CN102688212A - 一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法，本申请缓释片的素片处方组分为：单硝酸异山梨酯、羟丙甲纤维素K4M、微晶纤维素、二氧化硅和十二烷基硫酸钠；该组方制备得到的单硝酸异山梨酯缓释片具有更好的稳定性。

Description

一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种稳定的单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法。

背景技术

单硝酸异山梨酯是新一代硝酸酯类抗心绞痛药物，是硝酸异山梨酯体内主要活性代谢物，口服吸收快，绝对生物利用度高，个体差异小。其生物半衰期为4-5小时，普通制剂需要日服2-3次，口服几周后容易产生耐药性。缓释制剂可有效克服其耐药性，现单硝酸异山梨酯缓释片剂已广泛用于临床。

现有研究(缪玉山等，单硝酸异山梨酯缓释片的研制及其释放度和吸收分数的测定，江苏药学与临床研究，1998年第6卷第2期，第2页)表明单硝酸异山梨酯缓释片如果不含PVP，贮存12月后，片面出现晶斑，硬度变小，脆碎度变大，而含PVP的片子克服了上述缺点；但是由于采用的制剂中HPMC和PVP均具有较强的吸湿性，在湿度大的情况下，单硝酸异山梨酯混合不均匀且压片时粘冲，严重影响片剂的外观和含量的均一性，因此对生产时的湿度要求较高。

发明内容

针对目前的单硝酸异山梨酯缓释片剂存在的问题，申请人经过大量研究，发现本申请处方制备的片剂可以有效克服上述缺陷，即不加入PVP以便于生产，既不增加生产的难度，同时又显著提高了制剂的稳定性。

本发明的目的是提供一种有利于制剂稳定单硝酸异山梨酯缓释片。

本发明还提供了本申请片剂的制备方法。

本发明的技术方案为：

一种单硝酸异山梨酯缓释片，其中素片由下列重量份组分制备成：

素片处方为：单硝酸异山梨酯60g、羟丙甲纤维素Methocel K4M 105g、微晶纤维素130.5g、二氧化硅3g、十二烷基硫酸钠1-2g。

上述单硝酸异山梨酯缓释片，进一步包含包衣层，包衣液的处方为：薄膜包衣预混剂欧巴代II 15g、纯化水 135g。包衣增重为2-4％。

上述单硝酸异山梨酯缓释片，其中十二烷基硫酸钠优选为1.5g。

上述单硝酸异山梨酯缓释片，共制备成1000片。

本申请单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法为粉末直接压片法，其步骤为：

1)单硝酸异山梨酯过30目筛与处方量一半的羟丙甲纤维素混合后80目筛粉碎，得到单硝酸异山梨酯和羟丙甲纤维素混合粉，剩余的羟丙甲纤维素过80目筛，备用。

2)单硝酸异山梨酯和羟丙甲纤维素混合粉与剩余的羟丙甲纤维素、处方量微晶纤维素混合20分钟后加入处方量的二氧化硅、十二烷基硫酸钠再混合10分钟。

3)粉末直接压片；

4)包衣：取处方量薄膜包衣预混剂欧巴代II，边搅拌边缓慢加入到处方量纯化水中，搅拌均匀，包衣，使素片增重约2％～4％。

本申请的基本处方是在现有技术基础上确定的，单硝酸异山梨酯在水中溶解，因此选择常用的羟丙甲纤维素(HPMC)为骨架材料，制备单硝酸异山梨酯亲水凝胶骨架片。根据现有技术以及初步试验比较，确定使用羟丙甲纤维素K4M用量为35％。由于采用羟丙甲纤维素(HPMC)为骨架材料湿法制粒，批量生产时制粒因难，因此选用直接压片工艺。直接压片对辅料要求较高，要流动性佳，可压性好，通过乳糖和微晶纤维素的比较，发现用微晶纤维素效果更好。

处方及工艺筛选过程：

羟丙甲纤维素的筛选：单硝酸异山梨酯在水中易溶解，在骨架片中应选用高粘度的HPMC，因此选用粘度分别为K4M、K15M、K100M考察对药物释放的影响。处方组成见表1。

表1羟丙甲纤维素粘度筛选处方

单硝酸异山梨酯粉碎过80目筛、羟丙甲纤维素(K4M、K15M、K100M)过80目筛，备用。称取单硝酸异山梨酯、羟丙甲纤维素(K4M、K15M、K100M)、乳糖混合均匀。加入处方量比例的二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀、压片。试验结果见表2。

表2羟丙甲纤维素粘度筛选结果

上述试验结果来看HPMC粘度增加，释放度减小但无显著影响。因此处方选定羟丙甲纤维素(K4M)。据处方一、处方二、处方三的释放度结果看总体较高，可能是乳糖起致孔剂的作用引起的，它使凝胶的孔隙加大，从而减小药物的扩散阻力增加扩散途径。因此分别考察直压微晶纤维素和乳糖对药物释放度的影响。

填充剂的选择：分别采用直压乳糖及直压微晶纤维素做填充剂，考察对药物释放的影响。处方组成见表3。

表3填充剂筛选处方

单硝酸异山梨酯粉碎过80目筛、羟丙甲纤维素(K4M)过80目筛，备用。称取处方量单硝酸异山梨酯、羟丙甲纤维素(K4M)、微晶纤维素(或乳糖)混合均匀。加入处方量比例的二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片。试验结果见表4。

表4填充剂筛选结果

由以上试验结果来看，乳糖对本品的释放度影响比微晶纤维素大，这可能是由于添加了乳糖填充剂使凝胶的间隙加大，致释放度增加，为确保本品的缓释作用，选择微晶纤维素作为填充剂。处方在压片过程中流动性一般，片重差异较大，考察流动性。

助流剂考察：依处方筛选结果，选定缓释材料为35％的羟丙甲纤维素(K4M)，微晶纤维素为填充剂，考察助流剂用量对本品混粉流动性的影响。增加二氧化硅的用量，考察混粉的流动性。见表5。

表5助流剂的考察

原辅料名称	处方5	处方6
			单硝酸异山梨酯(g)	60	60
HPMC K4M(g)	105	105
			微晶纤维素(g)	130.5	130.5
二氧化硅(g)	3	4
			硬脂酸镁(g)	1.5	1.5
共制	1000片	1000片

单硝酸异山梨酯粉碎过80目筛、羟丙甲纤维素(K4M)过80目筛，备用。称取处方量单硝酸异山梨酯、羟丙甲纤维素(K4M)、微晶纤维素混合均匀。加入处方量比例的二氧化硅、硬脂酸镁混合均匀，压片。

将所制得的处方5、处方6混粉，以休止角为指标考察本品混粉的流动性。结果：本品混合制备过程顺利，所制混粉均匀；混粉流动性考查结果见表6。

表6混粉流动性考察结果

处方	休止角
		处方5	29.3°
处方6	28.6°

休止角是检验粉体流动性好坏的最简便的方法，休止角越小，摩擦力越小，流动性越好，一般认为粉粒的休止角小于40°时可以满足生产流动性的需要。由上述试验结果可知，处方5、处方6两个处方混粉的休止角均小于30°，说明两个处方的混粉流动性良好，在达到流动性良好的目的下，选用二氧化硅用量较少的处方，确定了助流剂(二氧化硅)用量约为1％。

素片处方的确定：本品片面光滑，色泽均匀，拟选择常用的润滑剂硬脂酸镁为润滑剂。发明人考虑了背景技术提到的稳定性缺陷问题，以素片进行了考察，结果发现使用硬脂酸镁以及滑石粉、聚乙二醇6000作为润滑剂时12个月后都存在上述问题，即有结晶析出、片剂脆碎度增加的缺陷，研究中意外发现当使用十二烷基硫酸钠代替硬脂酸镁等为润滑剂后，片剂的其他性质没有改变，但稳定性意外得到了显著提高。因此，本申请的处方优选：单硝酸异山梨酯60g、羟丙甲纤维素K4M 105g、微晶纤维素130.5g、二氧化硅3g、十二烷基硫酸钠1-2g，十二烷基硫酸钠优选1.5g。具体见实施例的比较实验结果。由于素片的稳定性提高，其对于最后得到的片剂的稳定性提高具有重要作用。

包衣粉的考察：由于本品的缓释凝胶材料有一定的吸湿性，为了降低湿度对本品质量的影响，同时原研厂家阿斯利康制药有限公司生产的单硝酸异山梨酯缓释片也为薄膜衣片，因此对薄膜包衣粉进行考察。采用不同厂家的包衣材料，对本品进行包衣后，分别对成品进行研磨均匀性考察，结果使用卡乐康OPADRY II薄膜包衣粉包衣后的样品，研磨后成细粉状，基本能够研磨均匀。而且包衣样品双样测定结果基本一致，因此选择卡乐康OPADRY II包衣粉对本品进行薄膜包衣。

物料处理方法考察：结合本公司已有品种单硝酸异山梨酯片的生产经验，单硝酸异山梨酯原料，单独粉碎过80目筛比较困难，为了避免放大生产时出现类似情况，取约处方量一半的羟丙甲纤维素与单硝酸异山梨酯原料一起粉碎，并过八十目筛，结果混合物料过筛顺利，具体工艺及结果如下：

单硝酸异山梨酯与约1/2处方量的羟丙甲纤维素混合，粉碎，过80目筛，备用。剩余的羟丙甲纤维素过80目筛，备用。将单硝酸异山梨酯羟丙甲纤维素混粉与剩余的过80目筛羟丙甲纤维素、处方量微晶纤维素混合均匀。加入处方量比例的二氧化硅、十二烷基硫酸钠混合均匀，压片，称取处方量薄膜包衣预混剂(欧巴代II)溶于纯化水中，配制成10％的包衣液，包衣，使素片增重约2％～4％。

