CN103385858A

CN103385858A - 甲磺酸伊马替尼颗粒剂及其制备方法

Info

Publication number: CN103385858A
Application number: CN2013102698530A
Authority: CN
Inventors: 彭俊清; 曹宇; 卢俊; 余慧; 顾喜燕; 杨专
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-06-23
Filing date: 2013-06-23
Publication date: 2013-11-13

Abstract

本发明公开了一种甲磺酸伊马替尼颗粒剂及其制备方法，伊马替尼用于治疗粒细胞白血病和胃肠道间质细胞瘤。该药物目前只有胶囊和片剂上市，尚无颗粒剂上市，而对于吞咽困难的患者，颗粒剂相对上述两种剂型而言，具有明显优势，能改善患者的服药顺应性。

Description

甲磺酸伊马替尼颗粒剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种甲磺酸伊马替尼颗粒剂及其制备方法。

背景技术

甲磺酸伊马替尼由Novartis公司开发，是全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导的抑制剂。其化学名为：4-[(4-甲基-1-哌嗪)甲基]-N-[4-甲基-3-[[4-(3-吡啶)-2-嘧啶]氨基]苯基]-苯胺甲磺酸盐。

分子式：C₂₉H₃₁N₇O·CH₄SO₃

分子量：589.7

结构简式为：

WO2009/042803公开了采用干法制粒工艺生产甲磺酸伊马替尼片的技术，其原料药的比例为23-29％。

EP1762230B1保护了生产包衣片的工艺，主要是干法制粒工艺，且API量在25-80％之间。

CN200910142577.5公开了用水湿法制粒的工艺，制备片剂。

另外从FDA，CFDA，EMEA等机构网站查询，目前只有片剂或胶囊剂上市销售。片剂的规格为100，400mg，胶囊剂的规格为50，100mg，由于片剂的规格较大，临床上使用更为广泛，而患者特别是儿童，老人，或其他吞咽困难患者对于片剂的服用是比较困难的，因此原研片格列卫说明书中专门介绍了对于不能吞咽的病人，可将药品分散到水或苹果汁中，搅拌溶解成混悬液进行服用。

但是，发明人在实践中发现，要想使得片子崩解是较困难的，需要较长的时间，这是由于甲磺酸伊马替尼片的特性所致，甲磺酸伊马替尼遇水会产生粘性，且甲磺酸伊马替尼片的规格较大，分别为100mg，400mg，经过对原研片片重的检测，发现药物在片中的比例大约为60％左右，如此高比例的药物导致片子崩解较为困难，另外由于片子中不含矫味剂，而药物有苦味，因此对于病人服用产生了诸多不便。

发明内容

本发明提供了一种甲磺酸伊马替尼颗粒剂，其目的在于提供一种质量稳定，适合不能吞咽的患者服用。另外还提供了其颗粒剂的制备方法，采用传统的设备进行生产，适合进行大规模生产。

本发明公开一种甲磺酸伊马替尼颗粒剂，颗粒剂中含有甲磺酸伊马替尼作为活性成分，以及填充剂，润滑剂，崩解剂和矫味剂。

其填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种。优选甘露醇，乳糖。矫味剂用来掩盖药物的苦味，其选自于阿斯帕坦、薄荷脑、糖精、糖精钠中的一种或几种。优选自薄荷脑，阿斯帕坦。崩解剂主要选自于交联聚维酮，润滑剂主要包括二氧化硅和硬脂酸镁。用于改善流动性或保证干法造粒过程中，物料与机器有较好的润滑效果。

为了得到粒径合适的颗粒，同时也为了保证装量的稳定性，药物在处方中的比例在5-15％之间，填充剂的比例在75-85％之间，另外崩解剂在处方的比例为5-15％之间，矫味剂的比例为0.5-5％之间，润滑剂的比例在0.5-3％之间。

