CN105853382A - 一种利格列汀口崩片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种利格列汀口崩片及其制备方法，该利格列汀口崩片由利格列汀、赤藓糖醇、崩解剂、矫味剂和润滑剂制成，本发明提供的利格列汀口崩片克服了利格列汀味苦不易制成口腔制剂、崩解溶出慢、生物利用度不高、普通片剂患者服用顺应性不高等缺点。本发明利格列汀口崩片具有无需用水，入口即崩，口感极佳，崩解溶出快、吸收迅速等优点。本发明还提供了这种口崩片的制备方法，并具有工艺简单、成品性质稳定、易于控制，能有效降低生产成本，利于工业大生产。

Description

一种利格列汀口崩片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种医药制剂，具体涉及一种利格列汀口崩片及其制备方法。

背景技术

糖尿病是一组多病因的非传染性慢性流行病，是以慢性高血糖和伴有微血管及心、脑大血管并发症为主要特征的代谢失调，其并发症极大地增加了与该病相关的患病率和死亡率。受遗传和环境因素相互作用的影响，伴随因胰岛素分泌和(或)作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱，严重者乃至水盐代谢和酸碱平衡失调。是当前威胁全球人类健康的最重要的非传染性疾病之一。糖尿病可分为两型：I型-胰岛素依赖性糖尿病，是由于β目细胞破坏，胰岛素分泌不足而致；II型-非胰岛素依赖性糖尿病，是β功能低下，胰岛素相对缺乏及胰岛素作用环节不健全所致。

目前已有数种DPP-4抑制剂类药物获准用于II型糖尿病患者。利格列汀是其中的一名新成员。该药物是由勃林格殷格翰公司研发的一种强效、选择性DPP-4抑制剂。2011年5月获美国批准上市，同年6月获欧洲批准上市，2013年4月获得中国国家食品药品监督管理局批准，获准在中国上市销售。

利格列汀是黄嘌呤衍生物，为白色至微黄色固体物质，化学名称：8-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-7-(2-丁炔基-1)-3，7-二氢-3-甲基-1-[(4-甲基-2-喹唑啉基)甲基]-1H-嘌呤-2，6-二酮。因味道较苦，目前仅有利格列汀普通片上市，规格为5mg。临床使用上对于部分患者，特别是儿童，老人或其它吞咽困难患者，普通片剂大大降低了患者的服药顺应性。且文献显示普通口服片剂溶出度不高，生物利用度较低，仅约为30％。因此需要有一种无需用水，能在口腔中快速崩解溶出的剂型取代普通片剂，以具有更好的患者顺应性和更高的生物利用度。

口崩片的特点口感好、服用方便、不需要用水，可以随时随地服用，且崩解迅速起效快，生物利用度高。但将利格列汀制成口崩片存在一定困难：利格列汀味苦，普通填充剂无法有效改善其口感；而乳糖、蔗糖等糖类口感虽较好，但糖尿病患者不宜使用，因此目前还没有利格列汀口崩片的报导。

发明内容

为了克服利格列汀普通片剂对于吞咽困难者顺应性差，生物利用度不高，其味苦难以制成口腔制剂等缺点，本发明的发明人通过大量的实验选用了即能有效改善利格列汀口感，又适用于糖尿病人服用，同时适合于生产的辅料组合，创造性地提供了一种溶出更迅速、质量稳定、患者顺应性强的利格列汀口崩片。同时还提供了工艺简单，稳定，适合大生产的口崩片的制备方法。

本发明的目的在于提供一种利格列汀口崩片。

本发明的另一目的在于提供一种利格列汀口崩片的制备方法。

本发明所采取的技术方案是：

一种利格列汀口崩片，其由以下重量百分比的原料制成：利格列汀2～5％，赤藓糖醇80～90％，崩解剂4～8％，矫味剂0.1～6％，润滑剂0.5～2％。

进一步的，上述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。

进一步的，上述矫味剂选自阿斯巴甜、甜菊糖苷、糖精钠、枸橼酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸中的至少一种。

进一步的，上述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶中的至少一种。

一种利格列汀口崩片，其由以下重量百分比的原料制成：

利格列汀 2～5％，

赤藓糖醇 80～90％，

交联聚乙烯吡咯烷酮 4～8％，

阿斯巴甜 0.1～1％，

柠檬酸 3～5％，

硬脂酸镁 0.5～2％。

一种利格列汀口崩片，其由以下重量百分比的原料制成：

利格列汀 2.5％，

赤藓糖醇 87％，

交联聚乙烯吡咯烷酮 6％，

阿斯巴甜 0.5％，

柠檬酸 3％，

硬脂酸镁 1％。

上述任一所述利格列汀口崩片的制备方法，包括以下步骤：

1)按上述任一所述的配方称取各原料；

2)将利格列汀进行粉碎，其他原料均过60目或以上筛；

3)将利格列汀与矫味剂混合均匀后，再加入崩解剂、赤藓糖醇混合均匀，最后加入润滑剂混合均匀；

4)将步骤3)所得混合粉末进行压片；即得利格列汀口崩片。

本发明的有益效果是：

1)本发明提供的利格列汀口崩片克服了利格列汀味苦不易制成口腔制剂、崩解溶出慢、生物利用度不高、普通片剂患者服用顺应性不高等缺点。本发明利格列汀口崩片具有无需用水，入口即崩，口感极佳，崩解溶出快、吸收迅速等优点。本发明还提供了这种口崩片的制备方法，并具有工艺简单、成品性质稳定的特点。

