CN112315961B - 一种马昔腾坦硝酸异山梨酯缓释胶囊 - Google Patents

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Abstract

本发明提出了一种马昔腾坦与硝酸异山梨酯缓释制剂，由马昔腾坦、硝酸异山梨酯、本领域的常用辅料制成，本发明通过制剂技术扩大制剂临床用药人群。

Description

一种马昔腾坦硝酸异山梨酯缓释胶囊
技术领域
本发明涉及药物领域，本发明涉及马昔腾坦和硝酸异山梨酯药物组合物，特别涉及提高药物协同作用、降低药物的不良反应发生的组合物。
发明背景
硝酸异山梨酯(ISDN)主要药理作用是松弛血管平滑肌。ISDN在体内代谢生成单硝酸异山梨酯(ISMN)，后者释放一氧化氮(NO)，NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸(cGMP)增多，从而松弛血管平滑肌，使外周动脉和静脉扩张，对静脉的扩张作用更强。静脉扩张使血液潴留在外周，回心血量减少，左室舒张末压和和肺毛细血管楔嵌压(前负荷)减低。动脉扩张使外周血管阻力、收缩期动脉压和平均动脉压(后负荷)减低。冠状动脉扩张，使冠脉灌注量增加。总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。其主要适应症包括冠心病的长期治疗；心绞痛的预防；心肌梗死后持续心绞痛的治疗；与洋地黄或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭；肺动脉高压的治疗。
马昔腾坦是一种内皮素受体拮抗剂(ERA)，用于治疗肺动脉高压(PAH)，以延缓疾病进展。外周水肿和体液潴留是马昔腾坦的已知临床后果，同时也是内皮素受体拮抗剂(ERA)的已知不良反应。在PAH患者中开展的马昔腾坦安慰剂对照研究中，马昔腾坦10mg组水肿的发生率为 21.9％，安慰剂组为20.5％。患有基础性左心室功能障碍的患者开始内皮素受体拮抗剂(ERA) 治疗后有发生显著体液潴留的特定风险。在左心室功能障碍导致肺动脉高压的患者中开展了一项小型研究，结果表明与安慰剂组的患者相比，马昔腾坦组有更多的患者发生显著体液潴留且因心力衰竭恶化而住院治疗。上市后有报告指出开始马昔腾坦治疗数周内发生了水肿和体液潴留，某些患者需要利尿剂干预或住院治疗失代偿性心力衰竭。
马昔腾坦片的推荐剂量是10mg，每日一次口服，半衰期t1/2为13小时；硝酸异山梨酯普通片口服给药，1次5-10mg，每日口服2-3次；硝酸异山梨酯缓释片口服一次20mg，每 8-12小时给予一次。
本发明所要解决的技术问题是：通过硝酸异山梨酯持续控制马昔腾达产生的不良反应，就要使硝酸异山梨酯持续发挥松弛血管平滑肌，降低心力衰竭发生率。
技术方案
发明目的：通过制剂技术解决马昔腾坦的心力衰竭的不良反应，扩大制剂临床用药人群，本发明提出了一种马昔腾坦与硝酸异山梨酯缓释制剂及其制备方法。
一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：由马昔腾坦、硝酸异山梨酯制成。
一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：由马昔腾坦、硝酸异山梨酯、本领域的常用辅料制成。
一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：由马昔腾坦、硝酸异山梨酯、本领域的常用辅料制成。
一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：采用胶囊剂型，所述胶囊剂包含马昔腾坦为1份计，硝酸异山梨酯为4份。
