CN104644563A - 一种利格列汀组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种利格列汀颗粒剂及其制备方法，利格列汀用于治疗二型糖尿病。该药物目前只有片剂上市，尚无颗粒剂上市，而对于吞咽困难的患者，颗粒剂相对上述两种剂型而言，具有明显优势，能改善患者的服药顺应性。

Description

一种利格列汀组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种利格列汀药物组合物及其制备方法。

背景技术

糖尿病在人类历史中并不是一个陌生的疾病，几千年前的文献古籍中就已有“消渴每发即小便至甜”的描述．但古人对糖尿病一直没有行之有效的治疗方法，直到1922年胰岛素首次应用．使糖尿病的治疗取得了突破性的进展。

在胰岛素应用后的几十年内．糖尿病的治疗药物有了井喷似的发展并且出现了治疗2型糖尿病的口服药物。这使尚存部分β细胞功能的患者摆脱了注射胰岛素的痛苦。这其中包括促进胰岛素分泌的磺脲类药物（如格列喹酮）和格列奈类药物（如瑞格列奈）、减少肝糖输出的双胍类药物、延缓碳水化合物吸收的α-糖苷酶抑制剂和增加胰岛素敏感性的噻唑烷二酮类等一系列药物。

然而，英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）指出，尽管T2DM患者虽然在确诊后通过饮食控制和药物治疗，可在一段时间内控制血糖水平，但其胰岛β细胞功能仍会继续恶化。随着时间的推移，患者需要接受不同降糖机制药物的联合治疗，并最终改用胰岛素来降低血糖。

这一无奈现状亟需新型糖尿病药物来加以改观。近年来，以GLP-1（胰升糖素肽1）为靶点的新型糖尿病药物引起了人们的关注。这类激素可有效增强胰岛素分泌，维持血糖水平，还能够抑制胰高血糖素的释放，降低餐后肝糖输出。不过机体内存一种跨膜丝氨酸蛋白酶（DPP-4），可迅速降解天然GLP-1，使其丧失生物学活性。DPP-4抑制剂藉此应运而生，其可通过抑制DPP-4的活性，延长GLP-1的生理活性持续时间，进而达到稳定血糖的目的。提示促进胰岛β细胞再生和抑制β细胞凋亡的良好前景。

目前已有数种DPP-4抑制剂类药物获准用于T2DM患者的治疗。利格列汀（欧唐宁）?是其中的一名新成员。该药物是勃林格殷格翰公司研发的一种强效、选择性DPP-4抑制剂。2011年5月获美国FDA批准上市，2011年6月，在欧洲获准上市。2010年10月，欧洲批准利格列汀作为胰岛素的联合治疗药物应用于T2DM患者。2013年4月，利格列汀获得中国国家食品药品监督管理总局（CFDA）颁发的进口药品注册证，获准在中国上市销售。

1-[(4-甲基-喹唑啉-2-基)甲基]-3-甲基-7-(2-丁炔-1-基)-8-(3-(R)-氨基-哌啶-1-基)-黄嘌呤(利格列汀)：

从FDA、EMEA等机构网站查询，目前只有利格列汀片剂上市销售。片剂规格为5mg。但在临床上对于部分患者特别是儿童，老人，或其他吞咽困难患者，片剂大大降低了患者服药的顺应性。另外由于片子中不含矫味剂，而药物有苦味，因此对于患者服用也产生了诸多不便。

发明内容

本发明提供了一种利格列汀颗粒剂，其目的在于提供一种质量稳定，适合不能吞咽的患者服用。另外还提供了其颗粒剂的制备方法，采用传统的设备进行生产，适合进行大规模生产。

本发明公开一种利格列汀颗粒剂，颗粒剂中含有利格列汀作为活性成分，以及填充剂，润滑剂，崩解剂和矫味剂。

其填充剂为乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇中的一种或几种。优选甘露醇，乳糖。矫味剂用来掩盖药物的苦味，其选自于阿斯帕坦、薄荷脑、糖精、糖精钠中的一种或几种。优选自薄荷脑，阿斯帕坦。崩解剂主要选自于交联聚维酮，润滑剂主要包括二氧化硅和硬脂酸镁。

用于改善流动性或保证干法造粒过程中，物料与机器有较好的润滑效果。

为了得到粒径合适的颗粒，同时也为了保证装量的稳定性，药物在处方中的比例在0.5-1.5％之间，填充剂的比例在75-90％之间，另外崩解剂在处方的比例为5-15％之间，矫味剂的比例为0.5-5％之间，润滑剂的比例在0.5-3％之间。

本发明制备的利格列汀颗粒剂具有如下特点：制剂崩解迅速，能快速在水中溶解，

颗粒剂中含有矫味剂，能掩盖利格列汀的苦味，相对片剂而言具有更好的口感，有利于改善病人的服药顺应性。

药物溶出速率与片剂类似，均能保证在pH1.0的盐酸介质，50rpm，1000ml，桨法的条件下，15min溶出大于85％。能保证产品与原研片剂的生物等效性。

根据本发明，制备利格列汀颗粒剂可采用干法造粒工艺或湿法造粒工艺。

以干法造粒工艺制备利格列汀颗粒剂，包含如下步骤：

A、将原料与辅料进行混合，

B、通过辊压法制备得到片状物，

C、片状物过筛得到颗粒，

D、颗粒选择性的与其他辅料混合，

E、将混合后的颗粒装袋制备为成品。

对于过细或过粗的颗粒，可以通过干法造粒机自带的粒度筛分系统进行筛分，细的颗粒可进行二次辊压，而粗的颗粒可进一步进行粉碎筛分。从而得到符合颗粒度要求的物料。

以湿法造粒工艺制备利格列汀颗粒剂，包含如下步骤：

A、将原料与辅料进行混合，

B、通过湿法造粒机制备得到软材，

C、软材过筛得到颗粒，并干燥，

D、干燥后的颗粒选择性的与其他辅料混合，

E、将混合后的颗粒装袋制备为成品。

对于湿法造粒工艺而言，需要控制好筛网的尺寸，过筛可采用摇摆造粒机，一般推荐为10-20目之间的筛网。另外也可采用旋转制粒机，旋转制粒机推荐为3.0*3.0的孔径。这样可以保证制备出合适的颗粒度。

另外可通过崩解仪来模拟制剂在水中的崩解速度，并对比片剂的崩解速度。通过该方法来模拟病人冲服药物时，制剂在水中的分散速度。具体可见实施例中的对比数据。

试验中发现，药物在高湿环境中，杂质会上升，因此为了保证颗粒剂有较好的稳定性，颗粒剂分装于铝材质的袋中，能有效隔绝氧气和水分，从而保证药物良好的稳定性。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

实施例1

表1

制备工艺：

1、利格列汀、乳糖，交联聚维酮在湿法制粒锅中进行混合，

2、将聚维酮和阿司帕坦溶解分散到95％乙醇溶液，加入到制粒锅中进行制粒，制备颗粒，

3、将步骤“2”所得的颗粒进行干燥，整粒，

4、将颗粒外加二氧化硅进行混合，

5、将混合后的物料灌装到袋中即可。

对实施例1，2制备的颗粒，及原研片进行溶出曲线的检测，检测方法为：溶出介质体积：1000ml，溶出介质为pH1.0的盐酸溶液，转速为50rpm，桨法。溶出曲线结果见表2。

表2

实施例2

表3

制备工艺：

1、将利格列汀、甘露醇，乳糖，交联聚维酮，薄荷脑，硬脂酸镁进行混合，

2、混合后物料用干法造粒机进行滚压制得片状物，

3、将步骤“2”所得的片状物进行粉碎得到颗粒，

4、外加二氧化硅，并进行混合，

5、将混合后的物料灌装到袋中即可。

对实施例3，4制备的制剂，进行溶出曲线的检测，检测方法为：溶出介质体积：

1000ml，溶出介质为pH1.0的盐酸溶液，转速为50rpm，桨法。

表4

另外对实施例1～2与原研片进行崩解时间的对比，方法：采用崩解仪，水温为25摄氏度(模拟环境温度)，崩解仪筛网为20目。通过观察制剂全部通过筛网，计时。结果见表5

样品	时间
		实施例1样品	小于1min
实施例2样品	小于1min
		原研样品5mg	7min~8min

可见，颗粒剂根据容易分散，而片剂则需要较长时间才能通过20目筛网，因而可以推测，对于吞咽困难的患者，颗粒剂冲服更加方便快捷。

对实施例1进行稳定性考察(40℃，75％相对湿度)，主要考察外观，杂质，溶出度，另外还检测崩解仪中分散时间，结果见下表：

结果表明，药物稳定性良好，另外通过崩解仪分散时间来看，药物进行加速试验后，并无结块，且崩解仪中药物分散较快，说明药物能较快分散，利于患者服用。

Claims (8)

1.一种利格列汀颗粒剂，其特征在于含有利格列汀和药学上可接受的辅料。

2.如权利要求1所述的利格列汀颗粒剂，其特征在于利格列汀尼占制剂总重量的0.5-1.5％。

3.如权利要求1所述的利格列汀颗粒剂，其特征在于所述的药学上可接受的辅料包括矫味剂。

4.如权利要求3所述的利格列汀颗粒剂，其特征在于矫味剂选自阿斯帕坦、薄荷脑、糖精、糖精钠中的一种或几种。

5.如权利要求1所述的利格列汀颗粒剂，其特征在于通过干法造粒工艺制备得到。

6.如权利要求1所述的利格列汀颗粒剂，其特征在于通过湿法造粒工艺制备得到。

7.一种制备如权利要求1所述的利格列汀颗粒剂的干法造粒工艺的方法，其特征在于包含如下步骤：

A、将原料与辅料进行混合；

B、通过辊压法制备得到片状物；

C、片状物过筛得到颗粒；

D、选择性的与其他辅料混合；

E、将混合后的颗粒装袋制备为成品。

8.一种制备如权利要求1所述的利格列汀颗粒剂的湿法造粒工艺的方法，其特征在于包含如下步骤：

A、将原料与辅料进行混合；

B、通过湿法造粒机制备得到软材；

C、软材过筛得到颗粒，并干燥；

D、选择性的与其他辅料混合；

E、将混合后的颗粒装袋制备为成品。