2)本发明通过大量的实验筛选，发现了即能有效改善利格列汀口感，又适用于糖尿病人服用，同时适合于生产的配方，创造性地提供了一种溶出更迅速、质量稳定、患者顺应性强的利格列汀口崩片。同时还提供了工艺简单，稳定，适合大生产的口崩片的制备方法。

附图说明

图1为pH 1.0条件下本发明利格列汀口崩片与原研普通片剂溶出曲线对比图；

图2为pH 4.5条件下本发明利格列汀口崩片与原研普通片剂溶出曲线对比图；

图3为pH 6.8条件下本发明利格列汀口崩片与原研普通片剂溶出曲线对比图；

图4为纯化水条件下本发明利格列汀口崩片与原研普通片剂溶出曲线对比图。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步的说明，但并不局限于此。

实施例1 利格列汀口崩片剂配方的筛选

利格列汀用于二型糖尿病，目前仅有片剂上市，对于吞咽困难的患者具有极大的不便，增加了患者的痛苦。为了能改善患者服药的顺应性；为了开发出一种苦味低、口感佳、在口腔内崩解速度快、吸收快的利格列汀口崩片，本发明在前期研究中对相应的成分进行了大量的实验筛选，发现将利格列汀与赤藓糖醇、崩解剂、润滑剂和矫味剂进行配制时，可以实现上述多方面的要求，带来很好的效果。

下面以赤藓糖醇的筛选过程为例，简要列举其与其他3种糖醇分别配制所得的利格列汀口腔速溶膜的效果(见表1)；以及各成分用量比的不同对格列汀口腔速溶膜的效果影响(见表2)。其他配方筛选过程及效果检测不再在此一一列举。

表1 利格列汀口崩片剂的配方筛选及效果检测

注：表中份数均表示质量份，“——”表示无法检测。

表2 利格列汀口崩片的配方筛选及效果检测

注：表中份数均表示质量份。

从表1和表2中可以看出：

1)配方1～4的结果表明，以赤藓糖醇为配方成分时，能有效改善利格列汀的苦味，可压性好，所得片子硬度适中，崩解性极佳，溶出迅速，最符合质控要求；

2)由配方3与配方5可以看出，以赤藓糖醇为配方成分时，崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮的用量为4％～8％，口崩片口感、崩解时限及溶出度均较好，最符合要求；

3)由配方5～7可以看出，以赤藓糖醇为为配方成分时，崩解剂选用羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠，所得口崩片质量无显著差异；

4)由配方5与配方8可知，矫味剂中阿斯巴甜用量0.1％～1％，柠檬酸用量3％～5％，口崩片口感均较好，同时其它各项指标均符合要求。

通过上述类似的实验筛选，本发明最终发现以下配方制备出来的利格列汀口崩片最符合相应的需求：利格列汀2～5％，赤藓糖醇80～90％，崩解剂4～8％，矫味剂0.1～6％，润滑剂0.5～2％，其中百分号均表示质量百分比；其中崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种；矫味剂选自阿斯巴甜、甜菊糖苷、糖精钠、枸橼酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸中的至少一种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶中的至少一种。

实施例2 利格列汀口崩片的制备方法

实施例2中利格列汀口崩片的配方如表3所示。

表3 实施例2的配方组成

成分	投料量(g)	百分比
			利格列汀	25	2.5％
赤藓糖醇	870	87％
			交联聚乙烯吡咯烷酮	60	6％
阿斯巴甜	5	0.5％
			柠檬酸	30	3％
硬脂酸镁	10	1％
			合计	1000g	100.00％

实施例2利格列汀口崩片的制备方法，包括以下步骤：

1)按上述表3中的配方称取各物料；

2)将利格列汀进行粉碎，其他原料均过60目或以上筛；

3)将利格列汀与阿斯巴甜、柠檬酸混合均匀后，再加入交联聚乙烯吡咯烷酮、赤藓糖醇混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀；

