EA002774B1 - Применение новых нейротрофных соединений для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства и для предупреждения нейродегенерации и в приготовлении лекарственного средства - Google Patents

Применение новых нейротрофных соединений для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства и для предупреждения нейродегенерации и в приготовлении лекарственного средства Download PDF

Info

Publication number
EA002774B1
EA002774B1 EA199700361A EA199700361A EA002774B1 EA 002774 B1 EA002774 B1 EA 002774B1 EA 199700361 A EA199700361 A EA 199700361A EA 199700361 A EA199700361 A EA 199700361A EA 002774 B1 EA002774 B1 EA 002774B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pyrrolidinecarboxylate
dioxopentyl
alkyl
dimethyl
phenyl
Prior art date
Application number
EA199700361A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700361A1 (ru
Inventor
Грегори С Хэмилтон
Джозеф П. Стайнер
Original Assignee
Джи-Пи-Ай Эн-Ай-Эл Холдингз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US08/479,436 external-priority patent/US5614547A/en
Application filed by Джи-Пи-Ай Эн-Ай-Эл Холдингз, Инк. filed Critical Джи-Пи-Ай Эн-Ай-Эл Холдингз, Инк.
Publication of EA199700361A1 publication Critical patent/EA199700361A1/ru
Publication of EA002774B1 publication Critical patent/EA002774B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/401—Proline; Derivatives thereof, e.g. captopril
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к применению нейротрофных соединений, в частности N-глиоксилпролилэфирных соединений, обладающих сродством к иммунофилинам FKBP-типа, в качестве ингибиторов ферментативной активности, ассоциированной с иммунофилиновыми белками, в частности ингибиторов пептидил-пролил-изомеразной или ротамазной ферментативной активности, для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологических расстройств и для предупреждения нейродегенерации.

Description

Уровень техники
Область изобретения.
Настоящее изобретение относится к применению нейротрофных соединений для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства и для предупреждения нейродегенерации и к их применению в приготовлении лекарственного средства для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства и для предупреждения нейродегенерации.
Предпосылки изобретения.
Термин иммунофилин относится к ряду белков, служащих рецепторами основных иммунодепрессорных лекарственных средств, таких как циклоспорин Α (СзА), ТК506 и рапамицин. Известными классами иммунофилинов являются циклофилины и ТК506-связывающие белки, такие как ТКБР. В то время как циклоспорин А связывается с циклофилином, РК506 и рапамицин связываются с РКБР. Указанные комплексы, образованные иммунофилином и лекарственным средством, задействованы в целом ряде внутриклеточных систем сигнальной трансдукции, в особенности в иммунной и нервной системах.
Известно, что иммунофилины обладают пептидил-пролил-изомеразной (РР1) или ротамазной ферментативной активностью. Показано, что ротамазная активность задействована в катализе взаимного превращения цис- и трансизомеров иммунофилиновых белков.
Иммунофилины были впервые открыты и изучены в иммунной ткани. Первоначально специалисты предполагали, что ингибирование ротамазной активности иммунофилинов приводит к подавлению пролиферации Т-клеток, что в свою очередь вызывает иммунодепрессорный эффект, свойственный иммунодепрессорным лекарственным препаратам, таким как циклоспорин А, РКБР и рапамицин. Как показали дальнейшие исследования, само по себе ингибирование ротамазной активности недостаточно для осуществления иммунодепрессорной активности (8сйте1Ьет е! а1., 8с1еисе, 1990, νοί. 250, рр. 556-559). Было продемонстрировано, что способ действия вышеупомянутых комплексов иммунофилина и лекарственного средства обусловлен их взаимодействием с тройными белкамимишенями (8сйте1Ьет е! а1., Се11, 1991, νο1. 66, рр. 807-815). Комплексы, образованные лекарственным средством и иммунофилином (такие как РКВР-РК506 и РКВР-СзА), связываются с ферментом кальцинейрином, ингибируя передачу сигнала рецепторов Т-клеток, приводящую к пролиферации Т-клеток. Комплекс, образованный рапамицином и РКВР, взаимодействует аналогичным образом с белком КАРТ1/РК.АР и подавляет передачу сигнала от рецептора 1Ь-2.
Обнаружено, что иммунофилины присутствуют в высоких концентрациях в центральной нервной системе, где их количество в 10-50 раз больше, нежели в иммунной системе. Как оказалось, в нервных тканях иммунофилины оказывают влияние на процесс роста нейрона, синтез оксида азота, а также выделение нейротрансмиттеров.
Пикомолярные концентрации иммунодепрессантов, таких как РК506 и рапамицин, стимулируют внешний рост аксонов у клеток РС12 и сенсорного нерва, в частности у клеток спинномозговых узлов (ΌΚΟδ) (Буоиз е! а1., Ргос. о£ №11. Асай. 8с1, 1994, νο1. 91, рр. 3191-3195). В экспериментах, проведенных на целых животных, было установлено, что РК506 стимулирует регенерацию нервов после лицевой хирургии и вызывает восстановление функций у животных с повреждениями седалищного нерва.
Удивительным оказался тот факт, что лекарственные препараты, обладающие высоким сродством к РКВР, являются мощными ингибиторами ротамазы, обладающими нейротрофным действием (Буоиз е! а1.). На основе этих открытий было предложено использовать иммунодепрессанты при лечении различных периферических невропатий, а также для стимулирования процесса восстановления нервов в центральной нервной системе (СИ8). Как показали проведенные исследования, причиной нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (АБ8), может служить потеря или снижение доступности нейротрофного вещества, специфичного для конкретной популяции нейронов, пораженных указанным заболеванием.
Выявлено несколько нейротрофных факторов, воздействующих на определенные популяции нейронов в центральной нервной системе. В частности, было высказано предположение, что болезнь Альцгеймера возникает в результате уменьшения содержания или исчезновения нервного ростового фактора (ΝΟΡ). В связи с этим было высказано предположение, что болезнь Альцгеймера можно лечить экзогенным нервным ростовым фактором или другими нейротрофными белками, такими как мозговой нервный фактор (ΒΌΝΡ), глиальный нервный фактор, цилиарный нейротрофный фактор, а также нейротропин-3, в результате чего будет наблюдаться повышение выживаемости дегенерирующей популяции нейронов.
Клиническое применение указанных белков для лечения различных неврологических заболеваний затруднено сложностями введения и биологической доступности крупных белков по отношению к мишеням нервной системы. Напротив, иммунодепрессорным лекарственным средствам, обладающим нейротрофной активностью, свойственны относительно небольшие размеры, а также великолепные биологическая доступность и специфичность. Вместе с тем, при постоянном применении иммуноде прессантов наблюдается ряд потенциально серьезных побочных эффектов, в том числе нейротоксичность (например нарушение клубочковой фильтрации и необратимый интерстициальный фиброз (Корр е! а1., 1991, РАш. 8ос. №рйго1. 1: 162)); неврологические дефициты (например непроизвольные треморы) или неспецифическая церебральная стенокардия (например нелокализованные головные боли (Эе Сгоеп е! а1., 1987, Епд1. 1. Меб. 317: 861)); а также сосудистая гипертензия с проистекающими от нее осложнениями (Кайап е! а1., 1989, N. Епд1. 1. Меб. 321: 1725).
Задача настоящего изобретения заключается в том, чтобы предложить применение нейротрофных соединений, при котором исключены указанные выше побочные эффекты, ассоциированные с применением иммунодепрессорных соединений.
Для решения поставленной задачи согласно настоящему изобретению предложено применение нового класса нейротрофных соединений, которые не являются иммунодепрессантами и являются ингибиторами ротамазы РКВР с молекулами небольшого размера, для стимуляции роста и регенерации нейронов при различных невропатологических состояниях, когда может быть облегчено восстановление нервов, в частности, при повреждении периферических нервов в результате физической травмы или болезненного состояния, таких как диабет, физическое повреждение центральной нервной системы (спинного или головного мозга), повреждение мозга при сотрясении, а также для лечения неврологических заболеваний, сопровождающихся нейродегенерацией, в том числе болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и бокового амиотрофического склероза.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к применению нейротрофных соединений нового класса, обладающих сродством к иммунофилинам РКВР-типа. Связанные с указанными белками, рассматриваемые нейротрофные соединения являются мощными ингибиторами ферментативной активности, ассоциированной с иммунофилиновыми белками, конкретно - ферментативной активности ротамазы, в результате чего происходит стимуляция регенерации и удлинения нейронов. Ключевой отличительной особенностью соединений, предусмотренных настоящим изобретением, является отсутствие у них сколь бы то ни было существенной иммуносупрессорной активности в дополнение к их нейротрофной активности.
В одном варианте воплощения настоящего изобретения предложено применение нейротрофного соединения формулы
или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где К1 представляет собой
С1-С9алкильную или С2-С9алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенную С3-С8циклоалкилом,
С3 или С5циклоалкил,
С5-С7циклоалкенил, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы могут быть возможно замещены С1-С4алкилом, С2С4алкенилом или гидроксилом, или Аг1, где Аг1 выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2-С6алкенила, С1С4алкоксила или С2-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;
Х является кислородом или серой;
Υ является кислородом или ΝΚ2, где К2 является водородом или С1-С6алкилом; и
Ζ представляет собой
С2-С6алкил или алкенил с прямой или разветвленной цепью;
причем алкильная или алкенильная цепь замещена по одному или более чем одному положению Аг1, как он определен выше,
С3-С8циклоалкил, циклоалкил, соединенный посредством С1-С6алкильной или С2-С6алкенильной прямой или неразветвленной цепи; или
Аг2, где Аг2 выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2С9алкенила, С1-С4алкоксила или С2-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы; фрагмент
где К3 выбран из прямого или разветвленного С1-С8алкила, возможно замещенного С3С8циклоалкилом или Аг1, как он определен выше, и незамещенного Аг1;
Х2 представляет собой О или ΝΚ5, где К5 выбран из водорода, прямого или разветвленного С1-С6алкила и С2-С6алкенила;
Кд выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, прямого или разветвленного С1С5алкила или С2-С5алкенила, и прямого или разветвленного С1-С5алкила или С2-С5 алкенила, замещенного фенилом;
для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
К числу предпочтительных соединений, применяемых согласно настоящему изобретению, относятся следующие соединения:
3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
З-(З-пиридил)-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1-проп-2-(Е)-енил (28)-1-(3,3-диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3,4,5-триметоксифенил)-1 -пропил (28)1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-проп-2-(Е)енил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилат,
3-(4,5-дихлорфенил)-1-пропил (28)-1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(4,5-дихлорофенил)-1-проп-2-(Е)-енил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(4,5-метилендиоксифенил)-1-пропил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(4,5-метилендиоксифенил)-1-проп-2-(Е)енил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилат,
3-циклогексил-1 -пропил (2 8) -1 -(3,3-диме тил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-циклогексил-1 -проп-2-(Е)-енил (28)-1 (3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, (1К)-1,3-дифенил-1-пропил (28)-1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, (1К)-1,3-дифенил-1 -проп-2-(Е)-енил (28)-1 (3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, (1К)-1 -циклогексил-3 -фенил-1 -пропил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, (1К)-1 -циклогексил-3 -фенил-1 -проп-2-(Е)енил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилат, (1К)-1 -(4,5-дихлорофенил)-3-фенил-1 пропил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(1,2-диоксо-2циклогексил) этил-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(1,2-диоксо-4циклогексил)бутил-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(1,2-диоксо-2-[2фуранил])этил-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(1,2-диоксо-2-[2тиенил])этил-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1 -пропил (28)-1-(1,2-диоксо-2-[2тиазолил])этил-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(1,2-диоксо-2фенил)этил-2-пирролидинкарбоксилат,
1,7-дифенил-4-гептил (28)-1 -(3,3-диметил-
1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2диоксо-4-гидроксибутил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат, этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-1 -пролин] -Ь-фенилаланин, этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-1 -пролин] -Ь-лейцин, этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Е-пролин]-Е-фенилглицин, фенилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Е-пролин]-Е-фенилаланин, бензилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Е-пролин]-Е-фенилаланин и этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-изолейцин.
В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения предложено применение нейротрофного соединения формулы
N \\
или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где К1 представляет собой
С1-С9алкильную или С2-С9алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенную С3-С8циклоалкилом,
С3 или С5циклоалкил,
С5-С7циклоалкенил, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы возможно могут быть замещены С1-С4алкилом, С2С4алкенилом или гидроксилом, или Аг1, где Аг1 выбран из группы, состоящей из 1 -нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2-С6алкенила, С1
С4алкоксила или С2-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;
Ζ представляет собой
С2-С6алкил или алкенил с прямой или разветвленной цепью;
причем алкильная или алкенильная цепь замещена по одному или более чем одному положению Άτι, как он определен выше,
С3-С8циклоалкил, циклоалкил, соединенный посредством прямой или неразветвленной СгС6алкильной или С2-С6алкенильной цепи; или
Аг2, где Аг2 выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного СгС6алкила или С2С6алкенила, СгС4алкоксила или С2-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;
для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
В еще одном варианте воплощения настоящего изобретения предложено применение нейротрофного соединения формулы
или его фармацевтически приемлемых солей или гидратов, где Ζ представляет собой фрагмент
О
--СН——х2-н4 I где К3 выбран из группы, состоящей из прямого или разветвленного СгС8алкила, возможно замещенного С3-С8циклоалкилом или как он определен выше, и незамещенного Агн
Х2 представляет собой О или ΝΚ5, где К5 выбран из группы, состоящей из водорода, прямого или разветвленного СгС6алкила и С2С6алкенила; и
Н4 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, прямого или разветвленного Сг С5алкила или С2-С5алкенила, и прямого или разветвленного С1-С5алкила или С2-С5алкенила, замещенного фенилом;
для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
В другом варианте воплощения настоящего изобретения предложено применение нейротрофного Ν-глиоксилпролилэфирного соединения формулы
или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где К1 представляет собой
С1-С5алкильную или С2-С5 алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенную С3-С6циклоалкилом, или Аг1, где Аг1 выбран из группы, состоящей из 2-фурила, 2-тиенила и фенила; и
Х выбран из группы, состоящей из кислорода и серы;
Υ является кислородом; и
Ζ представляет собой
С2-С6алкил или алкенил с прямой или разветвленной цепью;
причем алкильная или алкенильная цепь замещена по одному или более чем одному положению Аг1, как он определен выше,
С3-С6циклоалкил; или
Аг2, где Аг2 выбран из 2-, 3- или 4пиридила или фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1С4алкокси;
для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
Наиболее предпочтительными нейротрофными Ν-глиоксилпролилэфирными соединениями приведенной выше формулы являются следующие соединения:
3-(2,5-диметоксифенил)-1-пропил (28)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(2,5-диметоксифенил)-1-проп-2-(Е)-енил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3,4,5-триметоксифенил)-1 -этил (28)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(2-трет-бутил-1,2диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-фенил-1-пропил (28)-1-(2-циклогексилэтил-1 ,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3-пиридил)-1-пропил (28)-1-(2-цикпогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3-(3-пиридил)-1 -пропил (2 8)-1 -(2-третбутил-1 ,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3,3-дифенил-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-
1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат,
З-(З-пиридил)-1 -пропил (28)-1 -(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат,
З-(З-пиридил)-1 -пропил (28)-Ν-( [2-тиенил] глиоксил)пирролидинкарбоксилат,
3,3-дифенил-1 -пропил (2 8)-1 -(3,3-диметил-
1,2-диоксобутил)-2-пирролидинкарбоксилат,
3,3-дифенил-1 -пропил (2 8)-1 -циклогексилглиоксил-2-пирролидинкарбоксилат и
3,3-дифенил-1 -пропил (2 8)-1 -(2-тиенил) глиоксил-2-пирролидинкарбоксилат.
