CN102552258B

CN102552258B - 一种含瑞格列奈的药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102552258B
Application number: CN201210045438.2A
Authority: CN
Inventors: 王晓梅; 董爽; 吕昭云
Original assignee: BEIJING UNION PHARMACEUTICAL FACTORY
Current assignee: Beijing Xiehe Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2012-02-24
Filing date: 2012-02-24
Publication date: 2014-04-16
Anticipated expiration: 2032-02-24
Also published as: CN102552258A

Abstract

本发明涉及一种含瑞格列奈的药物组合物，以重量百分比计，含有0.1～5.0％的瑞格列奈和95.0～99.9％的可药用辅料，且所述可药用辅料中含有占药物组合物总重量0.001～0.5％的稳定剂。本发明还提供了上述含瑞格列奈的药物组合物的制备方法。本发明提供的含瑞格列奈的药物组合物，稳定性达到或优于现有同类药物产品，并且制备工艺简单，易于工业化生产。

Description

一种含瑞格列奈的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种含瑞格列奈的药物组合物及其制备方法。

背景技术

糖尿病是一种常见的代谢内分泌疾病，是由于人体内胰岛素绝对或相对缺乏所致，以高血糖为主要特征，是一种终生疾病。

药物治疗是糖尿病治疗的主要方法，主要包括口服降糖药治疗和胰岛素治疗。其中化药在口服降糖药中占主导地位，口服降糖药物根据作用机制的不同，可以分为促胰岛素分泌剂和非促胰岛素分泌剂。格列奈类药物与磺脲类药物同属于促胰岛素分泌剂，格列奈类药物的特点是起效快，服药后立即可以进餐，在餐后1小时血糖高峰时，刺激分泌的胰岛素也同时达到高峰，能有效地控制餐后高血糖。而且作用时间短，当餐后2小时血糖下降后，该药的作用已基本消失，此时胰岛素分泌的量也相应减少，避免了下餐前低血糖的发生。由此看来，格列奈类药物刺激胰岛素的分泌曲线虽然没有第一时相的分泌，但已接近正常人餐后胰岛素分泌的第一时相和第二时相分泌需求，这一特点是磺脲类药物所不能比拟的。格列奈类药物主要分两类：瑞格列奈(商品名：诺和龙、孚来迪等)和那格列奈(商品名：唐力、唐瑞、万苏欣等)。但那格列奈对肝肾功能不全者的安全性不及瑞格列奈。

在国内上市的瑞格列奈片为诺和龙(进口)和孚来迪(国产)，在研厂家有20多家，但瑞格列奈制剂的有关物质超标是处方工艺开发过程中的主要技术障碍，国内研制的瑞格列奈片质量远低于诺和龙。

美国专利REPAGLINIDE FORMULATIONS(Appl.No.：12/352,784，Pub.Date：Aug.20，2009)公开了瑞格列奈片的处方及工艺，实施例中崩解剂用到了波拉克林钾。波拉克林钾为阳离子交换树脂，作为片剂崩解剂用于口服药物制剂中，亦可起到稳定剂的作用。由于国内没有波拉克林钾的合法药用辅料来源，研发过程中只能选择其他的崩解剂。这样就造成制剂的不稳定，有关物质含量较高。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明的一个目的是提供一种含瑞格列奈的药物组合物，该药物组合物质量均一，稳定性更好。

本发明的另一个目的是提供上述含瑞格列奈的药物组合物的制备方法，其工艺简单，原料易得，易于工业化生产。

为达到以上目的，本发明采用的技术方案是：一种含瑞格列奈的药物组合物，以重量百分比计，含有0.1～5.0％的瑞格列奈和95.0～99.9％的可药用辅料，且所述可药用辅料中含有占药物组合物总重量0.001～0.5％的稳定剂。

进一步，所述药用辅料中含有占药物组合物总重量0.01～0.1％的稳定剂。

进一步，所述稳定剂选自硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、连二亚硫酸钠、抗坏血酸、异抗坏血酸、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸异戊酯、依地酸钠、依地酸二钠和依地酸钙二钠中的一种或多种。

再进一步，所述稳定剂选自硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯和依地酸钙二钠中的一种或多种。

进一步，所述可药用辅料包含占药物组合物总重量70～90％的填充剂、占药物组合物总重量0.001～5.0％的碱化剂、占药物组合物总重量0～1.0％的表面活性剂、占药物组合物总重量0.1～2.0％的润滑剂、占药物组合物总重量0～10％的粘合剂以及占药物组合物总重量1.0～8.0％的崩解剂。

