MX2008015358A - Composiciones farmaceuticas para liberacion sostenida de fenilefrina. - Google Patents

Composiciones farmaceuticas para liberacion sostenida de fenilefrina.

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Ramos Jose De Jesus Mateo Villacampa
Vargas Luis Javier Juarez
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Abstract

La invención describe una composición farmacéutica que comprende fenilefrina en una formulación de liberación sostenida sola o en combinación con otro activo tal como un antihistamínico, un analgésico, un anti-pirético o un agente anti-inflamatorio no esteroidal o un mezcla de dos o más activos diferentes; en una modalidad preferida, la composición comprenden una forma de dosificación sólida con hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio como una matriz para liberación sostenida de fenilefrina; la fenilefrina se libera durante un período prolongado mediante la forma de dosificación sólida independiente esencialmente del pH.

Description

COMPOSICIONES FARMACEUTICAS PARA LIBERACION SOSTENIDA DE FENILEFRINA CAMPO DE LA INVENCION El campo de la invención es una formulación de liberación sostenida para una composición farmacéutica que comprende fenilefrina como ingrediente activo. La composición comprende una forma de dosificación sólida tal como un comprimido con hidroxipropil metilcelulosa como componente principal del comprimido y fenilefrina liberada durante un período de tiempo prolongado por medio del comprimido.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION La fenilefrina y sus sales aceptables para uso farmacéutico son reconocidas por aquellos expertos en el arte como anticongestivos nasales seguros y efectivos para humanos. Las formulaciones comercialmente disponibles incluyen jalea nasal, gotas nasales, y atomizador nasal (p.ej. Alconefrin® Nasal Drops o Neo-Synephrine® Nasal Jelly) como así también comprimidos orales o cápsulas de gelatina de liberación inmediata (p.ej. Sudafed PE~T o DayQuil® LiquiCaps). Debido a un corto período de vida media in vivo, la fenilefrina y sus sales aceptables para uso farmacéutico tal como se formulan en la actualidad por lo general se administran cada cuatro horas para el alivio de la congestión nasal. De este modo, existe la necesidad de formulaciones de fenilefrina de liberación sostenida que puedan administrarse con menos frecuencia, por ejemplo, cada ocho o doce horas. Las formulaciones de liberación sostenida tienen como resultado una disminución en la frecuencia de administración del fármaco mejorando así la conformidad del paciente. Además, los sistemas de liberación sostenida producen niveles terapéuticos constantes en plasma de los ingredientes activos comparados con las fluctuaciones vistas cuando se administran dosis múltiples de una formulación convencional. Los sistemas de liberación sostenida pueden disminuir la severidad y frecuencia de los efectos secundarios de las dosificaciones múltiples o de sistemas de liberación por pulso. La Patente Estadounidense No. 4,792,452 describe una formulación de comprimido compuesta por hasta aproximadamente 45% en peso de una sal de ácido algínico dependiente del pH, hasta aproximadamente 35% en peso de un agente solidificante hidrocoloidal, ligantes y excipientes. La liberación del fármaco de esta manera está afectada por el pH variable del tracto gastrointestinal. La solicitud de patente australiana AU-B-56761/86 describe ejemplos de formulaciones de liberación sostenida para la aspirina y teofilina incluyendo hidroxipropilmetilcelulosas específicas. La solicitud AU-B-56761/86 también describe a la fenilefrina como uno de los al menos veintisiete fármacos que son fármacos típicos sensibles a la humedad.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Un propósito de la presente invención es proveer una composición farmacéutica que comprende fenilefrina que puede administrarse en forma oral dos veces por día en una formulación de liberación sostenida que suministra el fármaco en una forma específica para la fenilefrina no afectada por el pH variable del tracto gastrointestinal. Un objetivo adicional de la invención es proveer una composición farmacéutica que comprende fenilefrina compatible con la incorporación de loratadina o desloratadina u otro antihistamínico. Aún otro propósito de la invención es suministrar una composición farmacéutica, en forma de dosificación sólida, que suministre fenilefrina en una forma de liberación sostenida ya sea sola o en combinación con otro principio activo tal como uno o más de un antihistamínico, un analgésico, un antipirético, un antiinflamatorio no esferoide o una mezcla