EA002774B1 - Применение новых нейротрофных соединений для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства и для предупреждения нейродегенерации и в приготовлении лекарственного средства - Google Patents
Применение новых нейротрофных соединений для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства и для предупреждения нейродегенерации и в приготовлении лекарственного средства Download PDFInfo
- Publication number
- EA002774B1 EA002774B1 EA199700361A EA199700361A EA002774B1 EA 002774 B1 EA002774 B1 EA 002774B1 EA 199700361 A EA199700361 A EA 199700361A EA 199700361 A EA199700361 A EA 199700361A EA 002774 B1 EA002774 B1 EA 002774B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pyrrolidinecarboxylate
- dioxopentyl
- alkyl
- dimethyl
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 105
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 title claims abstract description 65
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 title claims abstract description 62
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 title claims abstract description 37
- 230000012010 growth Effects 0.000 title claims abstract description 34
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 title claims abstract description 32
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 title claims abstract description 26
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 26
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- -1 2-indolyl Chemical group 0.000 claims abstract description 219
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 49
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 40
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 39
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 36
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 31
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 27
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 125000006729 (C2-C5) alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 19
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 16
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 16
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 claims abstract description 12
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000006656 (C2-C4) alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 125000006528 (C2-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 7
- SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-butyl Chemical group [CH2]CCCO SXIFAEWFOJETOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- QPNJHVDIRZNKOX-UHFFFAOYSA-N ethyl pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCN1 QPNJHVDIRZNKOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- UBDHRIJLKVNGIA-UHFFFAOYSA-N (3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl) pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)OC(=O)C1CCCN1 UBDHRIJLKVNGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 10
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 claims description 10
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- FOPALECPEUVCTL-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O FOPALECPEUVCTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000005809 3,4,5-trimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims 8
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 7
- FOPALECPEUVCTL-QMMMGPOBSA-N (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FOPALECPEUVCTL-QMMMGPOBSA-N 0.000 abstract 5
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 4
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 abstract 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 2
- NDOQQTZEXVGVQK-KRWDZBQOSA-N 3-phenylpropyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=CC=C1 NDOQQTZEXVGVQK-KRWDZBQOSA-N 0.000 abstract 2
- NEKUVXITEQALOV-MHZLTWQESA-N 1,7-diphenylheptan-4-yl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OC(CCCC=1C=CC=CC=1)CCCC1=CC=CC=C1 NEKUVXITEQALOV-MHZLTWQESA-N 0.000 abstract 1
- JFSKMFUZQHKBNN-INIZCTEOSA-N 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=C(OCO2)C2=C1 JFSKMFUZQHKBNN-INIZCTEOSA-N 0.000 abstract 1
- HWQMLPLOEZMNEI-KRWDZBQOSA-N 3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 HWQMLPLOEZMNEI-KRWDZBQOSA-N 0.000 abstract 1
- MRTYKUNZALMREI-KRWDZBQOSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)propyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 MRTYKUNZALMREI-KRWDZBQOSA-N 0.000 abstract 1
- CKQRWJDENKSDNP-KRWDZBQOSA-N 3-cyclohexylpropyl (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1CCCCC1 CKQRWJDENKSDNP-KRWDZBQOSA-N 0.000 abstract 1
- YSYKGLPUNMWUFA-INIZCTEOSA-N 3-phenylpropyl (2s)-1-(4-hydroxy-3,3-dimethyl-2-oxobutanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound OCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=CC=C1 YSYKGLPUNMWUFA-INIZCTEOSA-N 0.000 abstract 1
- VLZSTJFBBFCVAL-CBNMVNINSA-N O=C1C(CC(CC1)C(CCC)N1[C@@H](CCC1)C(=O)OCCCC1=CC=CC=C1)=O Chemical compound O=C1C(CC(CC1)C(CCC)N1[C@@H](CCC1)C(=O)OCCCC1=CC=CC=C1)=O VLZSTJFBBFCVAL-CBNMVNINSA-N 0.000 abstract 1
- YWNOHYONMDBHJR-HQOXBTDBSA-N [(1R)-1-cyclohexyl-3-phenylpropyl] (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C(C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)O[C@H](CCC1=CC=CC=C1)C1CCCCC1)=O)(CC)C.CC(C(C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)O)=O)(CC)C YWNOHYONMDBHJR-HQOXBTDBSA-N 0.000 abstract 1
- LEJAJZFXBDSODT-XZOQPEGZSA-N [(1r)-1,3-diphenylpropyl] (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)O[C@@H](C=1C=CC=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 LEJAJZFXBDSODT-XZOQPEGZSA-N 0.000 abstract 1
- CNBJBLNRMLJFEJ-XZOQPEGZSA-N [(1r)-1-(3,4-dichlorophenyl)-3-phenylpropyl] (2s)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)O[C@@H](C=1C=C(Cl)C(Cl)=CC=1)CCC1=CC=CC=C1 CNBJBLNRMLJFEJ-XZOQPEGZSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 abstract 1
- OQAHHWOPVDDWHD-INIZCTEOSA-N gpi-1046 Chemical compound CCC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)OCCCC1=CC=CN=C1 OQAHHWOPVDDWHD-INIZCTEOSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 19
- 108010016648 Immunophilins Proteins 0.000 description 17
- 102000000521 Immunophilins Human genes 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- 101000587820 Homo sapiens Selenide, water dikinase 1 Proteins 0.000 description 15
- 101000701815 Homo sapiens Spermidine synthase Proteins 0.000 description 15
- 102100031163 Selenide, water dikinase 1 Human genes 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 13
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101710103508 FK506-binding protein Proteins 0.000 description 11
- 101710104425 FK506-binding protein 2 Proteins 0.000 description 11
- 101710104423 FK506-binding protein 3 Proteins 0.000 description 11
- 101710104333 FK506-binding protein 4 Proteins 0.000 description 11
- 101710104342 FK506-binding protein 5 Proteins 0.000 description 11
- 101710149710 FKBP-type 16 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 11
- 101710121306 FKBP-type 22 kDa peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 11
- 101710180800 FKBP-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FkpA Proteins 0.000 description 11
- 101710104030 Long-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 11
- 101710114693 Outer membrane protein MIP Proteins 0.000 description 11
- 101710116692 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 11
- 101710111764 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP10 Proteins 0.000 description 11
- 101710111749 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP11 Proteins 0.000 description 11
- 101710111747 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP12 Proteins 0.000 description 11
- 101710111757 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP14 Proteins 0.000 description 11
- 101710111682 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1A Proteins 0.000 description 11
- 101710111689 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP1B Proteins 0.000 description 11
- 101710147154 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP2 Proteins 0.000 description 11
- 101710147149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP3 Proteins 0.000 description 11
- 101710147152 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Proteins 0.000 description 11
- 102100020739 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP4 Human genes 0.000 description 11
- 101710147150 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP5 Proteins 0.000 description 11
- 101710147138 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP7 Proteins 0.000 description 11
- 101710147137 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP8 Proteins 0.000 description 11
- 101710147136 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase FKBP9 Proteins 0.000 description 11
- 101710174853 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Mip Proteins 0.000 description 11
- 101710200991 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase, rhodopsin-specific isozyme Proteins 0.000 description 11
- 101710092145 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 1 Proteins 0.000 description 11
- 101710092146 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 2 Proteins 0.000 description 11
- 101710092148 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 3 Proteins 0.000 description 11
- 101710092149 Peptidyl-prolyl cis-trans isomerase-like 4 Proteins 0.000 description 11
- 101710113444 Probable parvulin-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 11
- 101710090737 Probable peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 11
- 101710133309 Putative peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 11
- 101710124237 Short-type peptidyl-prolyl cis-trans isomerase Proteins 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101001135571 Mus musculus Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 Proteins 0.000 description 9
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 9
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 9
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 8
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 8
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 6
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 4
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000023105 myelination Effects 0.000 description 4
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N trans-cinnamic acid Chemical class OC(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 4
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- 102100029721 DnaJ homolog subfamily B member 1 Human genes 0.000 description 3
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 3
- 101000866018 Homo sapiens DnaJ homolog subfamily B member 1 Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 102000009658 Peptidylprolyl Isomerase Human genes 0.000 description 3
- 108010020062 Peptidylprolyl Isomerase Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100033928 Sodium-dependent dopamine transporter Human genes 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 3
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1OC OPHQOIGEOHXOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 3-Phenyl-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1 VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100301148 Arabidopsis thaliana RCCR gene Proteins 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 2
- 108010005939 Ciliary Neurotrophic Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100031614 Ciliary neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 102000001493 Cyclophilins Human genes 0.000 description 2
- 108010068682 Cyclophilins Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108091008585 IP3 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000007640 Inositol 1,4,5-Trisphosphate Receptors Human genes 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019027 Ryanodine Receptor Calcium Release Channel Human genes 0.000 description 2
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound COC(=O)C(Cl)=O ZXUQEPZWVQIOJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000000765 neuroimmunophilin Substances 0.000 description 2
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003018 neuroregenerative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical class NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 108091052345 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Proteins 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- YNXFKYXSWNIWGO-LURJTMIESA-N (2s)-1-ethylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound CCN1CCC[C@H]1C(O)=O YNXFKYXSWNIWGO-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- RJOVZBINUSCVON-UHFFFAOYSA-N (3,3-dimethyl-2-oxobutanoyl) pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)C(C(=O)OC(=O)C1NCCC1)=O RJOVZBINUSCVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRJIQODOMMCZRU-SNAWJCMRSA-N (E)-3-(3,5,5-trimethoxycyclohexa-1,3-dien-1-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)(OC)CC(\C=C\C(O)=O)=C1 JRJIQODOMMCZRU-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- GXNVEJUXPYTIGP-UHFFFAOYSA-N 1-(3,3-dimethyl-2-oxobutanoyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)C(=O)N1CCCC1C(O)=O GXNVEJUXPYTIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLYMDKWKEGXJLA-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound CCC(O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 FLYMDKWKEGXJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQCZQTSHSZLZIQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloropentane Chemical class CCCCCCl SQCZQTSHSZLZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[3-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=CC(N(CCCl)CCCl)=C1 QDGAVODICPCDMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 2-octyldodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCC(CO)CCCCCCCC LEACJMVNYZDSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHYQAEFVHIZFLR-UHFFFAOYSA-L 4-(4-diazonio-3-methoxyphenyl)-2-methoxybenzenediazonium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].C1=C([N+]#N)C(OC)=CC(C=2C=C(OC)C([N+]#N)=CC=2)=C1 LHYQAEFVHIZFLR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004631 Calcineurin Human genes 0.000 description 1
- 108010042955 Calcineurin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 description 1
- 102000003813 Cis-trans-isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000175 Cis-trans-isomerases Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010027439 Metal poisoning Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101100354370 Mus musculus Ptprj gene Proteins 0.000 description 1
- 206010028289 Muscle atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 102400000058 Neuregulin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000556 Neuregulin-1 Proteins 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanol Chemical class CCC(O)C1=CC=CC=C1 DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000097929 Porphyria Species 0.000 description 1
- 208000010642 Porphyrias Diseases 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150027943 STC1 gene Proteins 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 206010041591 Spinal osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N [(1S,2R,3S,4S,5R,6S)-2,3,5-trihydroxy-4,6-diphosphonooxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@H]1OP(O)(O)=O MMWCIQZXVOZEGG-HOZKJCLWSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000028600 axonogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003185 calcium uptake Effects 0.000 description 1
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 description 1
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 208000036319 cervical spondylosis Diseases 0.000 description 1
- 229940081733 cetearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229940114081 cinnamate Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N cinnamic acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000002518 glial effect Effects 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000006481 glucose medium Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- WEUMBMDSCRAELE-UHFFFAOYSA-N heptane;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCC WEUMBMDSCRAELE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N inositol Chemical compound OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 208000008127 lead poisoning Diseases 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- FKKWHMOEKFXMPU-UHFFFAOYSA-M magnesium;2-methylbutane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CC[C-](C)C FKKWHMOEKFXMPU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940042472 mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000020763 muscle atrophy Effects 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 230000018781 positive regulation of axon extension Effects 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 201000008752 progressive muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 229940100618 rectal suppository Drugs 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 229940121392 rotamase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000005801 spondylosis Diseases 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к применению нейротрофных соединений, в частности N-глиоксилпролилэфирных соединений, обладающих сродством к иммунофилинам FKBP-типа, в качестве ингибиторов ферментативной активности, ассоциированной с иммунофилиновыми белками, в частности ингибиторов пептидил-пролил-изомеразной или ротамазной ферментативной активности, для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологических расстройств и для предупреждения нейродегенерации.
Description
Уровень техники
Область изобретения.
Настоящее изобретение относится к применению нейротрофных соединений для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства и для предупреждения нейродегенерации и к их применению в приготовлении лекарственного средства для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства и для предупреждения нейродегенерации.
Предпосылки изобретения.
Термин иммунофилин относится к ряду белков, служащих рецепторами основных иммунодепрессорных лекарственных средств, таких как циклоспорин Α (СзА), ТК506 и рапамицин. Известными классами иммунофилинов являются циклофилины и ТК506-связывающие белки, такие как ТКБР. В то время как циклоспорин А связывается с циклофилином, РК506 и рапамицин связываются с РКБР. Указанные комплексы, образованные иммунофилином и лекарственным средством, задействованы в целом ряде внутриклеточных систем сигнальной трансдукции, в особенности в иммунной и нервной системах.
Известно, что иммунофилины обладают пептидил-пролил-изомеразной (РР1) или ротамазной ферментативной активностью. Показано, что ротамазная активность задействована в катализе взаимного превращения цис- и трансизомеров иммунофилиновых белков.
Иммунофилины были впервые открыты и изучены в иммунной ткани. Первоначально специалисты предполагали, что ингибирование ротамазной активности иммунофилинов приводит к подавлению пролиферации Т-клеток, что в свою очередь вызывает иммунодепрессорный эффект, свойственный иммунодепрессорным лекарственным препаратам, таким как циклоспорин А, РКБР и рапамицин. Как показали дальнейшие исследования, само по себе ингибирование ротамазной активности недостаточно для осуществления иммунодепрессорной активности (8сйте1Ьет е! а1., 8с1еисе, 1990, νοί. 250, рр. 556-559). Было продемонстрировано, что способ действия вышеупомянутых комплексов иммунофилина и лекарственного средства обусловлен их взаимодействием с тройными белкамимишенями (8сйте1Ьет е! а1., Се11, 1991, νο1. 66, рр. 807-815). Комплексы, образованные лекарственным средством и иммунофилином (такие как РКВР-РК506 и РКВР-СзА), связываются с ферментом кальцинейрином, ингибируя передачу сигнала рецепторов Т-клеток, приводящую к пролиферации Т-клеток. Комплекс, образованный рапамицином и РКВР, взаимодействует аналогичным образом с белком КАРТ1/РК.АР и подавляет передачу сигнала от рецептора 1Ь-2.
Обнаружено, что иммунофилины присутствуют в высоких концентрациях в центральной нервной системе, где их количество в 10-50 раз больше, нежели в иммунной системе. Как оказалось, в нервных тканях иммунофилины оказывают влияние на процесс роста нейрона, синтез оксида азота, а также выделение нейротрансмиттеров.
Пикомолярные концентрации иммунодепрессантов, таких как РК506 и рапамицин, стимулируют внешний рост аксонов у клеток РС12 и сенсорного нерва, в частности у клеток спинномозговых узлов (ΌΚΟδ) (Буоиз е! а1., Ргос. о£ №11. Асай. 8с1, 1994, νο1. 91, рр. 3191-3195). В экспериментах, проведенных на целых животных, было установлено, что РК506 стимулирует регенерацию нервов после лицевой хирургии и вызывает восстановление функций у животных с повреждениями седалищного нерва.