本发明制备的甲磺酸伊马替尼颗粒剂具有如下特点：

制剂崩解迅速，能快速在水中溶解。

颗粒剂中含有矫味剂，能掩盖伊马替尼的苦味，相对片剂而言具有更好的口感，有利于改善病人的服药顺应性。

药物溶出速率与片剂类似，均能保证在pH1.0的盐酸介质，50rpm，1000ml，桨法的条件下，15min溶出大于85％。能保证产品与原研片剂的生物等效性。

根据本发明，制备甲磺酸伊马替尼颗粒剂可采用干法造粒工艺或湿法造粒工艺。

以干法造粒工艺制备甲磺酸伊马替尼颗粒剂，包含如下步骤：

A、将原料与辅料进行混合，

B、通过辊压法制备得到片状物，

C、片状物过筛得到颗粒，

D、颗粒选择性的与其他辅料混合，

E、将混合后的颗粒装袋制备为成品。

对于过细或过粗的颗粒，可以通过干法造粒机自带的粒度筛分系统进行筛分，细的颗粒可进行二次辊压，而粗的颗粒可进一步进行粉碎筛分。从而得到符合颗粒度要求的物料。

以湿法造粒工艺制备甲磺酸伊马替尼颗粒剂，包含如下步骤：

A、将原料与辅料进行混合，

B、通过湿法造粒机制备得到软材，

C、软材过筛得到颗粒，并干燥，

D、干燥后的颗粒选择性的与其他辅料混合，

E、将混合后的颗粒装袋制备为成品。

对于湿法造粒工艺而言，需要控制好筛网的尺寸，过筛可采用摇摆造粒机，一般推荐为10-20目之间的筛网。另外也可采用旋转制粒机，旋转制粒机推荐为3.0*3.0的孔径。这样可以保证制备出合适的颗粒度。

另外可通过崩解仪来模拟制剂在水中的崩解速度，并对比片剂的崩解速度。通过该方法来模拟病人冲服药物时，制剂在水中的分散速度。具体可见实施例中的对比数据。

试验中发现，药物在高湿环境中，杂质会上升，因此为了保证颗粒剂有较好的稳定性，颗粒剂分装于铝材质的袋中，能有效隔绝氧气和水分，从而保证药物良好的稳定性。

具体实施方式

实施例1-2

表1

制备工艺：

1、甲磺酸伊马替尼、乳糖，交联聚维酮在湿法制粒锅中进行混合，

2、将聚维酮和阿司帕坦溶解分散到95％乙醇溶液，加入到制粒锅中进行制粒，制备颗粒，

3、将步骤“2”所得的颗粒进行干燥，整粒，

4、将颗粒外加二氧化硅进行混合，

5、将混合后的物料灌装到袋中即可。

对实施例1，2制备的颗粒，及原研片进行溶出曲线的检测，检测方法为：溶出介质体积：1000ml，溶出介质为pH1.0的盐酸溶液，转速为50rpm，桨法。溶出曲线结果见表2。

表2

实施例3～4

表3

制备工艺：

1、将甲磺酸伊马替尼、甘露醇，乳糖，交联聚维酮，薄荷脑，硬脂酸镁进行混合，

2、混合后物料用干法造粒机进行滚压制得片状物，

3、将步骤“2”所得的片状物进行粉碎得到颗粒，

4、外加二氧化硅，并进行混合，

5、将混合后的物料灌装到袋中即可。

对实施例3，4制备的制剂，进行溶出曲线的检测，检测方法为：溶出介质体积：1000ml，溶出介质为pH1.0的盐酸溶液，转速为50rpm，桨法。

表4

另外对实施例1～4与原研片进行崩解时间的对比，方法：采用崩解仪，水温为25摄氏度(模拟环境温度)，崩解仪筛网为20目。通过观察制剂全部通过筛网，计时。结果见表5

表5

可见，颗粒剂根据容易分散，而片剂则需要较长时间才能通过20目筛网，因而可以推测，对于吞咽困难的患者，颗粒剂冲服更加方便快捷。

对实施例1进行稳定性考察(40℃，75％相对湿度)，主要考察外观，杂质，溶出度，另外还检测崩解仪中分散时间，结果见下表：

结果表明，药物稳定性良好，另外通过崩解仪分散时间来看，药物进行加速试验后，并无结块，且崩解仪中药物分散较快，说明药物能较快分散，利于患者服用。

Claims

1.一种甲磺酸伊马替尼颗粒剂，其特征在于含有甲磺酸伊马替尼和药学上可接受的辅料。

2.如权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼颗粒剂，其特征在于甲磺酸伊马替尼占制剂总重量的5-15％。

3.如权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼颗粒剂，其特征在于所述的药学上可接受的辅料包括矫味剂。

4.如权利要求3所述的甲磺酸伊马替尼颗粒剂，其特征在于矫味剂选自阿斯帕坦、薄荷脑、糖精、糖精钠中的一种或几种。

5.如权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼颗粒剂，其特征在于通过干法造粒工艺制备得到。

6.如权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼颗粒剂，其特征在于通过湿法造粒工艺制备得到。

7.一种制备如权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼颗粒剂的干法造粒工艺的方法，其特征在于包含如下步骤：

A、将原料与辅料进行混合；

B、通过辊压法制备得到片状物；

C、片状物过筛得到颗粒；

D、选择性的与其他辅料混合；

E、将混合后的颗粒装袋制备为成品。

8.一种制备如权利要求1所述的甲磺酸伊马替尼颗粒剂的湿法造粒工艺的方法，其特征在于包含如下步骤：

A、将原料与辅料进行混合；

B、通过湿法造粒机制备得到软材；

C、软材过筛得到颗粒，并干燥；

D、选择性的与其他辅料混合；

E、将混合后的颗粒装袋制备为成品。