Другим предпочтительным вариантом воплощения изобретения является применение указанных выше нейротрофных соединений в приготовлении лекарственного средства для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
Краткое описание графических материалов
На фиг. 1 приведена микрофотография спинно-мозгового узла цыпленка, обработанного соединением, описанным в примере 17, взятым в различных концентрациях. Как следует из фиг. 1, соединение, соответствующее примеру 17 настоящего изобретения, оказывает мощное активирующее действие на удлинение аксонов в культурах сенсорных нейронов. Культуры эксплантов, выделенных на 9-10 день эмбрионального развития цыпленка из спинно-мозгового узла, обрабатывали различными концентрациями соединения из примера 17. Через 48 ч подсчитывали количество аксонов, длина которых превышала соответствующий показатель для исходного экспланта ИКС. Из указанной величины вычитали количество аналогичных аксонов в эксплантах, не обработанных соединением из примера 17, в результате чего получали показатель, характеризующий стимуляцию удлинения аксонов под действием соединения из примера 17. Представлены микрофотографии ИК.6'8, обработанных соединением из примера 17, а также количественное дозо-зависимое удлинение аксонов, вызванное соединением из примера 17.
На фиг. 2 графически представлены количественные показатели удлинения аксонов в спинно-мозговых узлах цыпленка, обработанных различными концентрациями соединения из примера 17. Как следует из фиг. 2, соединение, соответствующее примеру 17 настоящего изобретения, оказывает мощное активирующее действие на удлинение аксонов в культурах чувствительных нейронов. Культуры эксплантов, выделенных на 9-10 день эмбрионального развития цыпленка из спинно-мозговых узлов, обрабатывали различными концентрациями соединения из примера 17. Через 48 ч подсчитывали количество аксонов, длина которых превышала соответствующий показатель для исходного экспланта ИКС. Из указанной величины вычитали количество аналогичных аксонов в эксплантах, не обработанных соединением из примера 17, в результате чего получали показатель, характеризующий стимуляцию удлинения аксонов под действием соединения из примера 17. Представлены количественные зависимости доза-эффект удлинения аксонов под действием соединения из примера 17.
Фиг. 3 представляет собой микрофотографию срезов седалищного нерва крысы. Как следует из фиг. 3, соединение, описанное в примере 1 настоящего изобретения, активирует регенерацию нейронов после повреждения седалищного нерва. У самцов крыс линии 8ргадлеИаМеу, весящих 150 г, сдавливали седалищные нервы на уровне бедер. В течение последующего 21 -го дня указанным крысам ежедневно проводили однократное подкожное введение соединения из примера 1 (30 мг/кг), неактивного соединения (30 мг/кг), либо липидного носителя. Затем животных умерщвляли, выделяли седалищные нервы, получали срезы нервов на участке 2 мм дистальнее повреждения и окрашивали их серебряным красителем Хольмса (для подсчета количества аксонов), а также красителем Ьихо1 быстрым синим (для выявления ремиелинизации). На данной микрофотографии (увеличение 630х) представлены срезы седалищного нерва у только что прооперированных крыс, а также животных, обработанных носителем, соединением из примера 1, либо неактивным соединением; по 4 животных на группу.
На фиг. 4 графически представлено [3Н]СРТ связывание на мкг стриарного мембранного белка. Как видно из фиг. 4, нейроиммунофилиновые лиганды, предусмотренные настоящим изобретением, активируют восстановление дофаминовых нейронов мыши после обработки МРТР. Мышам линии СИ1, весящим 25 г, ежедневно в течение 5 дней внутрибрюшинно вводили 30 мг/кг МРТР. Кроме того, указанным животным ежедневно в течение всего срока применения МРТР, а также последующих 5 дней проводили подкожное введение липидного носителя, соединения из примера 1 (100 мг/кг), либо соединения из примера 17 (40, 20 или 10 мг/кг). Через еще 18 дней мышей умерщвляли, полосатые тела, выделенные из 5 животных каждой группы, объединяли, а затем использовали их для получения препаратов отмытых мембран. Для того чтобы определить количество транспортеров дофамина на живых нервных окончаниях, оценивали интенсивность связывания [3Н]-СРТ с препаратами стриарных мембран, полученными из различных групп животных. Интенсивность связывания в присутствии 10 мкМ немеченного СРТ служила показателем неспецифического связывания; данную величину вычитали из показателя общей интенсивности связывания, в результате чего получали характеристику специфического [3Н]-СРТ связывания. Интенсивность связывания служила показателем количества соответствующего белка в стриарных мембранах каждой из эксперимен тальных групп. Для того чтобы получить данные о количестве тирозин-гидролазы (ТН) в полосатом теле, в пучках аксонов средней части переднего мозга, а также о нигральном уровне фермента (что является характеристикой функциональных дофаминергических нейронов), венечные и саггитальные срезы головного мозга животных, обработанных либо МРТР, либо лекарственным препаратом, окрашивали антитирозингидролазным 1д.
На фиг. 5 приведена гистограмма для [3Н]СРТ, построенная для 200 мкг мембранного белка. Как видно из фиг. 5, нейроиммунофилиновые лиганды, предусмотренные настоящим изобретением, активируют восстановление дофаминовых нейронов после обработки мышей МРТР в соответствии с методикой, описанной для фиг. 4.
Фиг. 6 представляет собой микрофотографию (увеличение 630х) венечных и саггитальных срезов головного мозга. На Фиг. 6 показаны срезы головного мозга, окрашенные антитирозин-гидроксилазным 1д; при этом подопытные животные были обработаны либо МРТР, либо лекарственным средством; указанная обработка позволяет оценить количество ТН в полосатом теле, что является характеристикой функциональных дофаминергических нейронов.
Фиг. 7 представляет собой микрофотографию (увеличение 50х) венечных и саггитальных срезов головного мозга. На фиг. 7 показаны срезы головного мозга, окрашенные антитирозингидроксилазным 1д; при этом подопытные животные были обработаны либо МРТР, либо лекарственным средством; указанная обработка позволяет оценить нигральные уровни ТН, что является характеристикой функциональных дофаминергических нейронов.
Фиг. 8 представляет собой микрофотографию (увеличение 400х) венечных и саггитальных срезов головного мозга. На фиг. 8 показаны срезы головного мозга, окрашенные антитирозин-гидроксилазным 1д; при этом подопытные животные были обработаны либо МРТР, либо лекарственным средством; указанная обработка позволяет оценить количество ТН в пучках аксонов средней части переднего мозга, что является характеристикой функциональных дофаминергических нейронов.
Детальное описание изобретения
Предусмотренные настоящим изобретением нейротрофные соединения характеризуются относительно небольшим размером молекул по сравнению с другими известными соединениями, такими как рапамицин, РК506 и циклоспорин, способными связываться с иммунофилинами типа РКВР.
Предусмотренные настоящим изобретением нейротрофные соединения обладают сродством к белкам, связывающим РК-506, таким как РКВР-12. Неожиданно оказалось, что при связывании с РКВР предусмотренные настоящим изобретением нейротрофные соединения ингибируют пролилпептидил цис-транс-изомеразную или ротамазную активности связывающего белка и стимулируют рост аксонов при отсутствии иммуносупрессорного эффекта.
Предусмотренные настоящим изобретением соединения существуют в форме стереоизомеров либо энантиомеров, либо диастереоизомеров. Стереохимия в положении 1 (см. формулу 1) - В или 8, однако 8-конфигурация является предпочтительной. Настоящее изобретение охватывает применение энантиомеров, рацемической формы, а также смесей диастереоизомеров. Разделение энантиомеров и диастереоизомеров можно проводить методами, хорошо известными специалистам.
Известно, что иммунофилины, такие как РКВР, предпочтительно распознают пептидные субстраты, содержащие мотивы Хаа-Рго-Уаа, где Хаа и Уаа обозначают липофильные аминокислотные остатки (8сЬге1Ьег е1 а1., 1990, 1. Огд. СЬет. 55, 4984-4986; Наткой апб 81еш, 1990, ВюсЬетМгу. 29, 3813-3816). Модифицированные таким образом соединения, являющиеся пролилсодержащими псевдосимметричными пептидами, несущими липофильные заместители, должны с высокой эффективностью связываться с гидрофобным остовом активного сайта РКВР и ингибировать его ротамазную активность.
В структуру предпочтительных соединений, предусмотренных настоящим изобретением, входят группы В!, не являющиеся стереохимически объемными по сравнению с известными формой и размером гидрофобного остова в активном сайте молекулы РКВР. В соответствии с этим очень крупные и/или в высокой степени замещенные группы В1 должны связываться с активным сайтом РКВР с меньшей эффективностью.
Предусмотренные настоящим изобретением соединения можно применять в форме солей, образованных неорганическими или органическими кислотами и основаниями. К числу указанных солей, образованных кислотами, принадлежат следующие: ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафтилсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоционат, тозилат, а также ундеканоат. К числу солей, образованных основаниями, относятся соли аммония, соли щелочных металлов (такие как натриевые и калиевые соли), соли щелочно-земельных металлов (такие как кальциевые и магниевые соли), соли, образованные органическими основаниями (такие как соли дициклогексиламина и Ν-метил-Эглюкамина), а также соли, образованные аминокислотами (такими как аргинин, лизин и т.п.). Кроме того, основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы с помощью таких агентов, как галогениды низших алкилов (например метил-, этил-, пропил- и пентил- хлориды, бромиды или иодиды), диалкилсульфаты (например диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты), галогениды длинноцепочечных углеводородов (например децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, бромиды или иодиды), аралкилгалогениды (например бензил- и фенилэтилбромиды), а также другие соединения. При этом получают продукты, растворимые или диспергируемые в воде или масле.
Предусмотренными настоящим изобретением нейротрофными соединениями можно периодически воздействовать на пациента, проходящего лечение по поводу неврологических расстройств, либо в других целях, когда желательно стимулировать регенерацию и рост нервов, например при различных периферических невропатических и неврологических расстройствах, сопровождающихся нейродегенерацией. Кроме того, предусмотренные настоящим изобретением соединения можно применять для животных, отличных от человека, при лечении разнообразных неврологических расстройств млекопитающих.
Предусмотренные настоящим изобретением новые соединения являются мощными ингибиторами ротамазной активности и оказывают великолепный неврологический эффект. Указанный эффект может быть использован для стимуляции поврежденных нейронов, активации регенерации нейронов, предотвращения нейродеградации, а также при лечении некоторых неврологических расстройств, которые, как известно, сопровождаются деградацией нейронов и периферическими невропатиями. К числу указанных неврологических расстройств, для лечения которых можно применять вышеописанные соединения, относятся, в частности, невралгия тройничного нерва, невралгия языко-глоточного нерва, тяжелая псевдопаралитическая миастения, паралич Белла, мускульная дистрофия, боковой амиотрофический склероз, прогрессирующая мышечная атрофия, прогрессирующая бульбарная наследственная мышечная атрофия, синдромы, обусловленные выпячиваниями, разрывами или опущениями межпозвонковых дисков, шейный спондилез, заболевания сплетений, синдромы сквозных повреждений грудной клетки, периферическая невропатия (вызываемая, в частности, отравлениями свинцом, дапсоном, укусами клещей), порфирия, или синдром Гийена-Барре-Штроля, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, а также другие заболевания.
В указанных целях предусмотренные настоящим изобретением соединения можно вводить перорально, парентерально, посредством ингаляции, местно, ректально, назально, буккально, вагинально или с помощью имплантируемой емкости, с использованием дозированных составов, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. В настоящей заявке понятие парентеральное введение включает в себя подкожное, внутривенное, внутримышечное, внутрибрюшинное, внутрикапсульное, внутрижелудочковое, внутригрудинное или внутричерепное введение посредством инъекции или вливания.
Для того чтобы комплекс, образованный иммунофилином и лекарственным соединением, оказался терапевтически эффективным по отношению к мишеням центральной нервной системы, он должен успешно преодолевать гематоэнцефалический барьер в случае периферического введения. Предусмотренные настоящим изобретением соединения, не способные преодолевать гематоэнцефалический барьер, можно успешно применять путем внутрижелудочкового введения.
Фармацевтические составы могут находиться в форме стерильного препарата, предназначенного для инъекции, например в виде стерильной водной или масляной суспензии, предназначенной для инъекции. Указанная суспензия может быть получена в соответствии с хорошо известными из уровня техники способами с использованием приемлемых диспергирующих или смачивающих агентов, а также суспендирующих агентов. Кроме того, инъецируемый стерильный препарат может представлять собой предназначенный для инъекции стерильный раствор или суспензию в нетоксичном разбавителе или растворителе, пригодном для парентерального введения (например, раствор в 1,3бутандиоле). К числу приемлемых носителей и растворителей, пригодных для такого рода применения, относятся вода, раствор Рингера, а также изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспензионной среды традиционно используют стерильные стабильные масла. Для этих целей может быть использовано любое стабильное мягкое масло, в том числе искусственные моноили диглицериды. Жирные кислоты, такие как масляная кислота и ее глицеридные производные, а также оливковое и касторовое масла (особенно в своих полиоксиэтилированных формах), находят применение при производстве инъецируемых препаратов. Кроме того, указанные масляные растворы или суспензии могут содержать в качестве разбавителей или диспергирующих агентов спирты с длинными углеводородными цепями.