Удивительным оказался тот факт, что лекарственные препараты, обладающие высоким сродством к РКВР, являются мощными ингибиторами ротамазы, обладающими нейротрофным действием (Буоиз е! а1.). На основе этих открытий было предложено использовать иммунодепрессанты при лечении различных периферических невропатий, а также для стимулирования процесса восстановления нервов в центральной нервной системе (СИ8). Как показали проведенные исследования, причиной нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (АБ8), может служить потеря или снижение доступности нейротрофного вещества, специфичного для конкретной популяции нейронов, пораженных указанным заболеванием.
Выявлено несколько нейротрофных факторов, воздействующих на определенные популяции нейронов в центральной нервной системе. В частности, было высказано предположение, что болезнь Альцгеймера возникает в результате уменьшения содержания или исчезновения нервного ростового фактора (ΝΟΡ). В связи с этим было высказано предположение, что болезнь Альцгеймера можно лечить экзогенным нервным ростовым фактором или другими нейротрофными белками, такими как мозговой нервный фактор (ΒΌΝΡ), глиальный нервный фактор, цилиарный нейротрофный фактор, а также нейротропин-3, в результате чего будет наблюдаться повышение выживаемости дегенерирующей популяции нейронов.
Клиническое применение указанных белков для лечения различных неврологических заболеваний затруднено сложностями введения и биологической доступности крупных белков по отношению к мишеням нервной системы. Напротив, иммунодепрессорным лекарственным средствам, обладающим нейротрофной активностью, свойственны относительно небольшие размеры, а также великолепные биологическая доступность и специфичность. Вместе с тем, при постоянном применении иммуноде прессантов наблюдается ряд потенциально серьезных побочных эффектов, в том числе нейротоксичность (например нарушение клубочковой фильтрации и необратимый интерстициальный фиброз (Корр е! а1., 1991, РАш. 8ос. №рйго1. 1: 162)); неврологические дефициты (например непроизвольные треморы) или неспецифическая церебральная стенокардия (например нелокализованные головные боли (Эе Сгоеп е! а1., 1987, Епд1. 1. Меб. 317: 861)); а также сосудистая гипертензия с проистекающими от нее осложнениями (Кайап е! а1., 1989, N. Епд1. 1. Меб. 321: 1725).
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить применение нейротрофных соединений, при котором исключены указанные выше побочные эффекты, ассоциированные с применением иммунодепрессорных соединений.
Для решения поставленной задачи согласно настоящему изобретению предложено применение нового класса нейротрофных соединений, которые не являются иммунодепрессантами и являются ингибиторами ротамазы РКВР с молекулами небольшого размера, для стимуляции роста и регенерации нейронов при различных невропатологических состояниях, когда может быть облегчено восстановление нервов, в частности, при повреждении периферических нервов в результате физической травмы или болезненного состояния, таких как диабет, физическое повреждение центральной нервной системы (спинного или головного мозга), повреждение мозга при сотрясении, а также для лечения неврологических заболеваний, сопровождающихся нейродегенерацией, в том числе болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к применению нейротрофных соединений нового класса, обладающих сродством к иммунофилинам РКВР-типа. Связанные с указанными белками, рассматриваемые нейротрофные соединения являются мощными ингибиторами ферментативной активности, ассоциированной с иммунофилиновыми белками, конкретно - ферментативной активности ротамазы, в результате чего происходит стимуляция регенерации и удлинения нейронов. Ключевой отличительной особенностью соединений, предусмотренных настоящим изобретением, является отсутствие у них сколь бы то ни было существенной иммуносупрессорной активности в дополнение к их нейротрофной активности.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения предложено применение нейротрофного соединения формулы
или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где К1 представляет собой
С1-С9алкильную или С2-С9алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенную С3-С8циклоалкилом,
С3 или С5циклоалкил,
С5-С7циклоалкенил, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы могут быть возможно замещены С1-С4алкилом, С2С4алкенилом или гидроксилом, или Аг1, где Аг1 выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2-С6алкенила, С1С4алкоксила или С2-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;
Х является кислородом или серой;
Υ является кислородом или ΝΚ2, где К2 является водородом или С1-С6алкилом; и
Ζ представляет собой
С2-С6алкил или алкенил с прямой или разветвленной цепью;
причем алкильная или алкенильная цепь замещена по одному или более чем одному положению Аг1, как он определен выше,
С3-С8циклоалкил, циклоалкил, соединенный посредством С1-С6алкильной или С2-С6алкенильной прямой или неразветвленной цепи; или
Аг2, где Аг2 выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2С9алкенила, С1-С4алкоксила или С2-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы; фрагмент
где К3 выбран из прямого или разветвленного С1-С8алкила, возможно замещенного С3С8циклоалкилом или Аг1, как он определен выше, и незамещенного Аг1;
Х2 представляет собой О или ΝΚ5, где К5 выбран из водорода, прямого или разветвленного С1-С6алкила и С2-С6алкенила;
Кд выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, прямого или разветвленного С1С5алкила или С2-С5алкенила, и прямого или разветвленного С1-С5алкила или С2-С5 алкенила, замещенного фенилом;
для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
К числу предпочтительных соединений, применяемых согласно настоящему изобретению, относятся следующие соединения:
3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
З-(З-пиридил)-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1-проп-2-(Е)-енил (28)-1-(3,3-диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3,4,5-триметоксифенил)-1 -пропил (28)1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-проп-2-(Е)енил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилат,
3-(4,5-дихлорфенил)-1-пропил (28)-1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(4,5-дихлорофенил)-1-проп-2-(Е)-енил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(4,5-метилендиоксифенил)-1-пропил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(4,5-метилендиоксифенил)-1-проп-2-(Е)енил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилат,
3-циклогексил-1 -пропил (2 8) -1 -(3,3-диме тил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-циклогексил-1 -проп-2-(Е)-енил (28)-1 (3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, (1К)-1,3-дифенил-1-пропил (28)-1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, (1К)-1,3-дифенил-1 -проп-2-(Е)-енил (28)-1 (3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, (1К)-1 -циклогексил-3 -фенил-1 -пропил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, (1К)-1 -циклогексил-3 -фенил-1 -проп-2-(Е)енил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилат, (1К)-1 -(4,5-дихлорофенил)-3-фенил-1 пропил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(1,2-диоксо-2циклогексил) этил-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(1,2-диоксо-4циклогексил)бутил-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(1,2-диоксо-2-[2фуранил])этил-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(1,2-диоксо-2-[2тиенил])этил-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1 -пропил (28)-1-(1,2-диоксо-2-[2тиазолил])этил-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(1,2-диоксо-2фенил)этил-2-пирролидинкарбоксилат,
1,7-дифенил-4-гептил (28)-1 -(3,3-диметил-
1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2диоксо-4-гидроксибутил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-1 -пролин] -Ь-фенилаланин, этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-1 -пролин] -Ь-лейцин, этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Е-пролин]-Е-фенилглицин, фенилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Е-пролин]-Е-фенилаланин, бензилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Е-пролин]-Е-фенилаланин и этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-изолейцин.
В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения предложено применение нейротрофного соединения формулы
N \\
или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где К1 представляет собой
С1-С9алкильную или С2-С9алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенную С3-С8циклоалкилом,
С3 или С5циклоалкил,
С5-С7циклоалкенил, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы возможно могут быть замещены С1-С4алкилом, С2С4алкенилом или гидроксилом, или Аг1, где Аг1 выбран из группы, состоящей из 1 -нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2-С6алкенила, С1
С4алкоксила или С2-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;
Ζ представляет собой
С2-С6алкил или алкенил с прямой или разветвленной цепью;
причем алкильная или алкенильная цепь замещена по одному или более чем одному положению Άτι, как он определен выше,
С3-С8циклоалкил, циклоалкил, соединенный посредством прямой или неразветвленной СгС6алкильной или С2-С6алкенильной цепи; или
Аг2, где Аг2 выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного СгС6алкила или С2С6алкенила, СгС4алкоксила или С2-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;
для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения предложено применение нейротрофного соединения формулы
или его фармацевтически приемлемых солей или гидратов, где Ζ представляет собой фрагмент
О
--СН——х2-н4 I где К3 выбран из группы, состоящей из прямого или разветвленного СгС8алкила, возможно замещенного С3-С8циклоалкилом или как он определен выше, и незамещенного Агн
Х2 представляет собой О или ΝΚ5, где К5 выбран из группы, состоящей из водорода, прямого или разветвленного СгС6алкила и С2С6алкенила; и
Н4 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, прямого или разветвленного Сг С5алкила или С2-С5алкенила, и прямого или разветвленного С1-С5алкила или С2-С5алкенила, замещенного фенилом;
для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения предложено применение нейротрофного Ν-глиоксилпролилэфирного соединения формулы
или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где К1 представляет собой
С1-С5алкильную или С2-С5 алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенную С3-С6циклоалкилом, или Аг1, где Аг1 выбран из группы, состоящей из 2-фурила, 2-тиенила и фенила; и
Х выбран из группы, состоящей из кислорода и серы;
Υ является кислородом; и
Ζ представляет собой
С2-С6алкил или алкенил с прямой или разветвленной цепью;
причем алкильная или алкенильная цепь замещена по одному или более чем одному положению Аг1, как он определен выше,
С3-С6циклоалкил; или
Аг2, где Аг2 выбран из 2-, 3- или 4пиридила или фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1С4алкокси;
для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
Наиболее предпочтительными нейротрофными Ν-глиоксилпролилэфирными соединениями приведенной выше формулы являются следующие соединения:
3-(2,5-диметоксифенил)-1-пропил (28)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(2,5-диметоксифенил)-1-проп-2-(Е)-енил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3,4,5-триметоксифенил)-1 -этил (28)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(2-трет-бутил-1,2диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1-пропил (28)-1-(2-циклогексилэтил-1 ,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3-пиридил)-1-пропил (28)-1-(2-цикпогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3-пиридил)-1 -пропил (2 8)-1 -(2-третбутил-1 ,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3,3-дифенил-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-
1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
З-(З-пиридил)-1 -пропил (28)-1 -(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
З-(З-пиридил)-1 -пропил (28)-Ν-( [2-тиенил] глиоксил)пирролидинкарбоксилат,
3,3-дифенил-1 -пропил (2 8)-1 -(3,3-диметил-
1,2-диоксобутил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3,3-дифенил-1 -пропил (2 8)-1 -циклогексилглиоксил-2-пирролидинкарбоксилат и
3,3-дифенил-1 -пропил (2 8)-1 -(2-тиенил) глиоксил-2-пирролидинкарбоксилат.
Другим предпочтительным вариантом воплощения изобретения является применение указанных выше нейротрофных соединений в приготовлении лекарственного средства для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 приведена микрофотография спинно-мозгового узла цыпленка, обработанного соединением, описанным в примере 17, взятым в различных концентрациях. Как следует из фиг. 1, соединение, соответствующее примеру 17 настоящего изобретения, оказывает мощное активирующее действие на удлинение аксонов в культурах сенсорных нейронов. Культуры эксплантов, выделенных на 9-10 день эмбрионального развития цыпленка из спинно-мозгового узла, обрабатывали различными концентрациями соединения из примера 17. Через 48 ч подсчитывали количество аксонов, длина которых превышала соответствующий показатель для исходного экспланта ИКС. Из указанной величины вычитали количество аналогичных аксонов в эксплантах, не обработанных соединением из примера 17, в результате чего получали показатель, характеризующий стимуляцию удлинения аксонов под действием соединения из примера 17. Представлены микрофотографии ИК.6'8, обработанных соединением из примера 17, а также количественное дозо-зависимое удлинение аксонов, вызванное соединением из примера 17.
На фиг. 2 графически представлены количественные показатели удлинения аксонов в спинно-мозговых узлах цыпленка, обработанных различными концентрациями соединения из примера 17. Как следует из фиг. 2, соединение, соответствующее примеру 17 настоящего изобретения, оказывает мощное активирующее действие на удлинение аксонов в культурах чувствительных нейронов. Культуры эксплантов, выделенных на 9-10 день эмбрионального развития цыпленка из спинно-мозговых узлов, обрабатывали различными концентрациями соединения из примера 17. Через 48 ч подсчитывали количество аксонов, длина которых превышала соответствующий показатель для исходного экспланта ИКС. Из указанной величины вычитали количество аналогичных аксонов в эксплантах, не обработанных соединением из примера 17, в результате чего получали показатель, характеризующий стимуляцию удлинения аксонов под действием соединения из примера 17. Представлены количественные зависимости доза-эффект удлинения аксонов под действием соединения из примера 17.
Фиг. 3 представляет собой микрофотографию срезов седалищного нерва крысы. Как следует из фиг. 3, соединение, описанное в примере 1 настоящего изобретения, активирует регенерацию нейронов после повреждения седалищного нерва. У самцов крыс линии 8ргадлеИаМеу, весящих 150 г, сдавливали седалищные нервы на уровне бедер. В течение последующего 21 -го дня указанным крысам ежедневно проводили однократное подкожное введение соединения из примера 1 (30 мг/кг), неактивного соединения (30 мг/кг), либо липидного носителя. Затем животных умерщвляли, выделяли седалищные нервы, получали срезы нервов на участке 2 мм дистальнее повреждения и окрашивали их серебряным красителем Хольмса (для подсчета количества аксонов), а также красителем Ьихо1 быстрым синим (для выявления ремиелинизации). На данной микрофотографии (увеличение 630х) представлены срезы седалищного нерва у только что прооперированных крыс, а также животных, обработанных носителем, соединением из примера 1, либо неактивным соединением; по 4 животных на группу.
На фиг. 4 графически представлено [3Н]СРТ связывание на мкг стриарного мембранного белка. Как видно из фиг. 4, нейроиммунофилиновые лиганды, предусмотренные настоящим изобретением, активируют восстановление дофаминовых нейронов мыши после обработки МРТР. Мышам линии СИ1, весящим 25 г, ежедневно в течение 5 дней внутрибрюшинно вводили 30 мг/кг МРТР. Кроме того, указанным животным ежедневно в течение всего срока применения МРТР, а также последующих 5 дней проводили подкожное введение липидного носителя, соединения из примера 1 (100 мг/кг), либо соединения из примера 17 (40, 20 или 10 мг/кг). Через еще 18 дней мышей умерщвляли, полосатые тела, выделенные из 5 животных каждой группы, объединяли, а затем использовали их для получения препаратов отмытых мембран. Для того чтобы определить количество транспортеров дофамина на живых нервных окончаниях, оценивали интенсивность связывания [3Н]-СРТ с препаратами стриарных мембран, полученными из различных групп животных. Интенсивность связывания в присутствии 10 мкМ немеченного СРТ служила показателем неспецифического связывания; данную величину вычитали из показателя общей интенсивности связывания, в результате чего получали характеристику специфического [3Н]-СРТ связывания. Интенсивность связывания служила показателем количества соответствующего белка в стриарных мембранах каждой из эксперимен тальных групп. Для того чтобы получить данные о количестве тирозин-гидролазы (ТН) в полосатом теле, в пучках аксонов средней части переднего мозга, а также о нигральном уровне фермента (что является характеристикой функциональных дофаминергических нейронов), венечные и саггитальные срезы головного мозга животных, обработанных либо МРТР, либо лекарственным препаратом, окрашивали антитирозингидролазным 1д.
На фиг. 5 приведена гистограмма для [3Н]СРТ, построенная для 200 мкг мембранного белка. Как видно из фиг. 5, нейроиммунофилиновые лиганды, предусмотренные настоящим изобретением, активируют восстановление дофаминовых нейронов после обработки мышей МРТР в соответствии с методикой, описанной для фиг. 4.
Фиг. 6 представляет собой микрофотографию (увеличение 630х) венечных и саггитальных срезов головного мозга. На Фиг. 6 показаны срезы головного мозга, окрашенные антитирозин-гидроксилазным 1д; при этом подопытные животные были обработаны либо МРТР, либо лекарственным средством; указанная обработка позволяет оценить количество ТН в полосатом теле, что является характеристикой функциональных дофаминергических нейронов.
Фиг. 7 представляет собой микрофотографию (увеличение 50х) венечных и саггитальных срезов головного мозга. На фиг. 7 показаны срезы головного мозга, окрашенные антитирозингидроксилазным 1д; при этом подопытные животные были обработаны либо МРТР, либо лекарственным средством; указанная обработка позволяет оценить нигральные уровни ТН, что является характеристикой функциональных дофаминергических нейронов.
Фиг. 8 представляет собой микрофотографию (увеличение 400х) венечных и саггитальных срезов головного мозга. На фиг. 8 показаны срезы головного мозга, окрашенные антитирозин-гидроксилазным 1д; при этом подопытные животные были обработаны либо МРТР, либо лекарственным средством; указанная обработка позволяет оценить количество ТН в пучках аксонов средней части переднего мозга, что является характеристикой функциональных дофаминергических нейронов.
Детальное описание изобретения
Предусмотренные настоящим изобретением нейротрофные соединения характеризуются относительно небольшим размером молекул по сравнению с другими известными соединениями, такими как рапамицин, РК506 и циклоспорин, способными связываться с иммунофилинами типа РКВР.
Предусмотренные настоящим изобретением нейротрофные соединения обладают сродством к белкам, связывающим РК-506, таким как РКВР-12. Неожиданно оказалось, что при связывании с РКВР предусмотренные настоящим изобретением нейротрофные соединения ингибируют пролилпептидил цис-транс-изомеразную или ротамазную активности связывающего белка и стимулируют рост аксонов при отсутствии иммуносупрессорного эффекта.
Предусмотренные настоящим изобретением соединения существуют в форме стереоизомеров либо энантиомеров, либо диастереоизомеров. Стереохимия в положении 1 (см. формулу 1) - В или 8, однако 8-конфигурация является предпочтительной. Настоящее изобретение охватывает применение энантиомеров, рацемической формы, а также смесей диастереоизомеров. Разделение энантиомеров и диастереоизомеров можно проводить методами, хорошо известными специалистам.
Известно, что иммунофилины, такие как РКВР, предпочтительно распознают пептидные субстраты, содержащие мотивы Хаа-Рго-Уаа, где Хаа и Уаа обозначают липофильные аминокислотные остатки (8сЬге1Ьег е1 а1., 1990, 1. Огд. СЬет. 55, 4984-4986; Наткой апб 81еш, 1990, ВюсЬетМгу. 29, 3813-3816). Модифицированные таким образом соединения, являющиеся пролилсодержащими псевдосимметричными пептидами, несущими липофильные заместители, должны с высокой эффективностью связываться с гидрофобным остовом активного сайта РКВР и ингибировать его ротамазную активность.
В структуру предпочтительных соединений, предусмотренных настоящим изобретением, входят группы В!, не являющиеся стереохимически объемными по сравнению с известными формой и размером гидрофобного остова в активном сайте молекулы РКВР. В соответствии с этим очень крупные и/или в высокой степени замещенные группы В1 должны связываться с активным сайтом РКВР с меньшей эффективностью.
Предусмотренные настоящим изобретением соединения можно применять в форме солей, образованных неорганическими или органическими кислотами и основаниями. К числу указанных солей, образованных кислотами, принадлежат следующие: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафтилсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоционат, тозилат, а также ундеканоат. К числу солей, образованных основаниями, относятся соли аммония, соли щелочных металлов (такие как натриевые и калиевые соли), соли щелочно-земельных металлов (такие как кальциевые и магниевые соли), соли, образованные органическими основаниями (такие как соли дициклогексиламина и Ν-метил-Эглюкамина), а также соли, образованные аминокислотами (такими как аргинин, лизин и т.п.). Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как галогениды низших алкилов (например метил-, этил-, пропил- и пентил- хлориды, бромиды или иодиды), диалкилсульфаты (например диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), галогениды длинноцепочечных углеводородов (например децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды или иодиды), аралкилгалогениды (например бензил- и фенилэтилбромиды), а также другие соединения. При этом получают продукты, растворимые или диспергируемые в воде или масле.
Предусмотренными настоящим изобретением нейротрофными соединениями можно периодически воздействовать на пациента, проходящего лечение по поводу неврологических расстройств, либо в других целях, когда желательно стимулировать регенерацию и рост нервов, например при различных периферических невропатических и неврологических расстройствах, сопровождающихся нейродегенерацией. Кроме того, предусмотренные настоящим изобретением соединения можно применять для животных, отличных от человека, при лечении разнообразных неврологических расстройств млекопитающих.
Предусмотренные настоящим изобретением новые соединения являются мощными ингибиторами ротамазной активности и оказывают великолепный неврологический эффект. Указанный эффект может быть использован для стимуляции поврежденных нейронов, активации регенерации нейронов, предотвращения нейродеградации, а также при лечении некоторых неврологических расстройств, которые, как известно, сопровождаются деградацией нейронов и периферическими невропатиями. К числу указанных неврологических расстройств, для лечения которых можно применять вышеописанные соединения, относятся, в частности, невралгия тройничного нерва, невралгия языко-глоточного нерва, тяжелая псевдопаралитическая миастения, паралич Белла, мускульная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующая мышечная атрофия, прогрессирующая бульбарная наследственная мышечная атрофия, синдромы, обусловленные выпячиваниями, разрывами или опущениями межпозвонковых дисков, шейный спондилез, заболевания сплетений, синдромы сквозных повреждений грудной клетки, периферическая невропатия (вызываемая, в частности, отравлениями свинцом, дапсоном, укусами клещей), порфирия, или синдром Гийена-Барре-Штроля, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, а также другие заболевания.
В указанных целях предусмотренные настоящим изобретением соединения можно вводить перорально, парентерально, посредством ингаляции, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или с помощью имплантируемой емкости, с использованием дозированных составов, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. В настоящей заявке понятие парентеральное введение включает в себя подкожное, внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, внутрикапсульное, внутрижелудочковое, внутригрудинное или внутричерепное введение посредством инъекции или вливания.
Для того чтобы комплекс, образованный иммунофилином и лекарственным соединением, оказался терапевтически эффективным по отношению к мишеням центральной нервной системы, он должен успешно преодолевать гематоэнцефалический барьер в случае периферического введения. Предусмотренные настоящим изобретением соединения, не способные преодолевать гематоэнцефалический барьер, можно успешно применять путем внутрижелудочкового введения.
Фармацевтические составы могут находиться в форме стерильного препарата, предназначенного для инъекции, например в виде стерильной водной или масляной суспензии, предназначенной для инъекции. Указанная суспензия может быть получена в соответствии с хорошо известными из уровня техники способами с использованием приемлемых диспергирующих или смачивающих агентов, а также суспендирующих агентов. Кроме того, инъецируемый стерильный препарат может представлять собой предназначенный для инъекции стерильный раствор или суспензию в нетоксичном разбавителе или растворителе, пригодном для парентерального введения (например, раствор в 1,3бутандиоле). К числу приемлемых носителей и растворителей, пригодных для такого рода применения, относятся вода, раствор Рингера, а также изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспензионной среды традиционно используют стерильные стабильные масла. Для этих целей может быть использовано любое стабильное мягкое масло, в том числе искусственные моноили диглицериды. Жирные кислоты, такие как масляная кислота и ее глицеридные производные, а также оливковое и касторовое масла (особенно в своих полиоксиэтилированных формах), находят применение при производстве инъецируемых препаратов. Кроме того, указанные масляные растворы или суспензии могут содержать в качестве разбавителей или диспергирующих агентов спирты с длинными углеводородными цепями.
Указанные соединения можно вводить перорально, например в форме капсул или таблеток, либо в виде водной суспензии или раствора. При получении таблеток, предназначенных для перорального введения, традиционно исполь зуемыми носителями являются лактоза и кукурузный крахмал. Кроме того, обычно добавляют смазывающие, скользящие агенты, такие как стеарат магния. К числу удобных разбавителей, используемых при получении капсул для перорального введения, относятся лактоза и сухой кукурузный крахмал. В том случае, если для перорального введения используют водные суспензии, активный ингредиент комбинируют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании можно добавлять определенные подсластители, ароматизаторы и/или красители.
Предусмотренные настоящим изобретением соединения также можно применять в форме суппозиториев, предназначенных для ректального введения соответствующего лекарственного средства. Подобные составы могут быть получены при смешивании указанного лекарственного средства с приемлемым не раздражающим эксципиентом, для которого характерно твердое состояние при комнатной температуре, но жидкое состояние при температуре прямой кишки, в результате чего рассматриваемый эксципиент должен таять в прямой кишке и высвобождать указанное лекарственное средство. К числу такого рода веществ относятся масло какао, пчелиный воск, а также полиэтиленгликоли.
Предусмотренные настоящим изобретением соединения также можно вводить местно, особенно в том случае, если требующие лечения симптомы затрагивают участки или органы, полностью доступные для местной обработки; к числу подобных заболеваний относятся неврологические болезни глаз, кожи или нижних отделов кишечного тракта. Соответствующие составы, предназначенные для местного применения, могут быть приготовлены для каждой из указанных частей тела.
В случае введения через слизистую глаза указанные соединения можно применять в форме микроскопически тонких суспензий в изотоническом стерильном солевом растворе с установленным рН, либо, в предпочтительном случае, в виде растворов в изотонических стерильных солевых растворах с установленным рН, возможно содержащих консерванты, такие как хлорид бензилалкония. В альтернативном случае введения через слизистую глаза рассматриваемые соединения можно применять в составе мази, например на вазелиновой основе.
При местном нанесении на кожу указанные соединения можно применять в форме приемлемой мази, включающей в себя соответствующее соединение, суспендированное или растворенное например в смеси, содержащей одно или несколько следующих веществ: минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленовое или полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск, а также воду. В альтернативном слу чае рассматриваемое соединение можно применять в форме приемлемого лосьона или крема, включающего в себя соответствующее активное соединение, суспендированное или растворенное в смеси, содержащей, например, одно или несколько следующих веществ: минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, цетилэфирный воск, цетеариловый спирт, 2октилдодеканол, бензиловый спирт, а также воду.
Местное введение через нижние отделы кишечного тракта может быть достигнуто с использованием препарата, представляющего собой ректальный суппозиторий (см. выше), либо с помощью приемлемого состава, вводимого посредством клизмы.
Для лечения вышеупомянутых симптомов указанные соединения, представляющие собой активный ингредиент, можно использовать в дозах в пределах от 0,1 до 10000 мг; предпочтительные дозы находятся в пределах от 0,1 до 1000 мг. Конкретное количество активного ингредиента, смешиваемого с соответствующими веществами-носителями при получении разовой дозовой формы, зависит от особенностей конкретного пациента, а также способа введения.
Вместе с тем, хорошо известно, что конкретный уровень дозы для каждого конкретного пациента зависит от целого ряда факторов, включая активность используемого конкретного соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, тип диеты, длительность применения, интенсивность выведения, комбинацию активных ингредиентов, степень тяжести конкретного заболевания, лечение которого проводят указанным соединением, а также способ введения.
Рассматриваемые соединения могут быть введены совместно с другими нейротрофными агентами, такими как нейротрофный фактор роста (ΝΟΡ), глиальный фактор роста, мозговой фактор роста, цилиарный нейротрофный фактор, а также нейротропин-3. Дозовое количество подобных активных ингредиентов, обладающих нейротрофной активностью, должно зависеть от вышеописанных параметров, а также от эффективности используемой комбинации активных ингредиентов.
Способ определения К;
Способность применяемых согласно настоящему изобретению соединений ингибировать указанную пептидилпролилизомеразную (ротамазную) активность можно оценить с помощью хорошо известных методов, описанных в литературе (Нагбшд, Μ.ν. е! а1. №-11игс 341: 758-760 (1989); Но1! е! а1. 1. Ат. Сйет. 8ос. 115: 9923-9938). Соответствующие значения, выраженные в виде констант ингибирования (К1), представлены в табл. 1. Интенсивность цистранс-изомеризации связи, образованной между остатками аланина и пролина, спектроскопически оценивают на модельном субстрате, Ν сукцинил-Ала-Ала-Про-Фен-п-нитроанилиде, с использованием теста со связанным химотрипсином, обеспечивающего высвобождение паранитроанилида из транс-формы указанного субстрата. Измеряют интенсивность ингибирования данной реакции, обусловленную добавками различных концентраций ингибитора, после чего анализируют полученные данные, рассматривая изменение первого порядка константы скорости как функцию от концентрации ингибитора, с получением округленных значений К;.
В пластиковую кювету добавляют 950 мл ледяного буфера для тестирования (25 мМ НЕРЕ8, рН 7,8; 100 мМ КаС1), 10 мл раствора ЕКВР (2,5 мМ в 10 мМ Тг18-НС1, рН 7,5; 100 мМ №С1; 1 мМ дитиотрейтола), 25 мл препарата химотрипсина (50 мг/мл в 1 мМ НС1), а также исследуемое соединение, растворенное в различных концентрациях в 10 мл диметилсульфоксида. Инициируют реакцию, добавляя 5 мл субстрата (сукцинил-Ала-Фен-Про-пара-нитроанилид, 5 мг/мл в 2,35 мМ ЕЮ в трифторэтаноле).
С помощью спектрофотометра в течение 90 с регистрируют интенсивность поглощения при 390 нм, и на основании полученных данных, характеризующих временную динамику интенсивности поглощения, определяют константы скорости реакции.
Результаты, полученные в указанных экспериментах, представлены в табл. I.
Таблица I
№ | К' | К | К, |
1 | 1,1 -диметилпропил | 3-фенилпропил | 42 |
2 | II | 3-фенилпроп-2-(Е)-енил | 125 |
3 | II | 3-(3,4,5-триметоксифенил)пропил | 200 |
4 | II | 3-(3,4,5-триметоксифенил)проп-2-(Е)-енил | 65 |
5 | II | 3-(4,5-метилендиокси)фенилпропил | 170 |
6 | II | 3-(4,5-метилендиокси)фенилпроп-2-(Е)-енил | 160 |
7 | II | 3-циклогексилпропил | 200 |
8 | II | 3-циклогексилпроп-2-(Е)-енил | 600 |
9 | II | (1К)-1,3-дифенил-1 -пропил | 52 |
10 | 2-фуранил | 3-фенилпропил | 4000 |
11 | 2-тиенил | II | 92 |
12 | 2-тиазолил | II | 100 |
13 | фенил | II | 1970 |
14 | 1,1-диметилпропил | 3-(2,5-диметокси)фенилпропил | 250 |
15 | II | 3-(2,5-диметокси)фенилпроп-2(Е)-енил | 450 |
16 | II | 3-(3,4,5-триметоксифенил)этил | 120 |
17 | II | 3-(3-пиридил)пропил | 5 |
18 | II | 3-(2-пиридил)пропил | 195 |
19 | II | 3-(4-пиридил)пропил | 23 |
20 | циклогексил | 3-фенилпропил | 82 |
21 | трет-бутил | II | 95 |
22 | цикпогексилэтил | II | 1025 |
23 | циклогексилэтил | 3-(3-пиридил)пропил | 1400 |
24 | трет-бутил | 3-(3-пиридил)пропил | 3 |
25 | 1,1-диметилпропил | 3,3-диф енилпропил | 5 |
26 | циклогексил | 3-(3-пиридил)пропил | 9 |
27 | 2-тиенил | 3-(3-пиридил)пропил | 1000 |
28 | трет-бутил | 3,3-диф енилпропил | 5 |
29 | цикпогексил | II | 20 |
30 | 2-тиенил | II | 150 |
В клетках млекопитающих ЕКВР-12 образует комплексы с рецептором инозитолтрифосфата (1Р3К), а также рецептором рианодина (КуК). Предполагают, что нейротрофные соединения, предусмотренные настоящим изобрете нием, способствуют диссоциации ЕКВР-12 из указанных комплексов, в результате чего соответствующий кальциевый канал начинает протекать (Сатегоп е! а1., 1995). Кальциевые потоки задействованы в регуляции удлинения аксо нов, поэтому рецепторы инозитолтрифосфата и рианодина могут принимать участие в реализации нейротрофных эффектов, свойственных рассматриваемым лекарственным средствам. Поскольку указанные лекарственные средства связываются с тем же самым сайтом молекулы РКБР-12, что и рецептор 1Р3И, можно предположить, что рассматриваемые лекарства вытесняют каналы из РКБР-12.
