CN102416005A - 单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法 - Google Patents

单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法 Download PDF

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本发明属于药物制剂技术领域,涉及一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法。该缓释片包括占片剂总重量48%-55%的包衣单硝酸异山梨酯载药微球和45-52%的速释层,速释层由单硝酸异山梨酯、粘合剂、填充剂、润滑剂组成。本发明将单硝酸异山梨酯分成速释和缓释两部分,在给药初期既能迅速起效,达到有效血药浓度后能够维持有效血药浓度,且保持在相对较低的水平以降低次日给药时药物的残留量,有效的避免耐药性的产生。

Description

单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,涉及一种单硝酸异山梨酯缓释片及其制备方法。
背景技术
硝酸酯类药物是用于治疗心肌缺血性疾病疗效最为确切的药物,其主要药理作用就是松弛血管平滑肌,从而导致血管舒张,降低心脏前后负荷,改善心肌供血,降低氧耗量,用于抗心肌缺血,心绞痛。硝酸酯类药物包括硝酸甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、戊四硝酯等。此类药物现在仍然是临床上最为常用的治疗心肌缺血性疾病的药物。单硝酸异山梨酯是硝酸酯类药物的典型代表,它是硝酸异山梨酯的代谢产物之一,其特点是无肝脏首过效应,经胃肠道吸收完全而迅速,生物利用度几乎达100%。单硝酸异山梨酯可促使血管平滑肌松弛而使血管扩张,它最主要的作用是使静脉扩张以减少静脉内血液回流,从而减少心脏的负荷量,单硝酸异山梨酯亦使全身动脉及主冠状动脉扩张。因此服用单硝酸异山梨会减少心脏负荷量及促进供氧或平衡心肌缺氧的供氧。临床上主要用于冠心病的长期治疗,预防血管痉挛型和混合型心绞痛,也适用于心肌梗塞后的治疗及慢性心衰的长期治疗。目前市售的制剂包括普通片剂和骨架缓释片。市售的普通片需要每天服药2次;缓释骨架片每天服药1次。
单硝酸异山梨酯半衰期约5h,胃肠道吸收迅速而完全,主要以原形药物经肾脏代谢,应用的普通片剂无法实现长期维持有效血药缓释,需要每天给药两次,而普通缓释制剂制剂虽然实现了每天一次给药,但由于在给药初始期间药物无法迅速起效,对于冠心病患者可能错过了最佳的药物作用时间。此外,由于药物的缓慢释放增加了次日给药时药物的残留量,容易诱导机体产生耐药性。因此,需要发明一种在给药初期既能迅速起效,达到有效血药浓度后能够维持有效血药浓度,且保持在相对较低的水平以降低次日给药时药物的残留量,有效的避免耐药性的产生的单硝酸异山梨酯缓释片。
发明内容
本发明的目的是针对上述问题提供一种单硝酸异山梨酯缓释片。
本发明的另一目的是提供单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法。
本发明通过以下技术方案来实现。
一、一种单硝酸异山梨酯缓释片,包括占片剂总质量48%-55%的包衣单硝酸异山梨酯载药微球和45-52%的速释层,速释层包括占片剂总质量5%的单硝酸异山梨酯、1%-5%的粘合剂、36%-42%的填充剂、0.3%-3%的润滑剂;
 其中包衣单硝酸异山梨酯载药微球含有单硝酸异山梨酯、微晶纤维素丸芯与包衣;单硝酸异山梨酯、微晶纤维素丸芯与包衣的质量比为1:2-3:0.2-0.4。
进一步地,所述的包衣由重量比为1:0.1-0.3:0.2-0.3的羟丙甲纤维素、三醋酸甘油酯和滑石粉组成。
进一步地,所述的粘合剂的质量含量优选2%-5%。
所述的润滑剂的质量含量优选0.8%-1.2%。
所述的粘合剂选自羟丙基纤维素或/和聚维酮。 
所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、微晶纤维素、淀粉和甘露醇中的一种或几种。
所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和硬脂酸的一种或几种。
