % hmotnostních a obsah farmaceuticky přijatelné látky, vytvářející matrici je v rozmezí 10 až 40% hmotnostních, vždy vztaženo na celkovou směs.

6. Léčivo podle jednoho nebo několika z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsah protrahovaně uvolňované účinné látky je v rozmezí 25 až 70 % hmotnostních a obsah farmaceuticky přijatelné látky, vytvářející matrici je v rozmezí 10 až 40 % hmotnostních, vždy vztaženo na celkovou směs.