一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：采用胶囊剂型，所述胶囊剂包含马昔腾坦为1-1000份计，硝酸异山梨酯为2-2000份，填充剂5-100份、崩解剂.01-5份、抗黏剂0.1-5份、助流剂0.1-10份，缓释材料5-300份。
一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：采用胶囊剂型，所述胶囊剂包含马昔腾坦为1份计，硝酸异山梨酯为4份，填充剂5份、崩解剂0.5份、抗黏剂0.5份、助流剂0.5份，缓释材料5份。
一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：所述组合物马昔腾坦作为速释成分进行释放；硝酸异山梨酯在制剂按照先速释后控释的方式进行释放。
所述崩解剂为羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮中的任意一种或多种；
所述填充剂为微晶纤维素、甘露醇、乳糖、糊精、滑石粉、二氧化硅、硫酸钙和磷酸氢钙中的任意一种或多种；
所述助流剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的任意一种或多种；
所述抗黏剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的任意一种或多种；
所述隔离层为羟丙甲纤维素、聚维酮、聚乙二醇中的任意一种或多种；
所述的缓释材料为羟丙甲纤维素50CP、羟丙甲纤维素4000、乙基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂中的任意一种或多种；
所述增塑剂为中链甘油三酸酯、柠檬酸三乙酯、油酸、癸二酸二辛酯、聚乙二醇中的任意一种或多种；
所述溶剂为水、乙醇、甲醇、丙二醇、异丙醇中的任意一种或多种。
马昔腾坦的分析方法，其特征如下：
分析设备：HPLC Agilent Technologies 1200系列仪器，该仪器装有梯度泵光电二极管阵列检测器和定量体积为20μl的Rheodyne注射。
称取马昔腾坦对照品，加甲醇溶解并稀释制成每1000ml含恩格列净1mg，作为对照溶液；
取含马昔腾坦的产品适量，精密称定，加乙醇溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；
含马昔腾坦的产品包括：
A：一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：由马昔腾坦、硝酸异山梨酯、本领域的常用辅料制成。
B：一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：采用胶囊剂型，所述胶囊剂包含马昔腾坦为1份计，硝酸异山梨酯为4份。
C：一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：采用胶囊剂型，所述胶囊剂包含马昔腾坦为1份计，硝酸异山梨酯为4份，所述组合物马昔腾坦作为速释成分进行释放；硝酸异山梨酯在制剂按照先速释后控释的方式进行释放，速释制剂中的硝酸异山梨酯：控释制剂中的硝酸异山梨酯＝1:10-1:1。
D：实施例1的产品
E：实施例2的产品
F：实施例3的产品
色谱条件：Inertsil C8(250X4.6mm，5μm色谱柱)作为固定相，检测波长266nm，使用流动相A、流动相B梯度洗脱，用0.45μm过滤膜过滤器并脱气，柱温28±2℃，流动相流速1.5ml/min。
流动相的制备：乙酸铵(用冰醋酸调节pH 4.5)为流动相A、乙腈为流动相B。
洗脱梯度
Figure BDA0002805398210000031
马昔腾坦硝酸异山梨酯缓释胶囊中马昔腾坦、有关物质的分析方法