Культуры спинно-мозговых узлов цыпленка и удлинение аксонов
Выделение спинно-мозговых узлов из зародышей цыпленка проводили на десятый день после оплодотворения. Целые экспланты ганглиев культивировали при температуре 37°С в атмосфере с 5%-м содержанием СО2; культивирование проводили в 12-луночных планшетах, покрытых тонким слоем Ма1гще1. на среде Либовица Ь15 плюс глюкозная среда с добавками 2 мМ глутамина и 10%-й фетальной сыворотки теленка, а также 10 мкМ цитозин-β-Ό арабинофуранозида (Ага С). Через 24 ч указанные ΌΚΟ'δ обрабатывали различными концентрациями нервного ростового фактора, иммунофилиновыми лигандами, либо комбинациями ΝΟΡ плюс исследуемые лекарственные средства. Через 48 ч после вышеописанной обработки лекарственным средством проводили визуальное исследование тестируемых ганглиев под инвертированным микроскопом Ζοίδδ Ахюуей с использованием фазового контраста, либо контраста НоГГтап Моби1айои. Получали микрофотографии исследуемых эксплантов и измеряли удлинение аксонов. Аксоны, длина которых превышала диаметр ΌΚΟ, рассматривали в качестве позитивных. Кроме того, проводили учет общего количества аксонов в каждом из вариантов эксперимента. В одной лунке культивировали от 3 до 4 ΌΚΟ'δ, каждый вариант обработки повторяли два раза.
Данные, полученные в вышеописанных экспериментах, представлены в табл. II. Репрезентативные микрофотографии, полученные при использовании соединения примера 17, представлены на фиг. 1; кривая зависимости дозаответ для этого соединения приведена на фиг. 2.
Таблица II
Удлинение аксонов в ΌΚΘ цыпленка
Пример № | ЭД50, удлинения аксонов, нм |
1 | 53 |
2 | 105 |
3 | 149 |
4 | 190 |
5 | 10 |
6 | 75 |
10 | 0,46 |
11 | 0,015 |
14 | 2 |
15 | 0,8 |
16 | 0,015 |
17 | 0,05 |
18 | 30 |
19 | 6 |
20 | 0,13 |
21 | 0,025 |
22 | 0,66 |
23 | 1100 |
24 | 0,014 |
25 | 0,50 |
26 | 2 |
27 | 500 |
28 | 0,50 |
29 | 10 |
30 | 100 |
Аксотомия седалищного нерва
У анестезированных шестинедельных самцов крыс линии Зргадие-ОаМеу на уровне бедра обнажали седалищный нерв и сдавливали его с помощью пинцета. Непосредственно перед нанесением указанного повреждения крысам подкожно вводили исследуемые соединения или носитель, после чего ежедневно повторяли данное введение в течение еще 18 дней. Получали срезы поврежденного седалищного нерва, окрашивали их серебряным красителем Хольмса (для определения количества аксонов), а также красителем Ьцхо1 быстрым синим (для количественного определения интенсивности миелинизации). У животных, обработанных носителем, через 18 дней после нанесения исходного повреждения наблюдали достоверное снижение количества аксонов (50%-е снижение по отношению к неповрежденному контролю), а также интенсивности миелинизации (90%-е снижение по отношению к неповрежденному контролю).
По сравнению с животными, обработанными носителем, у подопытных крыс, которым непосредственно перед нанесением повреждения, а также ежедневно в течение 18 дней после нанесения указанного повреждения осуществляли подкожное введение соединения из примера 1 (30 мг/кг), наблюдали достоверную регенерацию как количества аксонов (5%-е снижение по отношению к неповрежденному контролю), так и интенсивности миелинизации (50%-е снижение по отношению к контролю). Значительная эффективность соединения из примера 1 хорошо согласуется с его мощной способностью ингибировать ротамазную активность и стимулировать удлинение аксонов в ΌΚΟ цыпленка. Указанные результаты представлены на фиг. 3. Обозначение имитация соответствует контрольным животным, получавшим носитель в отсутствие повреждения. Обозначение носитель соответствует животным, которым наносили повреждение и вводили лишь веществоноситель без лекарственного средства. Животные, обработанные соединением из примера 1, оказались очень сходными по исследованным параметрам с контрольными животными, пре терпевшими имитацию повреждения, что свидетельствует о мощных нейрорегенерационных эффектах, оказываемых данным соединением ίη νίνο. В качестве неактивного соединения использовали вещество, не проявляющее ингибиторной активности по отношению к ЕКВР-12. Животные, обработанные неактивным соединением, напоминали поврежденных животных, которым вводили вещество-носитель; полученные данные хорошо согласуются с представлениями о том, что нейрорегенеративные свойства соединения примера 1 непосредственно обусловлены его ингибиторным действием по отношению к ЕКВР-12. Полученные численные значения представлены в табл. III.
Таблица III
Вид обработки | Количество аксонов, % от контроля | Миелинизация, % от контроля |
Имитация | 100 | 100 |
Повреждение | ||
+носитель (подкож.) | 50 | 10 |
+соед. из примера 1 (30 мг/кг подкож.) | 100 | 50 |
+неакт. соед. (30 мг/кг подкож.) | 25 | 25 |
Моделирование болезни Паркинсона у мышей с помощью МРТР
Для моделирования болезни Паркинсона у мышей использовали повреждение дофаминергических нейронов с помощью МРТР. Четырехнедельным белым мышам линии СЭ1 в течение 5 дней внутрибрюшинно вводили МРТР в дозе 30 мг/кг. В течение этих 5 дней подопытным мышам дополнительно подкожно вводили либо соединение из примера 17 (в концентрации 1040 мг/кг), либо носитель, после чего продолжали введение соответствующего соединения в течение еще 5 дней. Через 18 дней после обработки МРТР подопытных животных умерщвляли, выделяли полосатое тело и гомогенизировали его. Для того чтобы оценить влияние исходного повреждения и обработки лекарственным средством на количество переносчиков дофамина (ΌΑΤ). исследовали связывание [3Н]СЕТ (радиоактивного лиганда для переносчика дофамина) со стриарными мембранами. Для того чтобы провести количественную оценку выживаемости и восстановления дофаминергических нейронов, на саггитальных и венечных срезах головного мозга проводили иммуноокрашивание с использованием антитирозингидроксилазных (ТН) ^. У животных, совместно обработанных МРТР и носителем, наблюдали достоверное снижение количества функциональных дофаминергических окончаний по сравнению с неповрежденными животными. У поврежденных животных, получавших соединение из примера 17. наблюдали практически полное восстановление количества дофаминергических нейронов, окрашиваемых ТН.
На фиг. 4 и 5 приведены количественные данные о содержании ΌΑΤ; фиг. 6-8 представляют собой микрофотографии, иллюстрирующие регенерационные эффекты, оказываемые в этой модели соединением из примера 17. Как следует из фиг. 4. предусмотренные настоящим изобретением соединения вызывают существенное восстановление функциональных дофаминергических окончаний, выявляемых с помощью связывания [3Н]СЕТ. по сравнению с обработкой МРТР в отсутствие соединений фирмы ОшНОгб. На фиг. 5 эти же данные представлены в виде гистограммы. Показано, что для животных, обработанных МРТР и соединением примера 17 (40 мг/кг), характерно более чем 90%-е восстановление контрольного уровня связывания [3Н]СЕТ. Как следует из фиг. 6-8. иммуноокрашивание на тирозингидроксилазу (маркера жизнеспособных дофаминергических нейронов) в полосатом теле, черном теле, а также в пучке средней части переднего мозга свидетельствует о четком и значительном восстановлении функциональных нейронов у животных, получавших соединение примера 17. по сравнению с животными, обработанными повреждающим агентом в отсутствие активного соединения (МРТР + носитель).
Приведенные ниже примеры призваны проиллюстрировать предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение. Все предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение. Под молекулярной массой всех полимеров подразумевается средняя молекулярная масса. Во всех случаях, кроме особо оговоренных, процентные содержания рассчитаны как массовые процентные содержания по отношению к конечной массе вводимых системы или приготовленного состава; общая масса во всех случаях равна 100%.
Примеры
Предусмотренные настоящим изобретением соединения могут быть получены с помощью различных вариантов синтеза с использованием хорошо известных химических превращений. Основной способ получения соединений, предусмотренных настоящим изобретением, представлен на схеме 1. Производные Ν-глиоксилпролина можно получить, приводя метиловый эфир Ь-пролина во взаимодействие с метилоксалилхлоридом как показано на схеме 1. Образующиеся при этом оксаматы могут быть приведены во взаимодействие с различными углеродными нуклеофилами с получением промежуточных соединений. Затем указанные промежуточные соединения приводят во взаимодействие с различными спиртами, амидами, либо защищенными остатками аминокислот с получением предусмотренных настоящим изобретением пропиловых эфиров или амидов.
Схема 1
Пример 1. Синтез 3-фенил-1-пропил (28)1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата.
а. Синтез метил (28)-1-(1,2-диоксо-2метоксиэтил)-2-пирролидинкарбоксилата.
Раствор гидрохлорида метилового эфира Е-пролина (3,08 г; 18,60 ммоль) в сухом мети ленхлориде охлаждали до температуры 0°С и обрабатывали триэтиламином (3,92 г; 38,74 ммоль; 2,1 эквивалента). Полученную при этом суспензию перемешивали в атмосфере азота в течение 15 мин, после чего по каплям добавляли раствор метилоксалилхлорида (3,20 г; 26,12 ммоль) в метиленхлориде (45 мл). Образовав шуюся смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 1,5 ч. Удалив твердое вещество с помощью фильтрования, органическую фазу промывали водой, высушивали над Мд8О4 и концентрировали. Полученный сырой остаток очищали на силикагелевой колонке, элюируя 50%-ным этилацетатом в гексане, с выходом
3,52 г (88%) продукта в виде красноватого мас ла; смесь цис-транс-ротамеров амида; приведе ны данные для транс-ротамера.
1Н ЯМР (СЭС13): б 1,93 (бт, 2Н); 2,17 (т, 2Н); 3,62 (т, 2Н); 3,71 (8, 3Н); 3,79; 3,84 (8, 3Н общее); 4,86 (бб, 1Н, 1=8,4; 3,3).
б. Синтез метил (28)-1-(1,2-диоксо-3,3диметилфенилпентил)-2-пирролидинкарбокси лата.
Раствор метил (28)-1-(1 ,2-диоксо-2-метоксиэтил)-2-пирролидинкарбоксилата (2,35 г; 10,90 ммоль) в 30 мл тетрагидрофуране (ТГФ) охлаждали до температуры -78°С и обрабатывали 14,2 мл раствора 1,1-диметилпропилмагнийхлорида (1,0 М) в ТГФ. Образовавшуюся при этом гомогенную смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 3 ч, после чего выливали указанную смесь в насыщенный раствор хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали водой, высушивали и концентрировали, а сырой остаток, образовавшийся в ре зультате удаления вышеупомянутого растворителя, очищали на силикагелевой колонке, элюируя 25%-м этилацетатом в гексане, с выходом 2,10 г (75%) оксамата в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (СЭС13): б 0,88 (ΐ, 2Н); 1,22; 1,26 (§, 3Н каждый); 1,75 (бт, 2Н); 1,87-2,10 (т, 3Н);
2.23 (т, 1Н); 3,54 (т, 2Н); 3,76 (8, 3Н); 4,52 (бт, 1Н, 1=8,4; 3,4).
в. Синтез (28)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилфенилпентил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты.
Смесь метил (28)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилфенилпентил)-2-пирролидинкарбоксилата (2,10 г; 8,23 ммоль), 1н. БЮН (15 мл) и метанола (50 мл) перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Указанную смесь подкисляли 1н. НС1 до рН 1, разбавляли водой и экстрагировали 100 мл метиленхлорида. Полученный органический экстракт промывали солевым раствором и концентрировали с выходом 1,73 г (87%) белоснежного твердого вещества, не требующего дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (СЭС13): б 0,87 (ΐ, 3Н); 1,22; 1,25 (8, 3Н каждый); 1,77 (бт, 2Н); 2,02 (т, 2Н); 2,17 (т, 1Н); 2,25 (т, 1Н); 3,53 (бб, 2Н, 1=10,4; 7,3); 4,55 (бб, 1Н, 1=8,6;4,1).
г. Синтез 3-фенил-1-пропил (28)-1-(3,3диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата (пример 1).
Смесь (28)-1 -(1,2-диоксо-3,3-диметилфенилпентил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (600 мг; 2,49 ммоль), 3-фенил-1 -пропанола (508 мг; 3,73 ммоль) дициклогексилкарбодиимида (822 мг; 3,98 ммоль), камфорсульфоновой кислоты (190 мг; 0,8 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (100 мг; 0,8 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Из образовавшейся реакционной смеси с помощью фильтрования через броунмиллерит удаляли твердый осадок, полученный фильтрат концентрировали в вакууме, и выделенное сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке (элюирование 25%-ным этилацетатом в гексане) с выходом 720 мг (80%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (СЭС13): б 0,84 (ΐ, 3Н); 1,19 (8, 3Н);
1.23 (8, 3Н); 1,70 (бт, 2Н); 1,98 (т, 5Н); 2,22 (т, 1Н); 2,64 (т, 2Н); 3,47 (т, 2Н); 4,14 (т, 2Н); 4,51 (б, 1Н); 7,16 (т, 3Н); 7,26 (т, 2Н).
Способ, описанный выше в примере 1, использовали для получения следующих соединений, служащих иллюстрациями настоящего изобретения:
Пример 2. 3-Фенил-1-проп-2-(Е)-енил (28)-
1- (3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат.
80%; 1Н ЯМР (360 МГц, СИСЬ): б 0,86 (ΐ, 3Н); 1,21 (8, 3Н); 1,25 (8, 3Н); 1,54-2,10 (т, 5Н); 2,10-2,37 (т, 1Н); 3,52-3,55 (т, 2Н); 4,56 (бб, 1Н, 1=3,8; 8,9) 4,78-4,83 (т, 2Н); 6,27 (б, 1Н); 6,67 (бб, 1Н, 1=15,9) 7,13-7,50 (т, 5Н).
Пример 3. 3-(3,4,5-Триметоксифенил)-1пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-
2- пирролидинкарбоксилат.
61%; !Н ЯМР (СПС13): а 0,84 (1, 3Н); 1,15 (8, 3Н); 1,24 (8, 3Н); 1,71 (ат, 2Н); 1,98 (т, 5Н);
2,24 (т, 1Н); 2,63 (т, 2Н); 3,51 (1, 2Н); 3,79 (8, 3Н); 3,83 (8, 3Н); 4,14 (т, 2Н); 4,52 (т, 1Н); 6,36 (8, 2Н).
Пример 4. 3-(3,4,5-Триметоксифенил)-1проп-2-(Е)-енил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат.
66%; !Н ЯМР (СЦС13): а 0,85 (1, 3Н); 1,22 (8, 3Н); 1,25 (8, 3Н); 1,50-2,11 (т, 5Н); 2,11-2,40 (т, 1Н); 3,55 (т, 2Н); 3,85 (8, 3Н); 3,88 (8, 6Н); 4,56 (аа, 1Н) 4,81 (т, 2Н); 6,22 (а, 1Н); 6,58 (а, 1Н, 1=16) 6,63 (8, 2Н).
Пример 5. 3-(4,5-Метилендиоксифенил)-1пропил (28)-1-(3.3 -диметил-1,2-диоксопентил)2-пирролидинкарбоксилат.