Указанные соединения можно вводить перорально, например в форме капсул или таблеток, либо в виде водной суспензии или раствора. При получении таблеток, предназначенных для перорального введения, традиционно исполь зуемыми носителями являются лактоза и кукурузный крахмал. Кроме того, обычно добавляют смазывающие, скользящие агенты, такие как стеарат магния. К числу удобных разбавителей, используемых при получении капсул для перорального введения, относятся лактоза и сухой кукурузный крахмал. В том случае, если для перорального введения используют водные суспензии, активный ингредиент комбинируют с эмульгирующими и суспендирующими агентами. При желании можно добавлять определенные подсластители, ароматизаторы и/или красители.
Предусмотренные настоящим изобретением соединения также можно применять в форме суппозиториев, предназначенных для ректального введения соответствующего лекарственного средства. Подобные составы могут быть получены при смешивании указанного лекарственного средства с приемлемым не раздражающим эксципиентом, для которого характерно твердое состояние при комнатной температуре, но жидкое состояние при температуре прямой кишки, в результате чего рассматриваемый эксципиент должен таять в прямой кишке и высвобождать указанное лекарственное средство. К числу такого рода веществ относятся масло какао, пчелиный воск, а также полиэтиленгликоли.
Предусмотренные настоящим изобретением соединения также можно вводить местно, особенно в том случае, если требующие лечения симптомы затрагивают участки или органы, полностью доступные для местной обработки; к числу подобных заболеваний относятся неврологические болезни глаз, кожи или нижних отделов кишечного тракта. Соответствующие составы, предназначенные для местного применения, могут быть приготовлены для каждой из указанных частей тела.
В случае введения через слизистую глаза указанные соединения можно применять в форме микроскопически тонких суспензий в изотоническом стерильном солевом растворе с установленным рН, либо, в предпочтительном случае, в виде растворов в изотонических стерильных солевых растворах с установленным рН, возможно содержащих консерванты, такие как хлорид бензилалкония. В альтернативном случае введения через слизистую глаза рассматриваемые соединения можно применять в составе мази, например на вазелиновой основе.
При местном нанесении на кожу указанные соединения можно применять в форме приемлемой мази, включающей в себя соответствующее соединение, суспендированное или растворенное например в смеси, содержащей одно или несколько следующих веществ: минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленовое или полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск, а также воду. В альтернативном слу чае рассматриваемое соединение можно применять в форме приемлемого лосьона или крема, включающего в себя соответствующее активное соединение, суспендированное или растворенное в смеси, содержащей, например, одно или несколько следующих веществ: минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, цетилэфирный воск, цетеариловый спирт, 2октилдодеканол, бензиловый спирт, а также воду.
Местное введение через нижние отделы кишечного тракта может быть достигнуто с использованием препарата, представляющего собой ректальный суппозиторий (см. выше), либо с помощью приемлемого состава, вводимого посредством клизмы.
Для лечения вышеупомянутых симптомов указанные соединения, представляющие собой активный ингредиент, можно использовать в дозах в пределах от 0,1 до 10000 мг; предпочтительные дозы находятся в пределах от 0,1 до 1000 мг. Конкретное количество активного ингредиента, смешиваемого с соответствующими веществами-носителями при получении разовой дозовой формы, зависит от особенностей конкретного пациента, а также способа введения.
Вместе с тем, хорошо известно, что конкретный уровень дозы для каждого конкретного пациента зависит от целого ряда факторов, включая активность используемого конкретного соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол, тип диеты, длительность применения, интенсивность выведения, комбинацию активных ингредиентов, степень тяжести конкретного заболевания, лечение которого проводят указанным соединением, а также способ введения.
Рассматриваемые соединения могут быть введены совместно с другими нейротрофными агентами, такими как нейротрофный фактор роста (ΝΟΡ), глиальный фактор роста, мозговой фактор роста, цилиарный нейротрофный фактор, а также нейротропин-3. Дозовое количество подобных активных ингредиентов, обладающих нейротрофной активностью, должно зависеть от вышеописанных параметров, а также от эффективности используемой комбинации активных ингредиентов.
Способ определения К;
Способность применяемых согласно настоящему изобретению соединений ингибировать указанную пептидилпролилизомеразную (ротамазную) активность можно оценить с помощью хорошо известных методов, описанных в литературе (Нагбшд, Μ.ν. е! а1. №-11игс 341: 758-760 (1989); Но1! е! а1. 1. Ат. Сйет. 8ос. 115: 9923-9938). Соответствующие значения, выраженные в виде констант ингибирования (К1), представлены в табл. 1. Интенсивность цистранс-изомеризации связи, образованной между остатками аланина и пролина, спектроскопически оценивают на модельном субстрате, Ν сукцинил-Ала-Ала-Про-Фен-п-нитроанилиде, с использованием теста со связанным химотрипсином, обеспечивающего высвобождение паранитроанилида из транс-формы указанного субстрата. Измеряют интенсивность ингибирования данной реакции, обусловленную добавками различных концентраций ингибитора, после чего анализируют полученные данные, рассматривая изменение первого порядка константы скорости как функцию от концентрации ингибитора, с получением округленных значений К;.
В пластиковую кювету добавляют 950 мл ледяного буфера для тестирования (25 мМ НЕРЕ8, рН 7,8; 100 мМ КаС1), 10 мл раствора ЕКВР (2,5 мМ в 10 мМ Тг18-НС1, рН 7,5; 100 мМ №С1; 1 мМ дитиотрейтола), 25 мл препарата химотрипсина (50 мг/мл в 1 мМ НС1), а также исследуемое соединение, растворенное в различных концентрациях в 10 мл диметилсульфоксида. Инициируют реакцию, добавляя 5 мл субстрата (сукцинил-Ала-Фен-Про-пара-нитроанилид, 5 мг/мл в 2,35 мМ ЕЮ в трифторэтаноле).
С помощью спектрофотометра в течение 90 с регистрируют интенсивность поглощения при 390 нм, и на основании полученных данных, характеризующих временную динамику интенсивности поглощения, определяют константы скорости реакции.
Результаты, полученные в указанных экспериментах, представлены в табл. I.
Таблица I
№ К' К К,
1 1,1 -диметилпропил 3-фенилпропил 42
2 II 3-фенилпроп-2-(Е)-енил 125
3 II 3-(3,4,5-триметоксифенил)пропил 200
4 II 3-(3,4,5-триметоксифенил)проп-2-(Е)-енил 65
5 II 3-(4,5-метилендиокси)фенилпропил 170
6 II 3-(4,5-метилендиокси)фенилпроп-2-(Е)-енил 160
7 II 3-циклогексилпропил 200
8 II 3-циклогексилпроп-2-(Е)-енил 600
9 II (1К)-1,3-дифенил-1 -пропил 52
10 2-фуранил 3-фенилпропил 4000
11 2-тиенил II 92
12 2-тиазолил II 100
13 фенил II 1970
14 1,1-диметилпропил 3-(2,5-диметокси)фенилпропил 250
15 II 3-(2,5-диметокси)фенилпроп-2(Е)-енил 450
16 II 3-(3,4,5-триметоксифенил)этил 120
17 II 3-(3-пиридил)пропил 5
18 II 3-(2-пиридил)пропил 195
19 II 3-(4-пиридил)пропил 23
20 циклогексил 3-фенилпропил 82
21 трет-бутил II 95
22 цикпогексилэтил II 1025
23 циклогексилэтил 3-(3-пиридил)пропил 1400
24 трет-бутил 3-(3-пиридил)пропил 3
25 1,1-диметилпропил 3,3-диф енилпропил 5
26 циклогексил 3-(3-пиридил)пропил 9
27 2-тиенил 3-(3-пиридил)пропил 1000
28 трет-бутил 3,3-диф енилпропил 5
29 цикпогексил II 20
30 2-тиенил II 150
В клетках млекопитающих ЕКВР-12 образует комплексы с рецептором инозитолтрифосфата (1Р3К), а также рецептором рианодина (КуК). Предполагают, что нейротрофные соединения, предусмотренные настоящим изобрете нием, способствуют диссоциации ЕКВР-12 из указанных комплексов, в результате чего соответствующий кальциевый канал начинает протекать (Сатегоп е! а1., 1995). Кальциевые потоки задействованы в регуляции удлинения аксо нов, поэтому рецепторы инозитолтрифосфата и рианодина могут принимать участие в реализации нейротрофных эффектов, свойственных рассматриваемым лекарственным средствам. Поскольку указанные лекарственные средства связываются с тем же самым сайтом молекулы РКБР-12, что и рецептор 1Р3И, можно предположить, что рассматриваемые лекарства вытесняют каналы из РКБР-12.
Культуры спинно-мозговых узлов цыпленка и удлинение аксонов
Выделение спинно-мозговых узлов из зародышей цыпленка проводили на десятый день после оплодотворения. Целые экспланты ганглиев культивировали при температуре 37°С в атмосфере с 5%-м содержанием СО2; культивирование проводили в 12-луночных планшетах, покрытых тонким слоем Ма1гще1. на среде Либовица Ь15 плюс глюкозная среда с добавками 2 мМ глутамина и 10%-й фетальной сыворотки теленка, а также 10 мкМ цитозин-β-Ό арабинофуранозида (Ага С). Через 24 ч указанные ΌΚΟ'δ обрабатывали различными концентрациями нервного ростового фактора, иммунофилиновыми лигандами, либо комбинациями ΝΟΡ плюс исследуемые лекарственные средства. Через 48 ч после вышеописанной обработки лекарственным средством проводили визуальное исследование тестируемых ганглиев под инвертированным микроскопом Ζοίδδ Ахюуей с использованием фазового контраста, либо контраста НоГГтап Моби1айои. Получали микрофотографии исследуемых эксплантов и измеряли удлинение аксонов. Аксоны, длина которых превышала диаметр ΌΚΟ, рассматривали в качестве позитивных. Кроме того, проводили учет общего количества аксонов в каждом из вариантов эксперимента. В одной лунке культивировали от 3 до 4 ΌΚΟ'δ, каждый вариант обработки повторяли два раза.
Данные, полученные в вышеописанных экспериментах, представлены в табл. II. Репрезентативные микрофотографии, полученные при использовании соединения примера 17, представлены на фиг. 1; кривая зависимости дозаответ для этого соединения приведена на фиг. 2.
Таблица II
Удлинение аксонов в ΌΚΘ цыпленка
Пример № ЭД50, удлинения аксонов, нм
1 53
2 105
3 149
4 190
5 10
6 75
10 0,46
11 0,015
14 2
15 0,8
16 0,015
17 0,05
18 30
19 6
20 0,13
21 0,025
22 0,66
23 1100
24 0,014
25 0,50
26 2
27 500
28 0,50
29 10
30 100
Аксотомия седалищного нерва
У анестезированных шестинедельных самцов крыс линии Зргадие-ОаМеу на уровне бедра обнажали седалищный нерв и сдавливали его с помощью пинцета. Непосредственно перед нанесением указанного повреждения крысам подкожно вводили исследуемые соединения или носитель, после чего ежедневно повторяли данное введение в течение еще 18 дней. Получали срезы поврежденного седалищного нерва, окрашивали их серебряным красителем Хольмса (для определения количества аксонов), а также красителем Ьцхо1 быстрым синим (для количественного определения интенсивности миелинизации). У животных, обработанных носителем, через 18 дней после нанесения исходного повреждения наблюдали достоверное снижение количества аксонов (50%-е снижение по отношению к неповрежденному контролю), а также интенсивности миелинизации (90%-е снижение по отношению к неповрежденному контролю).
По сравнению с животными, обработанными носителем, у подопытных крыс, которым непосредственно перед нанесением повреждения, а также ежедневно в течение 18 дней после нанесения указанного повреждения осуществляли подкожное введение соединения из примера 1 (30 мг/кг), наблюдали достоверную регенерацию как количества аксонов (5%-е снижение по отношению к неповрежденному контролю), так и интенсивности миелинизации (50%-е снижение по отношению к контролю). Значительная эффективность соединения из примера 1 хорошо согласуется с его мощной способностью ингибировать ротамазную активность и стимулировать удлинение аксонов в ΌΚΟ цыпленка. Указанные результаты представлены на фиг. 3. Обозначение имитация соответствует контрольным животным, получавшим носитель в отсутствие повреждения. Обозначение носитель соответствует животным, которым наносили повреждение и вводили лишь веществоноситель без лекарственного средства. Животные, обработанные соединением из примера 1, оказались очень сходными по исследованным параметрам с контрольными животными, пре терпевшими имитацию повреждения, что свидетельствует о мощных нейрорегенерационных эффектах, оказываемых данным соединением ίη νίνο. В качестве неактивного соединения использовали вещество, не проявляющее ингибиторной активности по отношению к ЕКВР-12. Животные, обработанные неактивным соединением, напоминали поврежденных животных, которым вводили вещество-носитель; полученные данные хорошо согласуются с представлениями о том, что нейрорегенеративные свойства соединения примера 1 непосредственно обусловлены его ингибиторным действием по отношению к ЕКВР-12. Полученные численные значения представлены в табл. III.