二、本发明所述的单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法,其特征在于:
将单硝酸异山梨酯水溶液喷雾到流化的微晶纤维素丸芯上得到载药微球,再对载药微球进行包衣,将包衣后的载药微球和余量的单硝酸异山梨酯及粘合剂、填充剂、润滑剂混匀后压片,制得单硝酸异山梨酯缓释片。 
采用上述技术方案的积极效果。
(1)起效迅速又持久。本发明在缓释片中将单硝酸异山梨酯分成两部分,一部分进入包衣单硝酸异山梨酯载药微球中,一部分进入微球外侧的速释层中,服药后,包衣载药微球外的单硝酸异山梨酯迅速释放,释放量为整片的30%左右的药物,达到有效血药浓度后即刻参与治疗,这一点对于冠心病和心绞痛的急性发作患者至关重要,达到了普通片剂相同的血药浓度达峰时间及给药初期的治疗效果;随后,包衣单硝酸异山梨酯载药微球缓慢释放维持血药浓度,使服药后期(16~24h)机体代谢药物量大大降低,次日给药时药物的残留量明显减小,有效的避免和延缓多剂量耐药性的产生,可以有效的降低药物的使用剂量,进而减轻机体代谢药物的负担。
(2)制备工艺简单。本发明通过将单硝酸异山梨酯水溶液喷雾到流化的微晶纤维素丸芯上得到载药微球,对所述载药微球进行包衣,将包衣后的载药微球和余量的单硝酸异山梨酯及粘合剂、填充剂、润滑剂混匀后压片后得到单硝酸异山梨酯缓释片,在达到起效迅速又持久的效果的同时,整体制备工艺简单,适合工业化大生产。 
附图说明
图1是实施例 1制备的单硝酸异山梨酯缓释片的释放曲线图。
图2是实施例 2制备的单硝酸异山梨酯缓释片的释放曲线图。
图3是实施例3制备的单硝酸异山梨酯缓释片的释放曲线图。
图4是实施例 4制备的单硝酸异山梨酯缓释片的释放曲线图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明作进一步说明。以下通过实施例形式对本发明的上述内容再作进一步的详细说明,但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例,凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
单硝酸异山梨酯缓释片的配方
Figure 2011103799370100002DEST_PATH_IMAGE002
共计压片1000片。
制备工艺:1、将100g空白微晶纤维素丸芯转置于流化床系统中,并将60g单硝酸异山梨酯加入到水溶液中溶解,将45g单硝酸异山梨酯溶液喷入空白微晶纤维素丸芯的流化床中制备单硝酸异山梨酯载药微球。其中制备载药微球过程中,进口温度:40℃,出口温度35℃,产品温度35℃。干燥过程中进口温度45℃,出品温度35℃,产品温度35℃。喷雾速度5mL/min,喷雾压力为2bar。
2、将16g包衣材料溶于纯化水中,包衣材料中羟丙甲纤维素、三醋酸甘油酯、滑石粉的重量比为1:0.2:0.2,制备成包衣溶液,对载药微球进行包衣。其中包衣过程中,进口温度:40℃,出口温度35℃,产品温度35℃。干燥过程中进口温度45℃,出品温度40℃,产品温度40℃。喷雾速度6mL/min,喷雾压力为2.5bar。
3、将包衣后的载药微球和15g单硝酸异山梨酯及羟丙基纤维素、聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混匀后压片。
实施例2
单硝酸异山梨酯缓释片的配方
Figure 2011103799370100002DEST_PATH_IMAGE004
共计压片1000片。
制备工艺:1、将95g空白微晶纤维素丸芯转置于流化床系统中,并将60g单硝酸异山梨酯加入到水溶液中溶解,将45g单硝酸异山梨酯溶液喷入空白微晶纤维素丸芯的流化床中制备单硝酸异山梨酯载药微球。工艺参数同实施例1。
2、将12g包衣材料溶于纯化水中,包衣材料中羟丙甲纤维素、三醋酸甘油酯、滑石粉的重量比为1:0.3:0.3,制备成包衣溶液,对载药微球进行包衣。工艺参数同实施例1。
3、将包衣后的载药微球和15g单硝酸异山梨酯及羟丙基纤维素、聚维酮、淀粉、硬脂酸镁混匀后压片。
实施例3
单硝酸异山梨酯缓释片的配方
Figure 2011103799370100002DEST_PATH_IMAGE006
共计压片1000片。
制备工艺:1、将98g空白微晶纤维素丸芯转置于流化床系统中,并将60g单硝酸异山梨酯加入到水溶液中溶解,将45g单硝酸异山梨酯溶液喷入空白微晶纤维素丸芯的流化床中制备单硝酸异山梨酯载药微球。工艺参数同实施例1。
2、将17g包衣材料溶于纯化水中,包衣材料中羟丙甲纤维素、三醋酸甘油酯、滑石粉的重量比为1:0.3:0.2,制备成包衣溶液,对载药微球进行包衣。工艺参数同实施例1。
3、将包衣后的载药微球和15g单硝酸异山梨酯及羟丙基纤维素、乳糖、硬脂酸镁混匀后压片。
实施例4
单硝酸异山梨酯缓释片的配方
Figure 2011103799370100002DEST_PATH_IMAGE008
共计压片1000片。
制备工艺:1、将88g空白微晶纤维素丸芯转置于流化床系统中,并将60g单硝酸异山梨酯加入到水溶液中溶解,将45g单硝酸异山梨酯溶液喷入空白微晶纤维素丸芯的流化床中制备单硝酸异山梨酯载药微球。工艺参数同实施例1。
2、将13g包衣材料溶于纯化水中,包衣材料中羟丙甲纤维素、三醋酸甘油酯、滑石粉的重量比为1:0.1:0.2,制备成包衣溶液,对载药微球进行包衣。工艺参数同实施例1。
3、将包衣后的载药微球和15g单硝酸异山梨酯及聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混匀后压片。
实施例5
单硝酸异山梨酯缓释片的配方
Figure DEST_PATH_IMAGE010
共计压片1000片。
制备工艺:1、将90g空白微晶纤维素丸芯转置于流化床系统中,并将60g单硝酸异山梨酯加入到水溶液中溶解,将45g单硝酸异山梨酯溶液喷入空白微晶纤维素丸芯的流化床中制备单硝酸异山梨酯载药微球。工艺参数同实施例1。
2、将13.5g包衣材料溶于纯化水中,包衣材料中羟丙甲纤维素、三醋酸甘油酯、滑石粉的重量比为1:0.1:0.25,制备成包衣溶液,对载药微球进行包衣。工艺参数同实施例1。
3、将包衣后的载药微球和15g单硝酸异山梨酯及聚维酮、微晶纤维素、硬脂酸镁混匀后压片。
实施例6
单硝酸异山梨酯缓释片的配方
Figure DEST_PATH_IMAGE012
共计压片1000片。
制备工艺:1、将120g空白微晶纤维素丸芯转置于流化床系统中,并将55g单硝酸异山梨酯加入到水溶液中溶解,将40g单硝酸异山梨酯溶液喷入空白微晶纤维素丸芯的流化床中制备单硝酸异山梨酯载药微球。工艺参数同实施例1。
2、将8g包衣材料溶于纯化水中,包衣材料中羟丙甲纤维素、三醋酸甘油酯、滑石粉的重量比为1:0.2:0.2,制备成包衣溶液,对载药微球进行包衣。工艺参数同实施例1。
3、将包衣后的载药微球和15g单硝酸异山梨酯及聚维酮、甘露醇、硬脂酸混匀后压片。
实施例7
单硝酸异山梨酯缓释片的配方
Figure DEST_PATH_IMAGE014
共计压片1000片。
制备工艺:1、将100g空白微晶纤维素丸芯转置于流化床系统中,并将60g单硝酸异山梨酯加入到水溶液中溶解,将45g单硝酸异山梨酯溶液喷入空白微晶纤维素丸芯的流化床中制备单硝酸异山梨酯载药微球。工艺参数同实施例1。
2、将16g包衣材料溶于纯化水中,包衣材料中羟丙甲纤维素、三醋酸甘油酯、滑石粉的重量比为1:0.3:0.3,制备成包衣溶液,对载药微球进行包衣。工艺参数同实施例1。
3、将包衣后的载药微球和15g单硝酸异山梨酯及聚维酮、蔗糖、滑石粉混匀后压片。
实施例8
单硝酸异山梨酯缓释片的配方
Figure DEST_PATH_IMAGE016
共计压片1000片。
制备工艺:1、将120g空白微晶纤维素丸芯转置于流化床系统中,并将55g单硝酸异山梨酯加入到水溶液中溶解,将40g单硝酸异山梨酯溶液喷入空白微晶纤维素丸芯的流化床中制备单硝酸异山梨酯载药微球。工艺参数同实施例1。
2、将8g包衣材料溶于纯化水中,包衣材料中羟丙甲纤维素、三醋酸甘油酯、滑石粉的重量比为1:0.2:0.2,制备成包衣溶液,对载药微球进行包衣。工艺参数同实施例1。
3、将包衣后的载药微球和15g单硝酸异山梨酯及聚维酮、甘露醇、微晶纤维素、硬脂酸混匀后压片。
实施例9
单硝酸异山梨酯缓释片的配方
Figure DEST_PATH_IMAGE018
共计压片1000片。
制备工艺:1、将100g空白微晶纤维素丸芯转置于流化床系统中,并将60g单硝酸异山梨酯加入到水溶液中溶解,将45g单硝酸异山梨酯溶液喷入空白微晶纤维素丸芯的流化床中制备单硝酸异山梨酯载药微球。工艺参数同实施例1。