82%; !Н ЯМР (360 МГц, СПС13): а 0,86 (1, 3Н); 1,22 (8, 3Н); 1,25 (8, 3Н); 1,60-2,10 (т, 5Н); 3,36-3,79 (т, 2Н); 4,53 (аа, 1Н, 1=3,8; 8,6) 4,614,89 (т, 2Н); 5,96 (8, 2Н); 6,10 (а, 1Н); 6,57 (аа, 1Н, 1=1,3; 8,0); 6,93 (8, 1Н).
Пример 6. 3-(4,5-Метилендиоксифенил)-1проп-2-(Е)-енил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат.
82%; !Н ЯМР (360 МГц, СПС13): а 0,86 (1, 3Н); 1,22 (8, 3Н); 1,25 (8, 3Н); 1,60-2,10 (т, 5Н); 2,10-2,39 (т, 1Н); 3,36-3,79 (т, 2Н); 4,53 (аа, 1Н, 1=3,8; 8,6) 4,61-4,89 (т, 2Н); 5,96 (8, 2Н); 6,10 (а, 1Н); 6,57 (аа, 1Н, 1=6,2; 15,8) 6,75 (а, 1Н; 1=8,0); 6,83 (аа, 1Н, 1=1,3; 8,0); 6,93 (8, 1Н).
Пример 8. 3-Циклогексил-1-проп-2-(Е)енил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилат.
92%; !Н ЯМР (360 МГц, СПС13): а 0,86 (1, 3Н); 1,13-1,40 (т + 2 синглета, 9Н общее); 1,501,87 (т, 8Н); 1,87-2,44 (т, 6Н); 3,34-3,82 (т, 2Н); 4,40-4,76 (т, 3Н) 5,35-5,60 (т, 1Н); 5,605,82 (аа, 1Н, 1=6,5; 16).
Пример 9. (1К)-1,3-Дифенил-1-пропил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил) -2-пирролидинкарбоксилат.
90%; !Н ЯМР (360 МГц, СПС13): а 0,85 (1, 3Н); 1,20 (8, 3Н); 1,23 (8, 3Н); 1,49-2,39 (т, 7Н); 2,46-2,86 (т, 2Н); 3,25-3,80 (т, 2Н); 4,42-4,82 (т, 1Н); 5,82 (1а, 1Н; 1=1,8; 6,7); 7,05-7,21 (т, 3Н); 7,21-7,46 (т, 7Н).
Пример 10. 3-Фенил-1-пропил (28)-1-(1,2диоксо-2-[2-фуранил])-этил-2-пирролидинкарбоксилат.
99%; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): а 1,662,41 (т, 6Н); 2,72 (1, 2Н; 1=7,5); 3,75 (т, 2Н); 4,21 (т, 2Н); 4,61 (т, 1Н); 6,58 (т, 1Н); 7,167,29 (т, 5Н); 7,73 (т, 2Н).
Пример 11. 3-Фенил-1-пропил (28)-1-(1,2диоксо-2-[2-тиенил])этил-2-пирролидинкарбоксилат.
81%; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): а 1,882,41 (т, 6Н); 2,72 (ат, 2Н); 3,72 (т, 2Н); 4,05 (т, 1Н); 4,22 (т, 1Н); 4,64 (т, 1Н); 7,13-7,29 (т, 6Н); 7,75 (ат, 1Н); 8,05 (т, 1Н).
Пример 13. 3-Фенил-1-пропил (28)-1-(1,2диоксо-2-фенил)этил-2-пирролидинкарбоксилат.
99%; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): а 1,972,32 (т, 6Н); 2,74 (1, 2Н; 1=7,5); 3,57 (т, 2Н);
4,24 (т, 2Н); 4,67 (т, 1Н); 6,95-7,28 (т, 5Н); 7,51-7,64 (т, 3Н); 8,03-8,09 (т, 2Н).
Пример 14. 3-(2,5-Диметоксифенил)-1пропил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)2-пирролидинкарбоксилат.
99%; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): а 0,87 (1, 3Н); 1,22 (8, 3Н); 1,26 (8, 3Н); 1,69 (т, 2Н); 1,96 (т, 5Н); 2,24 (т, 1Н); 2,68 (т, 2Н); 3,55 (т, 2Н); 3,75 (8, 3Н); 3,77 (8, 3Н); 4,17 (т, 2Н); 4,53 (а, 1Н); 6,72 (т, 3Н).
Пример 15. 3-(2,5-Диметоксифенил)-1проп-2-(Е)-енил (28)-1-3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат.
99%; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): а 0,87 (1, 3Н); 1,22 (8, 3Н); 1,26 (8, 3Н); 1,67 (т, 2Н); 1,78 (т, 1Н); 2,07 (т, 2Н); 2,26 (т, 1Н); 3,52 (т, 2Н);
3.78 (8, 3Н); 3,80 (8, 3Н); 4,54 (т, 1Н); 4,81 (т, 2Н); 6,29 (а1, 1Н; 1=15,9); 6,98 (8, 1Н).
Пример 16. 3-(3,4,5-Триметоксифенил)-1этил (28)-1 -(3,3 -диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилат.
97%; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): а 0,84 (1, 3Н); 1,15 (8, 3Н); 1,24 (8, 3Н); 1,71 (ат, 2Н); 1,98 (т, 5Н); 2,24 (т, 1Н); 2,63 (т, 2Н); 3,51 (т, 2Н);
3.79 (8, 3Н); 3,83 (8, 3Н); 4,14 (т, 2Н); 4,52 (а, 1Н); 6,36 (т, 1Н).
Пример 17. 3-(3-Пиридил)-1-пропил (28)1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2 -пирролидинкарбоксилат.
80%; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): а 0,85 (1, 3Н); 1,23; 1,26 (8, 3Н каждый); 1,63-1,89 (т, 2Н); 1,90-2,30 (т, 4Н); 2,30-2,50 (т, 1Н); 2,72 (1, 2Н);
3.53 (т, 2Н); 4,19 (т, 2Н); 4,53 (т, 1Н); 7,22 (т, 1Н); 7,53 (аа, 1Н); 8,45.
Пример 18. 3-(2-Пиридил)-1-пропил (28)1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2 -пирролидинкарбоксилат.
88%; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): а 0,84 (1, 3Н); 1,22; 1,27 (8, 3Н каждый); 1,68-2,32 (т, 2Н); 2,88 (1, 2Н; 1=7,5); 3,52 (т, 2Н); 4,20 (т, 2Н); 4,51 (т, 1Н); 7,09-7,19 (т, 2Н); 7,59 (т, 1Н);
8.53 (а, 1Н; 1=4,9).
Пример 19. 3-(4-Пиридил)-1 -пропил (28)1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2 -пирролидинкарбоксилат.
91%; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): а 0,89 (1, 3Н; 1=7,5); 1,23 (8, 3Н); 1,25 (8, 3Н); 1,22-1,85 (т, 7Н); 2,33 (т, 1Н); 3,30 (т, 2Н); 3,79 (8, 3Н); 4,08 (8, 3Н); 4,12 (т, 1Н); 5,25 (а, 1Н; 1=5,7); 6,28 (т, 1Н); 6,92-6,80 (т, 4Н).
Пример 20. 3-Фенил-1-пропил (28)-1-(2циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат.
91%; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): а 1,091,33 (т, 5Н); 1,62-2,33 (т, 12Н); 2,69 (1, 2Н; 1=7,5); 3,15 (ат, 1Н); 3,68 (т, 2Н); 4,16 (т, 2Н);
4,53; 4,84 (ά, 1Η общее); 7,19 (т, 3Н); 7,29 (т, 2Η).
Пример 21. 3-Фенил-1-пропил (28)-1-(2трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат.
92%; 1Η ЯМР (300 МГц, СПС1з): ά 1,29 (δ, 9Η); 1,94-2,03 (т, 5Η); 2,21 (т, 1Η); 2,69 (т, 2Η); 3,50-3,52 (т, 2Η); 4,16 (т, 2Η); 4,53 (т, 1Η); 7,19 (т, 3Η); 7,30 (т, 2Η).
Пример 22. 3-Фенил-1-пропил (28)-1-(2циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат.
97%; 1Η ЯМР (300 МГц, СЭС^): ά 0,88 (т, 2Η); 1,16 (т, 4Η); 1,43-1,51 (т, 2Η); 1,67 (т, 5Η): 1,94-2,01 (т, 6Η); 2,66-2,87 (т, 4Η); 3,623,77 (т, 2Η); 4,15 (т, 2Η); 4,86 (т, 1Η); 7,177,32 (т, 5Η).
Пример 23. 3-(3-Пиридил)-1-пропил (28)1 -(2-циклогексилэтил-1 ,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилат.
70%; 1Η ЯМР (300 МГц, СЭС^): ά 0,87 (т,
2Η); 1,16 (т, 4Η); 1,49 (т, 2Η); 1,68 (т,4Η);
1,95-2,32 (т, 7Η); 2,71 (т, 2Η); 2,85 (т,2Η);
3,63-3,78 (т, 2Η); 4,19 (т, 2Η); 5,30 (т,1Η);
7,23 (т, 1Η); 7,53 (т,1И); 8,46 (т, 2Η).
Пример 24. 3-(3-Пиридил)-1-пропил (28)1 -(2-трет-бутил-1 ,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат.
83%; 1Η ЯМР (300 МГц, СЭС^): ά 1,29 (δ, 9Η); 1,95-2,04 (т, 5Η); 2,31 (т, 1Η); 2,72 (1, 2Н; 1=7,5); 3,52 (т, 2Н); 4,18 (т, 2Η); 4,52 (т, 1Н); 7,19-7,25 (т, 1Η); 7,53 (т, 1Η); 8,46 (т, 2Η).
Пример 25. 3,3-Дифенил-1-пропил (28)-1(3,3-диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат.
99%; 1Η ЯМР (300 МГц, СОСЦ): ά 0,85 (ΐ, 3Н); 1,21; 1,26 (δ, 3Н каждый); 1,68-2,04 (т, 5Η); 2,31 (т, 1Η); 2,40 (т, 2Η); 3,51 (т, 2Η); 4,08 (т, 3Н); 4,52 (т, 1Η); 7,18-7,31 (т, 10Η).
Пример 26. 3-(3-Пиридил)-1-пропил (28)1 -(2-циклогексил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат.
88%; 1Η ЯМР (300 МГц, СОС13): ά 1,241,28 (т, 5Η); 1,88-2,35 (т, 11Η); 2,72 (ΐ, 2Η; 1=7,5); 3,00-3,33 (дт, 1Η); 3,69 (т, 2Η); 4,19 (т, 2Η); 4,55 (т, 1Η); 7,20-7,24 (т, 1Η); 7,53 (т, 1Η); 8,47 (т, 2Η).
Пример 27. 3-(3-Пиридил)-1-пропил (28)Ы-([2-тиенил]глиоксил)пирролидинкарбоксилат.
49%; 'Η ЯМР (300 МГц, СБСЬ): ά 1,812,39 (т, 6Η); 2,72 (6ш, 2Η); 3,73 (т, 2Η); 4,21 (т, 2Η); 4,95 (т, 1Η); 7,19 (т, 1Η); 7,61 (т, 1Η);
7,80 (ά, 1Η); 8,04 (ά, 1Η); 8,46 (т, 2Η).
Пример 28. 3,3-Дифенил-1-пропил (28)-1(3,3-диметил-1,2-диоксобутил)-2-пирролидинкарбоксилат.
99%; 1Η ЯМР (300 МГц, СЭС^): ά 1,27 (δ, 9Η); 1,96 (т, 2Η); 2,44 (т, 4Η); 3,49 (т, 1Η); 3,64 (т, 1Η); 4,08 (т, 4Η); 4,53 (άά, 1Η); 7,24 (т, 10Н).
Пример 29. 3,3-Дифенил-1-пропил (28)-1циклогексилглиоксил-2-пирролидинкарбоксилат.
91%; 'И ЯМР (300 МГц, СЭС^): ά 1,32 (т, 6Η); 1,54-2,41 (т, 10Н); 3,20 (бт, 1Η); 3,69 (т, 2Η); 4,12 (т, 4Η); 4,52 (ά, 1Η); 7,28 (т, 10Н).
Пример 30. 3,3-Дифенил-1-пропил (28)-1(2-тиенил)глиоксил-2-пирролидинкарбоксилат.
75%; '11 ЯМР (300 МГц, СОС13): ά 2,04 (т, 3Н); 2,26 (т, 2Η); 2,48 (т, 1Η); 3,70 (т, 2Η); 3,82-4,18 (т, 3Н общее); 4,64 (т, 1Η); 7,25 (т, 11Η); 7,76 (άά, 1Η); 8,03 (т, 1Η).
Необходимые замещенные спирты можно получить с помощью целого ряда методов, хорошо известных специалистам в области органического синтеза. Как показано на схеме 2, алкильные или арильные альдегиды могут быть гомологенизированы до фенилпропанолов за счет взаимодействия с метил(трифенилфосфоранилиден)ацетатом с получением различных транс-циннаматов; затем указанные циннаматы можно восстанавливать до насыщенных спиртов, либо приводя их во взаимодействие с избытком гидрида лития и алюминия, либо осуществляя их поэтапное восстановление: сначала восстановление двойной связи (посредством каталитического гидрирования), а затем восстановление полученного насыщенного эфира (с использованием соответствующих восстанавливающих агентов). В альтернативном случае рассматриваемые транс-циннаматы можно восстанавливать до (Е)-аллильных спиртов, используя гидрид диизобутилалюминия.
Схема 2
Гидрид
РБ^Р'СНСООСНд лития-алюмипия
Гидрид ' лития-алюминия или Гидрид диизобутил алюминия —I
Спирты с длинной углеводородной цепью можно получить в результате гомологенизации бензиловых и высших альдегидов. В альтернативном случае указанные альдегиды можно получить из соответствующих фенилуксусных и высших кислот, а также из фенилэтиловых и высших спиртов.
Основной способ синтеза акриловых эфиров, в частности метил (3,3,5-триметокси)транс-циннамата, состоит в следующем.
Раствор 3,4,5-триметоксибензальдегида (5,0 г; 25,48 ммоль) и метил(трифенилфосфоранилиден)ацетата (10,0 г; 29,91 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл) подвергали дефлегмации в течение ночи. Затем охлаждали указанную реакционную смесь, разбавляли ее 200 мл этилацетата, промывали водой (2x200 мл), высушивали и концентрировали в вакууме. Образовавшийся сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя 25%-ным этилацетатом в гексане, с получением
5,63 г (88%) вышеназванного циннамата в виде кристаллического твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): б 3,78 (з, 3Н); 3,85 (з, 6Н); 6,32 (б, 1Н; 6=16); 6,72 (з, 2Н); 7,59 (б, 1Н; 1=16).
Основной способ синтеза насыщенных спиртов на примере (3,4,5-триметокси)фенилпропанола заключается в следующем.
К раствору гидрида лития и алюминия (14 мМ) в ТГФ (35 мл), перемешиваемому в атмосфере аргона, по каплям добавляли раствор метил(3,3,5-триметокси)-транс-циннамата (1,81 г; 7,17 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). По завершении указанного добавления образовавшуюся смесь выдерживали при температуре 75°С в течение 4 ч, охлаждали, после чего останавливали реакцию, осторожно добавляя 15 мл 2н. №ОИ, а затем 50 мл воды. Полученную при этом смесь фильтровали через броунмиллерит для удаления твердого осадка, а использованный фильтр промывали этилацетатом. Объединяли полученные органические фракции, промывали их водой, высушивали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя этилацетатом, с выходом 0,86 г (53%) вышеназванного спирта в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): б 1,23 (Ьг, 1Н);
1.87 (т, 2Н); 2,61 (!, 2Н; 1=7,1); 3,66 (!, 2Н); 3,80 (з, 3Н); 3,83 (з, 6Н); 6,40 (з, 2Н).
Основной способ синтеза транс-аллиловых спиртов на примере (3,4,5-триметокси)фенилпроп-2-(Е)-енола из акриловых эфиров состоит в следующем.