分析设备：HPLC Agilent Technologies 1200系列仪器，该仪器装有梯度泵光电二极管阵列检测器和定量体积为20μl的Rheodyne注射。
称取马昔腾坦对照品，加甲醇溶解并稀释制成每1000ml含恩格列净1mg，作为对照溶液；
取马昔腾坦硝酸异山梨酯缓释胶囊的产品适量，精密称定，加乙醇溶解并稀释制成每1ml 中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；
色谱条件：Inertsil C8(250X4.6mm，5μm色谱柱)作为固定相，检测波长266nm，使用流动相A、流动相B梯度洗脱，用0.45μm过滤膜过滤器并脱气，柱温28±2℃，流动相流速1.5ml/min。
流动相的制备：乙酸铵(用冰醋酸调节pH 4.5)为流动相A、乙腈为流动相B。
洗脱梯度
Figure BDA0002805398210000041
有关物质(％)＝A×f/AS×100％
总有关物质(％)＝有关物质％的总和
式中：A为各有关物质的峰面积；
AS为对照溶液中马昔腾坦的峰面积；
f为各有关物质的校正因子。
有益效果：与现有制剂相比，本发明通过利用制剂技术使硝酸异山梨酯的作用时间达到长效制剂的治疗效果。通过马昔腾坦和硝酸异山梨酯两种药物的组合，达到了降低病患者服药次数的目的，提高了患者的依从性，降低了漏服药物引起不良反应发生的几率；马昔腾坦和硝酸异山梨酯进行复方组合，可以双重作用肺动脉高压的治疗，提高了肺动脉高压的治疗效果，降低了马昔腾坦在治疗时引发的心力衰竭风险。
具体实施例：
以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
Figure BDA0002805398210000051
其制备方法包括如下步骤：
⑴取处方量马昔腾坦、乳糖一水合物、微晶纤维素和羧甲淀粉钠，搅拌使之混合均匀，然后加入聚维酮、聚山梨酯80，搅拌均匀后过20目筛网制粒，干燥得马昔腾坦颗粒，备用。
⑵取处方量硝酸异山梨酯、乳糖一水合物、甘露醇和聚维酮，搅拌使之混合均匀，然后加入纯化水，搅拌均匀后过20目筛网制粒、干燥得硝酸异山梨酯颗粒，备用。
⑶将上述(1)和(2)，混合，加入羧甲淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，制备颗粒；
⑷将硝酸异山梨酯缓释微丸处方中的硝酸异山梨酯、微晶纤维素和羟丙甲纤维素混合均匀，备用；
⑸将(4)中混合粉放置在造丸机内，以聚维酮为粘合剂进行微丸制备。
⑹将(5)中微丸放置在流化床包衣机内，控制物料温度60℃进行干燥。然后以羟乙基纤维素和滑石粉的混合水溶液进行隔离层包衣，包衣过程控制物料温度40℃；包衣结束控制物料温度60℃进行干燥。
⑺取中链甘油三酸酯、油酸，对(6)中干燥后的微丸进行缓释层包衣。
⑻将(3)的颗粒、(7)的微丸，进行含量检测，填充胶囊，包装即可。
实施例2
Figure DA00028053982147349923
制备方法同实施例1。
实施例3
Figure BDA0002805398210000072
制备方法同实施例1。
实施例4：马昔腾坦硝酸异山梨酯缓释胶囊中马昔腾坦、有关物质的分析方法
分析设备：HPLC Agilent Technologies 1200系列仪器，该仪器装有梯度泵光电二极管阵列检测器和定量体积为20μl的Rheodyne注射。
称取马昔腾坦对照品，加甲醇溶解并稀释制成每1000ml含恩格列净1mg，作为对照溶液；
取实施例1的产品适量，精密称定，加乙醇溶解并稀释制成每1ml中约含1mg的溶液，作为供试品溶液；
色谱条件：Inertsil C8(250X4.6mm，5μm色谱柱)作为固定相，检测波长266nm，使用流动相A、流动相B梯度洗脱，用0.45μm过滤膜过滤器并脱气，柱温28±2℃，流动相流速1.5ml/min。
流动相的制备：乙酸铵(用冰醋酸调节pH 4.5)为流动相A、乙腈为流动相B。
洗脱梯度
Figure BDA0002805398210000081
有关物质(％)＝A×f/AS×100％
总有关物质(％)＝有关物质％的总和
式中：A为各有关物质的峰面积；
AS为对照溶液中马昔腾坦的峰面积；
f为各有关物质的校正因子。
实施例5：马昔腾坦硝酸异山梨酯缓释胶囊加速条件下马昔腾坦的有关物质测定结果
Figure BDA0002805398210000082
温度：40℃±2.0℃，湿度：75％±5％R.H。
实施例6：马昔腾坦硝酸异山梨酯缓释胶囊中马昔腾达溶出度研究
照溶出度测定法(中国药典2015年版二部附录XC第二二法)测定。以水900ml为溶剂，转速为每分钟50转,依法操作,经30分钟时,取溶液适量,滤过,的供试品溶液；另取马昔腾坦对照品适量(约相当于马昔腾坦10mg),精密称定,置10ml量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度, 摇匀,精密量取1ml,置100ml量瓶中,加水稀释至刻度,摇匀,作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液,照中国药典2015版(附录IVA)紫外-可见分光光度法，在241nm的波长处分别测定吸收度,计算出每片的溶出量。
马昔腾坦硝酸异山梨酯缓释胶囊的马昔腾坦溶出度测定结果(％)
Figure BDA0002805398210000091
本发明实施例1-3制备的马昔腾坦硝酸异山梨酯缓释胶囊在加速前后，马昔腾坦的溶出度变化不大，说明该产品的处方和工艺较稳定，可以保证马昔腾坦硝酸异山梨酯缓释胶囊的溶出稳定性。
实施例7比格犬药代实验
将根据本发明实施例1-3制备的样品分别采用比格犬进行药代动力学试验，比格犬给药前禁食12h；试验期间进水时间及用量进行统一。分别于给药后0、1.0、2.0、4.0、8.0、12.0、 18.0、24.0小时取血0.5ml(取血管加肝素)，离心(5000r/min，10min)，取上清液。用LC/MS/MS法检测血浆中马昔腾坦和硝酸异山梨酯的浓度变化。本发明实施例1-3制备的样品在比格犬体内硝酸异山梨酯的血药浓度与马昔腾坦的血药浓度呈现平行的血药浓度趋势。
实施例8马昔腾坦硝酸异山梨酯缓释胶囊的药效研究之一
造模成功的C57BL6mice，随机分组：假手术组、模型组、阳性药一组(盐酸氟西汀片)、阳性药二组(硝酸异山梨酯片)、实施例1、实施例2、实施例3，各6只；
灌胃方案：实验c57BL小鼠分组：
假手术组，每日两次，每次灌胃0.25ml，0.5％CMC-Na溶液；
模型组，每日两次，每次灌胃0.25ml，0.5％CMC-Na溶液；
盐酸氟西叮片组，每日两次，每次灌胃给予0.25ml，0.5％CMC-Na溶液；5mg/kg；
硝酸异山梨酯片组，每日两次，每次灌胃给予0.25ml，0.5％CMC-Na溶液；5mg/kg；
实施例1，每日两次，每次灌胃给予0.25ml，0.5％CMC-Na溶液；5mg/kg；
实施例2，每日两次，每次灌胃给予0.25ml，0.5％CMC-Na溶液；5mg/kg；
实施例3，每日两次，每次灌胃给予0.25ml，0.5％CMC-Na溶液；5mg/kg；
给药30天后各组动物在旷场中活动总路程
Figure BDA0002805398210000101
实施例9马昔腾坦硝酸异山梨酯缓释胶囊的药效研究之二
(1)药物剂量设置及分组：
选用200±20g健康雄性大鼠，用88％普通饲料+10％猪油+2％胆固醇，饲喂4周后，高脂组腹腔注射链脲佐菌素35mg/kg，五天后剪尾测随机血糖，筛选血糖值超过16.7mmol/L的大鼠进入实验，分组，每组10只：
第一组：空白给药组，结扎冠状动脉左前降支，再灌注2h，造模前灌胃0.5％CMC-Na溶液三天，早晚各一次。
第二组：阳性对照一组(马昔腾坦片)：结扎冠状动脉左前降支，再灌注2h。造模前灌胃给药10mg/kg马昔腾坦片0.5％CMC-Na溶液三天，早晚各一次。
第三组：阳性对照二组(硝酸异山梨酯片)：结扎冠状动脉左前降支，再灌注2h。造模前灌胃给药10mg/kg硝酸异山梨酯片0.5％CMC-Na溶液三天，早晚各一次。
第四组：A组，结扎冠状动脉左前降支，再灌注2h。造模前灌胃给药5mg/kg(实施例1的产品10mg/kg)0.5％CMC-Na溶液三天，早晚各一次。
第五组：B组，结扎冠状动脉左前降支，再灌注2h。造模前灌胃给药5mg/kg(实施例2的产品10mg/kg)0.5％CMC-Na溶液三天，早晚各一次。
第六组：C组，结扎冠状动脉左前降支，再灌注2h。造模前灌胃给药5mg/kg(实施例3的产品10mg/kg)0.5％CMC-Na溶液三天，早晚各一次。
观察再灌注12小时后大鼠的生存情况。麻醉大鼠，股动脉取血，测定血糖含量(mmol/L)。
将心脏取出，去除血管和其周围的残留组织，以生理盐水冲洗，双层滤纸吸干水分，电子天平准确称量全心湿重，测定心脏指数。心脏湿质量与末次大鼠体质量的比值的百分比为心脏指数。
放入-80℃中5min后取出，从心尖开始，沿结扎方向，横切心脏，1-2mm厚度的切片10 个。10个切片放入1％的四氮唑红溶液中，37℃水浴加热12min，中性福尔马林固定，室温下，静置24小时，拍相片，测切片心肌梗死面积，Image-Pro plus7.0图像分析软件，计算心肌梗死比例＝梗死区面积/左心面积。
Figure BDA0002805398210000111
马昔腾坦与硝酸异山梨酯组成复方制剂联合应用，可以降低不良反应的发生率，提高患者的耐受性，扩大药物的应用。

Claims (1)

1.一种马昔腾坦和硝酸异山梨酯的组合物，其特征在于：采用胶囊剂型，所述胶囊剂包含：
马西腾坦颗粒：马昔腾坦100份，乳糖-水合物460份，微晶纤维素355份，羧甲淀粉钠15份，聚维酮30份，聚山梨酯80 25份；
硝酸异山梨酯颗粒：硝酸异山梨酯200份，乳糖-水合物230份，甘露醇600份，聚维酮45份；
外加辅料：羧甲淀粉钠30份，硬脂酸镁10份；
硝酸异山梨酯缓释微丸：硝酸异山梨酯200份，微晶纤维素300份，羟丙甲纤维素200份，聚维酮50份，羟乙基纤维素35份，滑石粉2000目70份，中链甘油三酸酯0.10份，油酸0.05份；
其制备方法包括如下步骤：
⑴取处方量马昔腾坦、乳糖一水合物、微晶纤维素和羧甲淀粉钠，搅拌使之混合均匀，然后加入聚维酮、聚山梨酯80，搅拌均匀后过20目筛网制粒，干燥得马昔腾坦颗粒，备用；
⑵取处方量硝酸异山梨酯、乳糖一水合物、甘露醇和聚维酮，搅拌使之混合均匀，然后加入纯化水，搅拌均匀后过20目筛网制粒、干燥得硝酸异山梨酯颗粒，备用；
⑶将上述(1)和(2)，混合，加入羧甲淀粉钠、硬脂酸镁，混合均匀，制备颗粒；
⑷将硝酸异山梨酯缓释微丸处方中的硝酸异山梨酯、微晶纤维素和羟丙甲纤维素混合均匀，备用；
⑸将(4)中混合粉放置在造丸机内，以聚维酮为粘合剂进行微丸制备；
⑹将(5)中微丸放置在流化床包衣机内，控制物料温度60℃进行干燥；然后以羟乙基纤维素和滑石粉的混合水溶液进行隔离层包衣，包衣过程控制物料温度40℃；包衣结束控制物料温度60℃进行干燥；
⑺取中链甘油三酸酯、油酸，对(6)中干燥后的微丸进行缓释层包衣；
⑻将(3)的颗粒、(7)的微丸，进行含量检测，填充胶囊，包装即可。
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