Таблица III
Вид обработки Количество аксонов, % от контроля Миелинизация, % от контроля
Имитация 100 100
Повреждение
+носитель (подкож.) 50 10
+соед. из примера 1 (30 мг/кг подкож.) 100 50
+неакт. соед. (30 мг/кг подкож.) 25 25
Моделирование болезни Паркинсона у мышей с помощью МРТР
Для моделирования болезни Паркинсона у мышей использовали повреждение дофаминергических нейронов с помощью МРТР. Четырехнедельным белым мышам линии СЭ1 в течение 5 дней внутрибрюшинно вводили МРТР в дозе 30 мг/кг. В течение этих 5 дней подопытным мышам дополнительно подкожно вводили либо соединение из примера 17 (в концентрации 1040 мг/кг), либо носитель, после чего продолжали введение соответствующего соединения в течение еще 5 дней. Через 18 дней после обработки МРТР подопытных животных умерщвляли, выделяли полосатое тело и гомогенизировали его. Для того чтобы оценить влияние исходного повреждения и обработки лекарственным средством на количество переносчиков дофамина (ΌΑΤ). исследовали связывание [3Н]СЕТ (радиоактивного лиганда для переносчика дофамина) со стриарными мембранами. Для того чтобы провести количественную оценку выживаемости и восстановления дофаминергических нейронов, на саггитальных и венечных срезах головного мозга проводили иммуноокрашивание с использованием антитирозингидроксилазных (ТН) ^. У животных, совместно обработанных МРТР и носителем, наблюдали достоверное снижение количества функциональных дофаминергических окончаний по сравнению с неповрежденными животными. У поврежденных животных, получавших соединение из примера 17. наблюдали практически полное восстановление количества дофаминергических нейронов, окрашиваемых ТН.
На фиг. 4 и 5 приведены количественные данные о содержании ΌΑΤ; фиг. 6-8 представляют собой микрофотографии, иллюстрирующие регенерационные эффекты, оказываемые в этой модели соединением из примера 17. Как следует из фиг. 4. предусмотренные настоящим изобретением соединения вызывают существенное восстановление функциональных дофаминергических окончаний, выявляемых с помощью связывания [3Н]СЕТ. по сравнению с обработкой МРТР в отсутствие соединений фирмы ОшНОгб. На фиг. 5 эти же данные представлены в виде гистограммы. Показано, что для животных, обработанных МРТР и соединением примера 17 (40 мг/кг), характерно более чем 90%-е восстановление контрольного уровня связывания [3Н]СЕТ. Как следует из фиг. 6-8. иммуноокрашивание на тирозингидроксилазу (маркера жизнеспособных дофаминергических нейронов) в полосатом теле, черном теле, а также в пучке средней части переднего мозга свидетельствует о четком и значительном восстановлении функциональных нейронов у животных, получавших соединение примера 17. по сравнению с животными, обработанными повреждающим агентом в отсутствие активного соединения (МРТР + носитель).
Приведенные ниже примеры призваны проиллюстрировать предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение. Все предпочтительные варианты воплощения настоящего изобретения не должны рассматриваться как ограничивающие настоящее изобретение. Под молекулярной массой всех полимеров подразумевается средняя молекулярная масса. Во всех случаях, кроме особо оговоренных, процентные содержания рассчитаны как массовые процентные содержания по отношению к конечной массе вводимых системы или приготовленного состава; общая масса во всех случаях равна 100%.
Примеры
Предусмотренные настоящим изобретением соединения могут быть получены с помощью различных вариантов синтеза с использованием хорошо известных химических превращений. Основной способ получения соединений, предусмотренных настоящим изобретением, представлен на схеме 1. Производные Ν-глиоксилпролина можно получить, приводя метиловый эфир Ь-пролина во взаимодействие с метилоксалилхлоридом как показано на схеме 1. Образующиеся при этом оксаматы могут быть приведены во взаимодействие с различными углеродными нуклеофилами с получением промежуточных соединений. Затем указанные промежуточные соединения приводят во взаимодействие с различными спиртами, амидами, либо защищенными остатками аминокислот с получением предусмотренных настоящим изобретением пропиловых эфиров или амидов.
Схема 1
Пример 1. Синтез 3-фенил-1-пропил (28)1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата.
а. Синтез метил (28)-1-(1,2-диоксо-2метоксиэтил)-2-пирролидинкарбоксилата.
Раствор гидрохлорида метилового эфира Е-пролина (3,08 г; 18,60 ммоль) в сухом мети ленхлориде охлаждали до температуры 0°С и обрабатывали триэтиламином (3,92 г; 38,74 ммоль; 2,1 эквивалента). Полученную при этом суспензию перемешивали в атмосфере азота в течение 15 мин, после чего по каплям добавляли раствор метилоксалилхлорида (3,20 г; 26,12 ммоль) в метиленхлориде (45 мл). Образовав шуюся смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 1,5 ч. Удалив твердое вещество с помощью фильтрования, органическую фазу промывали водой, высушивали над Мд8О4 и концентрировали. Полученный сырой остаток очищали на силикагелевой колонке, элюируя 50%-ным этилацетатом в гексане, с выходом
3,52 г (88%) продукта в виде красноватого мас ла; смесь цис-транс-ротамеров амида; приведе ны данные для транс-ротамера.
1Н ЯМР (СЭС13): б 1,93 (бт, 2Н); 2,17 (т, 2Н); 3,62 (т, 2Н); 3,71 (8, 3Н); 3,79; 3,84 (8, 3Н общее); 4,86 (бб, 1Н, 1=8,4; 3,3).
б. Синтез метил (28)-1-(1,2-диоксо-3,3диметилфенилпентил)-2-пирролидинкарбокси лата.
Раствор метил (28)-1-(1 ,2-диоксо-2-метоксиэтил)-2-пирролидинкарбоксилата (2,35 г; 10,90 ммоль) в 30 мл тетрагидрофуране (ТГФ) охлаждали до температуры -78°С и обрабатывали 14,2 мл раствора 1,1-диметилпропилмагнийхлорида (1,0 М) в ТГФ. Образовавшуюся при этом гомогенную смесь перемешивали при температуре -78°С в течение 3 ч, после чего выливали указанную смесь в насыщенный раствор хлорида аммония (100 мл) и экстрагировали этилацетатом. Полученную органическую фазу промывали водой, высушивали и концентрировали, а сырой остаток, образовавшийся в ре зультате удаления вышеупомянутого растворителя, очищали на силикагелевой колонке, элюируя 25%-м этилацетатом в гексане, с выходом 2,10 г (75%) оксамата в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (СЭС13): б 0,88 (ΐ, 2Н); 1,22; 1,26 (§, 3Н каждый); 1,75 (бт, 2Н); 1,87-2,10 (т, 3Н);
2.23 (т, 1Н); 3,54 (т, 2Н); 3,76 (8, 3Н); 4,52 (бт, 1Н, 1=8,4; 3,4).
в. Синтез (28)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилфенилпентил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты.
Смесь метил (28)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилфенилпентил)-2-пирролидинкарбоксилата (2,10 г; 8,23 ммоль), 1н. БЮН (15 мл) и метанола (50 мл) перемешивали при температуре 0°С в течение 30 мин, а затем в течение ночи при комнатной температуре. Указанную смесь подкисляли 1н. НС1 до рН 1, разбавляли водой и экстрагировали 100 мл метиленхлорида. Полученный органический экстракт промывали солевым раствором и концентрировали с выходом 1,73 г (87%) белоснежного твердого вещества, не требующего дальнейшей очистки.
1Н ЯМР (СЭС13): б 0,87 (ΐ, 3Н); 1,22; 1,25 (8, 3Н каждый); 1,77 (бт, 2Н); 2,02 (т, 2Н); 2,17 (т, 1Н); 2,25 (т, 1Н); 3,53 (бб, 2Н, 1=10,4; 7,3); 4,55 (бб, 1Н, 1=8,6;4,1).
г. Синтез 3-фенил-1-пропил (28)-1-(3,3диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата (пример 1).
Смесь (28)-1 -(1,2-диоксо-3,3-диметилфенилпентил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (600 мг; 2,49 ммоль), 3-фенил-1 -пропанола (508 мг; 3,73 ммоль) дициклогексилкарбодиимида (822 мг; 3,98 ммоль), камфорсульфоновой кислоты (190 мг; 0,8 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (100 мг; 0,8 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере азота. Из образовавшейся реакционной смеси с помощью фильтрования через броунмиллерит удаляли твердый осадок, полученный фильтрат концентрировали в вакууме, и выделенное сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии на колонке (элюирование 25%-ным этилацетатом в гексане) с выходом 720 мг (80%) указанного в заголовке соединения в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (СЭС13): б 0,84 (ΐ, 3Н); 1,19 (8, 3Н);
1.23 (8, 3Н); 1,70 (бт, 2Н); 1,98 (т, 5Н); 2,22 (т, 1Н); 2,64 (т, 2Н); 3,47 (т, 2Н); 4,14 (т, 2Н); 4,51 (б, 1Н); 7,16 (т, 3Н); 7,26 (т, 2Н).
Способ, описанный выше в примере 1, использовали для получения следующих соединений, служащих иллюстрациями настоящего изобретения:
Пример 2. 3-Фенил-1-проп-2-(Е)-енил (28)-
1- (3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат.
80%; 1Н ЯМР (360 МГц, СИСЬ): б 0,86 (ΐ, 3Н); 1,21 (8, 3Н); 1,25 (8, 3Н); 1,54-2,10 (т, 5Н); 2,10-2,37 (т, 1Н); 3,52-3,55 (т, 2Н); 4,56 (бб, 1Н, 1=3,8; 8,9) 4,78-4,83 (т, 2Н); 6,27 (б, 1Н); 6,67 (бб, 1Н, 1=15,9) 7,13-7,50 (т, 5Н).
Пример 3. 3-(3,4,5-Триметоксифенил)-1пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-
2- пирролидинкарбоксилат.
61%; !Н ЯМР (СПС13): а 0,84 (1, 3Н); 1,15 (8, 3Н); 1,24 (8, 3Н); 1,71 (ат, 2Н); 1,98 (т, 5Н);
2,24 (т, 1Н); 2,63 (т, 2Н); 3,51 (1, 2Н); 3,79 (8, 3Н); 3,83 (8, 3Н); 4,14 (т, 2Н); 4,52 (т, 1Н); 6,36 (8, 2Н).
Пример 4. 3-(3,4,5-Триметоксифенил)-1проп-2-(Е)-енил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат.
66%; !Н ЯМР (СЦС13): а 0,85 (1, 3Н); 1,22 (8, 3Н); 1,25 (8, 3Н); 1,50-2,11 (т, 5Н); 2,11-2,40 (т, 1Н); 3,55 (т, 2Н); 3,85 (8, 3Н); 3,88 (8, 6Н); 4,56 (аа, 1Н) 4,81 (т, 2Н); 6,22 (а, 1Н); 6,58 (а, 1Н, 1=16) 6,63 (8, 2Н).
Пример 5. 3-(4,5-Метилендиоксифенил)-1пропил (28)-1-(3.3 -диметил-1,2-диоксопентил)2-пирролидинкарбоксилат.
82%; !Н ЯМР (360 МГц, СПС13): а 0,86 (1, 3Н); 1,22 (8, 3Н); 1,25 (8, 3Н); 1,60-2,10 (т, 5Н); 3,36-3,79 (т, 2Н); 4,53 (аа, 1Н, 1=3,8; 8,6) 4,614,89 (т, 2Н); 5,96 (8, 2Н); 6,10 (а, 1Н); 6,57 (аа, 1Н, 1=1,3; 8,0); 6,93 (8, 1Н).
Пример 6. 3-(4,5-Метилендиоксифенил)-1проп-2-(Е)-енил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат.
82%; !Н ЯМР (360 МГц, СПС13): а 0,86 (1, 3Н); 1,22 (8, 3Н); 1,25 (8, 3Н); 1,60-2,10 (т, 5Н); 2,10-2,39 (т, 1Н); 3,36-3,79 (т, 2Н); 4,53 (аа, 1Н, 1=3,8; 8,6) 4,61-4,89 (т, 2Н); 5,96 (8, 2Н); 6,10 (а, 1Н); 6,57 (аа, 1Н, 1=6,2; 15,8) 6,75 (а, 1Н; 1=8,0); 6,83 (аа, 1Н, 1=1,3; 8,0); 6,93 (8, 1Н).
Пример 8. 3-Циклогексил-1-проп-2-(Е)енил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилат.
92%; !Н ЯМР (360 МГц, СПС13): а 0,86 (1, 3Н); 1,13-1,40 (т + 2 синглета, 9Н общее); 1,501,87 (т, 8Н); 1,87-2,44 (т, 6Н); 3,34-3,82 (т, 2Н); 4,40-4,76 (т, 3Н) 5,35-5,60 (т, 1Н); 5,605,82 (аа, 1Н, 1=6,5; 16).
Пример 9. (1К)-1,3-Дифенил-1-пропил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил) -2-пирролидинкарбоксилат.
90%; !Н ЯМР (360 МГц, СПС13): а 0,85 (1, 3Н); 1,20 (8, 3Н); 1,23 (8, 3Н); 1,49-2,39 (т, 7Н); 2,46-2,86 (т, 2Н); 3,25-3,80 (т, 2Н); 4,42-4,82 (т, 1Н); 5,82 (1а, 1Н; 1=1,8; 6,7); 7,05-7,21 (т, 3Н); 7,21-7,46 (т, 7Н).
Пример 10. 3-Фенил-1-пропил (28)-1-(1,2диоксо-2-[2-фуранил])-этил-2-пирролидинкарбоксилат.
99%; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): а 1,662,41 (т, 6Н); 2,72 (1, 2Н; 1=7,5); 3,75 (т, 2Н); 4,21 (т, 2Н); 4,61 (т, 1Н); 6,58 (т, 1Н); 7,167,29 (т, 5Н); 7,73 (т, 2Н).
Пример 11. 3-Фенил-1-пропил (28)-1-(1,2диоксо-2-[2-тиенил])этил-2-пирролидинкарбоксилат.
81%; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): а 1,882,41 (т, 6Н); 2,72 (ат, 2Н); 3,72 (т, 2Н); 4,05 (т, 1Н); 4,22 (т, 1Н); 4,64 (т, 1Н); 7,13-7,29 (т, 6Н); 7,75 (ат, 1Н); 8,05 (т, 1Н).
Пример 13. 3-Фенил-1-пропил (28)-1-(1,2диоксо-2-фенил)этил-2-пирролидинкарбоксилат.
99%; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): а 1,972,32 (т, 6Н); 2,74 (1, 2Н; 1=7,5); 3,57 (т, 2Н);
4,24 (т, 2Н); 4,67 (т, 1Н); 6,95-7,28 (т, 5Н); 7,51-7,64 (т, 3Н); 8,03-8,09 (т, 2Н).
Пример 14. 3-(2,5-Диметоксифенил)-1пропил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)2-пирролидинкарбоксилат.
99%; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): а 0,87 (1, 3Н); 1,22 (8, 3Н); 1,26 (8, 3Н); 1,69 (т, 2Н); 1,96 (т, 5Н); 2,24 (т, 1Н); 2,68 (т, 2Н); 3,55 (т, 2Н); 3,75 (8, 3Н); 3,77 (8, 3Н); 4,17 (т, 2Н); 4,53 (а, 1Н); 6,72 (т, 3Н).
Пример 15. 3-(2,5-Диметоксифенил)-1проп-2-(Е)-енил (28)-1-3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат.
99%; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): а 0,87 (1, 3Н); 1,22 (8, 3Н); 1,26 (8, 3Н); 1,67 (т, 2Н); 1,78 (т, 1Н); 2,07 (т, 2Н); 2,26 (т, 1Н); 3,52 (т, 2Н);
3.78 (8, 3Н); 3,80 (8, 3Н); 4,54 (т, 1Н); 4,81 (т, 2Н); 6,29 (а1, 1Н; 1=15,9); 6,98 (8, 1Н).
Пример 16. 3-(3,4,5-Триметоксифенил)-1этил (28)-1 -(3,3 -диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилат.
97%; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): а 0,84 (1, 3Н); 1,15 (8, 3Н); 1,24 (8, 3Н); 1,71 (ат, 2Н); 1,98 (т, 5Н); 2,24 (т, 1Н); 2,63 (т, 2Н); 3,51 (т, 2Н);
3.79 (8, 3Н); 3,83 (8, 3Н); 4,14 (т, 2Н); 4,52 (а, 1Н); 6,36 (т, 1Н).
Пример 17. 3-(3-Пиридил)-1-пропил (28)1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2 -пирролидинкарбоксилат.
80%; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): а 0,85 (1, 3Н); 1,23; 1,26 (8, 3Н каждый); 1,63-1,89 (т, 2Н); 1,90-2,30 (т, 4Н); 2,30-2,50 (т, 1Н); 2,72 (1, 2Н);
3.53 (т, 2Н); 4,19 (т, 2Н); 4,53 (т, 1Н); 7,22 (т, 1Н); 7,53 (аа, 1Н); 8,45.
Пример 18. 3-(2-Пиридил)-1-пропил (28)1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2 -пирролидинкарбоксилат.
88%; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): а 0,84 (1, 3Н); 1,22; 1,27 (8, 3Н каждый); 1,68-2,32 (т, 2Н); 2,88 (1, 2Н; 1=7,5); 3,52 (т, 2Н); 4,20 (т, 2Н); 4,51 (т, 1Н); 7,09-7,19 (т, 2Н); 7,59 (т, 1Н);
8.53 (а, 1Н; 1=4,9).
Пример 19. 3-(4-Пиридил)-1 -пропил (28)1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2 -пирролидинкарбоксилат.
91%; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): а 0,89 (1, 3Н; 1=7,5); 1,23 (8, 3Н); 1,25 (8, 3Н); 1,22-1,85 (т, 7Н); 2,33 (т, 1Н); 3,30 (т, 2Н); 3,79 (8, 3Н); 4,08 (8, 3Н); 4,12 (т, 1Н); 5,25 (а, 1Н; 1=5,7); 6,28 (т, 1Н); 6,92-6,80 (т, 4Н).
Пример 20. 3-Фенил-1-пропил (28)-1-(2циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат.
91%; !Н ЯМР (300 МГц, СПС13): а 1,091,33 (т, 5Н); 1,62-2,33 (т, 12Н); 2,69 (1, 2Н; 1=7,5); 3,15 (ат, 1Н); 3,68 (т, 2Н); 4,16 (т, 2Н);
4,53; 4,84 (ά, 1Η общее); 7,19 (т, 3Н); 7,29 (т, 2Η).
Пример 21. 3-Фенил-1-пропил (28)-1-(2трет-бутил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат.
92%; 1Η ЯМР (300 МГц, СПС1з): ά 1,29 (δ, 9Η); 1,94-2,03 (т, 5Η); 2,21 (т, 1Η); 2,69 (т, 2Η); 3,50-3,52 (т, 2Η); 4,16 (т, 2Η); 4,53 (т, 1Η); 7,19 (т, 3Η); 7,30 (т, 2Η).
Пример 22. 3-Фенил-1-пропил (28)-1-(2циклогексилэтил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат.
97%; 1Η ЯМР (300 МГц, СЭС^): ά 0,88 (т, 2Η); 1,16 (т, 4Η); 1,43-1,51 (т, 2Η); 1,67 (т, 5Η): 1,94-2,01 (т, 6Η); 2,66-2,87 (т, 4Η); 3,623,77 (т, 2Η); 4,15 (т, 2Η); 4,86 (т, 1Η); 7,177,32 (т, 5Η).
Пример 23. 3-(3-Пиридил)-1-пропил (28)1 -(2-циклогексилэтил-1 ,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилат.
70%; 1Η ЯМР (300 МГц, СЭС^): ά 0,87 (т,
2Η); 1,16 (т, 4Η); 1,49 (т, 2Η); 1,68 (т,4Η);
1,95-2,32 (т, 7Η); 2,71 (т, 2Η); 2,85 (т,2Η);
3,63-3,78 (т, 2Η); 4,19 (т, 2Η); 5,30 (т,1Η);
7,23 (т, 1Η); 7,53 (т,1И); 8,46 (т, 2Η).
Пример 24. 3-(3-Пиридил)-1-пропил (28)1 -(2-трет-бутил-1 ,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилат.
83%; 1Η ЯМР (300 МГц, СЭС^): ά 1,29 (δ, 9Η); 1,95-2,04 (т, 5Η); 2,31 (т, 1Η); 2,72 (1, 2Н; 1=7,5); 3,52 (т, 2Н); 4,18 (т, 2Η); 4,52 (т, 1Н); 7,19-7,25 (т, 1Η); 7,53 (т, 1Η); 8,46 (т, 2Η).
Пример 25. 3,3-Дифенил-1-пропил (28)-1(3,3-диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат.
99%; 1Η ЯМР (300 МГц, СОСЦ): ά 0,85 (ΐ, 3Н); 1,21; 1,26 (δ, 3Н каждый); 1,68-2,04 (т, 5Η); 2,31 (т, 1Η); 2,40 (т, 2Η); 3,51 (т, 2Η); 4,08 (т, 3Н); 4,52 (т, 1Η); 7,18-7,31 (т, 10Η).
Пример 26. 3-(3-Пиридил)-1-пропил (28)1 -(2-циклогексил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилат.
88%; 1Η ЯМР (300 МГц, СОС13): ά 1,241,28 (т, 5Η); 1,88-2,35 (т, 11Η); 2,72 (ΐ, 2Η; 1=7,5); 3,00-3,33 (дт, 1Η); 3,69 (т, 2Η); 4,19 (т, 2Η); 4,55 (т, 1Η); 7,20-7,24 (т, 1Η); 7,53 (т, 1Η); 8,47 (т, 2Η).
Пример 27. 3-(3-Пиридил)-1-пропил (28)Ы-([2-тиенил]глиоксил)пирролидинкарбоксилат.
49%; 'Η ЯМР (300 МГц, СБСЬ): ά 1,812,39 (т, 6Η); 2,72 (6ш, 2Η); 3,73 (т, 2Η); 4,21 (т, 2Η); 4,95 (т, 1Η); 7,19 (т, 1Η); 7,61 (т, 1Η);
7,80 (ά, 1Η); 8,04 (ά, 1Η); 8,46 (т, 2Η).
Пример 28. 3,3-Дифенил-1-пропил (28)-1(3,3-диметил-1,2-диоксобутил)-2-пирролидинкарбоксилат.
99%; 1Η ЯМР (300 МГц, СЭС^): ά 1,27 (δ, 9Η); 1,96 (т, 2Η); 2,44 (т, 4Η); 3,49 (т, 1Η); 3,64 (т, 1Η); 4,08 (т, 4Η); 4,53 (άά, 1Η); 7,24 (т, 10Н).
Пример 29. 3,3-Дифенил-1-пропил (28)-1циклогексилглиоксил-2-пирролидинкарбоксилат.
91%; 'И ЯМР (300 МГц, СЭС^): ά 1,32 (т, 6Η); 1,54-2,41 (т, 10Н); 3,20 (бт, 1Η); 3,69 (т, 2Η); 4,12 (т, 4Η); 4,52 (ά, 1Η); 7,28 (т, 10Н).
Пример 30. 3,3-Дифенил-1-пропил (28)-1(2-тиенил)глиоксил-2-пирролидинкарбоксилат.
75%; '11 ЯМР (300 МГц, СОС13): ά 2,04 (т, 3Н); 2,26 (т, 2Η); 2,48 (т, 1Η); 3,70 (т, 2Η); 3,82-4,18 (т, 3Н общее); 4,64 (т, 1Η); 7,25 (т, 11Η); 7,76 (άά, 1Η); 8,03 (т, 1Η).
Необходимые замещенные спирты можно получить с помощью целого ряда методов, хорошо известных специалистам в области органического синтеза. Как показано на схеме 2, алкильные или арильные альдегиды могут быть гомологенизированы до фенилпропанолов за счет взаимодействия с метил(трифенилфосфоранилиден)ацетатом с получением различных транс-циннаматов; затем указанные циннаматы можно восстанавливать до насыщенных спиртов, либо приводя их во взаимодействие с избытком гидрида лития и алюминия, либо осуществляя их поэтапное восстановление: сначала восстановление двойной связи (посредством каталитического гидрирования), а затем восстановление полученного насыщенного эфира (с использованием соответствующих восстанавливающих агентов). В альтернативном случае рассматриваемые транс-циннаматы можно восстанавливать до (Е)-аллильных спиртов, используя гидрид диизобутилалюминия.
Схема 2
Гидрид
РБ^Р'СНСООСНд лития-алюмипия
Гидрид ' лития-алюминия или Гидрид диизобутил алюминия —I
Спирты с длинной углеводородной цепью можно получить в результате гомологенизации бензиловых и высших альдегидов. В альтернативном случае указанные альдегиды можно получить из соответствующих фенилуксусных и высших кислот, а также из фенилэтиловых и высших спиртов.
Основной способ синтеза акриловых эфиров, в частности метил (3,3,5-триметокси)транс-циннамата, состоит в следующем.
Раствор 3,4,5-триметоксибензальдегида (5,0 г; 25,48 ммоль) и метил(трифенилфосфоранилиден)ацетата (10,0 г; 29,91 ммоль) в тетрагидрофуране (250 мл) подвергали дефлегмации в течение ночи. Затем охлаждали указанную реакционную смесь, разбавляли ее 200 мл этилацетата, промывали водой (2x200 мл), высушивали и концентрировали в вакууме. Образовавшийся сырой остаток очищали с помощью хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя 25%-ным этилацетатом в гексане, с получением
5,63 г (88%) вышеназванного циннамата в виде кристаллического твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): б 3,78 (з, 3Н); 3,85 (з, 6Н); 6,32 (б, 1Н; 6=16); 6,72 (з, 2Н); 7,59 (б, 1Н; 1=16).
Основной способ синтеза насыщенных спиртов на примере (3,4,5-триметокси)фенилпропанола заключается в следующем.
К раствору гидрида лития и алюминия (14 мМ) в ТГФ (35 мл), перемешиваемому в атмосфере аргона, по каплям добавляли раствор метил(3,3,5-триметокси)-транс-циннамата (1,81 г; 7,17 ммоль) в тетрагидрофуране (30 мл). По завершении указанного добавления образовавшуюся смесь выдерживали при температуре 75°С в течение 4 ч, охлаждали, после чего останавливали реакцию, осторожно добавляя 15 мл 2н. №ОИ, а затем 50 мл воды. Полученную при этом смесь фильтровали через броунмиллерит для удаления твердого осадка, а использованный фильтр промывали этилацетатом. Объединяли полученные органические фракции, промывали их водой, высушивали, концентрировали в вакууме и очищали с помощью хроматографии на силикагелевой колонке, элюируя этилацетатом, с выходом 0,86 г (53%) вышеназванного спирта в виде прозрачного масла.
1Н ЯМР (300 МГц, СИС13): б 1,23 (Ьг, 1Н);
1.87 (т, 2Н); 2,61 (!, 2Н; 1=7,1); 3,66 (!, 2Н); 3,80 (з, 3Н); 3,83 (з, 6Н); 6,40 (з, 2Н).
Основной способ синтеза транс-аллиловых спиртов на примере (3,4,5-триметокси)фенилпроп-2-(Е)-енола из акриловых эфиров состоит в следующем.
Раствор (3,3,5 -триметокси)-транс-циннамата (1,35 г; 5,35 ммоль) в толуоле (25 мл) охлаждали до температуры -10°С, после чего обрабатывали раствором гидрида диизобутилалюминия (11,25 ммоль) в толуоле (11,25 мл 1,0М раствора, 11,25 ммоль). Образовавшуюся реакционную смесь перемешивали при температуре 0°С в течение 3 ч, после чего останавливали реакцию, добавляя 3 мл метанола, а затем 1н. НС1 до рН 1. Экстрагировали указанную реакционную смесь этилацетатом, полученную органическую фракцию промывали водой, высушивали и концентрировали. В результате очистки с помощью хроматографии на силикагелевой колонке (элюирование 25%-м этилацетатом в гексане) получили 0,96 г (80%) вышеназванного соединения в виде густого масла.
1Н ЯМР (360 МГц, СИС13): б 3,85 (з, 3Н);
3.87 (з, 6Н); 4,32 (б, 2Н; 1=5,6); 6,29 (б!, 1Н; 1=15,8; 5,7); 6,54 (б, 1Н; 1=15,8); 6,61 (з, 2Н).
Очевидно, что описанный в настоящем описании изобретения синтез может быть осуществлен с большим количеством разнообразных вариаций. Все подобные вариации не должны восприниматься в отрыве от настоящего изобретения, а, напротив, должны рассматриваться в качестве составной части приведенной ниже формулы изобретения.

Claims (62)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение нейротрофного соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где К1 представляет собой
    С1-С9алкильную или С2-С9алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенную С3-С8циклоалкилом,
    С3 или С5циклоалкил,
    С5-С7циклоалкенил, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы могут быть возможно замещены С1-С4алкилом, С2С4алкенилом или гидроксилом, или Аг1, где Аг1 выбран из группы, состоящей из 1 -нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2-С6алкенила, С1С4алкоксила или С2-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;
    Х является кислородом или серой;
    Υ является кислородом или ΝΚ2, где К2 является водородом или С1-С6алкилом; и
    Ζ представляет собой
    С2-С6алкил или алкенил с прямой или разветвленной цепью;
    причем алкильная или алкенильная цепь замещена по одному или более чем одному положению Аг1, как он определен выше,
    С3-С8циклоалкил, циклоалкил, соединенный посредством С1С6алкильной или С2-С6алкенильной прямой или разветвленной цепи; или
    Аг2, где Аг2 выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2С9алкенила, С1-С4алкоксила или С2С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилокси группы и аминогруппы;
    фрагмент где К3 выбран из прямого или разветвленного С1-С8алкила, возможно замещенного С3С8циклоалкилом или Аг1, как он определен выше, и незамещенного Аг1;
    Х2 представляет собой О или ΝΚ5, где К5 выбран из водорода, прямого или разветвленного С1-С6алкила и С2-С6алкенила;
    К4 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, прямого или разветвленного С1С5алкила или С2-С5алкенила и прямого или разветвленного С1-С5алкила или С2-С5алкенила, замещенного фенилом;
    для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
  2. 2. Применение по п. 1, для стимулирования роста поврежденных периферических нервов.
  3. 3. Применение по п.1 , где неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из периферических невропатий и неврологических патологий, связанных с нейродегенерацией.
  4. 4. Применение по п.3, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Альцгеймера.
  5. 5. Применение по п.3, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Паркинсона.
  6. 6. Применение по п.3, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является боковой амиотрофический склероз.
  7. 7. Применение по п. 1, где Ζ и К1 являются липофильными группами.
  8. 8. Применение по п.1 , где соединение выбрано из
    3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-(3-пиридил)-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-фенил-1 -проп-2-(Е)-енил (28)-1 -(3,3-диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-(3,4,5-триметоксифенил)-1 -пропил (28)1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-(3,4,5-триметоксифенил)-1 -проп-2-(Е)енил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилата,
    3-(4,5-дихлорфенил)-1 -пропил (28)-1-(3,3диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-(4,5-дихлорофенил)-1-проп-2-(Е)-енил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилата,
    3-(4,5-метилендиоксифенил)-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-(4,5-метилендиоксифенил)-1 -проп-2-(Е)енил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилата,
    3-циклогексил-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-циклогексил-1 -проп-2-(Е)-енил (28)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата, (1К)-1,3-дифенил-1-пропил (28)-1-(3,3диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата, (1 К)-1,3-дифенил-1 -проп-2-(Е)-енил (28)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата, (1К)-1 -циклогексил-3 -фенил-1 -пропил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата, (1К)-1 -циклогексил-3 -фенил-1 -проп-2-(Е)енил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилата, (1К_)-1 -(4,5-дихлорофенил)-3-фенил-1 -пропил (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилата,
    3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(1,2-диоксо-2циклогексил)этил-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(1,2-диоксо-4циклогексил)бутил-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-фенил-1-пропил (28)-1-(1,2-диоксо-2-[2фуранил])этил-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-фенил-1-пропил (28)-1-(1,2-диоксо-2-[2тиенил])этил-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-фенил-1-пропил (28)-1-(1,2-диоксо-2-[2тиазолил])этил-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(1,2-диоксо-2фенил)этил-2-пирролидинкарбоксилата,
    1,7-дифенил-4-гептил (28)-1-(3,3-диметил-
    1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-фенил-1-пропил (28)-1-(3,3-диметил-1,2диоксо-4-гидроксибутил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-фенил-1-пропил (28)-1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата, этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-фенилаланина, этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-лейцина, этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-фенилглицина, фенилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-фенилаланина, бензилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-фенилаланина и этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-изолейцина.
  9. 9. Применение нейротрофного соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где К! представляет собой
    С1-С9алкильную или С2-С9алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенную С3-С8циклоалкилом,
    С3 или С5циклоалкил,
    С5-С7циклоалкенил, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы возможно могут быть замещены С1-С4алкилом, С2-С4алкенилом или гидроксилом, или Аг1, где Аг1 выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2-С6алкенила, С1С4алкоксила или С2-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;
    Ζ представляет собой
    С2-С6алкил или алкенил с прямой или разветвленной цепью;
    причем алкильная или алкенильная цепь замещена по одному или более чем одному положению Аг1, как он определен выше,
    С3-С8циклоалкил, циклоалкил, соединенный посредством прямой или неразветвленной С1-С6алкильной или С2-С6алкенильной цепи; или
    Аг2, где Аг2 выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2С6алкенила, С1-С4алкоксила или С2-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;
    для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
  10. 10. Применение по п.9, где К1 выбран из группы, состоящей из С1 -С9алкила с прямой или разветвленной цепью, 2-циклогексила, 4циклогексила, 2-фуранила, 2-тиенила, 2тиазолила и 4-гидроксибутила.
  11. 11. Применение по п.9 для стимулирования роста поврежденных периферических нервов.
  12. 12. Применение по п.9, где неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из периферических невропатий и неврологических патологий, связанных с нейродегенерацией.
  13. 13. Применение по п.9, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Альцгеймера.
  14. 14. Применение по п.9, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Паркинсона.
  15. 15. Применение по п.9, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является боковой амиотрофический склероз.
  16. 16. Применение по п.9, где Ζ и К1 являются липофильными группами.
  17. 17. Применение нейротрофного соединения формулы или его фармацевтически приемлемых солей или гидратов, где Ζ представляет собой фрагмент 1 О
    ---С И----X 2 ” ^-4 где К3 выбран из группы, состоящей из прямого или разветвленного С1-С8алкила, возможно замещенного С3-С8циклоалкилом или Аг1, как он определен выше, и незамещенного Аг1;
    Х2 представляет собой О или ΝΚ5, где К5 выбран из группы, состоящей из водорода, прямого или разветвленного С1-С6алкила и С2С6алкенила; и
    К4 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, прямого или разветвленного С1С5алкила или С2-С5алкенила и прямого или разветвленного С1-С5алкила или С2-С5алкенила, замещенного фенилом;
    для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
  18. 18. Применение по п. 17 для стимулирования роста поврежденных периферических нервов.
  19. 19. Применение по п.17, где неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из периферических невропатий и неврологических патологий, связанных с нейродегенерацией.
  20. 20. Применение по п.17, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Альцгеймера.
  21. 21. Применение по п. 1 7, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Паркинсона.
  22. 22. Применение по п. 17, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегене рацией, является боковой амиотрофический склероз.
  23. 23. Применение по п.17, где Ζ и В1 являются липофильными группами.
  24. 24. Применение нейротрофного Νглиоксилпролилэфирного соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где В1 представляет собой
    С1-С5алкильную или С2-С5алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенную С3-С6циклоалкилом, или
    Аг1, где Аг1 выбран из группы, состоящей из 2-фурила, 2-тиенила и фенила; и
    Х выбран из группы, состоящей из кислорода и серы;
    Υ является кислородом; и
    Ζ представляет собой
    С2-С6алкил или алкенил с прямой или разветвленной цепью;
    причем алкильная или алкенильная цепь замещена по одному или более чем одному положению Аг1, как он определен выше,
    С3-С6циклоалкил; или
    Аг2, где Аг2 выбран из 2-, 3- или 4пиридила или фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1С4алкокси;
    для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
  25. 25. Применение по п.24 для стимулирования роста поврежденных периферических нервов.
  26. 26. Применение по п.24, где неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из периферических невропатий и неврологических патологий, связанных с нейродегенерацией.
  27. 27. Применение по п.24, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Альцгеймера.
  28. 28. Применение по п.24, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Паркинсона.
  29. 29. Применение по п.24, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является боковой амиотрофический склероз.
  30. 30. Применение по п.24, где Ζ и В1 являются липофильными группами.
  31. 31. Применение по п.24, где соединение выбрано из
    3-(2,5-диметоксифенил)-1 -пропил (28)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-(2,5-диметоксифенил)-1 -проп-2-(Е)-енил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-(3,4,5-триметоксифенил)-1-этил (28)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(2-трет-бутил-1 ,2диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(2-циклогексилэтил-1 ,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-(3-пиридил)-1 -пропил (28)-1 -(2-циклогексилэтил-1 ,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-(3-пиридил)-1 -пропил (28)-1 -(2-третбутил-1 ,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3,3-дифенил-1-пропил (28)-1 -(3,3-диметил-
    1.2- диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-(3-пиридил)-1 -пропил (28)-1 -(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-(3-пиридил)-1-пропил (28)-№-([2-тиенил] глиоксил)пирролидинкарбоксилата,
    3.3- дифенил-1-пропил (28)-1 -(3,3-диметил-
    1.2- диоксобутил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3.3- дифенил-1 -пропил (28)-1 -циклогексилглиоксил-2-пирролидинкарбоксилата и
    3,3-дифенил-1 -пропил (28)-1 -(2-тиенил) глиоксил-2-пирролидинкарбоксилата.
  32. 32. Применение нейротрофного соедине- или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где В1 представляет собой
    С1-С9алкильную или С2-С9алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенную С3-С8циклоалкилом,
    С3 или С5циклоалкил,
    С5-С7циклоалкенил, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы могут быть возможно замещены С1-С4алкилом, С2С4алкенилом или гидроксилом, или
    Аг1, где Аг1 выбран из группы, состоящей из 1-нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2-С6алкенила, С1
    С4алкоксила или С2-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;
    Х является кислородом или серой;
    Υ является кислородом или ΝΚ2, где К2 является водородом или С1-С6алкилом; и
    Ζ представляет собой
    С2-С6алкил или алкенил с прямой или разветвленной цепью;
    причем алкильная или алкенильная цепь замещена по одному или более чем одному положению Άτι, как он определен выше,
    С3-С8циклоалкил, циклоалкил, соединенный посредством С1С6алкильной или С2-С6алкенильной прямой или неразветвленной цепи; или
    Аг2, где Аг2 выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2С6алкенила, С1-С4алкоксила или С2С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;
    фрагмент 1 О —СИ——Хг-^-4 д где К3 выбран из прямого или разветвленного С1-С8алкила, возможно замещенного С3С8циклоалкилом или Ад, как он определен выше, и незамещенного Аг1;
    Х2 представляет собой О или ΝΚ5, где К5 выбран из водорода, прямого или разветвленного С1-С6алкила и С2-С6алкенила;
    К4 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, прямого или разветвленного С1С5алкила или С2-С5алкенила и прямого или разветвленного С1-С5алкила или С2-С5алкенила, замещенного фенилом;
    в приготовлении лекарственного средства для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
  33. 33. Применение по п.32, для стимулирования роста поврежденных периферических нервов.
  34. 34. Применение по п.32, где неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из периферических невропатий и неврологических патологий, связанных с нейродегенерацией.
  35. 35. Применение по п.34, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Альцгеймера.
  36. 36. Применение по п.34, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Паркинсона.
  37. 37. Применение по п.34, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является боковой амиотрофический склероз.
  38. 38. Применение по п.32, где Ζ и К1 являются липофильными группами.
  39. 39. Применение по п.32, где соединение выбрано из
    3-фенил-1-пропил (28)-1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-(3-пиридил)-1 -пропил (2 8)-1-(3,3-диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-фенил-1 -проп-2-(Е)-енил (28)-1 -(3,3диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-(3,4,5-триметоксифенил)-1 - пропил (28)-
    1- (3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-(3,4,5-триметоксифенил)-1 -проп-2-(Е)енил (2 8)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2 пирролидинкарбоксилата,
    3-(4,5-дихлорфенил)-1 -пропил (28)-1 -(3,3диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-(4,5-дихлорофенил)-1-проп-2-(Е)-енил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилата,
    3-(4,5-метилендиоксифенил)-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилата,
    3-(4,5-метилендиоксифенил)-1-проп-2-(Е)енил (2 8)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2 пирролидинкарбоксилата,
    3-циклогексил-1 -пропил (2 8)-1 -(3,3-диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-циклогексил-1 -проп-2-(Е)-енил (28)-1(3,3-диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата, (1К)-1,3-дифенил-1 -пропил (28)-1 -(3,3диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата, (1К)-1,3-дифенил-1 -проп-2-(Е)-енил (28)-1(3,3-диметил-1 ,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата, (1 К)-1 -циклогексил-3 -фенил-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата, (1 К)-1 -циклогексил-3 -фенил-1 -проп-2-(Е)енил (2 8)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарбоксилата, (1К)-1 -(4,5-дихлорофенил)-3-фенил-1 пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-
    2- пирролидинкарбоксилата,
    3-фенил-1 -пропил (2 8)-1 -(1,2-диоксо-2- циклогексил)этил-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-фенил-1 -пропил (2 8)-1 -(1,2-диоксо-4циклогексил)бутил-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-фенил-1 -пропил (2 8)-1 -(1,2-диоксо-2-[2фуранил])этил-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(1,2-диоксо-2-[2тиенил])этил-2 -пирролидинкарбоксилата,
    3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(1,2-диоксо-2-[2тиазолил])этил-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-фенил-1 -пропил (2 8)-1 -(1,2-диоксо-2фенил)этил-2-пирролидинкарбоксилата,
    1,7-дифенил-4-гептил (28)-1 -(3,3-диметил-
    1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2диоксо-4-гидроксибутил)-2-пирролидинкарбоксилата,
    3-фенил-1 -пропил (28)-1 -(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-2-пирролидинкарбоксилата, этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-фенилаланина, этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-лейцина, этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-фенилглицина, фенилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-фенилаланина, бензилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-фенилаланина, и этилового эфира 1-[1-(3,3-диметил-1,2диоксопентил)-Ь-пролин]-Ь-изолейцина.
  40. 40. Применение нейротрофного соедине- или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где Κι представляет собой
    С1-С9алкильную или С2-С9алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенную С3-С8циклоалкилом,
    С3 или С5циклоалкил,
    С5-С7циклоалкенил, где указанные алкильная, алкенильная, циклоалкильная или циклоалкенильная группы возможно могут быть замещены С1-С4алкилом, С2С4алкенилом или гидроксилом, или
    Аг1, где Аг1 выбран из группы, состоящей из 1 -нафтила, 2-нафтила, 2-индолила, 3индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4-пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2-С6алкенила, С1С4алкоксила или С2-С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;
    Ζ представляет собой
    С2-С6алкил или алкенил с прямой или разветвленной цепью;
    причем алкильная или алкенильная цепь замещена по одному или более чем одному положению Аг1, как он определен выше,
    С3-С8циклоалкил, циклоалкил, соединенный посредством прямой или неразветвленной С1-С6алкильной или С2-С6алкенильной цепи; или
    Аг2, где Аг2 выбран из группы, состоящей из 2-индолила, 3-индолила, 2-фурила, 3-фурила, 2-тиазолила, 2-тиенила, 3-тиенила, 2-, 3- или 4пиридила и фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, гидроксила, нитрогруппы, трифторметила, прямого или разветвленного С1-С6алкила или С2С6алкенила, С1-С4алкоксила или С2С4алкенилоксила, феноксигруппы, бензилоксигруппы и аминогруппы;
    в приготовлении лекарственного средства для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
  41. 41. Применение по п.40, где К1 выбран из группы, состоящей из С1-С9алкила с прямой или разветвленной цепью, 2-циклогексила, 4циклогексила, 2-фуранила, 2-тиенила, 2тиазолила и 4-гидроксибутила.
  42. 42. Применение по п.40 для стимулирования роста поврежденных периферических нервов.
  43. 43. Применение по п.40, где неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из периферических невропатий и неврологических патологий, связанных с нейродегенерацией.
  44. 44. Применение по п.40, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Альцгеймера.
  45. 45. Применение по п.40, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Паркинсона.
  46. 46. Применение по п.40, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является боковой амиотрофический склероз.
  47. 47. Применение по п.40, где Ζ и К1 являются липофильными группами.
  48. 48. Применение нейротрофного соедине- или его фармацевтически приемлемых солей или гидратов, где
    Ζ представляет собой фрагмент 1 О —СН—Ч—Х2”к4
    I где К3 выбран из группы, состоящей из прямого или разветвленного С1-С8алкила, возможно замещенного С3-С8циклоалкилом или Агь как он определен выше, и незамещенного Аг1;
    Х2 представляет собой О или ΝΚ5, где К5 выбран из группы, состоящей из водорода, прямого или разветвленного С1-С6алкила и С2С6алкенила; и
    К4 выбран из группы, состоящей из фенила, бензила, прямого или разветвленного С1С5алкила или С2-С5алкенила и прямого или разветвленного С1-С5алкила или С2-С5алкенила, замещенного фенилом;
    в приготовлении лекарственного средства для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
  49. 49. Применение по п.48 для стимулирования роста поврежденных периферических нервов.
  50. 50. Применение по п.48, где неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из периферических невропатий и неврологических патологий, связанных с нейродегенерацией.
  51. 51. Применение по п.48, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Альцгеймера.
  52. 52. Применение по п.48, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Паркинсона.
  53. 53. Применение по п.48, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является боковой амиотрофический склероз.
  54. 54. Применение по п.48, где Ζ и К! являются липофильными группами.
  55. 55. Применение нейротрофного Νглиоксилпролилэфирного соединения формулы или его фармацевтически приемлемой соли или гидрата, где К! представляет собой
    С1-С5алкильную или С2-С5алкенильную группу с прямой или разветвленной цепью, возможно замещенную С3-С6циклоалкилом, или
    Аг1, где Аг1 выбран из группы, состоящей из 2-фурила, 2-тиенила и фенила; и
    Х выбран из группы, состоящей из кислорода и серы;
    Υ является кислородом; и
    Ζ представляет собой
    С2-С6 алкил или алкенил с прямой или разветвленной цепью;
    причем алкильная или алкенильная цепь замещена по одному или более чем одному положению Аг1, как он определен выше,
    С3-С6циклоалкил; или
    Аг2, где Аг2 выбран из 2-, 3- или 4пиридила или фенила, имеющих от одного до трех заместителей, которые независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1С4алкокси;
    в приготовлении лекарственного средства для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства или для предупреждения нейродегенерации.
  56. 56. Применение по п.55 для стимулирования роста поврежденных периферических нервов.
  57. 57. Применение по п.55, где неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из периферических невропатий и неврологических патологий, связанных с нейродегенерацией.
  58. 58. Применение по п.55, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Альцгеймера.
  59. 59. Применение по п.55, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является болезнь Паркинсона.
  60. 60. Применение по п.55, где неврологическим расстройством, связанным с нейродегенерацией, является боковой амиотрофический склероз.
  61. 61. Применение по п.55, где Ζ и К! являются липофильными группами.
  62. 62. Применение по п.55, где соединение выбрано из
EA199700361A 1995-06-07 1996-06-05 Применение новых нейротрофных соединений для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства и для предупреждения нейродегенерации и в приготовлении лекарственного средства EA002774B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/479,436 US5614547A (en) 1995-06-07 1995-06-07 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US08/650,461 US5859031A (en) 1995-06-07 1996-05-21 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
PCT/US1996/009701 WO1996040633A1 (en) 1995-06-07 1996-06-05 Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700361A1 EA199700361A1 (ru) 1998-10-29
EA002774B1 true EA002774B1 (ru) 2002-08-29

Family

ID=27046243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700361A EA002774B1 (ru) 1995-06-07 1996-06-05 Применение новых нейротрофных соединений для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства и для предупреждения нейродегенерации и в приготовлении лекарственного средства

Country Status (33)

Country Link
US (9) US5859031A (ru)
EP (3) EP1433781B1 (ru)
JP (3) JP3561843B2 (ru)
KR (1) KR100592604B1 (ru)
CN (2) CN1331853C (ru)
BG (2) BG103977A (ru)
BR (1) BR9608444A (ru)
CA (1) CA2206799C (ru)
CH (1) CH688775A5 (ru)
CZ (2) CZ292529B6 (ru)
DE (1) DE19680256C2 (ru)
DK (2) DK176169B1 (ru)
EA (1) EA002774B1 (ru)
EE (2) EE200000317A (ru)
ES (1) ES2131457B1 (ru)
FI (1) FI964328A (ru)
GB (1) GB2305176B (ru)
GR (1) GR3035326T3 (ru)
HK (3) HK1013287A1 (ru)
HU (1) HUP0400694A3 (ru)
IL (2) IL121621A0 (ru)
LU (1) LU88833A1 (ru)
LV (1) LV11991B (ru)
NO (2) NO317447B1 (ru)
NZ (2) NZ510086A (ru)
PL (1) PL323300A1 (ru)
RU (1) RU2000105120A (ru)
SE (3) SE523522C2 (ru)
SG (3) SG94722A1 (ru)
SI (1) SI9620091B (ru)
SK (1) SK158597A3 (ru)
TR (1) TR199701504T1 (ru)
WO (1) WO1996040633A1 (ru)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5898029A (en) * 1994-04-12 1999-04-27 The John Hopkins University Direct influences on nerve growth of agents that interact with immunophilins in combination with neurotrophic factors
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5696135A (en) * 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US6509477B1 (en) 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6291510B1 (en) 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5794887A (en) 1995-11-17 1998-08-18 Komerath; Narayanan M. Stagnation point vortex controller
JP3089350B2 (ja) 1995-11-20 2000-09-18 ギルフォード ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド シクロフィリンロタマーゼ活性の阻害剤
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity
US6218424B1 (en) * 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5786378A (en) * 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5811434A (en) * 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5780484A (en) * 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5840736A (en) * 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
NZ336386A (en) 1996-12-31 2001-09-28 Guilford Pharm Inc An urea or carbamate derivative of heterocyclic thioester useful for effecting neuronal activity
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
ZA98825B (en) * 1997-02-27 1998-10-19 Guilford Pharm Inc Method of using neurotrophic carbamates and ureas
US5846979A (en) 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US20010049381A1 (en) * 1997-06-04 2001-12-06 Gpl Nil Holdings, Inc., Pyrrolidine derivative hair growth compositions and uses
US6852496B1 (en) 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US6268384B1 (en) 1997-08-29 2001-07-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds possessing neuronal activity
DE19742263A1 (de) * 1997-09-25 1999-04-01 Asta Medica Ag Neue spezifische Immunophilin-Liganden als Antiasthmatika, Antiallergika, Antirheumatika, Immunsuppressiva, Antipsoriatika, Neuroprotektiva
US5968921A (en) 1997-10-24 1999-10-19 Orgegon Health Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
GB9804426D0 (en) * 1998-03-02 1998-04-29 Pfizer Ltd Heterocycles
WO1999062511A1 (en) 1998-06-02 1999-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic difluoroamide agents
BR9815920A (pt) * 1998-06-03 2001-02-20 Gpi Nil Holding Inc Compostos aza-heterocìclicos usados para tratar distúrbios neurológicos e queda de cabelo
WO1999062880A1 (en) 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
EP1842845B1 (en) * 1998-06-03 2014-07-16 GliaMed, Inc. Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
WO1999062888A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
US6331537B1 (en) * 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
KR20010071920A (ko) 1998-07-17 2001-07-31 개리 이. 프라이드만 뉴우런 성장 및 연장을 자극하는 화합물, 조성물 및 방법
GB9815880D0 (en) 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US6337340B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) * 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6335348B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Nitrogen-containing linear and azepinyl/ compositions and uses for vision and memory disorders
AU5555699A (en) * 1998-08-14 2000-03-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Compositions and uses for vision and memory disorders
US7265150B1 (en) * 1998-08-14 2007-09-04 Gpi Nil Holdings Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
JP4708567B2 (ja) * 1998-12-03 2011-06-22 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環化合物のカルボン酸およびカルボン酸アイソスター
WO2000046181A1 (en) * 1999-02-03 2000-08-10 Schering Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors
US6284779B1 (en) 1999-02-03 2001-09-04 Schering Aktiiengesellschaft Heteroaromatic compounds
JP2003503484A (ja) * 1999-07-06 2003-01-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アミノアルキル誘導体
JP2003503479A (ja) * 1999-07-06 2003-01-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ置換化グリシン誘導体
AU5606400A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
AU5483500A (en) * 1999-07-09 2001-01-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
HUP0202249A3 (en) * 1999-07-09 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharm Inc Neurotrophic pyrrolidines and piperidines, compositions containing them and use of the compounds
US6734211B1 (en) 1999-07-09 2004-05-11 Oregon Health & Sciences University Compositions and methods for promoting nerve regeneration
US6593292B1 (en) 1999-08-24 2003-07-15 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
MXPA02002578A (es) 1999-09-08 2002-10-23 Guilford Pharm Inc Compuestos de union a ciclofilina no peptidicos, y su uso.
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
ES2269206T3 (es) * 1999-11-12 2007-04-01 Alcon, Inc. Ligandos de neurofilina para tratar trastornos oculares.
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
DOP2000000107A (es) 1999-12-01 2002-09-16 Agouron Pharmaceutical Inc Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
ATE319712T1 (de) 1999-12-21 2006-03-15 Mgi Gp Inc Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
BR0115715A (pt) 2000-11-28 2004-02-03 Wyeth Corp Análise de expressão de ácidos nucleìcos e polipeptìdeos úteis na diagnose e tratamento de câncer da próstata
KR100445781B1 (ko) * 2000-11-30 2004-08-25 국제약품공업주식회사 (ｓ)-1-아세틸-2-피롤리딘카복스아미드의 제조방법
CA2435829A1 (en) 2001-01-25 2002-08-01 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
EP1392639B1 (en) 2001-05-03 2008-09-17 Galileo Laboratories, Inc. Pyruvate derivatives
US6608196B2 (en) 2001-05-03 2003-08-19 Galileo Pharmaceuticals, Inc. Process for solid supported synthesis of pyruvate-derived compounds
US6593362B2 (en) 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
EP1404325A2 (en) * 2001-05-29 2004-04-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Method for treating nerve injury caused by surgery
US20040147433A1 (en) * 2001-06-14 2004-07-29 Marcus Keep Neuroimmunophilins for selective neuronal radioprotection
CN1240691C (zh) 2001-12-06 2006-02-08 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代五元氮杂环类化合物及其预防和治疗神经退行性疾病的用途
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
GB0410101D0 (en) * 2004-05-06 2004-06-09 Leuven K U Res & Dev Parkinson's disease
US20060069008A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Sanjay Mistry Treatment of neurological deficits in the striatum or substanta nigra pars compacta
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens
CN101610751B (zh) 2006-12-20 2012-03-21 大正制药株式会社 脱发症的预防或治疗剂
EP2242838A1 (en) * 2007-12-17 2010-10-27 GliaMed, Inc. Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells
DE102008060549A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Wirkstoff-Peptid-Konstrukt zur extrazellulären Anreicherung
US20100317711A1 (en) * 2008-12-17 2010-12-16 Gliamed, Inc. Stem-like cells and method for reprogramming adult mammalian somatic cells
WO2011143400A2 (en) 2010-05-13 2011-11-17 The Regents Of The University Of California Method and composition for inducing human pluripotent stem cells
TWI534142B (zh) 2011-03-15 2016-05-21 大正製藥股份有限公司 Azole derivatives
CN107158445B (zh) 2012-05-29 2021-01-15 3M创新有限公司 包括聚合物泡沫和中间体的吸收制品
EP2705856A1 (en) 2012-09-07 2014-03-12 Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen e.V. Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
CN103044338B (zh) * 2012-12-12 2016-08-03 天津医科大学总医院 miR-21小分子抑制剂及应用
GB201518950D0 (en) * 2015-10-27 2015-12-09 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compound

Family Cites Families (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US539138A (en) * 1895-05-14 Attachment for plug-tobacco cutters
US3810884A (en) 1970-11-17 1974-05-14 Schering Corp 1-adamantyl-2-carboxy-azacyclic compounds
US3917840A (en) 1970-11-17 1975-11-04 Schering Corp Compositions and methods for treating parkinsonism
US3795738A (en) 1972-12-26 1974-03-05 Abbott Lab Use of l-propyl l-leucyl glycine amide to treat parkinson's disease
US4052511A (en) 1976-02-13 1977-10-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxyacylproline derivatives
US4070361A (en) 1977-04-21 1978-01-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Mercaptoalkylsulfonyl proline and pipecolic acid and esters thereof
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4321269A (en) 1980-04-07 1982-03-23 Sandoz, Inc. 1-(3-Halo-1,2-dioxopropyl)-cycloamine compositions and use
US4390695A (en) * 1980-06-23 1983-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4310461A (en) * 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4578474A (en) * 1980-06-23 1986-03-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4950649A (en) * 1980-09-12 1990-08-21 University Of Illinois Didemnins and nordidemnins
EP0048159A3 (en) * 1980-09-17 1982-05-12 University Of Miami Novel carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides as antihypertensive agents
US5348944A (en) * 1980-10-23 1994-09-20 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides
LU88621I2 (fr) * 1980-10-23 1995-09-01 Schering Corp Sandopril
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
ZA826022B (en) * 1981-08-21 1983-08-31 Univ Miami Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides
US4766110A (en) * 1981-08-21 1988-08-23 Ryan James W Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides
DE3205195A1 (de) 1982-02-13 1983-08-25 Bayer Ag, 5090 Leverkusen N-oxalylderivate von n-methylcarbamaten, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
EP0088350B1 (en) * 1982-03-08 1985-02-20 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4431644A (en) * 1982-03-08 1984-02-14 Schering Corporation Antihypertensive agents
AU563282B2 (en) * 1982-09-13 1987-07-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrrolidino and piperidino derivatives and condensed derivatives thereof
US4574079A (en) * 1983-05-27 1986-03-04 Gavras Haralambos P Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites
US4501901A (en) 1983-09-19 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for making substituted prolines
US4604402A (en) 1984-03-30 1986-08-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Hydroxy substituted ureido amino and imino acids
US4593102A (en) * 1984-04-10 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position
JPH0660152B2 (ja) 1985-02-09 1994-08-10 日本臓器製薬株式会社 新規オキサルル酸誘導体及び該化合物を含有する血糖低下剤
DE3508251A1 (de) * 1985-03-08 1986-09-11 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Dipeptide
CN86101850A (zh) * 1985-03-22 1987-02-04 森得克斯(美国)有限公司 N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途
US4762821A (en) 1985-03-22 1988-08-09 Syntex (U.S.A.) Inc. N',N"-dialkylguanidino dipeptides
US4649147A (en) 1985-07-08 1987-03-10 G. D. Searle & Co. Treating elastin degradation with 1-(alkenoyl)azacycloalkyl carboxylic acids and derivatives
DE3774975D1 (de) * 1986-09-10 1992-01-16 Syntex Inc Selektive amidinierung von diaminen.
IT1206078B (it) * 1987-06-03 1989-04-14 Polifarma Spa Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico
US4912231A (en) 1987-06-15 1990-03-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (trans)-4-phenyl-L-proline derivatives
US5187156A (en) * 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
IL90872A0 (en) * 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
DE3931051A1 (de) * 1988-09-22 1990-03-29 Hoechst Ag Salze von herbizid-saeuren mit langkettigen stickstoffbasen
EP0378318A1 (en) * 1989-01-11 1990-07-18 Merck & Co. Inc. Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates
EP0672648B1 (en) * 1989-04-15 1998-09-23 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Threo (2R,3S)-3-amino-2-hydroxypentanoic acid and threo (2R,3S)-3-(p-methoxy-benzyloxycarbonyl/FMOC) amino-2-hydroxy-pentanoic acid
US5359138A (en) * 1989-04-15 1994-10-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Poststatin and related compounds or salts thereof
US5164525A (en) * 1989-06-30 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates
NZ234883A (en) * 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB8922026D0 (en) * 1989-09-29 1989-11-15 Pharma Mar Sa Novel anti-viral and cytotoxic agent
US5115098A (en) * 1990-02-28 1992-05-19 President And Fellows Of Harvard College End-blocked peptides inhibiting binding capacity of gp120
JPH04211648A (ja) * 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd ケト酸アミド誘導体
DE4015255A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
JPH06500561A (ja) * 1990-08-24 1994-01-20 ジ・アップジョン・カンパニー 遷移状態模擬体としてのアミノポリオール含有ペプチド
WO1992004370A1 (en) * 1990-08-29 1992-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modified di- and tripeptidyl immunosuppressive compounds
GB2247456A (en) * 1990-09-03 1992-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPH04149166A (ja) * 1990-10-12 1992-05-22 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ケト酸アミド誘導体
WO1992016501A1 (en) * 1991-03-20 1992-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease
IT1245712B (it) * 1991-04-09 1994-10-14 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
HUT70259A (en) * 1991-05-08 1995-09-28 Vertex Pharma Rfkbp: a novel isomerase and papamycin/fk506 binding protein
ES2137186T3 (es) * 1991-05-09 1999-12-16 Vertex Pharma Nuevos compuestos inmunosupresores.
US5620971A (en) 1991-05-09 1997-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Biologically active acylated amino acid derivatives
MX9202466A (es) * 1991-05-24 1994-06-30 Vertex Pharma Compuestos inmunosupresores novedosos.
JPH05178824A (ja) * 1991-08-05 1993-07-20 Takeda Chem Ind Ltd アスパラギン誘導体およびその用途
ZA927782B (en) * 1991-10-11 1993-04-28 Ciba Geigy Novel herbicides.
AU2803692A (en) * 1991-10-11 1993-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isolation of an mr 52,000 fk506 binding protein and molecular cloning of a corresponding human cdna
ZA929869B (en) * 1991-12-20 1994-06-20 Syntex Inc Hiv protease inhibitors
CA2091194A1 (en) * 1992-04-08 1993-10-09 Richard D. Connell 2-oxo-ethyl derivatives as immunosuppressants
AU4388893A (en) * 1992-05-20 1993-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method of detecting tissue-specific FK506 binding protein messenger RNAs and uses thereof
IT1254373B (it) * 1992-05-29 1995-09-14 Eteroprostanoidi, procedimento per la loro preparazione e loro impiegoterapeutico.
US5334719A (en) * 1992-06-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
US5589499A (en) 1992-11-25 1996-12-31 Weth; Gosbert Dopaminergic agents for the treatment of cerebral and peripheral blood flow disorders
WO1994013629A1 (en) * 1992-12-11 1994-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease
DE4302860A1 (de) * 1993-01-22 1994-08-04 Chemie Linz Deutschland N-Cyclische und N,N'dicyclische Harnstoffe
US5385918A (en) * 1993-02-09 1995-01-31 Miles Inc. Aminomethylene-peptides as immunosuppressants
US5252579A (en) * 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
US5319098A (en) * 1993-05-18 1994-06-07 Celgene Corporation Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline
US5798355A (en) 1995-06-07 1998-08-25 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity
IT1270882B (it) * 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
DK0677039T3 (da) * 1993-11-04 1999-09-27 Abbott Lab Cyclobutanderivater som squalen-syntetase- og protein-farnesyltransferaseinhibitorer
DE69431359T2 (de) 1993-12-02 2003-07-31 Merrell Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Prolyl-endopeptidaseinhibitoren
ES2139195T3 (es) * 1994-03-07 2000-02-01 Vertex Pharma Derivados de sulfonamidas como inhibidores de la aspartil-proteasa.
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5856116A (en) * 1994-06-17 1999-01-05 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1 beta converting enzyme
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
ATE299145T1 (de) * 1994-08-18 2005-07-15 Ariad Gene Therapeutics Inc Neues multimerisierendes reagenz
DE4438859C2 (de) * 1994-11-02 1996-12-12 Siemens Ag Verfahren zur Analyse von Prozeßdaten einer technischen Anlage
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5621108A (en) * 1994-12-05 1997-04-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Processes and intermediates for preparing macrocycles
IES70127B2 (en) * 1995-04-07 1996-10-30 Faircove Systems A method and apparatus for texturing surfaces and articles produced thereby
US5726184A (en) * 1995-05-19 1998-03-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetralin compounds with improved MDR activity
US5696135A (en) 1995-06-07 1997-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Inhibitors of rotamase enzyme activity effective at stimulating neuronal growth
US6291510B1 (en) * 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US20020013344A1 (en) * 1995-10-31 2002-01-31 Joseph P. Steiner Rotamas enzyme activity inhibitors
US6509477B1 (en) * 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5614547A (en) 1995-06-07 1997-03-25 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme
US7056935B2 (en) * 1995-06-07 2006-06-06 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US20020042377A1 (en) * 1995-06-07 2002-04-11 Steiner Joseph P. Rotamase enzyme activity inhibitors
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5786378A (en) 1996-09-25 1998-07-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5840736A (en) 1996-11-13 1998-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5811434A (en) 1996-11-13 1998-09-22 Vertex Pharmacueticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5780484A (en) 1996-11-13 1998-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods for stimulating neurite growth with piperidine compounds
US5721256A (en) 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US6331537B1 (en) * 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
JP4149166B2 (ja) 2002-01-08 2008-09-10 東京エレクトロン株式会社 処理システム及び処理方法
ES2350837T3 (es) * 2003-05-01 2011-01-27 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de pirazol-amida sustituidos con arilo útiles como inhibidores de quinasas.

Also Published As

Publication number Publication date
NO317447B1 (no) 2004-11-01
US20100145071A1 (en) 2010-06-10
SE523522C2 (sv) 2004-04-27
SE9604098L (sv) 1996-12-08
MX9706714A (es) 1997-11-29
SI9620091A (sl) 1998-12-31
US20080076817A1 (en) 2008-03-27
EP0992492B1 (en) 2004-08-25
HK1022307A1 (en) 2000-12-29
WO1996040633A1 (en) 1996-12-19
FI964328A (fi) 1996-12-30
TR199701504T1 (xx) 1998-03-21
NO20035643D0 (no) 2003-12-17
CA2206799C (en) 2005-12-27
DK125796A (da) 1996-12-19
AU6106296A (en) 1996-12-30
EP0769006A4 (ru) 1997-05-28
US20110218343A1 (en) 2011-09-08
CZ292529B6 (cs) 2003-10-15
JP3561843B2 (ja) 2004-09-02
US5859031A (en) 1999-01-12
ES2131457A1 (es) 1999-07-16
DK176169B1 (da) 2006-11-13
DE19680256C2 (de) 2003-04-30
US20050272780A1 (en) 2005-12-08
NO974213D0 (no) 1997-09-12
SE0400359D0 (sv) 2004-02-17
LU88833A1 (de) 1997-01-15
CN1542001A (zh) 2004-11-03
JP4051651B2 (ja) 2008-02-27
SE9604098D0 (sv) 1996-11-08
SG99293A1 (en) 2003-10-27
JP2000169444A (ja) 2000-06-20
NZ310292A (en) 2001-04-27
HUP0400694A3 (en) 2009-11-30
SE0400359L (sv) 2004-02-17
SG94722A1 (en) 2003-03-18
LV11991B (en) 1998-07-20
PL323300A1 (en) 1998-03-16
EP0992492A1 (en) 2000-04-12
US7960570B2 (en) 2011-06-14
US20040049046A1 (en) 2004-03-11
SI9620091B (sl) 2011-08-31
BR9608444A (pt) 1999-01-05
EE200000317A (et) 2001-06-15
GB2305176B (en) 1999-12-22
US5795908A (en) 1998-08-18
US7652060B2 (en) 2010-01-26
EP1433781A1 (en) 2004-06-30
NO974213L (no) 1997-12-04
EP0769006A1 (en) 1997-04-23
JP2000503626A (ja) 2000-03-28
CH688775A5 (de) 1998-03-13
FI964328A0 (fi) 1996-10-28
EP1433781B1 (en) 2010-02-24
JP2000204048A (ja) 2000-07-25
CN1331853C (zh) 2007-08-15
EP0769006B1 (en) 2000-11-08
EA199700361A1 (ru) 1998-10-29
NZ510086A (en) 2003-03-28
CN1187188A (zh) 1998-07-08
IL121621A (en) 2006-08-20
DK199901519A (da) 1999-10-22
KR100592604B1 (ko) 2006-06-23
SE527193C2 (sv) 2006-01-17
BG102071A (en) 1998-09-30
CN1178912C (zh) 2004-12-08
CA2206799A1 (en) 1996-12-19
US7282510B2 (en) 2007-10-16
LV11991A (lv) 1998-03-20
IL121621A0 (en) 1998-02-08
CZ295106B6 (cs) 2005-05-18
GR3035326T3 (en) 2001-04-30
BG103977A (en) 2000-11-30
SE9903136D0 (sv) 1999-09-06
SG94343A1 (en) 2003-02-18
GB2305176A (en) 1997-04-02
ES2131457B1 (es) 2000-04-01
GB9624257D0 (en) 1997-01-08
HUP0400694A2 (hu) 2004-06-28
RU2000105120A (ru) 2002-01-20
HK1013287A1 (en) 1999-08-20
HK1071131A1 (en) 2005-07-08
CZ233097A3 (en) 1997-12-17
EE9700335A (et) 1998-06-15
KR20030096436A (ko) 2003-12-31
DE19680256T1 (de) 1997-06-19
SE9903136L (sv) 1999-09-06
US6500959B1 (en) 2002-12-31
AU703118B2 (en) 1999-03-18
SK158597A3 (en) 1998-09-09
US6140357A (en) 2000-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002774B1 (ru) Применение новых нейротрофных соединений для стимулирования роста и регенерации нейронов, для лечения неврологического расстройства и для предупреждения нейродегенерации и в приготовлении лекарственного средства
RU2186770C2 (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
WO1996040633A9 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
EA002982B1 (ru) Гетероциклические тиоэфиры и кетоны
EA001481B1 (ru) Ингибиторы ротамазной ферментативной активности
WO2000010553A2 (en) Carbamate and urea compositions and neurotrophic uses
RU2269514C2 (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
AU703118C (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
TWI252226B (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
GB2324527A (en) Non-immunosuppressant rotamase inhibitors
IL134562A (en) Pyrrolidine carboxylic acid derivatives and methods for their preparation
MXPA97006714A (en) Small molecula inhibitors of the activity of enzima rotam
CA2352900A1 (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
AU3506299A (en) Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU