CN114652691A - 一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂技术领域，公开了一种单硝酸异山梨酯缓释片处方组成及其制备方法，本申请中单硝酸异山梨酯缓释片的处方为单硝酸异山梨酯、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖、助流剂和润滑剂。本发明所述的单硝酸异山梨酯缓释片的处方粉末流动性较好，粉末直接压片所得单硝酸异山梨酯缓释片缓释效果更佳。

Description

一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域。更具体地说，本发明涉及一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法。
背景技术
单硝酸异山梨酯是新一代硝酸酯类抗心绞痛药物。能有效扩张外周动静脉血管，临床上广泛应用于冠心病心绞痛的治疗。是硝酸异山梨酯体内主要活性代谢产物，口服吸收快，绝对生物利用度高，个体差异小，生物半衰期为4-5小时，普通制剂需要日服2-3次，口服几周后容易产生耐药性。缓释制剂可克服其耐药性，减少服药频率，单硝酸异山梨酯缓释片已广泛应用于临床。
专利CN102416005A公开了一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法，采用微晶纤维素，将单硝酸异山梨酯制备成载药微球，分为速释和缓释两部分，该工艺复杂，不利于工业化大生产。
专利CN200410030824公开了一种单硝酸异山梨酯缓释片制备方法，首先所选用缓释骨架是羟丙甲纤维素HPMC，为亲水凝胶型骨架，遇水易膨胀黏度增大，需采用有机溶剂进行制粒，溶剂残留问题难解决。其采用湿法制粒工艺，包括制粒、干燥、整粒和压片，单硝酸异山梨酯遇热易发生爆炸，因此工艺过程中不宜进行加热干燥。
目前市售的单硝酸异山梨酯缓释片小规格多为40mg和60mg，而市场对大规格单硝酸异山梨酯缓释片需求量较大，因此研发120mg规格的单硝缓释片十分必要。目前对于120mg的单硝酸异山梨酯缓释片的研发还有许多问题，首先单硝酸异山梨酯原料药流动性差易结块，其次采用直接压片法对辅料的可压性及流动性要求较为苛刻。因此提供一种120mg的单硝酸异山梨酯缓释片的组成及其制备方法很有必要。
发明内容
基于现有技术的不足，本发明提供一种处方组成辅料种类少，制备方法简单可行、溶出曲线符合要求且工艺参数稳定重复性较好的单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法。
本发明称取处方量的羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、氢化蓖麻油、二氧化硅和乳糖的混合物，将单硝酸异山梨酯加入其中，混合均匀过20目筛，最后加入润滑剂混合均匀，所得的混粉直压片，该制备工艺所得片子流动性较好，片重差异小，溶出和缓释效果较好。适合应用于大生产。
本发明所提供的单硝酸异山梨酯缓释片，含有以下组分：单硝酸异山梨酯、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、氢化蓖麻油、乳糖、助流剂、润滑剂。
其中微晶纤维素、氢化蓖麻油和二氧化硅的重量份数比为8：2-4：0.5-1.5；
优选的，微晶纤维素、氢化蓖麻油和二氧化硅的重量份数比为8：3：1。
具体的，所述的单硝酸异山梨酯缓释片中含有以下组分：
单硝酸异山梨酯120重量份、羟丙基甲基纤维素160-200重量份、微晶纤维素140-160重量份、氢化蓖麻油30-90重量份、助流剂8-35重量份、乳糖30-80重量份、润滑剂5-20重量份。
优选的，所述的的单硝酸异山梨酯缓释片中含有以下组分：
单硝酸异山梨酯120重量份、羟丙基甲基纤维素160-200重量份、微晶纤维素140-160重量份、氢化蓖麻油45-70重量份、助流剂10-25重量份、乳糖40-60重量份、润滑剂5-15重量份。
优选的，所述羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素K100M；所述微晶纤维素为微晶纤维素PH 302；所述助流剂为二氧化硅；所述润滑剂为硬脂酸镁。
本发明还提供了上述单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法，所述制备方法含有以下步骤：
步骤1、取羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、氢化蓖麻油、乳糖、助流剂混合，混粉备用；
步骤2、将单硝酸异山梨酯加入步骤1所得混粉中，混合后加入润滑剂，压片即得。
具体包括如下步骤：
步骤1、称取处方量的羟丙基甲基纤维素K100M、微晶纤维素PH 302、氢化蓖麻油、二氧化硅和乳糖；
步骤2、称取单硝酸异山梨酯加入步骤1所得混粉中；