de dos o más de los otros principios activos, de modo tal que la forma de dosificación sólida pueda administrarse a un individuo una o dos veces por día para aliviar los síntomas o signos asociados al resfrío, gripe, o una alergia tal como rinitis alérgica. A fin de lograr al menos uno de los propósitos anteriores, en una modalidad, la invención provee una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende fenilefrina o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo en una matriz o red polimérica hidrofílica, donde la matriz o red polimérica hidrofílica comprende una mezcla de hidroxipropil metilcelulosa y sal de carboximetil celulosa sódica, donde la composición comprende además uno o más excipientes seleccionados del grupo de un lubricante, un deslizante, un agente antiadherente, y una mezcla de dos o más de los mismos, donde la composición es una forma de dosificación sólida, y donde una única dosis de la composición administrada a un individuo logra una concentración terapéutica de fenilefrina en sangre/plasma en un individuo durante aproximadamente 8 a aproximadamente 14 horas. En otra modalidad, la invención provee una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende fenilefrina o una sal aceptable para uso farmacéutico de la misma en una matriz o red polimérica hidrofílica, donde la matriz o red polimérica hidrofílica comprende una mezcla de hidroxipropil metilcelulosa y sal de carboximetil celulosa sódica, donde la composición comprende además uno o más excipientes seleccionados del grupo de un lubricante, un deslizante, un agente antiadherente, y una mezcla de dos o más de los mismos, donde la composición es una forma de dosificación sólida, y donde una única dosis de la composición administrada a un individuo logra una concentración terapéutica de fenilefrina en sangre/plasma en un individuo durante aproximadamente 8 a aproximadamente 14 horas; y cuya composición además comprende uno o más principios activos tales como un antihistamínico, un analgésico, un antipirético, un antiinflamatorio no esteroide o una mezcla de dos o más de tales principios activos. En ciertas modalidades preferidas, el antihistamínico es loratadina o desloratadina disponible en la composición en una forma de liberación inmediata. En ciertas modalidades de esta forma de la invención, la forma de dosificación sólida comprende un comprimido de dos capas que comprende fenilefrina en forma de liberación sostenida en una de las dos capas y ya sea loratadina o desloratadina o un analgésico, antipirético o un AINE en forma de liberación inmediata en otra de las capas. La invención además provee métodos para preparar y utilizar las composiciones farmacéuticas de liberación extendida. En general, el método de preparación comprende: preparar una formulación de liberación extendida de fenilefrina que comprende la incorporación de fenilefrina o una sal aceptable para uso farmacéutico del mismo en una matriz polimérica hidrofílica, donde la matriz polimérica hidrofílica comprende una mezcla de hidroxipropil metilcelulosa y sal de carboximetil celulosa sódica, la combinación de la matriz polimérica hidrofílica con uno o más excipientes seleccionados del grupo de un lubricante, un deslizante, un agente antiadherente, y mezclas de dos o más de los mismos, y la presión-compresión de la mezcla resultante hasta lograr una forma de dosificación sólida, donde una única dosis de la formulación de liberación extendida alcanza una concentración terapéutica de fenilefrina en sangre/plasma en un individuo durante al menos aproximadamente 8 hasta aproximadamente 14 horas. En ciertas modalidades, el método además comprende la combinación de uno o más principios activos adicionales con la mezcla antes de la presión-compresión.
En una modalidad, la composición farmacéutica comprende maleato de dexbromofeniramina y fenilefrina o una sal aceptable para uso farmacéutico, p.ej. clorhidrato.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La invención puede entenderse con referencia a la figura, la descripción detallada y el ejemplo ilustrativo que se encuentra a continuación. La FIG. 1 ilustra la concentración de fenilefrina libre (Pe) en sangre/plasma luego de la administración de una única dosis de una composición ejemplar conforme a la presente invención que comprende 30 mg de Pe o una sal de la misma en forma de liberación sostenida (-·-liberación sostenida de Pe) en comparación con la concentración de Pe en sangre/plasma luego de la administración de tres dosis de una formulación de liberación inmediata estándar que comprende 10 mg de Pe o una sal de la misma (-A- liberación instantánea de Pe).
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El ingrediente activo para las composiciones farmacéuticas en forma de liberación prolongada de acuerdo con una modalidad de la invención es fenilefrina o una sal aceptable para uso farmacéutico de la misma. Los ingredientes activos para las composiciones farmacéuticas de acuerdo con otras modalidades de la invención son fenilefrina o una sal aceptable para uso farmacéutico en una forma de liberación prolongada y al menos uno de un antihistamínico, un analgésico, un antipirético y un antiinflamatorio no esferoide (AINE). Las sales aceptables para uso farmacéutico de la fenilefrina incluyen clorhidrato de fenilefrina. Conforme la invención, la fenilefrina es liberada de un modo continuo o esencialmente constante, más que en leves irrupciones o pulsaciones. Las velocidades de liberación para la fenilefrina a partir de las composiciones según la invención, dependen en gran medida de los parámetros de solubilidad del principio activo fenilefrina. Sorprendentemente, los resultados para otros ingredientes activos, tales como aspirina o teofilina, no permiten predecir la particular velocidad de liberación de la fenilefrina en composiciones según la invención. En una modalidad preferida, la composición farmacéutica puede incluir fenilefrina o una sal de la misma y un antihistamínico. Pueden incluirse antihistamínicos de acción prolongada seleccionados de uno o más del grupo que consiste en loratadina, desloratadina, azatidina, fexofenadina, terfenadina, cetiricina, astemizol y levocabastina, o sus sales aceptables para uso farmacéutico. Los antihistamínicos incluyen loratadina y desloratadina. Se describe loratadina en la Patente Estadounidense N° 4,282,233 como un antihistamínico no sedante útil, por ejemplo, para aliviar síntomas de rinitis alérgica estacional, como estornudos y prurito. El metabolito activo de loratadina es desloratadina, que presenta una vida media (t /2) de aproximadamente 15 a 19 horas. En la Patente Estadounidense No. 5,595,997 se describen métodos y composiciones para tratar síntomas de rinitis alérgica estacional utilizando desloratadina. La loratadina y la desloratadina están disponibles en forma de comprimidos convencionales que liberan el principio activo de un modo convencional. Debido a la prolongada vida media de loratadina en comparación con la fenilefrina, de preferencia se dispone de loratadina en la formulación según la invención para la liberación inmediata. Por ejemplo, puede estar presente la loratadina o desloratadina en un recubrimiento polimérico de liberación inmediata en la superficie de una forma de dosificación sólida tal como un comprimido. Tales recubrimientos de liberación inmediata pueden ser una lámina polimérica soluble en agua. De modo alternativo, pueden estar presentes loratadina o desloratadina en una capa de liberación inmediata compuesto de liberación inmediata, con fenilefrina en una capa de excipientes de liberación sostenida para comprimidos, formando un comprimido bi-capa. Conforme la invención, se formula una cantidad de fenilefrina para liberación sostenida. Se entiende por liberación sostenida, que el principio activo se torna disponible para la bio-absorción en el tracto gastrointestinal durante un período de tiempo prolongado, tal como aproximadamente 1 a aproximadamente 18 horas, de preferencia aproximadamente 5-12 horas. El término, liberación sostenida también incluye la liberación extensa, la liberación controlada o la liberación sostenida. La velocidad de liberación del principio activo es controlada en principio por la disolución del principio activo en el fluido gastrointestinal y la posterior difusión a partir del comprimido, en forma independiente del valor del pH, pero también puede estar afectada por procesos físicos de desintegración y erosión del comprimido. Debido al tiempo medio relativamente corto de vida media de la fenilefrina, las concentraciones terapéuticas de fenilefrina en sangre/plasma son en principio un resultado de la liberación de fenilefrina del comprimido durante un período prolongado de tiempo. Las composiciones farmacéuticas según la invención alcanzan una concentración terapéutica de fenilefrina en sangre/plasma en un individuo por al menos aproximadamente 8 a aproximadamente 14 horas a partir de una dosis individual. En una modalidad, la fenilefrina es liberada del comprimido para alcanzar una concentración terapéutica de fenilefrina en sangre/plasma por aproximadamente 8, 9, 10, 11 , 12, 13 o 14 horas a partir de una dosis individual. En otra forma de modalidad preferida, la fenilefrina es liberada del comprimido para alcanzar una concentración terapéutica de fenilefrina en sangre/plasma por al menos aproximadamente 12 horas a partir de una dosis individual, de mayor preferencia durante aproximadamente 12 horas. La velocidad de liberación del comprimido es independiente del pH, pero depende en gran medida del perfil de solubilidad de la fenilefrina. Los principios activos diferentes de la fenilefrina presentan velocidades de liberación distintas de las de fenilefrina, y por lo tanto no pueden tomarse en cuenta para composiciones de acuerdo con la invención. Como se utiliza aquí, el concepto una "concentración terapéutica de fenilefrina en sangre/plasma" equivale a una concentración igual a como mínimo aproximadamente 50%, de preferencia como mínimo aproximadamente 80% a 125% del AUC y/o Cmax de fenilefrina obtenidos, cuando se administran tres dosis de una formulación de liberación convencional o estándar, que comprenden 10 mg de fenilefrina o una sal de la misma, a un individuo. Conforme la presente invención, la forma de dosificación sólida comprende uno o más polímeros hidrofílicos. Los polímeros hidrofílicos que pueden usarse en la presente invención incluye éteres de celulosa, tal como hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, u otros polímeros solubles o hinchables en agua y similares. Un polímero hidrofílico preferido es hidroxipropil metilcelulosa. Los ejemplos de polímeros de hidroxipropil metilcelulosa que pueden usarse en la presente invención incluyen aquellos que pueden obtenerse de Dow Chemical Co. bajo el nombre de marca registrada Methocel™, tal como Methocel K15M, Methocel K100M, Methocel K4M y similares. Debido a la elevada solubilidad en agua de la fenilefrina, del uso en sí mismo de hidroxipropil metilcelulosa resulta una difusión y liberación demasiado rápidas del principio activo. Puede combinarse con los polímeros hidrofílicos que se mencionaron previamente, un polímero hidrofílico adicional, tal como un polímero de poliacrilato o un copolímero de ácido acrílico o de carboximetil celulosa sódica. Un polímero de preferencia para usar en combinación con hidroxipropil metilcelulosa es sal de carboximetil celulosa sódica. Aunque no existe la intención de estar limitado por cualquier mecanismo de acción en particular, se conoce que la combinación de polímeros forma una matriz o una red con el ingrediente activo distribuido en la matriz. La combinación de sal de carboximetil celulosa sódica aniónica e hidroxipropil metilcelulosa no iónicos puede proveer un entrecruzado de la matriz más fuerte, de lo que resulta una viscosidad más elevada y una inferior velocidad de difusión a través de la matriz para el perfil particular de solubilidad de la fenilefrina. La combinación de hidroxipropil metilcelulosa y sal de carboximetil celulosa sódica permite de modo inesperado, un diseño de un perfil de liberación específico y particular para la fenilefrina. Las formas de dosificación según la invención son sólidas, y pueden adoptar cualquier forma usual para la administración oral, tal como un comprimido, una pildora, una cápsula y similares. Un ejemplo preferido de la forma de dosificación sólida es un comprimido obtenido por compresión. El comprimido puede formar una matriz para la liberación de los ingredientes activos. Las formas de dosificación según la invención pueden además contener excipientes estándar, tales como uno o más de desintegrantes, deslizantes, agentes aglutinantes y antiadherentes. Los excipientes estándar incluyen talco, ácido esteárico, estearato de calcio, estearato de magnesio, dióxido de silicona coloidal, laurilsulfato de sodio y similares. Un antiadherente preferido es polivinilpirrolidona no soluble entrecruzados que puede obtenerse bajo el nombre comercial de Kollidon CL-M™ (BASF). Kollidon CL- , de preferencia está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso de la forma de dosificación sólida. En una modalidad preferida, Kollidon CL-M tiene una distribución de tamaño de partícula de aproximadamente 90% de partículas inferiores a 20 micrones y aproximadamente 99% de partículas inferiores a 400 micrones, y un área superficial específica de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 m2 por gramo. Ha de notarse que las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden contener uno o más de cualesquiera otros aditivos o excipientes que se utilizan habitualmente en la formulación de composiciones farmacéuticas. No existe restricción respecto del sujeto al que se administrará la composición según la invención. La dosificación de fenilefrina varía dependiendo del peso y edad del paciente, la gravedad de los síntomas y similares. La administración se realiza de preferencia ajustando la dosificación según la respuesta del individuo, y de preferencia se administra una o dos veces al día. La dosificación puede estar presente en una de muchas cantidades diferentes de fenilefrina, tal como 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg y 30 mg, estando todas estas contenidas en la matriz de liberación sostenida, y de preferencia se administran una o dos veces al día. La dosificación del antihistamínico tal como loratadina o desloratadina puede estar predeterminada en diferentes cantidades, tales como 1 -20 mg; de preferencia 2,5 mg, 5 mg, o 10 mg.
La dosificación de analgésicos y/o antipiréticos tales como aspirina, acetaminofeno etc. será conocida por los especialistas en el arte y puede ubicarse en la escala de 80 mg a 500 mg. La dosificación del AINE será conocida por los especialistas en el arte y puede ubicarse en la escala de 80 mg a 500 mg.
EJEMPLO Se muestra el siguiente ejemplo no limitante a fin de permitir una mejor comprensión de la invención.
EJEMPLO DE FORMULACION 1 Puede obtenerse un comprimido de liberación sostenida con los siguientes componentes (en peso): clorhidrato de fenilefrina: 5 a 30% hidroxipropil metilcelulosa: 20 a 70% carboxi-metilcelulosa sódica: 5 a 50% Kollidon CL-M: 0.1 a 10% dióxido de silicio coloidal: 0.05 a 5% estearato de magnesio: 0.5 a 2% Se mezclan los ingredientes anteriores hasta obtener una mezcla uniforme y se forman los comprimidos mediante presión de compresión utilizando un punzón para alcanzar una determinada forma de comprimidos. Se determinan del modo usual la dureza, la desintegración y la velocidad de liberación del principio activo. El comprimido de liberación sostenida que se describió previamente, que comprende 30 mg de fenilefrina se administró a un individuo y se determinó la concentración de fenilefrina libre en sangre/plasma. A los efectos de realizar una comparación, se administraron tres dosis de 10 mg de fenilefrina en una formulación convencional de liberación inmediata a un individuo y se determinó la concentración de fenilefrina libre en sangre/plasma. Los resultados se representan en la FIG. 1. Como se muestra en la Fig. 1 , la administración a modo de ejemplo de una composición farmacéutica de la presente invención que comprende fenilefrina en la forma de liberación sostenida, alcanzó una concentración terapéutica de fenilefrina en sangre/plasma de fenilefrina durante al menos aproximadamente 8 horas. En una modalidad, la composición farmacéutica comprende maleato de dexbromofeniramina y fenilefrina o una sal aceptable para uso farmacéutico, p. ej. clorhidrato. A partir de la descripción anterior se pueden confirmar las características esenciales de la presente invención y, sin apartarse del espíritu y del alcance de la misma, pueden realizarse diferentes cambios y modificaciones de la invención para adaptar la misma a sus diferentes usos y condiciones.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES
1.- Una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende fenilefrina o una sal aceptable para uso farmacéutico de la misma en una matriz o red polimérica hidrofílica, donde la matriz o red polimérica hidrofílica comprende una mezcla de hidroxipropil metilcelulosa y sal de carboximetil celulosa sódica, donde la composición comprende además uno o más excipientes seleccionados del grupo de un lubricante, un deslizante, un agente antiadherente, y una mezcla de dos o más de los mismos, donde la composición es una forma de dosificación sólida, y donde una dosis individual de la composición alcanza una concentración terapéutica de fenilefrina en sangre/plasma en un individuo durante aproximadamente 8 a aproximadamente 14 horas.
2. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente uno o más principios activos seleccionados del grupo que consiste en un antihistamínico, un analgésico, un antipirético y un agente antiinflamatorio no esferoide en una forma de liberación inmediata.
3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente loratadina o desloratadina en una forma de liberación inmediata.
4. - Una composición farmacéutica de liberación prolongada que comprende un comprimido bi-capa, una capa compuesta por una matriz de liberación sostenida que comprende una mezcla de hidroxipropil metilcelulosa y sal de carboximetil celulosa sódica administrada con fenilefrina o una sal de la misma y la otra capa compuesta por una capa de liberación inmediata que contiene otro principio activo seleccionado de uno o más de un antihistamínico, un analgésico, un antipirético y un agente antiinflamatorio no esteroide, donde una dosis individual administrada de la composición alcanza una concentración terapéutica de fenilefrina en sangre/plasma en un individuo durante aproximadamente 8 a aproximadamente 14 horas.
5. - La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque el otro principio activo es loratadina o desloratadina.
6. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la fenilefrina o una sal aceptable para uso farmacéutico está presente en aproximadamente 5 a aproximadamente 30% en peso de la forma de dosificación sólida.
7. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la hidroxipropil metilcelulosa está presente en aproximadamente 20 a aproximadamente 70% en peso de la forma de dosificación sólida.
8. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la sal de carboximetil celulosa sódica está presente en aproximadamente 5 a aproximadamente 50% en peso de la forma de dosificación sólida.
9. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente antiadherente es polivinilpirrolidona en una proporción de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10% en peso de la forma de dosificación sólida.
10. - La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la polivinilpirrolidona tiene una distribución de tamaño de partícula de aproximadamente 90% de partículas inferiores a 20 micrones y aproximadamente 99% de partículas inferiores a 400 micrones.
11. - La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque la polivinilpirrolidona tiene una área superficial específica de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 m2 por gramo.
12. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque comprende adicionalmente un recubrimiento de película polimérica soluble en agua.
13. - La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la lámina polimérica soluble en agua contiene loratadina o desloratadina.
14.- Un método para preparar una formulación de liberación prolongada de fenilefrina que comprende incorporar fenilefrina o una sal aceptable para uso farmacéutico de la misma en una matriz polimérica hidrofílica, donde la matriz polimérica hidrofílica comprende una mezcla de hidroxipropil metilcelulosa y sal de carboximetil celulosa sódica, combinar la matriz polimérica hidrofílica con uno o más excipientes seleccionados del grupo de un lubricante, un deslizante, un agente antiadherente, y mezclas de dos o más de los mismos, y presionar por compresión la mezcla resultante para obtener una forma de dosificación sólida, donde una dosis individual de la formulación de liberación prolongada alcanza una concentración terapéutica de fenilefrina en sangre/plasma en un individuo durante aproximadamente 8 a aproximadamente 14 horas.
15. - El método de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque una dosis individual de la formulación de liberación prolongada alcanza una concentración terapéutica de fenilefrina en sangre/plasma durante aproximadamente 12 horas.
16. - El uso de una composición de la reivindicación 1 , para preparar un medicamento útil para tratar los síntomas del resfrío, gripe o alergias en un individuo.
17. - El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde el medicamento está adaptado para proveer una concentración terapéutica de fenilefrina en sangre/plasma durante aproximadamente 12 horas después de administración a un individuo.
18.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 16, en donde el medicamento está adaptado para liberar fenilefrina al fluido gastrointestinal del individuo a una velocidad independiente del pH.
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