2、将16g包衣材料溶于纯化水中,包衣材料中羟丙甲纤维素、三醋酸甘油酯、滑石粉的重量比为1:0.3:0.3,制备成包衣溶液,对载药微球进行包衣。工艺参数同实施例1。
3、将包衣后的载药微球和15g单硝酸异山梨酯及聚维酮、蔗糖、滑石粉、硬脂酸混匀后压片。
实施例10
单硝酸异山梨酯缓释片的配方
Figure DEST_PATH_IMAGE020
共计压片1000片。
制备工艺:1、将100g空白微晶纤维素丸芯转置于流化床系统中,并将60g单硝酸异山梨酯加入到水溶液中溶解,将45g单硝酸异山梨酯溶液喷入空白微晶纤维素丸芯的流化床中制备单硝酸异山梨酯载药微球。工艺参数同实施例1。
2、将16g包衣材料溶于纯化水中,包衣材料中羟丙甲纤维素、三醋酸甘油酯、滑石粉的重量比为1:0.3:0.3,制备成包衣溶液,对载药微球进行包衣。工艺参数同实施例1。
3、将包衣后的载药微球和15g单硝酸异山梨酯及聚维酮、蔗糖、淀粉、滑石粉混匀后压片。
实施例11
单硝酸异山梨酯缓释片的体外释放测定实验。
采用中国药典 2010 年版二部附录 XD 第一法测定实施例1-4制备的单硝酸异山梨酯缓释片的释放度,其中释放介质为水,转速为100转/分,单硝酸异山梨酯缓释片的累积释放曲线见图1-4。其中,横坐标表示时间,纵坐标表示累计释放度。 
由试验结果可以看出,本发明的单硝酸异山梨酯缓释片在服药后,包衣载药微球外的单硝酸异山梨酯迅速释放,释放量为整片的30%左右的药物,达到有效血药浓度后即刻参与治疗,这一点对于冠心病和心绞痛的急性发作患者至关重要,达到了普通片剂相同的血药浓度达峰时间及给药初期的治疗效果;随后,包衣单硝酸异山梨酯载药微球缓慢释放维持血药浓度,使服药后期(16~24h)机体代谢药物量大大降低,次日给药时药物的残留量明显减小,有效的避免和延缓多剂量耐药性的产生,可以有效的降低药物的使用剂量,进而减轻机体代谢药物的负担。由此可见,本发明的单硝酸异山梨酯缓释片起效迅速又持久。

Claims (8)

1.一种单硝酸异山梨酯缓释片,其特征在于:包括占片剂总质量48%-55%的包衣单硝酸异山梨酯载药微球和45-52%的速释层,速释层包括占片剂总质量5%的单硝酸异山梨酯、1-5%的粘合剂、36-42%的填充剂、0.3-3%的润滑剂;
 包衣单硝酸异山梨酯载药微球含有单硝酸异山梨酯、微晶纤维素丸芯与包衣,单硝酸异山梨酯、微晶纤维素丸芯与包衣的质量比为1:2-3:0.2-0.4。
2.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯缓释片,其特征在于:所述的包衣由重量比为1:0.1-0.3:0.2-0.3的羟丙甲纤维素、三醋酸甘油酯和滑石粉组成。
3.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯缓释片,其特征在于:所述的粘合剂的质量含量为2%-5%。
4.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯缓释片,其特征在于:所述的润滑剂的质量含量为0.8%-1.2%。
5.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯缓释片,其特征在于:所述的粘合剂选自羟丙基纤维素或/和聚维酮。
6.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯缓释片,其特征在于:所述的填充剂选自乳糖、蔗糖、微晶纤维素、淀粉和甘露醇中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的单硝酸异山梨酯缓释片,其特征在于:所述的润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和硬脂酸的一种或几种。
8.根据权利要求1-7任一权利要求所述的单硝酸异山梨酯缓释片的制备方法,其特征在于:
将单硝酸异山梨酯水溶液喷雾到流化的微晶纤维素丸芯上得到载药微球,对所述载药微球进行包衣,将包衣后的载药微球和余量的单硝酸异山梨酯及粘合剂、填充剂、润滑剂混匀后压片,制得单硝酸异山梨酯缓释片。
Figure 2011103799370100001DEST_PATH_IMAGE001
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