该工艺制备的产品与市样品售依姆多及单硝酸单独粉碎制备样品比较结果如表7。

表7不同工艺产品比较结果

上述结果说明按上述方法进行物料处理时对本品的释放度没有影响，且释放度与上市品相比没有明显区别。

基于上述选择过程确定了本申请缓释片的最终处方和制备方法。

制备实施例

实施例1

单硝酸异山梨酯60g、羟丙甲纤维素K4M 105g、微晶纤维素130.5g、二氧化硅3g、十二烷基硫酸钠1g。共制备成1000片。

1)单硝酸异山梨酯过30目筛与处方量一半的羟丙甲纤维素混合后80目筛粉碎，得到单硝酸异山梨酯和羟丙甲纤维素混合粉，剩余的羟丙甲纤维素过80目筛，备用。

2)单硝酸异山梨酯和羟丙甲纤维素混合粉与剩余的羟丙甲纤维素、处方量微晶纤维素混合20分钟后加入处方量的二氧化硅、十二烷基硫酸钠再混合10分钟。

3)粉末直接压片，得素片；

4)取其中一半素片进行包衣，取处方量薄膜包衣预混剂欧巴代II，边搅拌边缓慢加入到处方量纯化水中，搅拌均匀，包衣，使素片增重约2％～4％。

实施例2

单硝酸异山梨酯60g、羟丙甲纤维素K4M 105g、微晶纤维素130.5g、二氧化硅3g、十二烷基硫酸钠1.5g。共制备成1000片。

参照实施例1方法制备。

实施例3

单硝酸异山梨酯60g、羟丙甲纤维素K4M 105g、微晶纤维素130.5g、二氧化硅3g、十二烷基硫酸钠2g。共制备成1000片。

参照实施例1方法制备。

比较例1

单硝酸异山梨酯60g、羟丙甲纤维素K4M 105g、微晶纤维素130.5g、二氧化硅3g、硬脂酸镁1.5g。共制备成1000片。

参照实施例1方法制备素片。

比较例2

单硝酸异山梨酯60g、羟丙甲纤维素K4M 105g、微晶纤维素130.5g、二氧化硅3g、滑石粉1.5g。共制备成1000片。

参照实施例1方法制备素片。

比较例3

单硝酸异山梨酯60g、羟丙甲纤维素K4M 105g、微晶纤维素130.5g、二氧化硅3g、聚乙二醇6000 1.5g。共制备成1000片。

参照实施例1方法制备素片。

上述实施例素片和比较例素片样品再室温下放置12个月测定和观察，实验结果如下：

表8稳定性结果

以上实验结果表明本申请素片放置12个月后脆碎度基本无变化，符合片剂脆碎度的基本要求(小于1％)，表面也没有变化，而对比例素片脆碎度增加明显，片剂变松，且片剂表面有结晶析出，说明本申请组方制备的片剂显著提高了素片的稳定性，由于素片本身的稳定性的提高，其对于制剂最后的稳定性也具有重要作用。而且上述效果在现有技术的基础上并不能预料。

进一步测定了本申请实施例1-3的包衣片0月以及24个月的释放度，表明24个月内其释放度都符合要求，质量稳定。

表9 0月制剂测定结果

表10 24月后制剂检测结果

Claims (5)

1.一种单硝酸异山梨酯缓释片，其中素片由下列重量份组分制备成：

素片处方为：单硝酸异山梨酯60g、羟丙甲纤维素K4M 105g、微晶纤维素130.5g、二氧化硅3g、十二烷基硫酸钠1-2g。

2.根据权利要求1的单硝酸异山梨酯缓释片，进一步包含包衣层，包衣液的处方组成为：薄膜包衣预混剂欧巴代II 15g、纯化水135g。

3.根据权利要求1或2的单硝酸异山梨酯缓释片，其中十二烷基硫酸钠为1.5g。

4.根据权利要求3的单硝酸异山梨酯缓释片，共制备成1000片。

5.根据权利要求1-4任一项的单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法。其步骤为：

1)单硝酸异山梨酯过30目筛与处方量一半的羟丙甲纤维素混合后80目筛粉碎，得到单硝酸异山梨酯和羟丙甲纤维素混合粉，剩余的羟丙甲纤维素过80目筛，备用。

2)单硝酸异山梨酯和羟丙甲纤维素混合粉与剩余的羟丙甲纤维素、处方量微晶纤维素混合20分钟后加入处方量的二氧化硅、十二烷基硫酸钠再混合10分钟。

3)粉末直接压片；

4)包衣：取处方量薄膜包衣预混剂欧巴代II，边搅拌边缓慢加入到处方量纯化水中，搅拌均匀，包衣，使素片增重约2％～4％。