CN113694052A - 一种提高对乙酰氨基酚和盐酸曲马多生物利用度的处方 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种提高对乙酰氨基酚和盐酸曲马多生物利用度的处方。所述处方如下:1)片剂,其由活性成分、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂制成;所述活性成分为对乙酰氨基酚和盐酸曲马多,两者的质量比为325:37.5;所述粘合剂为羟丙甲纤维素E5;2)薄膜衣。本发明提供了提高对乙酰氨基酚和盐酸曲马多体内生物利用度的处方,解决了氨酚曲马多片生物等效性问题,同时使得对乙酰氨基酚和盐酸曲马多有较高的生物利用度,制备工艺稳定,便于大规模生产,有良好的质量安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种提高对乙酰氨基酚和盐酸曲马多生物利用度的处方,属于药物制剂技术领域。
背景技术
盐酸曲马多为非阿片类中枢性镇痛药,虽也可与阿片受体结合,但其亲和力很弱。曲马多系消旋体,其(+)对映体作用于阿片受体,而(-)对映体则抑制神经元突触对去甲肾上腺素的再摄取,增加神经元外5-羟色胺浓度。从而影响痛觉传递而产生镇痛作用。
对乙酰氨基酚是一种非阿片类镇痛剂,通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶。减少前列腺素PGE1、缓激肽和组胺等的合成和释放,产生解热、镇痛的作用。
氨酚曲马多片由盐酸曲马多、对乙酰氨基酚按最佳比例(1:8.67)复方而成,是目前唯一速效、长效、强效复方镇痛剂。经临床研究发现,氨酚曲马多片所含的曲马多与对乙酰氨基酚具有协同效应,17分钟快速起效,镇痛效果互相加强,疗效明显优于单方制剂,氨酚曲马多所含曲马多含量较单方制剂减少25%,在保持镇痛效应的同时,能显著降低副作用,且依赖性低,是治疗多种中重度急慢性疼痛的理想选择。
体内药代动力学曲线表明,曲马多((±)-曲马多)和对乙酰氨基酚的血浆浓度分别在给药后约1~2小时和约1小时达到最大血浆浓度,与剂量无关。进食与空腹对于对乙酰氨基酚有16%的影响。
对乙酰氨基酚空腹和餐后,受试制剂Cmax及AUC与参比制剂比较,几何均值及90%置信区间在可接受范围。餐后数据与空腹数据比较,Tmax延迟,Cmax值减小。
盐酸曲马多空腹和餐后,受试制剂Cmax及AUC与参比制剂比较,几何均值及90%置信区间在可接受范围。餐后数据与空腹数据比较,Tmax无明显延迟,Cmax及AUC差别不明显。
发明内容
本发明的目的是提供一种提高对乙酰氨基酚和盐酸曲马多生物利用度的处方,该处方在使两种活性成分保持镇痛的同时,能显著降低副作用,且依赖性低,是治疗多重中重度急慢性疼痛的理想选择;本发明通过改变处方组成解决了对乙酰氨基酚和盐酸曲马多体内、体外相关性性差的问题。
本发明所提供的提高对乙酰氨基酚和盐酸曲马多生物利用度的处方,包括:
1)片剂,其由活性成分、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂制成;
所述活性成分为对乙酰氨基酚和盐酸曲马多,两者的质量比为325:37.5;
所述粘合剂为羟丙甲纤维素E5;
2)薄膜衣。
上述的处方中,所述填充剂选自微晶纤维素、粉状纤维素、硅化微晶纤维素、麦芽糊精和淀粉中至少一种。
上述的处方中,所述崩解剂选自淀粉、预胶化淀粉和羧甲淀粉钠中至少一种。
上述的处方中,所述润滑剂选自富马酸、硬脂酸、硬脂酸钙和二氧化硅中至少一种。
上述的处方中,所述薄膜衣的材料选自羟丙甲纤维素、聚乙二醇400和二氧化钛中至少一种。
上述的处方中,所述薄膜衣的质量低于所述包衣片剂中质量的10%。
本发明处方可通过下述方法制备:包括如下步骤:
S1、将所述活性成分、所述填充剂和所述崩解剂进行混合得到预混粉;
S2、在搅拌过程中,向所述预混粉中加入所述粘合剂,经制粒得到湿颗粒;
S3、所述湿颗粒经干燥后进行整粒,然后加入所述润滑剂进行混合,得到总混颗粒;
S4、所述总混颗粒进行压片得到片剂;
S5、对所述片剂进行包衣得到所述处方。
上述的制备方法中,所述盐酸曲马多过100目筛;
所述对乙酰氨基酚过120目筛;
所述填充剂和所述崩解剂均过60目筛。
上述的制备方法中,步骤S3中,采用流化床进行干燥,条件如下:
进风温度为60℃,风量为30~50m3/h,以干燥至水分含量≤3%。
上述的制备方法中,步骤S3中,在方锥混合机中进行混合,转速为8rpm,时间为5min;
步骤S5中,配制10%的包衣液进行包衣。
本发明提供了提高对乙酰氨基酚和盐酸曲马多体内生物利用度的处方,解决了氨酚曲马多片生物等效性问题,同时使得对乙酰氨基酚和盐酸曲马多有较高的生物利用度,制备工艺稳定,便于大规模生产,有良好的质量安全性。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
实施例1、氨酚曲马包衣片的制备
提供了制备1000片氨酚曲马包衣片(规格为对乙酰氨基酚/盐酸曲马多325mg/37.5mg/片)的处方及制备方法。
处方如表1中所示,单位为mg;
处方中,薄膜包衣预混剂为15B620001-CN。
表1氨酚曲马包衣片的处方
按照下述方法进行制备:
a、预处理:称取处方量盐酸曲马多(100目)、对乙酰氨基酚(120目),粉状纤维素、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠过60目筛,称取处方量的各辅料,备用;
b、粘合剂配制:称取处方量粘合剂加入适量水中配制成粘合剂,备用;
c、预混:将上述称量好的辅料,加至高效湿法制粒机中,打开搅拌、切割,混合5min,得预混粉。
d、制粒:在搅拌过程中,向预混粉中加入处方量粘合剂,粘合剂加完后打开切刀开始制粒,得湿颗粒。
e、干燥:湿颗粒采用流化床设置进风温度:60℃,风量:30~50m3/h,进行干燥,干燥至水分≤3%。
f、整粒:过1.0mm孔径整粒机。
g、总混:将整粒后颗粒加至方锥混合机中,按比例加入硬脂酸镁,混合机转速8rpm,混合5min,得总混后颗粒。
h、中间体检测:中间体颗粒送检含量。
i、压片:终混颗粒采用胶囊型浅凹冲,根据中间体颗粒含量折算片重,压片。
j、包衣:配制10%的包衣液进行包衣,包衣增重2%~4%。
实施例1和对比例1-3制备的包衣片剂的粒径分布、粉体特性等特性如表2中所示。
表2实施例1-2和对比例1-5制备的包衣片剂的参数
由表2中的数据可以看出,对比例2-3均存在裂片现象,故未进行包衣及溶出测试。
盐酸曲马多(参比制剂)与实施例1和对比例1制备的包衣片剂在pH1.0介质中溶出检测结果如表3中所示,测定条件:ChP2015第二法(桨法)溶出介质900ml、介质温度:37.5℃、转速75rpm。
表3盐酸曲马多与实施例1制备的包衣片剂的溶出检测结果(%)
样品 | 5min | 10min | 15min | 20min | 30min | 45min | 60min |
参比制剂 | 27.00 | 66.62 | 97.72 | 101.95 | 102.18 | 101.94 | 102.2 |
对比例1 | 65.35 | 94.11 | 97.18 | 98.06 | 98.54 | 99.01 | 99.00 |
实施例1 | 32.06 | 74.14 | 95.45 | 94.39 | 97.42 | 97.47 | 98.12 |
对乙酰氨基酚参比制剂与实施例1和对比例1制备的包衣片剂在pH1.0介质中溶出检测结果如表4中所示,测定条件:ChP2015第二法(桨法)溶出介质900ml、介质温度:37.5℃、转速75rpm。
表4对乙酰氨基酚与实施例1-3制备的包衣片剂的溶出检测结果(%)
样品 | 5min | 10min | 15min | 20min | 30min | 45min | 60min |
参比制剂 | 35.28 | 74.71 | 98.05 | 101.3 | 101.5 | 101.5 | 101.5 |
对比例1 | 69.21 | 92.25 | 96.68 | 98.30 | 99.31 | 100.01 | 100.35 |
实施例1 | 34.9 | 70.8 | 90.89 | 95.21 | 98.69 | 98.50 | 99.21 |
由表2-表4的结果可以看出,采用羟丙甲纤维素K100LV和羟丙甲纤维素K750作为粘合剂时,片剂硬度较低,存在裂片现象;采用玉米淀粉作为粘合剂时,颗粒的可压性较差,容易裂片,且溶出偏快,如溶出5min时,对比例1包衣片剂的溶出度是实施例1包衣片剂溶出度的2倍,溶出10min时,对比例1包衣片剂的溶出度显著高于实施例1包衣片剂的溶出度。本发明通过选择羟丙甲纤维素E5作为粘合剂,解决了裂片以及溶出偏快的问题。
本发明制备的制剂与对照药在体外具有相似性,下面对对照药和本发明制剂进行生物等效性试验。
实施例2、生物利用度的研究
本实施例考察氨酚曲马多片空腹和餐后生物等效性。
受试制剂T1(对比例1):氨酚曲马多片(规格:37.5mg/325mg(以盐酸曲马多/对乙酰氨基酚计);受试制剂T2(实施例1):氨酚曲马多片(规格:37.5mg/325mg(以盐酸曲马多/对乙酰氨基酚计)对照药:氨酚曲马多片(商品名:规格:37.5mg/325mg(以盐酸曲马多/对乙酰氨基酚计),JANSSEN PHARMACEUTICALS INC生产)。
在中国成年健康受试者中的一项随机、开放、空腹和餐后单次给药、三制剂、三序列、三周期交叉的生物等效性对比研究。入选健康成年受试者,入选例数48例,男女兼有。其中24名受试者参加空腹试验,24名受试者参加餐后试验。每部分试验按照T1-T2-R,T2-R-T1和R-T1-T2的顺序给药。该项研究分3个周期进行,所有受试者在第1周期给药后均需间隔7天的洗脱期,方可开始下一周期的研究。
实验结果如下:
表5空腹实验对乙酰氨基酚(实施例1与对照药)药动学数据统计分析结果
表6空腹试验曲马多(实施例1与对照药)药动学数据统计分析结果
表7餐后试验对乙酰氨基酚(实施例1与对照药)药动学数据统计分析结果
表8餐后试验曲马多(实施例1与对照药)药动学数据统计分析结果
通过90%置信区间法对(AUC,Cmax)进行统计分析的结果,对比例1于对照药对乙酰氨基酚90%置信区间法未在log(0.80)至log(1.25)的范围内,对照药与对比例1生物不等效。实施例1其在log(0.80)至log(1.25)的范围内,并且证实了实施例1与对照药的生物等效性。
氨酚曲马多两个主成分,对乙酰氨基酚和盐酸曲马多,实施例与对照药对比:
乙酰氨基酚:
空腹和餐后,受试制剂Cmax及AUC与参比制剂比较,几何均值及90%置信区间在可接受范围。
餐后数据与空腹数据比较,Tmax延迟,Cmax值减小。
盐酸曲马多:
空腹和餐后,受试制剂Cmax及AUC与参比制剂比较,几何均值及90%置信区间在可接受范围。
餐后数据与空腹数据比较,Tmax无明显延迟,Cmax及AUC差别不明显。
盐酸曲马多和对乙酰氨基酚体外溶出可以对体内吸收较好的预测,自制制剂于对照药BE等效。
Claims (6)
1.一种提高对乙酰氨基酚和盐酸曲马多生物利用度的包衣片剂,包括:
1)片剂,其由活性成分、填充剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂制成;
所述活性成分为对乙酰氨基酚和盐酸曲马多,两者的质量比为325:37.5;
所述粘合剂为羟丙甲纤维素E5;
2)薄膜衣。
2.根据权利要求1所述的包衣片剂,其特征在于:所述填充剂选自微晶纤维素、粉状纤维素、硅化微晶纤维素、麦芽糊精和淀粉中至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的包衣片剂,其特征在于:所述崩解剂选自淀粉、预胶化淀粉和羧甲淀粉钠中至少一种。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的包衣片剂,其特征在于:所述润滑剂选自富马酸、硬脂酸、硬脂酸钙和二氧化硅中至少一种。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的包衣片剂,其特征在于:所述薄膜衣的材料选自羟丙甲纤维素、聚乙二醇400和二氧化钛中至少一种。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的包衣片剂,其特征在于:所述薄膜衣的质量低于所述包衣片剂质量的10%。
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