Раствор (3,3,5 -триметокси)-транс-циннамата (1,35 г; 5,35 ммоль) в толуоле (25 мл) охлаждали до температуры -10°С, после чего обрабатывали раствором гидрида диизобутилалюминия (11,25 ммоль) в толуоле (11,25 мл 1,0М раствора, 11,25 ммоль). Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 3 ч, после чего останавливали реакцию, добавляя 3 мл метанола, а затем 1н. НС1 до рН 1. Экстрагировали указанную реакционную смесь этилацетатом, полученную органическую фракцию промывали водой, высушивали и концентрировали. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагелевой колонке (элюирование 25%-м этилацетатом в гексане) получили 0,96 г (80%) вышеназванного соединения в виде густого масла.
1Н ЯМР (360 МГц, СИС13): б 3,85 (з, 3Н);
3.87 (з, 6Н); 4,32 (б, 2Н; 1=5,6); 6,29 (б!, 1Н; 1=15,8; 5,7); 6,54 (б, 1Н; 1=15,8); 6,61 (з, 2Н).
Очевидно, что описанный в настоящем описании изобретения синтез может быть осуществлен с большим количеством разнообразных вариаций. Все подобные вариации не должны восприниматься в отрыве от настоящего изобретения, а, напротив, должны рассматриваться в качестве составной части приведенной ниже формулы изобретения.
Claims (62)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение нейротрофного соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где К1 представляет собойС1-С9алкильную или С2-С9алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенную С3-С8циклоалкилом,С3 или С5циклоалкил,С5-С7циклоалкенил, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы могут быть возможно замещены С1-С4алкилом, С2С4алкенилом или гидроксилом, или Аг1, где Аг1 выбран из группы, состоящей из 1 -нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2-С6алкенила, С1С4алкоксила или С2-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;Х является кислородом или серой;Υ является кислородом или ΝΚ2, где К2 является водородом или С1-С6алкилом; иΖ представляет собойС2-С6алкил или алкенил с прямой или разветвленной цепью;причем алкильная или алкенильная цепь замещена по одному или более чем одному положению Аг1, как он определен выше,С3-С8циклоалкил, циклоалкил, соединенный посредством С1С6алкильной или С2-С6алкенильной прямой или разветвленной цепи; илиАг2, где Аг2 выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2С9алкенила, С1-С4алкоксила или С2С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилокси группы и аминогруппы;фрагмент где К3 выбран из прямого или разветвленного С1-С8алкила, возможно замещенного С3С8циклоалкилом или Аг1, как он определен выше, и незамещенного Аг1;Х2 представляет собой О или ΝΚ5, где К5 выбран из водорода, прямого или разветвленного С1-С6алкила и С2-С6алкенила;К4 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, прямого или разветвленного С1С5алкила или С2-С5алкенила и прямого или разветвленного С1-С5алкила или С2-С5алкенила, замещенного фенилом;для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
- 2. Применение по п. 1, для стимулирования роста поврежденных периферических нервов.
- 3. Применение по п.1 , где неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из периферических невропатий и неврологических патологий, связанных с нейродегенерацией.
- 4. Применение по п.3, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Альцгеймера.
- 5. Применение по п.3, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Паркинсона.
- 6. Применение по п.3, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является боковой амиотрофический склероз.
- 7. Применение по п. 1, где Ζ и К1 являются липофильными группами.
- 8. Применение по п.1 , где соединение выбрано из3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-(3-пиридил)-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-фенил-1 -проп-2-(Е)-енил (28)-1 -(3,3-диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-(3,4,5-триметоксифенил)-1 -пропил (28)1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-(3,4,5-триметоксифенил)-1 -проп-2-(Е)енил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилата,3-(4,5-дихлорфенил)-1 -пропил (28)-1-(3,3диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-(4,5-дихлорофенил)-1-проп-2-(Е)-енил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилата,3-(4,5-метилендиоксифенил)-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-(4,5-метилендиоксифенил)-1 -проп-2-(Е)енил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилата,3-циклогексил-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-циклогексил-1 -проп-2-(Е)-енил (28)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата, (1К)-1,3-дифенил-1-пропил (28)-1-(3,3диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата, (1 К)-1,3-дифенил-1 -проп-2-(Е)-енил (28)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата, (1К)-1 -циклогексил-3 -фенил-1 -пропил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата, (1К)-1 -циклогексил-3 -фенил-1 -проп-2-(Е)енил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилата, (1К_)-1 -(4,5-дихлорофенил)-3-фенил-1 -пропил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилата,3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(1,2-диоксо-2циклогексил)этил-2-пирролидинкарбоксилата,3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(1,2-диоксо-4циклогексил)бутил-2-пирролидинкарбоксилата,3-фенил-1-пропил (28)-1-(1,2-диоксо-2-[2фуранил])этил-2-пирролидинкарбоксилата,3-фенил-1-пропил (28)-1-(1,2-диоксо-2-[2тиенил])этил-2-пирролидинкарбоксилата,3-фенил-1-пропил (28)-1-(1,2-диоксо-2-[2тиазолил])этил-2-пирролидинкарбоксилата,3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(1,2-диоксо-2фенил)этил-2-пирролидинкарбоксилата,1,7-дифенил-4-гептил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-фенил-1-пропил (28)-1-(3,3-диметил-1,2диоксо-4-гидроксибутил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-фенил-1-пропил (28)-1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата, этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-фенилаланина, этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-лейцина, этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-фенилглицина, фенилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-фенилаланина, бензилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-фенилаланина и этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-изолейцина.
- 9. Применение нейротрофного соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где К! представляет собойС1-С9алкильную или С2-С9алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенную С3-С8циклоалкилом,С3 или С5циклоалкил,С5-С7циклоалкенил, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы возможно могут быть замещены С1-С4алкилом, С2-С4алкенилом или гидроксилом, или Аг1, где Аг1 выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2-С6алкенила, С1С4алкоксила или С2-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;Ζ представляет собойС2-С6алкил или алкенил с прямой или разветвленной цепью;причем алкильная или алкенильная цепь замещена по одному или более чем одному положению Аг1, как он определен выше,С3-С8циклоалкил, циклоалкил, соединенный посредством прямой или неразветвленной С1-С6алкильной или С2-С6алкенильной цепи; илиАг2, где Аг2 выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2С6алкенила, С1-С4алкоксила или С2-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
- 10. Применение по п.9, где К1 выбран из группы, состоящей из С1 -С9алкила с прямой или разветвленной цепью, 2-циклогексила, 4циклогексила, 2-фуранила, 2-тиенила, 2тиазолила и 4-гидроксибутила.
- 11. Применение по п.9 для стимулирования роста поврежденных периферических нервов.
- 12. Применение по п.9, где неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из периферических невропатий и неврологических патологий, связанных с нейродегенерацией.
- 13. Применение по п.9, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Альцгеймера.
- 14. Применение по п.9, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Паркинсона.
- 15. Применение по п.9, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является боковой амиотрофический склероз.
- 16. Применение по п.9, где Ζ и К1 являются липофильными группами.
- 17. Применение нейротрофного соединения формулы или его фармацевтически приемлемых солей или гидратов, где Ζ представляет собой фрагмент 1 О---С И----X 2 ” ^-4 где К3 выбран из группы, состоящей из прямого или разветвленного С1-С8алкила, возможно замещенного С3-С8циклоалкилом или Аг1, как он определен выше, и незамещенного Аг1;Х2 представляет собой О или ΝΚ5, где К5 выбран из группы, состоящей из водорода, прямого или разветвленного С1-С6алкила и С2С6алкенила; иК4 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, прямого или разветвленного С1С5алкила или С2-С5алкенила и прямого или разветвленного С1-С5алкила или С2-С5алкенила, замещенного фенилом;для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
- 18. Применение по п. 17 для стимулирования роста поврежденных периферических нервов.
- 19. Применение по п.17, где неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из периферических невропатий и неврологических патологий, связанных с нейродегенерацией.
- 20. Применение по п.17, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Альцгеймера.
- 21. Применение по п. 1 7, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Паркинсона.
- 22. Применение по п. 17, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегене рацией, является боковой амиотрофический склероз.
- 23. Применение по п.17, где Ζ и В1 являются липофильными группами.
- 24. Применение нейротрофного Νглиоксилпролилэфирного соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где В1 представляет собойС1-С5алкильную или С2-С5алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенную С3-С6циклоалкилом, илиАг1, где Аг1 выбран из группы, состоящей из 2-фурила, 2-тиенила и фенила; иХ выбран из группы, состоящей из кислорода и серы;Υ является кислородом; иΖ представляет собойС2-С6алкил или алкенил с прямой или разветвленной цепью;причем алкильная или алкенильная цепь замещена по одному или более чем одному положению Аг1, как он определен выше,С3-С6циклоалкил; илиАг2, где Аг2 выбран из 2-, 3- или 4пиридила или фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1С4алкокси;для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
- 25. Применение по п.24 для стимулирования роста поврежденных периферических нервов.
- 26. Применение по п.24, где неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из периферических невропатий и неврологических патологий, связанных с нейродегенерацией.
- 27. Применение по п.24, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Альцгеймера.
- 28. Применение по п.24, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Паркинсона.
- 29. Применение по п.24, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является боковой амиотрофический склероз.
- 30. Применение по п.24, где Ζ и В1 являются липофильными группами.
- 31. Применение по п.24, где соединение выбрано из3-(2,5-диметоксифенил)-1 -пропил (28)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-(2,5-диметоксифенил)-1 -проп-2-(Е)-енил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-этил (28)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(2-трет-бутил-1 ,2диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(2-циклогексилэтил-1 ,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-(3-пиридил)-1 -пропил (28)-1 -(2-циклогексилэтил-1 ,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-(3-пиридил)-1 -пропил (28)-1 -(2-третбутил-1 ,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,3,3-дифенил-1-пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1.2- диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-(3-пиридил)-1 -пропил (28)-1 -(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-(3-пиридил)-1-пропил (28)-№-([2-тиенил] глиоксил)пирролидинкарбоксилата,3.3- дифенил-1-пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1.2- диоксобутил)-2-пирролидинкарбоксилата,3.3- дифенил-1 -пропил (28)-1 -циклогексилглиоксил-2-пирролидинкарбоксилата и3,3-дифенил-1 -пропил (28)-1 -(2-тиенил) глиоксил-2-пирролидинкарбоксилата.
- 32. Применение нейротрофного соедине- или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где В1 представляет собойС1-С9алкильную или С2-С9алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенную С3-С8циклоалкилом,С3 или С5циклоалкил,С5-С7циклоалкенил, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы могут быть возможно замещены С1-С4алкилом, С2С4алкенилом или гидроксилом, илиАг1, где Аг1 выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2-С6алкенила, С1С4алкоксила или С2-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;Х является кислородом или серой;Υ является кислородом или ΝΚ2, где К2 является водородом или С1-С6алкилом; иΖ представляет собойС2-С6алкил или алкенил с прямой или разветвленной цепью;причем алкильная или алкенильная цепь замещена по одному или более чем одному положению Άτι, как он определен выше,С3-С8циклоалкил, циклоалкил, соединенный посредством С1С6алкильной или С2-С6алкенильной прямой или неразветвленной цепи; илиАг2, где Аг2 выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2С6алкенила, С1-С4алкоксила или С2С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;фрагмент 1 О —СИ——Хг-^-4 д где К3 выбран из прямого или разветвленного С1-С8алкила, возможно замещенного С3С8циклоалкилом или Ад, как он определен выше, и незамещенного Аг1;Х2 представляет собой О или ΝΚ5, где К5 выбран из водорода, прямого или разветвленного С1-С6алкила и С2-С6алкенила;К4 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, прямого или разветвленного С1С5алкила или С2-С5алкенила и прямого или разветвленного С1-С5алкила или С2-С5алкенила, замещенного фенилом;в приготовлении лекарственного средства для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
- 33. Применение по п.32, для стимулирования роста поврежденных периферических нервов.
- 34. Применение по п.32, где неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из периферических невропатий и неврологических патологий, связанных с нейродегенерацией.
- 35. Применение по п.34, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Альцгеймера.
- 36. Применение по п.34, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Паркинсона.
- 37. Применение по п.34, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является боковой амиотрофический склероз.
- 38. Применение по п.32, где Ζ и К1 являются липофильными группами.
- 39. Применение по п.32, где соединение выбрано из3-фенил-1-пропил (28)-1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-(3-пиридил)-1 -пропил (2 8)-1-(3,3-диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-фенил-1 -проп-2-(Е)-енил (28)-1 -(3,3диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-(3,4,5-триметоксифенил)-1 - пропил (28)-1- (3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-(3,4,5-триметоксифенил)-1 -проп-2-(Е)енил (2 8)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2 пирролидинкарбоксилата,3-(4,5-дихлорфенил)-1 -пропил (28)-1 -(3,3диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-(4,5-дихлорофенил)-1-проп-2-(Е)-енил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилата,3-(4,5-метилендиоксифенил)-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилата,3-(4,5-метилендиоксифенил)-1-проп-2-(Е)енил (2 8)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2 пирролидинкарбоксилата,3-циклогексил-1 -пропил (2 8)-1 -(3,3-диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-циклогексил-1 -проп-2-(Е)-енил (28)-1(3,3-диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата, (1К)-1,3-дифенил-1 -пропил (28)-1 -(3,3диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата, (1К)-1,3-дифенил-1 -проп-2-(Е)-енил (28)-1(3,3-диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата, (1 К)-1 -циклогексил-3 -фенил-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата, (1 К)-1 -циклогексил-3 -фенил-1 -проп-2-(Е)енил (2 8)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилата, (1К)-1 -(4,5-дихлорофенил)-3-фенил-1 пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2- пирролидинкарбоксилата,3-фенил-1 -пропил (2 8)-1 -(1,2-диоксо-2- циклогексил)этил-2-пирролидинкарбоксилата,3-фенил-1 -пропил (2 8)-1 -(1,2-диоксо-4циклогексил)бутил-2-пирролидинкарбоксилата,3-фенил-1 -пропил (2 8)-1 -(1,2-диоксо-2-[2фуранил])этил-2-пирролидинкарбоксилата,3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(1,2-диоксо-2-[2тиенил])этил-2 -пирролидинкарбоксилата,3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(1,2-диоксо-2-[2тиазолил])этил-2-пирролидинкарбоксилата,3-фенил-1 -пропил (2 8)-1 -(1,2-диоксо-2фенил)этил-2-пирролидинкарбоксилата,1,7-дифенил-4-гептил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2диоксо-4-гидроксибутил)-2-пирролидинкарбоксилата,3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата, этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-фенилаланина, этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-лейцина, этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-фенилглицина, фенилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-фенилаланина, бензилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-фенилаланина, и этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-изолейцина.
- 40. Применение нейротрофного соедине- или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где Κι представляет собойС1-С9алкильную или С2-С9алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенную С3-С8циклоалкилом,С3 или С5циклоалкил,С5-С7циклоалкенил, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы возможно могут быть замещены С1-С4алкилом, С2С4алкенилом или гидроксилом, илиАг1, где Аг1 выбран из группы, состоящей из 1 -нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2-С6алкенила, С1С4алкоксила или С2-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;Ζ представляет собойС2-С6алкил или алкенил с прямой или разветвленной цепью;причем алкильная или алкенильная цепь замещена по одному или более чем одному положению Аг1, как он определен выше,С3-С8циклоалкил, циклоалкил, соединенный посредством прямой или неразветвленной С1-С6алкильной или С2-С6алкенильной цепи; илиАг2, где Аг2 выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2С6алкенила, С1-С4алкоксила или С2С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;в приготовлении лекарственного средства для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
- 41. Применение по п.40, где К1 выбран из группы, состоящей из С1-С9алкила с прямой или разветвленной цепью, 2-циклогексила, 4циклогексила, 2-фуранила, 2-тиенила, 2тиазолила и 4-гидроксибутила.
- 42. Применение по п.40 для стимулирования роста поврежденных периферических нервов.
- 43. Применение по п.40, где неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из периферических невропатий и неврологических патологий, связанных с нейродегенерацией.
- 44. Применение по п.40, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Альцгеймера.
- 45. Применение по п.40, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Паркинсона.
- 46. Применение по п.40, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является боковой амиотрофический склероз.
- 47. Применение по п.40, где Ζ и К1 являются липофильными группами.
- 48. Применение нейротрофного соедине- или его фармацевтически приемлемых солей или гидратов, гдеΖ представляет собой фрагмент 1 О —СН—Ч—Х2”к4I где К3 выбран из группы, состоящей из прямого или разветвленного С1-С8алкила, возможно замещенного С3-С8циклоалкилом или Агь как он определен выше, и незамещенного Аг1;Х2 представляет собой О или ΝΚ5, где К5 выбран из группы, состоящей из водорода, прямого или разветвленного С1-С6алкила и С2С6алкенила; иК4 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, прямого или разветвленного С1С5алкила или С2-С5алкенила и прямого или разветвленного С1-С5алкила или С2-С5алкенила, замещенного фенилом;в приготовлении лекарственного средства для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
- 49. Применение по п.48 для стимулирования роста поврежденных периферических нервов.
- 50. Применение по п.48, где неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из периферических невропатий и неврологических патологий, связанных с нейродегенерацией.
- 51. Применение по п.48, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Альцгеймера.
- 52. Применение по п.48, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Паркинсона.
- 53. Применение по п.48, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является боковой амиотрофический склероз.
- 54. Применение по п.48, где Ζ и К! являются липофильными группами.
- 55. Применение нейротрофного Νглиоксилпролилэфирного соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где К! представляет собойС1-С5алкильную или С2-С5алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенную С3-С6циклоалкилом, илиАг1, где Аг1 выбран из группы, состоящей из 2-фурила, 2-тиенила и фенила; иХ выбран из группы, состоящей из кислорода и серы;Υ является кислородом; иΖ представляет собойС2-С6 алкил или алкенил с прямой или разветвленной цепью;причем алкильная или алкенильная цепь замещена по одному или более чем одному положению Аг1, как он определен выше,С3-С6циклоалкил; илиАг2, где Аг2 выбран из 2-, 3- или 4пиридила или фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1С4алкокси;в приготовлении лекарственного средства для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
- 56. Применение по п.55 для стимулирования роста поврежденных периферических нервов.
- 57. Применение по п.55, где неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из периферических невропатий и неврологических патологий, связанных с нейродегенерацией.
- 58. Применение по п.55, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Альцгеймера.
- 59. Применение по п.55, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Паркинсона.
- 60. Применение по п.55, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является боковой амиотрофический склероз.
- 61. Применение по п.55, где Ζ и К! являются липофильными группами.
- 62. Применение по п.55, где соединение выбрано из
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/479,436 US5614547A (en) | 1995-06-07 | 1995-06-07 | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme |
US08/650,461 US5859031A (en) | 1995-06-07 | 1996-05-21 | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
PCT/US1996/009701 WO1996040633A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-06-05 | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA199700361A1 EA199700361A1 (ru) | 1998-10-29 |
EA002774B1 true EA002774B1 (ru) | 2002-08-29 |
Family
ID=27046243
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA199700361A EA002774B1 (ru) | 1995-06-07 | 1996-06-05 | Применение новых нейротрофных соединений для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства и для предупреждения нейродегенерации и в приготовлении лекарственного средства |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US5859031A (ru) |
EP (3) | EP1433781B1 (ru) |
JP (3) | JP3561843B2 (ru) |
KR (1) | KR100592604B1 (ru) |
CN (2) | CN1331853C (ru) |
BG (2) | BG103977A (ru) |
BR (1) | BR9608444A (ru) |
CA (1) | CA2206799C (ru) |
CH (1) | CH688775A5 (ru) |
CZ (2) | CZ292529B6 (ru) |
DE (1) | DE19680256C2 (ru) |
DK (2) | DK176169B1 (ru) |
EA (1) | EA002774B1 (ru) |
EE (2) | EE200000317A (ru) |
ES (1) | ES2131457B1 (ru) |
FI (1) | FI964328A (ru) |
GB (1) | GB2305176B (ru) |
GR (1) | GR3035326T3 (ru) |
HK (3) | HK1013287A1 (ru) |
HU (1) | HUP0400694A3 (ru) |
IL (2) | IL121621A0 (ru) |
LU (1) | LU88833A1 (ru) |
LV (1) | LV11991B (ru) |
NO (2) | NO317447B1 (ru) |
NZ (2) | NZ510086A (ru) |
PL (1) | PL323300A1 (ru) |
RU (1) | RU2000105120A (ru) |
SE (3) | SE523522C2 (ru) |
SG (3) | SG94722A1 (ru) |
SI (1) | SI9620091B (ru) |
SK (1) | SK158597A3 (ru) |
TR (1) | TR199701504T1 (ru) |
WO (1) | WO1996040633A1 (ru) |
Families Citing this family (86)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5898029A (en) * | 1994-04-12 | 1999-04-27 | The John Hopkins University | Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors |
US7056935B2 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
US5696135A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
US6509477B1 (en) | 1998-11-12 | 2003-01-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US6291510B1 (en) | 1995-06-07 | 2001-09-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US6037370A (en) * | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5801197A (en) * | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
US5794887A (en) | 1995-11-17 | 1998-08-18 | Komerath; Narayanan M. | Stagnation point vortex controller |
JP3089350B2 (ja) | 1995-11-20 | 2000-09-18 | ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤 |
US5717092A (en) * | 1996-03-29 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Compounds with improved multi-drug resistance activity |
US6218424B1 (en) * | 1996-09-25 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses |
US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
US5786378A (en) * | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
US5811434A (en) * | 1996-11-13 | 1998-09-22 | Vertex Pharmacueticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5780484A (en) * | 1996-11-13 | 1998-07-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds |
US5840736A (en) * | 1996-11-13 | 1998-11-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5935989A (en) | 1996-12-31 | 1999-08-10 | Gpi Nil Holdings Inc. | N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters |
NZ336386A (en) | 1996-12-31 | 2001-09-28 | Guilford Pharm Inc | An urea or carbamate derivative of heterocyclic thioester useful for effecting neuronal activity |
US5721256A (en) * | 1997-02-12 | 1998-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Method of using neurotrophic sulfonamide compounds |
ZA98825B (en) * | 1997-02-27 | 1998-10-19 | Guilford Pharm Inc | Method of using neurotrophic carbamates and ureas |
US5846979A (en) | 1997-02-28 | 1998-12-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones |
US20010049381A1 (en) * | 1997-06-04 | 2001-12-06 | Gpl Nil Holdings, Inc., | Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses |
US6852496B1 (en) | 1997-08-12 | 2005-02-08 | Oregon Health And Science University | Methods of screening for agents that promote nerve cell growth |
US6268384B1 (en) | 1997-08-29 | 2001-07-31 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds possessing neuronal activity |
DE19742263A1 (de) * | 1997-09-25 | 1999-04-01 | Asta Medica Ag | Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Antiallergika, Antirheumatika, Immunsuppressiva, Antipsoriatika, Neuroprotektiva |
US5968921A (en) | 1997-10-24 | 1999-10-19 | Orgegon Health Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
GB9804426D0 (en) * | 1998-03-02 | 1998-04-29 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
WO1999062511A1 (en) | 1998-06-02 | 1999-12-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic difluoroamide agents |
BR9815920A (pt) * | 1998-06-03 | 2001-02-20 | Gpi Nil Holding Inc | Compostos aza-heterocìclicos usados para tratar distúrbios neurológicos e queda de cabelo |
WO1999062880A1 (en) | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres |
EP1842845B1 (en) * | 1998-06-03 | 2014-07-16 | GliaMed, Inc. | Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss |
WO1999062888A1 (en) * | 1998-06-03 | 1999-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss |
US6331537B1 (en) * | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
KR20010071920A (ko) | 1998-07-17 | 2001-07-31 | 개리 이. 프라이드만 | 뉴우런 성장 및 연장을 자극하는 화합물, 조성물 및 방법 |
GB9815880D0 (en) | 1998-07-21 | 1998-09-16 | Pfizer Ltd | Heterocycles |
US6337340B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-01-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders |
US6218423B1 (en) * | 1998-08-14 | 2001-04-17 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders |
US6335348B1 (en) * | 1998-08-14 | 2002-01-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders |
AU5555699A (en) * | 1998-08-14 | 2000-03-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Compositions and uses for vision and memory disorders |
US7265150B1 (en) * | 1998-08-14 | 2007-09-04 | Gpi Nil Holdings Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders |
US6462072B1 (en) | 1998-09-21 | 2002-10-08 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Cyclic ester or amide derivatives |
US6300341B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-09 | The Procter & Gamble Co. | 2-substituted heterocyclic sulfonamides |
US6307049B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-10-23 | The Procter & Gamble Co. | Heterocyclic 2-substituted ketoamides |
US6228872B1 (en) | 1998-11-12 | 2001-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic diamide and carbamate agents |
JP4708567B2 (ja) * | 1998-12-03 | 2011-06-22 | ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド | N−複素環化合物のカルボン酸およびカルボン酸アイソスター |
WO2000046181A1 (en) * | 1999-02-03 | 2000-08-10 | Schering Aktiengesellschaft | Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors |
US6284779B1 (en) | 1999-02-03 | 2001-09-04 | Schering Aktiiengesellschaft | Heteroaromatic compounds |
JP2003503484A (ja) * | 1999-07-06 | 2003-01-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アミノアルキル誘導体 |
JP2003503479A (ja) * | 1999-07-06 | 2003-01-28 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | N置換化グリシン誘導体 |
AU5606400A (en) | 1999-07-09 | 2001-01-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods |
AU5483500A (en) * | 1999-07-09 | 2001-01-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods |
HUP0202249A3 (en) * | 1999-07-09 | 2003-01-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, compositions containing them and use of the compounds |
US6734211B1 (en) | 1999-07-09 | 2004-05-11 | Oregon Health & Sciences University | Compositions and methods for promoting nerve regeneration |
US6593292B1 (en) | 1999-08-24 | 2003-07-15 | Cellgate, Inc. | Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues |
MXPA02002578A (es) | 1999-09-08 | 2002-10-23 | Guilford Pharm Inc | Compuestos de union a ciclofilina no peptidicos, y su uso. |
US6417189B1 (en) | 1999-11-12 | 2002-07-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
ES2269206T3 (es) * | 1999-11-12 | 2007-04-01 | Alcon, Inc. | Ligandos de neurofilina para tratar trastornos oculares. |
US7253169B2 (en) | 1999-11-12 | 2007-08-07 | Gliamed, Inc. | Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use |
DOP2000000107A (es) | 1999-12-01 | 2002-09-16 | Agouron Pharmaceutical Inc | Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas |
US6818643B1 (en) | 1999-12-08 | 2004-11-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Neurotrophic bicyclic diamides |
ATE319712T1 (de) | 1999-12-21 | 2006-03-15 | Mgi Gp Inc | Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung |
BR0115715A (pt) | 2000-11-28 | 2004-02-03 | Wyeth Corp | Análise de expressão de ácidos nucleìcos e polipeptìdeos úteis na diagnose e tratamento de câncer da próstata |
KR100445781B1 (ko) * | 2000-11-30 | 2004-08-25 | 국제약품공업주식회사 | (s)-1-아세틸-2-피롤리딘카복스아미드의 제조방법 |
CA2435829A1 (en) | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use |
EP1392639B1 (en) | 2001-05-03 | 2008-09-17 | Galileo Laboratories, Inc. | Pyruvate derivatives |
US6608196B2 (en) | 2001-05-03 | 2003-08-19 | Galileo Pharmaceuticals, Inc. | Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds |
US6593362B2 (en) | 2001-05-21 | 2003-07-15 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use |
EP1404325A2 (en) * | 2001-05-29 | 2004-04-07 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Method for treating nerve injury caused by surgery |
US20040147433A1 (en) * | 2001-06-14 | 2004-07-29 | Marcus Keep | Neuroimmunophilins for selective neuronal radioprotection |
CN1240691C (zh) | 2001-12-06 | 2006-02-08 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 取代五元氮杂环类化合物及其预防和治疗神经退行性疾病的用途 |
US7780973B2 (en) * | 2003-12-15 | 2010-08-24 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial |
US20050142161A1 (en) * | 2003-12-30 | 2005-06-30 | Freeman Lynetta J. | Collagen matrix for soft tissue augmentation |
GB0410101D0 (en) * | 2004-05-06 | 2004-06-09 | Leuven K U Res & Dev | Parkinson's disease |
US20060069008A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-03-30 | Sanjay Mistry | Treatment of neurological deficits in the striatum or substanta nigra pars compacta |
US20060189551A1 (en) * | 2004-10-04 | 2006-08-24 | Duke University | Combination therapies for fungal pathogens |
CN101610751B (zh) | 2006-12-20 | 2012-03-21 | 大正制药株式会社 | 脱发症的预防或治疗剂 |
EP2242838A1 (en) * | 2007-12-17 | 2010-10-27 | GliaMed, Inc. | Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells |
DE102008060549A1 (de) | 2008-12-04 | 2010-06-10 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung |
US20100317711A1 (en) * | 2008-12-17 | 2010-12-16 | Gliamed, Inc. | Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells |
WO2011143400A2 (en) | 2010-05-13 | 2011-11-17 | The Regents Of The University Of California | Method and composition for inducing human pluripotent stem cells |
TWI534142B (zh) | 2011-03-15 | 2016-05-21 | 大正製藥股份有限公司 | Azole derivatives |
CN107158445B (zh) | 2012-05-29 | 2021-01-15 | 3M创新有限公司 | 包括聚合物泡沫和中间体的吸收制品 |
EP2705856A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-12 | Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
CN103044338B (zh) * | 2012-12-12 | 2016-08-03 | 天津医科大学总医院 | miR-21小分子抑制剂及应用 |
GB201518950D0 (en) * | 2015-10-27 | 2015-12-09 | Glaxosmithkline Ip Dev Ltd | Compound |
Family Cites Families (108)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US539138A (en) * | 1895-05-14 | Attachment for plug-tobacco cutters | ||
US3810884A (en) | 1970-11-17 | 1974-05-14 | Schering Corp | 1-adamantyl-2-carboxy-azacyclic compounds |
US3917840A (en) | 1970-11-17 | 1975-11-04 | Schering Corp | Compositions and methods for treating parkinsonism |
US3795738A (en) | 1972-12-26 | 1974-03-05 | Abbott Lab | Use of l-propyl l-leucyl glycine amide to treat parkinson's disease |
US4052511A (en) | 1976-02-13 | 1977-10-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Carboxyacylproline derivatives |
US4070361A (en) | 1977-04-21 | 1978-01-24 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Mercaptoalkylsulfonyl proline and pipecolic acid and esters thereof |
IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US4321269A (en) | 1980-04-07 | 1982-03-23 | Sandoz, Inc. | 1-(3-Halo-1,2-dioxopropyl)-cycloamine compositions and use |
US4390695A (en) * | 1980-06-23 | 1983-06-28 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
US4310461A (en) * | 1980-06-23 | 1982-01-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
US4578474A (en) * | 1980-06-23 | 1986-03-25 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids |
US4950649A (en) * | 1980-09-12 | 1990-08-21 | University Of Illinois | Didemnins and nordidemnins |
EP0048159A3 (en) * | 1980-09-17 | 1982-05-12 | University Of Miami | Novel carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides as antihypertensive agents |
US5348944A (en) * | 1980-10-23 | 1994-09-20 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptides |
LU88621I2 (fr) * | 1980-10-23 | 1995-09-01 | Schering Corp | Sandopril |
ZA817261B (en) * | 1980-10-23 | 1982-09-29 | Schering Corp | Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
ZA826022B (en) * | 1981-08-21 | 1983-08-31 | Univ Miami | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides |
US4766110A (en) * | 1981-08-21 | 1988-08-23 | Ryan James W | Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides |
DE3205195A1 (de) | 1982-02-13 | 1983-08-25 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | N-oxalylderivate von n-methylcarbamaten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
EP0088350B1 (en) * | 1982-03-08 | 1985-02-20 | Schering Corporation | Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them |
US4431644A (en) * | 1982-03-08 | 1984-02-14 | Schering Corporation | Antihypertensive agents |
AU563282B2 (en) * | 1982-09-13 | 1987-07-02 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Pyrrolidino and piperidino derivatives and condensed derivatives thereof |
US4574079A (en) * | 1983-05-27 | 1986-03-04 | Gavras Haralambos P | Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites |
US4501901A (en) | 1983-09-19 | 1985-02-26 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for making substituted prolines |
US4604402A (en) | 1984-03-30 | 1986-08-05 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Hydroxy substituted ureido amino and imino acids |
US4593102A (en) * | 1984-04-10 | 1986-06-03 | A. H. Robins Company, Inc. | N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position |
JPH0660152B2 (ja) | 1985-02-09 | 1994-08-10 | 日本臓器製薬株式会社 | 新規オキサルル酸誘導体及び該化合物を含有する血糖低下剤 |
DE3508251A1 (de) * | 1985-03-08 | 1986-09-11 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Dipeptide |
CN86101850A (zh) * | 1985-03-22 | 1987-02-04 | 森得克斯(美国)有限公司 | N,n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途 |
US4762821A (en) | 1985-03-22 | 1988-08-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N',N"-dialkylguanidino dipeptides |
US4649147A (en) | 1985-07-08 | 1987-03-10 | G. D. Searle & Co. | Treating elastin degradation with 1-(alkenoyl)azacycloalkyl carboxylic acids and derivatives |
DE3774975D1 (de) * | 1986-09-10 | 1992-01-16 | Syntex Inc | Selektive amidinierung von diaminen. |
IT1206078B (it) * | 1987-06-03 | 1989-04-14 | Polifarma Spa | Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico |
US4912231A (en) | 1987-06-15 | 1990-03-27 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Process for preparing (trans)-4-phenyl-L-proline derivatives |
US5187156A (en) * | 1988-03-16 | 1993-02-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
IL90872A0 (en) * | 1988-07-08 | 1990-02-09 | Smithkline Beckman Corp | Retroviral protease binding peptides |
DE3931051A1 (de) * | 1988-09-22 | 1990-03-29 | Hoechst Ag | Salze von herbizid-saeuren mit langkettigen stickstoffbasen |
EP0378318A1 (en) * | 1989-01-11 | 1990-07-18 | Merck & Co. Inc. | Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates |
EP0672648B1 (en) * | 1989-04-15 | 1998-09-23 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Threo (2R,3S)-3-amino-2-hydroxypentanoic acid and threo (2R,3S)-3-(p-methoxy-benzyloxycarbonyl/FMOC) amino-2-hydroxy-pentanoic acid |
US5359138A (en) * | 1989-04-15 | 1994-10-25 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Poststatin and related compounds or salts thereof |
US5164525A (en) * | 1989-06-30 | 1992-11-17 | Merck & Co., Inc. | Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates |
NZ234883A (en) * | 1989-08-22 | 1995-01-27 | Merck Frosst Canada Inc | Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
GB8922026D0 (en) * | 1989-09-29 | 1989-11-15 | Pharma Mar Sa | Novel anti-viral and cytotoxic agent |
US5115098A (en) * | 1990-02-28 | 1992-05-19 | President And Fellows Of Harvard College | End-blocked peptides inhibiting binding capacity of gp120 |
JPH04211648A (ja) * | 1990-07-27 | 1992-08-03 | Nippon Kayaku Co Ltd | ケト酸アミド誘導体 |
DE4015255A1 (de) * | 1990-05-12 | 1991-11-14 | Hoechst Ag | Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase |
US5192773A (en) * | 1990-07-02 | 1993-03-09 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Immunosuppressive compounds |
JPH06500561A (ja) * | 1990-08-24 | 1994-01-20 | ジ・アップジョン・カンパニー | 遷移状態模擬体としてのアミノポリオール含有ペプチド |
WO1992004370A1 (en) * | 1990-08-29 | 1992-03-19 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Modified di- and tripeptidyl immunosuppressive compounds |
GB2247456A (en) * | 1990-09-03 | 1992-03-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same |
JPH04149166A (ja) * | 1990-10-12 | 1992-05-22 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規ケト酸アミド誘導体 |
WO1992016501A1 (en) * | 1991-03-20 | 1992-10-01 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease |
IT1245712B (it) * | 1991-04-09 | 1994-10-14 | Boehringer Mannheim Italia | Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree |
US5147877A (en) * | 1991-04-18 | 1992-09-15 | Merck & Co. Inc. | Semi-synthetic immunosuppressive macrolides |
HUT70259A (en) * | 1991-05-08 | 1995-09-28 | Vertex Pharma | Rfkbp: a novel isomerase and papamycin/fk506 binding protein |
ES2137186T3 (es) * | 1991-05-09 | 1999-12-16 | Vertex Pharma | Nuevos compuestos inmunosupresores. |
US5620971A (en) | 1991-05-09 | 1997-04-15 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Biologically active acylated amino acid derivatives |
MX9202466A (es) * | 1991-05-24 | 1994-06-30 | Vertex Pharma | Compuestos inmunosupresores novedosos. |
JPH05178824A (ja) * | 1991-08-05 | 1993-07-20 | Takeda Chem Ind Ltd | アスパラギン誘導体およびその用途 |
ZA927782B (en) * | 1991-10-11 | 1993-04-28 | Ciba Geigy | Novel herbicides. |
AU2803692A (en) * | 1991-10-11 | 1993-05-03 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Isolation of an mr 52,000 fk506 binding protein and molecular cloning of a corresponding human cdna |
ZA929869B (en) * | 1991-12-20 | 1994-06-20 | Syntex Inc | Hiv protease inhibitors |
CA2091194A1 (en) * | 1992-04-08 | 1993-10-09 | Richard D. Connell | 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants |
AU4388893A (en) * | 1992-05-20 | 1993-12-13 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Method of detecting tissue-specific FK506 binding protein messenger RNAs and uses thereof |
IT1254373B (it) * | 1992-05-29 | 1995-09-14 | Eteroprostanoidi, procedimento per la loro preparazione e loro impiegoterapeutico. | |
US5334719A (en) * | 1992-06-17 | 1994-08-02 | Merck Frosst Canada, Inc. | Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis |
IS2334B (is) * | 1992-09-08 | 2008-02-15 | Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) | Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða |
NZ314207A (en) * | 1992-09-28 | 2000-12-22 | Vertex Pharma | 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers |
US5589499A (en) | 1992-11-25 | 1996-12-31 | Weth; Gosbert | Dopaminergic agents for the treatment of cerebral and peripheral blood flow disorders |
WO1994013629A1 (en) * | 1992-12-11 | 1994-06-23 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease |
DE4302860A1 (de) * | 1993-01-22 | 1994-08-04 | Chemie Linz Deutschland | N-Cyclische und N,N'dicyclische Harnstoffe |
US5385918A (en) * | 1993-02-09 | 1995-01-31 | Miles Inc. | Aminomethylene-peptides as immunosuppressants |
US5252579A (en) * | 1993-02-16 | 1993-10-12 | American Home Products Corporation | Macrocyclic immunomodulators |
US5319098A (en) * | 1993-05-18 | 1994-06-07 | Celgene Corporation | Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline |
US5798355A (en) | 1995-06-07 | 1998-08-25 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity |
IT1270882B (it) * | 1993-10-05 | 1997-05-13 | Isagro Srl | Oligopeptidi ad attivita' fungicida |
DK0677039T3 (da) * | 1993-11-04 | 1999-09-27 | Abbott Lab | Cyclobutanderivater som squalen-syntetase- og protein-farnesyltransferaseinhibitorer |
DE69431359T2 (de) | 1993-12-02 | 2003-07-31 | Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati | Prolyl-endopeptidaseinhibitoren |
ES2139195T3 (es) * | 1994-03-07 | 2000-02-01 | Vertex Pharma | Derivados de sulfonamidas como inhibidores de la aspartil-proteasa. |
US5744485A (en) * | 1994-03-25 | 1998-04-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance |
US5856116A (en) * | 1994-06-17 | 1999-01-05 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Crystal structure and mutants of interleukin-1 beta converting enzyme |
US5716929A (en) * | 1994-06-17 | 1998-02-10 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme |
ATE299145T1 (de) * | 1994-08-18 | 2005-07-15 | Ariad Gene Therapeutics Inc | Neues multimerisierendes reagenz |
DE4438859C2 (de) * | 1994-11-02 | 1996-12-12 | Siemens Ag | Verfahren zur Analyse von Prozeßdaten einer technischen Anlage |
US5543423A (en) * | 1994-11-16 | 1996-08-06 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity |
IL115685A (en) * | 1994-11-16 | 2000-08-31 | Vertex Pharma | Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
US5621108A (en) * | 1994-12-05 | 1997-04-15 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Processes and intermediates for preparing macrocycles |
IES70127B2 (en) * | 1995-04-07 | 1996-10-30 | Faircove Systems | A method and apparatus for texturing surfaces and articles produced thereby |
US5726184A (en) * | 1995-05-19 | 1998-03-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Tetralin compounds with improved MDR activity |
US5696135A (en) | 1995-06-07 | 1997-12-09 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth |
US6291510B1 (en) * | 1995-06-07 | 2001-09-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US20020013344A1 (en) * | 1995-10-31 | 2002-01-31 | Joseph P. Steiner | Rotamas enzyme activity inhibitors |
US6509477B1 (en) * | 1998-11-12 | 2003-01-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US5614547A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme |
US7056935B2 (en) * | 1995-06-07 | 2006-06-06 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
US5859031A (en) * | 1995-06-07 | 1999-01-12 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
US20020042377A1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-04-11 | Steiner Joseph P. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
US6037370A (en) * | 1995-06-08 | 2000-03-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5801197A (en) | 1995-10-31 | 1998-09-01 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Rotamase enzyme activity inhibitors |
US5786378A (en) | 1996-09-25 | 1998-07-28 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic thioesters |
US5801187A (en) | 1996-09-25 | 1998-09-01 | Gpi-Nil Holdings, Inc. | Heterocyclic esters and amides |
US5840736A (en) | 1996-11-13 | 1998-11-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5811434A (en) | 1996-11-13 | 1998-09-22 | Vertex Pharmacueticals Incorporated | Methods and compositions for stimulating neurite growth |
US5780484A (en) | 1996-11-13 | 1998-07-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds |
US5721256A (en) | 1997-02-12 | 1998-02-24 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Method of using neurotrophic sulfonamide compounds |
US6331537B1 (en) * | 1998-06-03 | 2001-12-18 | Gpi Nil Holdings, Inc. | Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds |
JP4149166B2 (ja) | 2002-01-08 | 2008-09-10 | 東京エレクトロン株式会社 | 処理システム及び処理方法 |
ES2350837T3 (es) * | 2003-05-01 | 2011-01-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Compuestos de pirazol-amida sustituidos con arilo útiles como inhibidores de quinasas. |
-
1996
- 1996-05-21 US US08/650,461 patent/US5859031A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-05 SK SK1585-97A patent/SK158597A3/sk unknown
- 1996-06-05 CZ CZ19972330A patent/CZ292529B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 EA EA199700361A patent/EA002774B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 TR TR97/01504T patent/TR199701504T1/xx unknown
- 1996-06-05 IL IL12162196A patent/IL121621A0/xx active IP Right Grant
- 1996-06-05 KR KR1020017007049A patent/KR100592604B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 JP JP50195897A patent/JP3561843B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-05 PL PL96323300A patent/PL323300A1/xx unknown
- 1996-06-05 EE EEP200000317A patent/EE200000317A/xx unknown
- 1996-06-05 NZ NZ510086A patent/NZ510086A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 CH CH02790/96A patent/CH688775A5/de not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 NZ NZ310292A patent/NZ310292A/en active IP Right Revival
- 1996-06-05 CN CNB2004100019964A patent/CN1331853C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-05 EP EP04007801A patent/EP1433781B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-05 DE DE19680256T patent/DE19680256C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-05 CN CNB961945540A patent/CN1178912C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-05 SG SG9906130A patent/SG94722A1/en unknown
- 1996-06-05 EP EP96918384A patent/EP0769006B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-05 HU HU0400694A patent/HUP0400694A3/hu unknown
- 1996-06-05 ES ES009650030A patent/ES2131457B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-05 SG SG9905533A patent/SG99293A1/en unknown
- 1996-06-05 BR BR9608444A patent/BR9608444A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-05 EP EP99126231A patent/EP0992492B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-05 EE EE9700335A patent/EE9700335A/xx unknown
- 1996-06-05 SG SG9906131A patent/SG94343A1/en unknown
- 1996-06-05 CA CA002206799A patent/CA2206799C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-05 SI SI9620091A patent/SI9620091B/sl not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 LU LU88833A patent/LU88833A1/de unknown
- 1996-06-05 WO PCT/US1996/009701 patent/WO1996040633A1/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-05 GB GB9624257A patent/GB2305176B/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-05 CZ CZ2000315A patent/CZ295106B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-10-28 FI FI964328A patent/FI964328A/fi unknown
- 1996-11-08 DK DK199601257A patent/DK176169B1/da not_active IP Right Cessation
- 1996-11-08 SE SE9604098A patent/SE523522C2/sv unknown
-
1997
- 1997-01-23 US US08/787,161 patent/US5795908A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-04-08 US US08/833,629 patent/US6140357A/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-26 IL IL121621A patent/IL121621A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-12 NO NO19974213A patent/NO317447B1/no unknown
- 1997-11-27 BG BG103977/99A patent/BG103977A/xx unknown
- 1997-11-27 BG BG102071A patent/BG102071A/xx unknown
- 1997-12-03 LV LVP-97-243A patent/LV11991B/en unknown
-
1998
- 1998-12-22 HK HK98114580A patent/HK1013287A1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 HK HK00100914A patent/HK1022307A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-22 JP JP11043437A patent/JP2000204048A/ja active Pending
- 1999-08-23 JP JP23572799A patent/JP4051651B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-09-06 SE SE9903136A patent/SE527193C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1999-10-22 DK DK199901519A patent/DK199901519A/da not_active Application Discontinuation
-
2000
- 2000-03-02 RU RU2000105120/14A patent/RU2000105120A/ru not_active Application Discontinuation
- 2000-06-28 US US09/605,475 patent/US6500959B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-01-31 GR GR20010400154T patent/GR3035326T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-16 US US10/219,887 patent/US20040049046A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-12-17 NO NO20035643A patent/NO20035643D0/no not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-02-17 SE SE0400359A patent/SE0400359L/xx not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-04-30 HK HK05103704A patent/HK1071131A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-06-27 US US11/166,220 patent/US7282510B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-10-12 US US11/871,358 patent/US7652060B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-12-08 US US12/633,464 patent/US7960570B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-05-19 US US13/111,543 patent/US20110218343A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA002774B1 (ru) | Применение новых нейротрофных соединений для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства и для предупреждения нейродегенерации и в приготовлении лекарственного средства | |
RU2186770C2 (ru) | Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами | |
WO1996040633A9 (en) | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity | |
EA002982B1 (ru) | Гетероциклические тиоэфиры и кетоны | |
EA001481B1 (ru) | Ингибиторы ротамазной ферментативной активности | |
WO2000010553A2 (en) | Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses | |
RU2269514C2 (ru) | Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами | |
AU703118C (en) | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity | |
TWI252226B (en) | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity | |
GB2324527A (en) | Non-immunosuppressant rotamase inhibitors | |
IL134562A (en) | Pyrrolidine carboxylic acid derivatives and methods for their preparation | |
MXPA97006714A (en) | Small molecula inhibitors of the activity of enzima rotam | |
CA2352900A1 (en) | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity | |
AU3506299A (en) | Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |