CN105687148A - 一种格列吡嗪药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种格列吡嗪药物组合物及其制备方法，其特征在于该药物组合物处方重量百分比计为格列吡嗪5-20%，药用辅料75-95%。本发明制剂组方合理，溶出速度快、溶出度在90%以上、并保持良好的硬度和脆碎度的质量安全可靠，制备方法简单易操作，常规设备能满足生产需求，市场前景好。

Description

一种格列吡嗪药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂领域，涉及一种格列吡嗪新的药物制剂及配方组成，特别是涉及格列吡嗪分散片及其制备方法。

背景技术

糖尿病(diabetesmellitus,DM)是一种由遗传因素与环境因素长期共同作用而导致胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损以致引起的以高血糖为特征的代谢性疾病,具有“一次得病,终身用药”的特点。随着世界及我国人口的老龄化,糖尿病已经成为一种常见病、多发病,被世界卫生组织(WHO)列为第三大慢性非传染性疾病,由糖尿病并发症引起的死亡人数在发达国家已是继心脑血管疾病、癌症之后的第3位。国际糖尿病联盟(IDF)公布的最新数据表明,中国2013年糖尿病的患病人数为9840万,其中绝大部分是II型糖尿病,糖尿病防治形势十分严峻,它已成为我国最严峻的公共卫生问题。世界卫生组织预测,如不采取有效措施,到2015年糖尿病及其引起的相关疾病将导致中国的国民收入损失5580亿美元(相当于39060亿元人民币),对中国的可持续发展造成了潜在威胁。糖尿病发病机制与药物防治研究引起了世界各国的高度重视。

II型糖尿病的主要病因是胰岛素抵抗(即对胰岛素不敏感)和胰岛P细胞功能缺陷(即机体胰岛素分泌不足)的协同作用,常用的治疗药物有:磺脲类药物、双狐类降糖药、a葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂和格列奈类胰岛素促分泌剂等。

格列吡嗪(glipizide)，化学名为1-环己基-3-{4-[2-(5-甲基吡嗪-2-酰胺)-乙基]苯磺酰}脲，是一种亲脂性弱酸，pKa值为5.9，为第二代磺酰脲类口服降糖药。其结构式见图1。

由于格列吡嗪口服吸收快速完全，且无首过效应，因此于80年代初开始广泛用于临床，其作用机制是增加糖尿病患者的胰岛素分泌能力，加强胰岛素的外周作用，增强胰岛素与受体结合能力和组织对胰岛素的敏感性，显著增强外周组织摄取葡萄糖的能力。同时，格列吡嗪还具有降低血清胆固醇和甘油三酯、提高高密度脂蛋白、增加血纤维蛋白溶解活性的特点，对改善和减少糖尿病并发症有重要的意义，是治疗非胰岛素依赖性糖尿病的有效且安全的一线药物。

然而格列吡嗪水中溶解度极差,生物利用度低；同时，常规的格列吡嗪普通片的体内半衰期较短，约为2-4小时，一天需服用两到三次。尽管在现有技术中公开了格列吡嗪口服制剂，如格列吡嗪片、缓释片、渗透泵控释片等，但是现有片剂生产由于受到工艺、技术、设备等条件的限制，使分散片的可压性、脆碎度、片重差异、含量均匀度、溶出度不易受控制，稳定性较差，尚未见文献公开的通过改进工艺技术和设备生产的格列吡嗪分散片，特别是可压性好，脆碎度、片重差异、含量均匀度、溶出度可控，崩解溶散快，溶出性能优异，质量稳定、吸收分布快的格力吡嗪分散片。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种制备工艺简单、溶出速度快、溶出度在90%以上、并保持良好的硬度和脆碎度的质量安全可靠、适于药用的格列吡嗪分散片及其制备方法。

为实现上述发明目的，本发明一种格列吡嗪药物组合物及其制备方法，其具体实施方案为：

本发明所述一种格列吡嗪药物组合物及其制备方法，其特征在于该药物组合物处方重量百分比计为格列吡嗪5-20%，药用辅料75-95%。

本发明所述一种格列吡嗪药物组合物及其制备方法，其特征在于该药物组合物处方重量百分比计为：格列吡嗪5-20%，甜味素0.1-48%，崩解剂4-12%，粘合剂5-15%，润滑剂1-5%。

本发明所述一种格列吡嗪药物组合物及其制备方法，其特征在于该药物组合物的制备方法具体步骤为：

a.格列吡嗪原料粉碎过80目筛，甜味素过150-200目筛，其余辅料分别过80目筛，粘合剂配制成水溶液备用；

b.将处方量的格列吡嗪原料、甜味素、内加辅料置于湿法混合颗粒机中预混，加入粘合剂水溶液，制软材，制粒，烘干，整粒；

c.加入外加辅料，总混，压片，即得。

本发明所述一种格列吡嗪药物组合物及其制备方法，其特征在于甜味素为阿司帕坦。

本发明所述一种格列吡嗪药物组合物及其制备方法，其特征在于崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素中的一种或多种；粘合剂选自聚维酮、淀粉中的一种或两种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或两种。

本发明所述一种格列吡嗪药物组合物及其制备方法，其特征在于步骤b中内加辅料选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

本发明所述一种格列吡嗪药物组合物及其制备方法，其特征在于步骤c中外加辅料选自微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或多种。

上述制备方法中，交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠既可作为内加辅料使用，也可作为外加辅料使用，具体由实际处方组成而定。

具体地，以分散片为例进行说明：分散片处方设计原则是使片剂遇水后尽可能短的时间内成小颗粒并形成混悬液，不同制粒方法对崩解时间影响较大，有三种方式：崩解剂外加法、内加法、内外加法。以表观、崩解时间、硬度、分散均匀性为综合考察指标，不同制粒方法崩解时间：外加法＜内外加法＜内加法，以外加法最优；从片剂色泽性状观察，其优劣顺序为内加法＞内外加法＞外加法，内外加法和外加法制粒后，外加辅料与颗粒不易混匀，压片可见明显花斑，由于辅料与颗粒密度、流动性不同，导致片剂上下表面色泽不一致，而内加法外观色泽较好，崩解时间符合要求。采用内加法为优。

考虑到格列吡嗪临床的实际应用情况，本发明所述格列吡嗪分散片选定为两个规格：2.5mg和5.0mg。同时考虑到片剂生产中片重过小不利于控制片重差异等指标，片重过大又会增加生产成本，本发明人结合实际生产设备和生产条件，具体实施时2.5mg规格处方选用75-100mg片重，5.0mg规格处方选用150-200mg片重。同一处方比例在两种规格中均适用。

本发明所述的格列吡嗪药物制剂通过选择特定的填充剂，并进一步限定了内加填充剂的粒度及用量，从而实现了增加格列吡嗪溶出度的目的，制备得到的格列吡嗪分散片15分钟时的溶出度达到90%以上，各项指标均符合药用标准，质量安全可靠，且稳定性良好。另外本发明所述格列吡嗪分散片的制备工艺简单，对设备无特殊要求，原辅料只用进行粉碎过筛处理即可直接混匀，无需进行微粉化，也无需采用等量递加法，简化了操作过程，降低了生产成本，更适用于工业化生产应用。

附图说明：

图1：格列吡嗪结构式。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明所述内容作进一步详细说明。

实施例1

格列吡嗪分散片的制备：

每1000片格列吡嗪分散片（规格：2.5mg）含下列组分：

格列吡嗪	2.50g
		阿司帕坦	0.03g
交联聚维酮	2.75g
		聚维酮	0.40g
羧甲基淀粉钠	0.85g
		微晶纤维素	8.75g
硬脂酸镁	适量
		水	适量

制备工艺：格列吡嗪原料粉碎过80目筛，阿司帕坦过150目筛，其余辅料分别过80目筛，粘合剂聚维酮配置成3%的水溶液，备用。将处方量的格列吡嗪原料、阿司帕坦、交联聚维酮，置于湿法混合颗粒机中预混，加入粘合剂水溶液，制软材。40目制粒，55℃烘干，40目整粒。加入外加辅料（微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁），总混，半成品检验，压片，包装。

实施例2

格列吡嗪分散片的制备

每1000片格列吡嗪分散片（规格：5.0mg）含下列组分：

格列吡嗪	5.00g
		阿司帕坦	0.06g
交联羧甲基纤维素钠	5.50g
		聚维酮	0.63g
预胶化淀粉	8.45g
		微晶纤维素	14.78g
硬脂酸镁	适量
		水	适量

制备工艺：格列吡嗪原料粉碎过80目筛，阿司帕坦过200目筛，其余辅料分别过80目筛，粘合剂聚维酮配置成3%的水溶液，备用。将处方量的格列吡嗪原料、阿司帕坦、交联羧甲基纤维素钠，置于湿法混合颗粒机中预混，加入粘合剂水溶液，制软材。20目制粒，55℃烘干，40目整粒。加入外加辅料（微晶纤维素、预胶化淀粉、硬脂酸镁），总混，半成品检验，压片，包装。

为了考察本发明所述格列吡嗪分散片的质量，本发明人对实施例1、2制备得到的产品性状、分散均匀性、含量、含量均匀度、溶出度、有关物质等项目进行了检测，结果如下表所示：

由上表中结果可以看出，实施例1、2制备得到的产品外观良好，分散崩解迅速，溶出度均在90%以上，远高于质量标准的限度，各项指标均符合药用要求，显示了具有良好的质量属性。其中，各产品的含量均匀度良好，证明直接用湿法混合颗粒机混合物料的生产工艺可以保证产品均匀度的要求。注：本发明所述产品溶出度检测参照中国药典2010版二部附录XC第一法进行检测。

Claims (7)

1.一种格列吡嗪药物组合物及其制备方法，其特征在于该药物组合物处方重量百分比计为格列吡嗪5-20%，药用辅料75-95%。

2.根据权利要求1所述一种格列吡嗪药物组合物及其制备方法，其特征在于该药物组合物处方重量百分比计为：格列吡嗪5-20%，甜味素0.1-48%，崩解剂4-12%，粘合剂5-15%，润滑剂1-5%。

3.根据权利要求1所述一种格列吡嗪药物组合物及其制备方法，其特征在于该药物组合物的制备方法具体步骤为：

a.格列吡嗪原料粉碎过80目筛，甜味素过150-200目筛，其余辅料分别过80目筛，粘合剂配制成水溶液备用；

b.将处方量的格列吡嗪原料、甜味素、内加辅料置于湿法混合颗粒机中预混，加入粘合剂水溶液，制软材，制粒，烘干，整粒；

c.加入外加辅料，总混，压片，即得。

4.根据权利要求2所述一种格列吡嗪药物组合物及其制备方法，其特征在于甜味素为阿司帕坦。

5.根据权利要求2所述一种格列吡嗪药物组合物及其制备方法，其特征在于崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素中的一种或多种；粘合剂选自聚维酮、淀粉中的一种或两种；润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或两种。

6.根据权利要求3所述一种格列吡嗪药物组合物及其制备方法，其特征在于步骤b中内加辅料选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

7.根据权利要求3所述一种格列吡嗪药物组合物及其制备方法，其特征在于步骤c中外加辅料选自微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或多种。