再进一步，所述填充剂选自乳糖、淀粉、预胶化淀粉、糖粉、微晶纤维素、糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸氢钙和硫酸钙中的一种或多种；所述碱化剂选自葡甲胺、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种；所述表面活性剂选自泊洛沙姆188、吐温、卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油和十二烷基硫酸钠中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、氢化植物油、月桂醇硫酸钠、富马酸和聚氧乙烯单硬脂酸酯中的一种或多种；所述粘合剂选自水、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉浆羧甲基纤维素钠和明胶浆中的一种或多种；所述崩解剂选自波拉克林钾、干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、共聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种。

本发明提供的上述含瑞格列奈的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)制备含药粘合剂：将所需重量的粘合剂和表面活性剂溶于溶剂中，搅拌至溶解，加入瑞格列奈，分散均匀后，向得到的药物分散溶液中加入碱化剂和稳定剂，均匀混合5～10min后，得到含药粘合剂；

(2)湿法制粒并制备混合料：向填充剂中加入步骤(1)得到的含药粘合剂，混合均匀，湿法制粒，并于50～70℃干燥至含水率为1.0～4.0％，之后使干燥后的颗粒过20～30目筛网整粒；然后，使崩解剂与干燥后的整粒混合5～15min，得到混合料；

(3)制成制剂：向步骤(2)得到的混合料中加入润滑剂，混合5～15min后，制成所需制剂。

进一步，步骤(1)所述溶剂为水，水的用量为干物料总重的30～40％。

进一步，步骤(2)中，干燥温度为55～65℃。

进一步，步骤(2)中，使干燥后的颗粒过25～30目筛网整粒。

本发明提供的含瑞格列奈的药物组合物是在现有技术的基础上，在处方中加入了稳定剂，并对制备工艺进行了调整，制得的含瑞格列奈的片剂于室温下放置一年后，有关物质未见增加。稳定性试验结果表明，本发明提供的含瑞格列奈的药物组合物的稳定性与进口药物诺和龙基本一致，优于国内同类药物产品。此外，制备工艺简单，易于工业化生产。

附图说明

图1为实施例1制得的瑞格列奈片剂高温60℃放置0天有关物质HPLC图；

图2为实施例1制得的瑞格列奈片剂高温60℃放置10天有关物质HPLC图；

图3为实施例2制得的瑞格列奈片剂高温60℃放置0天有关物质HPLC图；

图4为实施例2制得的瑞格列奈片剂高温60℃放置10天有关物质HPLC图；

图5为实施例3制得的瑞格列奈片剂高温60℃放置0天有关物质HPLC图；

图6为实施例3制得的瑞格列奈片剂高温60℃放置10天有关物质HPLC图；

图7为实施例4制得的瑞格列奈片剂高温60℃放置0天有关物质HPLC图；

图8为实施例4制得的瑞格列奈片剂高温60℃放置10天有关物质HPLC图。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步描述。

实施例及稳定性试验中所用试剂均可自市场购得。

实施例1

实施例1所采用的处方如表1所示。

表1

原、辅料名称	用量(g)	重量比(％)
			瑞格列奈	0.5	0.60
葡甲胺	0.25	0.30
			泊洛沙姆188	0.15	0.18
硫代硫酸钠	0.04	0.05
			微晶纤维素	36.8	44.48
磷酸氢钙	30	36.26
			淀粉	7	8.46
羧甲基淀粉钠	4	4.83
			硬脂酸镁	1	1.21
聚维酮(PVPK30)	3	3.63
			合计	82.74	100.00

制备方法：

(1)将处方量的聚维酮和泊洛沙姆188溶于30g水中，搅拌至完全溶解，加入药物活性成分瑞格列奈，分散均匀后，向得到的药物分散溶液中加入葡甲胺和硫代硫酸钠，均匀混合5min后得到含药粘合剂；

(2)将微晶纤维素B、磷酸氢钙和淀粉置于湿法制粒机中，混合均匀，加入含药粘合剂，制粒，于60℃干燥至含水量1.0～4.0％，使干燥后的颗粒过25目筛网整粒；将羧甲基淀粉钠与干燥后的整粒混合5min，得到混合料；

(3)向步骤(2)得到的混合物中加入处方量的硬脂酸镁，混合5min，置于压片机上压片1000片，规格0.5mg/片。

实施例2

实施例2所采用的处方如表2所示。

制备方法：同实施例1。

表2

原、辅料名称	用量(g)	重量比(％)
			瑞格列奈	0.5	0.60
葡甲胺	0.25	0.30
			泊洛沙姆188	0.15	0.18
亚硫酸氢钠	0.04	0.05
			微晶纤维素	36.8	44.48
磷酸氢钙	30	36.26
			淀粉	7	8.46
羧甲基淀粉钠	4	4.83
			硬脂酸镁	1	1.21
聚维酮(PVPK30)	3	3.63
			合计	82.74	100.00

实施例3

实施例3所采用的处方如表3所示。

制备方法：同实施例1。

表3

原、辅料名称	处方(g)	重量比(％)
			瑞格列奈	0.5	0.60
葡甲胺	0.25	0.30
			泊洛沙姆188	0.15	0.18
亚硫酸钠	0.02	0.02
			微晶纤维素	36.8	44.49
磷酸氢钙	30	36.27
			淀粉	7	8.46
羧甲基淀粉钠	4	4.84
			硬脂酸镁	1	1.21
聚维酮(PVPK30)	3	3.63
			合计	82.72	100.00

实施例4

实施例4所采用的处方如表4所示。

制备方法：同实施例1。

表4

原、辅料名称	处方(g)	重量比(％)
			瑞格列奈	0.5	0.60
葡甲胺	0.25	0.30
			泊洛沙姆188	0.15	0.18
亚硫酸钠	0.08	0.10
			微晶纤维素	36.8	44.46
磷酸氢钙	30	36.24
			淀粉	7	8.46
羧甲基淀粉钠	4	4.83
			硬脂酸镁	1	1.21
聚维酮(PVPK30)	3	3.62
			合计	82.78	100.00

实施例5

实施例5所采用的处方如表5所示。

制备方法：同实施例1。

表5

原、辅料名称	处方(g)	重量比(％)
			瑞格列奈	0.2	0.10
葡甲胺	0.4	0.20
			泊洛沙姆188	0.5	0.25
没食子酸丙酯	0.02	0.01
			微晶纤维素	56	27.98
磷酸氢钙	100	49.97
			淀粉	20	9.99
羧甲基淀粉钠	10	5.00
			硬脂酸镁	3	1.50
聚维酮(PVPK30)	10	5.00
			合计	200.12	100.00

实施例6

实施例6所采用的处方如表6所示。

制备方法：同实施例1。

表6

原、辅料名称	处方(g)	重量比(％)
			瑞格列奈	5	5.00
葡甲胺	5	5.00
			泊洛沙姆188	0.3	0.30
依地酸钙二钠	0.5	0.50
			微晶纤维素	40.2	40.20
磷酸氢钙	25	25.00
			淀粉	10	10.00
羧甲基淀粉钠	6	6.00
			硬脂酸镁	2	2.00
聚维酮(PVPK30)	6	6.00
			合计	100	100.00

实施例7

实施例7所采用的处方如表7所示。制备方法，同实施例1。

表7

原、辅料名称	处方(g)	重量比(％)
			瑞格列奈	0.5	0.5
葡甲胺	0.25	0.25
			泊洛沙姆188	0.15	0.15
亚硫酸钠	0.02	0.02
			依地酸钙二钠	0.04	0.04
微晶纤维素	50	49.52
			磷酸氢钙	35	34.67
淀粉	7	6.93
			羧甲基淀粉钠	4	3.96
硬脂酸镁	1	0.99
			聚维酮(PVPK30)	3	2.97
合计	100.96	100.00

稳定性试验

分别取实施例1～4所制得的瑞格列奈片剂，露置培养皿中，于60℃恒温干燥箱内放置10天，分别于第5天和第10天取样，检测有关物质的增加情况。

瑞格列奈片剂中有关物质的测定方法参考中国药典2010版二部瑞格列奈片质量标准，同时本发明对高效液相色谱条件进行了改进，具体方法如下：

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢钾缓冲溶液(取磷酸二氢钾4.0g，加水约900ml溶解后，用磷酸调节pH值至3.2，再加水至1000ml)为流动相A，以流动相A-乙腈(20∶80，v/v)为流动相B，采用线性梯度洗脱(不同时间时流动相A和流动相B的体积比如表8所示)；检测波长为240nm；流速为1.0mL/min；柱温为45℃。

表8

时间(分钟)	流动相A(％)	流动相B(％)
			0	60	40
20	35	65
			30	35	65
40	0	100
			60	0	100

实施例1所制得的瑞格列奈片剂，高温60℃放置0天、10天后有关物质图谱分别见图1和图2(已扣除空白辅料峰)。

实施例2所制得的瑞格列奈片剂，高温60℃放置0天、10天后有关物质图谱分别见图3和图4(已扣除空白辅料峰)。

实施例3所制得的瑞格列奈片剂，高温60℃放置0天、10天后有关物质图谱分别见图5和图6(已扣除空白辅料峰)。

实施例4所制得的瑞格列奈片剂，高温60℃放置0天、10天后有关物质图谱分别见图7和图8(已扣除空白辅料峰)。

图1的图谱数据如下：

图2的图谱数据如下：

图3的图谱数据如下：

图4的图谱数据如下：

图5的图谱数据如下：

图6的图谱数据如下：

图7的图谱数据如下：

图8的图谱数据如下：

根据上述HPLC图谱数据，实施例1～4所制得的片剂高温(60℃)放置10天后其主要有关物质情况汇总见下表9。

表9

表9的数据表明，采用本发明提供的含瑞格列奈的药物组合物所制成的片剂，于高温60℃放置10天后，其主要有关物质的增长幅度较低，表明该片剂的稳定性极好。

上述实施例只是对本发明的举例说明，本发明也可以以其它的特定方式或其它的特定形式实施，而不偏离本发明的要旨或本质特征。因此，描述的实施方式从任何方面来看均应视为说明性而非限定性的。本发明的范围应由附加的权利要求说明，任何与权利要求的意图和范围等效的变化也应包含在本发明的范围内。

Claims

1.一种含瑞格列奈的药物组合物，以重量百分比计，含有0.1～5.0%的瑞格列奈和95.0～99.9%的可药用辅料，且所述可药用辅料中含有占药物组合物总重量0.01～0.5%的稳定剂、占药物组合物总重量70～90%的填充剂、占药物组合物总重量0.001～5.0%的碱化剂、占药物组合物总重量0～1.0%的表面活性剂、占药物组合物总重量0.1～2.0%的润滑剂、占药物组合物总重量0～10%的粘合剂以及占药物组合物总重量1.0～8.0%的崩解剂；

所述稳定剂选自硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、连二亚硫酸钠、抗坏血酸、异抗坏血酸、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸异戊酯、依地酸钠、依地酸二钠和依地酸钙二钠中的一种或多种；

所述填充剂选自乳糖、淀粉、预胶化淀粉、糖粉、微晶纤维素、糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸氢钙和硫酸钙中的一种或多种；

所述碱化剂选自葡甲胺、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸氢钠中的一种或多种；

所述表面活性剂选自泊洛沙姆188、吐温、卵磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油和十二烷基硫酸钠中的一种或多种；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、氢化植物油、月桂醇硫酸钠、富马酸和聚氧乙烯单硬脂酸酯中的一种或多种；

所述粘合剂选自水、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉浆羧甲基纤维素钠和明胶浆中的一种或多种；

所述崩解剂选自波拉克林钾、干淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、共聚维酮、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠和羧甲基纤维素钙中的一种或多种。

2.根据权利要求1所述一种含瑞格列奈的药物组合物，其特征在于，所述药用辅料中含有占药物组合物总重量0.01～0.1%的稳定剂。

3.根据权利要求1所述的一种含瑞格列奈的药物组合物，其特征在于，所述稳定剂选自硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、没食子酸丙酯和依地酸钙二钠中的一种或多种。

4.权利要求1所述的一种含瑞格列奈的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

（1）制备含药粘合剂：将所需重量的粘合剂和表面活性剂溶于溶剂中，搅拌至溶解，加入瑞格列奈，分散均匀后，向得到的药物分散溶液中加入碱化剂和稳定剂，均匀混合5～10min后，得到含药粘合剂；

（2）湿法制粒并制备混合料：向填充剂中加入步骤（1）得到的含药粘合剂，混合均匀，湿法制粒，并于50～70℃干燥至含水率为1.0～4.0%，之后使干燥后的颗粒过20～30目筛网整粒；然后，使崩解剂与干燥后的整粒混合5～15min，得到混合料；

（3）制成制剂：向步骤（2）得到的混合料中加入润滑剂，混合5～15min后，制成所需制剂。

5.根据权利要求4所述的一种含瑞格列奈的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤（1）所述溶剂为水，水的用量为干物料总重的30～40%。

6.根据权利要求4所述的一种含瑞格列奈的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，干燥温度为55～65℃。

7.根据权利要求4所述的一种含瑞格列奈的药物组合物的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，使干燥后的颗粒过25～30目筛网整粒。