步骤3、将步骤2所得混粉过20目筛混合均匀；
步骤4、将硬脂酸镁加入上述混粉中，混合均匀，直接压片。
具体实施例
下面通过具体实施例对本发明进一步说明，值得说明的是，具体实施例仅适用于说明本发明，并不是对本发明的限制，所以在本发明的方法前提下对其进行简单的改进也属于本发明所包含的范围。
实施例1～14处方及制备方法，见下表1。
表1实施例1～14处方组成
Figure BDA0002854142390000031
共计压片1000片。
制备工艺：
(步骤1)称取处方量的羟丙基甲基纤维素K100M、微晶纤维素PH 302、二氧化硅、氢化蓖麻油和乳糖；
(步骤2)称取单硝酸异山梨酯加入步骤1所得混粉中；
(步骤3)将步骤2所得混粉过20目筛混合均匀；
(步骤4)将硬脂酸镁加入上述混粉中，混合均匀，粉末直接进行压片，控制硬度在100-140N。
对比实施例1-8处方组成及制备方法见下表2。
表2对比实施例1～8处方组成
Figure BDA0002854142390000032
Figure BDA0002854142390000041
共计压片1000片。
制备工艺：
(步骤1)称取处方量的羟丙基甲基纤维素K100M、微晶纤维素PH 302、二氧化硅(或滑石粉)、氢化蓖麻油(或无)和乳糖(或甘露醇)；
(步骤2)称取单硝酸异山梨酯加入步骤1所得混粉中；
(步骤3)将步骤2所得混粉过20目筛混合均匀；
(步骤4)将硬脂酸镁加入上述混粉中，混合均匀，粉末直接进行压片，控制硬度在100-140N。
对比实施例9-13处方组成及制备方法见下表3。
表3对比实施例9～13处方组成
Figure BDA0002854142390000042
共计压片1000片。
制备工艺：
(步骤1)称取处方量的羟丙基甲基纤维素K100M(或K4M、或K200M)、微晶纤维素PH302、二氧化硅、氢化蓖麻油和乳糖；
(步骤2)称取单硝酸异山梨酯加入步骤1所得混粉中；
(步骤3)将步骤2所得混粉过20目筛混合均匀；
(步骤4)将硬脂酸镁加入上述混粉中，混合均匀，粉末直接进行压片，控制硬度在100-140N。
对比实施例14-16处方组成及制备方法见下表4。
表4对比实施例14～16处方组成
Figure BDA0002854142390000051
共计压片1000片。
制备工艺：
(步骤1)称取处方量的羟丙基甲基纤维素K100M、微晶纤维素PH 302(或PH102、或KG802)、二氧化硅、氢化蓖麻油(或无)和乳糖；
(步骤2)称取单硝酸异山梨酯加入步骤1所得混粉中；
(步骤3)将步骤2所得混粉过20目筛混合均匀；
(步骤4)将硬脂酸镁加入上述混粉中，混合均匀，粉末直接进行压片，控制硬度在100-140N。
验证实施例：
一、溶出释放度检测
溶出释放度检测方法：采用USP项下单硝酸异山梨酯缓释片释放度检测方法，即浆法，以水为标准释放介质，体积900mL，转速50转/分钟，水温37℃，分别于1、2、4、8、12h取样测定释放度。
1.取实施例10-14、对比实施例1-8所述处方及制备方法制得的单硝酸异山梨酯缓释片进行溶出释放度检测，结果见表5。
表5实施例10-14、对比实施例1-8处方缓释片释放度
Figure BDA0002854142390000061
由表5结果看出实施例10-14释放度控制在缓释片所要求的的范围内，可以满足临床用药需求。对比实施例1-2和5-8释放度也在控制范围内，由于其混粉流动性较差，因此不能满足生产需求。对比实施例3和4混粉流动性小于30°，但是存在释放度过快或过慢的现象，因此也不能满足生产要求。
2.取实施例14、对比实施例9-13所述处方及制备方法制得的单硝酸异山梨酯缓释片进行溶出释放度检测，结果见表6。
表6实施例14、对比实施例9-13处方缓释片释放度
Figure BDA0002854142390000062
Figure BDA0002854142390000071
从表6可以看出，
首先，随着羟丙基甲基纤维素粘度的增加，药物释放度减少，其中对比实施例9由于缓释骨架粘度较小，药物释放较快，不符合缓释要求。对比实施例10释放度虽然在规定范围内，但是释放量较小。
其次，随着羟丙基甲基纤维素K100M用量的增加，药物释放减慢。
二、休止角测定
休止角的测定方法：采用智能粉体特性测试仪进行测定，原理是通过测量粉末锥体的高度和粉末底部直径计算休止角，计算公式：tan(A)＝H/0.5R，A为休止角，H为粉末锥体的高度，R为粉末底部的直径。
1.取实施例10-14、对比实施例1-8所述处方及制备方法制得的单硝酸异山梨酯缓释片进行溶出释放度检测，结果见表7。
表7实施例10-14、对比实施例1-8所述处方混粉休止角
实施例 休止角(°)
实施例10 27.82
实施例11 28.13
实施例12 25.36
实施例13 28.05
实施例14 23.74
对比实施例1 37.58
对比实施例2 36.24
对比实施例3 29.82
对比实施例4 27.95
对比实施例5 39.06
对比实施例6 41.57
对比实施例7 44.87
对比实施例8 43.52
由表7结果看出，实施例10-14混粉的流动性均小于30°，可以满足生产要求，对比实施例1和2处方中虽然采用优化后的配比，但是由于没有微晶纤维素PH 302、氢化蓖麻油和二氧化硅三者的组合，因此混粉流动性较差，不符合压片要求；对比实施例3和4组成和配比均不在优化处方的范围内，流动性较差；对比实施例5-8采用了微晶纤维素PH 302、氢化蓖麻油和二氧化硅的组合，但是配比不在处方优化的范围内，所得混粉流动性不符合要求。
2.取实施例14、对比实施例14、15所述处方及制备方法制得的单硝酸异山梨酯缓释片进行溶出释放度检测，结果见表8。
表8微晶纤维素堆密度、休止角筛选结果
实施例 实施例14 对比实施例14 对比实施例15
硬度(N) 80-110 70-90 150-200
堆密度(g/cm3) 0.39 0.29 0.48
休止角(°) 0.29 0.21 0.46
从表8可以看出，对比实施例14堆密度较小，硬度偏小。对比实施例15填充剂采用微晶纤维素KG 802，物料堆密度增加，可压性较好，整体硬度有所提高，但是流动性较差。
此外，发明人经过实验研究发现加入氢化蓖麻油可以改善流动性，同时氢化蓖麻油也具有缓释作用。二氧化硅作为助流剂可以改善处方的流动性，微晶纤维素PH302作为填充剂对混粉的流动性也有影响，因此发明人对微晶纤维素PH302、氢化蓖麻油和二氧化硅加入的比例进行筛选，发现微晶纤维素PH302、氢化蓖麻油和二氧化硅比例在8:2-4:0.5-1.5之间时流动性较好，可以满足直接压片要求，片重差异符合药典要求，释放度符合缓释片要求。发明人通过实验确定微晶纤维素PH302:氢化蓖麻油:二氧化硅最优比例为8:3:1，此条件下原辅料流动性达到28.54°，流动性较好可以满足生产的需要，且释放度满足缓释片要求。

Claims (10)

1.一种单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述的单硝酸异山梨酯缓释片含有以下组分：单硝酸异山梨酯、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、氢化蓖麻油、乳糖、助流剂、润滑剂。
2.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述的单硝酸异山梨酯缓释片中微晶纤维素、氢化蓖麻油和助流剂的重量份数比为8：2-4：0.5-1.5。
3.如权利要求2所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述的单硝酸异山梨酯缓释片中微晶纤维素、氢化蓖麻油和助流剂的重量份数比为8：3：1。
4.如权利要求1所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述的的单硝酸异山梨酯缓释片中含有以下组分：
单硝酸异山梨酯120重量份、羟丙基甲基纤维素160-200重量份、微晶纤维素140-160重量份、氢化蓖麻油30-90重量份、助流剂8-35重量份、乳糖30-80重量份、润滑剂5-20重量份。
5.如权利要求4所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述的的单硝酸异山梨酯缓释片中含有以下组分：
单硝酸异山梨酯120重量份、羟丙基甲基纤维素160-200重量份、微晶纤维素140-160重量份、氢化蓖麻油45-70重量份、助流剂10-25重量份、乳糖40-60重量份、润滑剂5-15重量份。
6.如权利要求1-5任一项所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述的单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法含有以下步骤：
步骤1、取羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、氢化蓖麻油、乳糖、助流剂混合，混粉备用；
步骤2、将单硝酸异山梨酯加入步骤1所得混粉中，混合后加入润滑剂，压片即得。
7.如权利要求1-5任一项所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素为羟丙基甲基纤维素K100M
8.如权利要求1-5任一项所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述微晶纤维素为微晶纤维素PH 302。
9.如权利要求1-5任一项所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于，所述助流剂为二氧化硅。
10.如权利要求1-5任一项所述的单硝酸异山梨酯缓释片，其特征在于所述润滑剂为硬脂酸镁。
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