4)将步骤3)所得混合粉末进行压片、包装；即得利格列汀口崩片。

实施例3 利格列汀口崩片的制备方法

实施例3中利格列汀口崩片的配方如下：

利格列汀 5％，

赤藓糖醇 80％，

交联聚乙烯吡咯烷酮 8％，

阿斯巴甜 0.1％，

柠檬酸 5％，

硬脂酸镁 1.9％。

实施例3利格列汀口崩片的制备方法，包括以下步骤：

1)按上述配方称取各物料；

2)将利格列汀进行粉碎，其他原料均过60目或以上筛；

3)将利格列汀与阿斯巴甜、柠檬酸混合均匀后，再加入交联聚乙烯吡咯烷酮、赤藓糖醇混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀；

4)将步骤3)所得混合粉末进行压片、包装；即得利格列汀口崩片。

实施例4 利格列汀口崩片的制备方法

实施例4中利格列汀口崩片的配方如下：

利格列汀 2％，

赤藓糖醇 90％，

交联聚乙烯吡咯烷酮 4％，

阿斯巴甜 0.5％，

柠檬酸 3％，

硬脂酸镁 0.5％。

实施例4利格列汀口崩片的制备方法，包括以下步骤：

1)按上述配方称取各物料；

2)将利格列汀进行粉碎，其他原料均过60目或以上筛；

3)将利格列汀与阿斯巴甜、柠檬酸混合均匀后，再加入交联聚乙烯吡咯烷酮、赤藓糖醇混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合均匀；

4)将步骤3)所得混合粉末进行压片、包装；即得利格列汀口崩片。

下面对上述实施例制备的利格列汀口腔速溶膜剂作进一步的效果检测。

一、利格列汀口崩片各项质控检测

对上述实施例2的利格列汀口崩片进行各项质控检测，检测结果如表4所示。

表4 实施例2利格列汀口崩片关键质控检测结果

结果显示，实施例2制备的利格列汀口崩片口感极佳，口崩片硬度、崩解时限、含量、溶出度等均符合质控要求。

二、溶出速率及溶出率检测

将实施例2制备的利格列汀口崩片在不同pH介质中进行溶出曲线检测，并与原研利格列汀普通片剂(欧唐宁)的溶出曲线进行对比，检测结果如图1～4所示。

图1～4为本发明利格列汀口崩片与原研利格列汀普通片剂(欧唐宁)分别在pH1.0、pH 4.5、pH 6.8以及纯化水条件下的溶出曲线，从中可以看出，不管在哪种条件下，本发明利格列汀口崩片的溶出速率及溶出率均明显高于原研普通片剂；本发明口崩片在15分钟内的溶出率几乎可达100％，而原研利格列汀普通片剂(欧唐宁)的溶出率只能达到60％左右，且最终溶出仅约80％左右。表明本发明利格列汀口崩片显著有利于药物的溶出和吸收。

三、利格列汀口崩片稳定性检测

对实施例2制备的利格列汀口崩片的稳定性进行检测，检测结果如表5和表6所示。

表5 本发明利格列汀口腔速溶膜剂在加速试验条件下稳定性的检测果

表6 本发明利格列汀口崩片长期试验条件下稳定性的检测结果

从表5和表6中可以看出，本发明实施例2制备的利格列汀口崩片在温度40℃±2℃，湿度75％±5％RH条件下加速放置6个月以及在温度30℃±2℃，湿度65％±5％RH条件下长期放置12个月，各项检测结果均符合质控要求，表明利格列汀口腔速溶膜剂质量稳定。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种利格列汀口崩片，其特征在于：其由以下重量百分比的原料制成：利格列汀2~5%，赤藓糖醇80~90%，崩解剂4~8%，矫味剂0.1~6%，润滑剂0.5~2%。

2.根据权利要求1所述的一种利格列汀口崩片，其特征在于：所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的一种利格列汀口崩片，其特征在于：所述矫味剂选自阿斯巴甜、甜菊糖苷、糖精钠、枸橼酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的一种利格列汀口崩片，其特征在于：所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钠、硬脂酸钙、滑石粉、微粉硅胶中的至少一种。

5.根据权利要求1所述的一种利格列汀口崩片，其特征在于：其由以下重量百分比的原料制成：

利格列汀 2~5%，

赤藓糖醇 80~90%，

交联聚乙烯吡咯烷酮 4~8%，

阿斯巴甜 0.1~1%，

柠檬酸 3~5%，

硬脂酸镁 0.5~2%。

6.根据权利要求5所述的一种利格列汀口崩片，其特征在于：其由以下重量百分比的原料制成：

利格列汀 2.5%，

赤藓糖醇 87%，

交联聚乙烯吡咯烷酮 6%，

阿斯巴甜0.5%，

柠檬酸 3%，

硬脂酸镁 1%。

7.权利要求1~6任一所述利格列汀口崩片的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

1）按权利要求1~6任一所述的配方称取各原料；

2）将利格列汀进行粉碎，其他原料均过60目或以上筛；

3）将利格列汀与矫味剂混合均匀后，再加入崩解剂、赤藓糖醇混合均匀，最后加入润滑剂混合均匀；

4）将步骤3）所得混合粉末进行压片；即得利格列汀口崩片。