EA002982B1 - Гетероциклические тиоэфиры и кетоны - Google Patents

Гетероциклические тиоэфиры и кетоны Download PDF

Info

Publication number
EA002982B1
EA002982B1 EA199900182A EA199900182A EA002982B1 EA 002982 B1 EA002982 B1 EA 002982B1 EA 199900182 A EA199900182 A EA 199900182A EA 199900182 A EA199900182 A EA 199900182A EA 002982 B1 EA002982 B1 EA 002982B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dimethyl
phenyl
oxopentanoyl
acid
propyl
Prior art date
Application number
EA199900182A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900182A1 (ru
Inventor
Джая-Хи Лай
Грегори С Хэмилтон
Original Assignee
Джи-Пи-Ай Эн-Ай-Эл Холдингз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Джи-Пи-Ай Эн-Ай-Эл Холдингз, Инк. filed Critical Джи-Пи-Ай Эн-Ай-Эл Холдингз, Инк.
Publication of EA199900182A1 publication Critical patent/EA199900182A1/ru
Publication of EA002982B1 publication Critical patent/EA002982B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к нейротрофическим гетероциклическим тиоэфирам и кетонам с низкой молекулярной массой и небольшим размером молекулы, обладающим сродством к иммунофилинам типа FKBP, и к их применению в качестве ингибиторов ферментативной активности, ассоциированной с иммунофилиновыми белками, в частности в качестве ингибиторов ферментативной активности пептидилпролилизомеразы или ротамазы.

Description

Настоящее изобретение относится к нейротрофическим гетероциклическим тиоэфирам и кетонам с низкой молекулярной массой и небольшим размером молекулы, обладающим сродством к иммунофилинам типа ЕКВР, и их применению в качестве ингибиторов ферментативной активности, ассоциированной с иммунофилиновыми белками, в частности, в качестве ингибиторов ферментативной активности пептидилпролилизомеразы или ротамазы.
2. Описание уровня техники.
Термин иммунофилин относится к ряду белков, которые служат рецепторами основных иммунодепрессивных лекарственных средств, циклоспорина А (СбА), ТК506 и рапамицина. Известными классами иммунофилинов являются циклофилины и ТК506-связывающие белки, или ЕКБР. Циклоспорин А связывается с циклофилином А, тогда как ЕК506 и рапамицин связываются с ЕКВР12. Эти комплексы, образованные иммунофилином и лекарственным средством, задействованы в целом ряде внутриклеточных систем сигнальной трансдукции, в особенности в иммунной и нервной системах.
Известно, что иммунофилины обладают пептидилпролилизомеразной (ΡΡΙ), или ротамазной, ферментативной активностью. Установлено, что ротамазная ферментативная активность участвует в катализе взаимного превращения цис- и транс-изомеров пептида и белковых субстратов иммунофилиновых белков.
Иммунофилины были впервые открыты и изучены в иммунной ткани. Сначала специалисты предполагали, что ингибирование ротамазной активности иммунофилинов приводит к ингибированию пролиферации Т-клеток, что в свою очередь вызывает иммунодепрессивную активность, свойственную иммунодепрессивным лекарственным средствам, таким как циклоспорин А, ЕКВР и рапамицин. Дальнейшие исследования показали, что само по себе ингибирование ротамазной активности не приводит к иммунодепрессивной активности (§с11ге1Ьег е! а1., 8с1епсе, 1990, νοί. 250, рр. 556-559). Вместо этого иммунодепрессия, по-видимому, происходит вследствие образования комплекса иммунодепрессивного лекарственного средства и иммунофилина. Было показано, что способ действия комлексов иммунофилина и лекарственного средства обусловлен их взаимодействием с тройными белками-мишенями (БсйтеФет е! а1., Се11, 1991, νο1. 66, рр. 807-815). Комплексы, образованные лекарственным средством и иммунофилином (такие как ЕКВР-ЕК506 и ЕКВРСбА), связываются с ферментом кальцинейри ном, ингибируя передачу сигнала рецепторов Тклеток, что приводит к пролиферации Т-клеток. Комплекс, образованный иммунофилином и лекарственным средством - ЕКВР и рапамицином, взаимодействует аналогичным образом с белком КАЕТ1/ЕКАР и подавляет передачу сигнала от рецептора 1Ь-2.
Обнаружено, что иммунофилины присутствуют в высоких концентрациях в центральной нервной системе, где их количество в 10-50 раз больше, чем в иммунной системе. В нервных тканях иммунофилины, по-видимому, оказывают влияние на синтез оксида азота, выделение нейромедиаторов и процесс роста нейрона.
Найдено, что пикомолярные концентрации иммунодепрессанта, такого как ЕК506 и рапамицин, стимулируют рост аксонов в клетках РС12 и чувствительных нейронах, а именно, в клетках спинномозговых узлов (РВОб) (ЬуопБ е! а1., Ргос. о£ Иаб. Асаб. 8с1., 1994, νο1. 91, рр. 3191-3195). В экспериментах, проводимых на целых животных, было показано, что ЕК506 стимулирует регенерацию нерва после повреждения лицевого нерва.
Удивительным оказался тот факт, что некоторые соединения с высоким сродством к ЕКВР, являются мощными ингибиторами ротамазы и обладают превосходным нейротрофическим действием. Более того, у этих ингибиторов ротамазы отсутствует иммунодепрессивная активность. Из этих наблюдений следует, что ингибиторы ротамазы можно использовать при лечении различных периферических невропатий и для усиления процесса возобновления роста нейронов в центральной нервной системе (ЦНС). Исследования показали, что причиной нейродегенеративных расстройств, таких как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз (БАС), может служить потеря или снижение доступности нейротрофического вещества, специфичного для конкретной популяции нейронов, пораженных заболеванием.
Выявлено несколько нейротрофических факторов, воздействующих на специфичные популяции нейронов в центральной нервной системе. Например, было высказано предположение, что болезнь Альцгеймера возникает в результате уменьшения содержания или потери фактора роста нервной ткани (ФРН). Поэтому было предложено лечить пациентов, страдающих старческой деменцией Альцгеймеровского типа (СДАТ), экзогенным фактором роста нервной ткани или другими нейротрофическими белками, такими как мозговой фактор роста, глиальный фактор роста, цилиарный нейротрофический фактор и нейротропин-3, чтобы увеличить выживаемость деградирующих популяций нейронов.
Клиническое применение этих белков для различных неврологических болезненных состояний затруднено сложностями введения и биологической доступности крупных белков к мишеням нервной системы. Напротив, иммунодепрессивные лекарственные средства с нейротрофической активностью обладают относительно небольшими размерами и проявляют превосходную биологическую доступность и специфичность. Однако при постоянном введении иммунодепрессивные лекарственные средства проявляют ряд потенциально серьезных побочных эффектов, в том числе нефротоксичность, такую как нарушение гломерулярной фильтрации и необратимый интерстициальный фиброз (Корр е! а1., I. Ат. 8ос. №рго1., 1991, 1:162); неврологические нарушения, такие как непроизвольные треморы, или неспецифическая церебральная стенокардия, такая как нелокализованные головные боли (Эе Огоеп е! а1., N. ЕпД. 1. Меб., 1987, 317: 861)); и сосудистая гипертензия с проистекающими от нее осложнениями (Кайап е! а1., N. ЕпД. 1. Меб., 1989, 321:1725).
Для того чтобы предотвратить побочные эффекты, ассоциированные с применением иммунодепрессивных соединений, согласно настоящему изобретению предложены неиммунодепрессивные соединения, содержащие ингибиторы ротамазы ЕКВР, имеющие небольшие молекулы, предназначенные для усиления отрастания аксонов и активирования и регенерации роста нейронов при различных невропатологических состояниях, при которых может быть облегчено восстановление нейронов, в том числе при повреждении периферических нервов, вызванном физической травмой или болезненным состоянием, таким как диабет; при физическом повреждении центральной нервной системы (спинного или головного мозга); при повреждении головного мозга, связанном с инсультом; при неврологических расстройствах, связанных с нейродегенерацией, таких как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера (СДАТ) и боковой амиотрофический склероз.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к нейротрофическим соединениям с низкой молекулярной массой и небольшим размером молекулы, обладающим сродством к иммунофилинам типа ЕКВР. Связанные с такими белками, нейротрофические соединения являются мощными ингибиторами ферментативной активности, ассоциированной с иммунофилиновыми белками, в частности, ферментативной активности пептидилпролилизомеразы, или ротамазы. Ключевым отличительным признаком соединений по настоящему изобретению является то, что они не проявляют никакой значительной иммунодепрессивной активности в дополнение к их нейротрофической активности.
Конкретно настоящее изобретение относится к соединению формулы II
или его фармацевтически приемлемой соли, где п равно 1 или 2;
Х представляет собой О или 8;
Ζ выбран из группы, состоящей из 8, СН2 и СНК;
К.1 представляет собой нормальный или разветвленный С1-С5алкил, замещенный по одному или более чем одному положению Аг1);
К2 выбран из группы, состоящей из нормального или разветвленного С3-С5алкила, С5С7циклоалкила иАг!;
Αη представляет собой фенил, пиридил, флуоренил, тиоиндолил, нафтил или бифенил, где указанный Αη не замещен или замещен по одному или более чем одному положению галогено, трифторметилом, метокси или их смесью.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей
1) эффективное количество соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли и
2) фармацевтически приемлемый носитель.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу нейронального воздействия у животного, при котором животному вводят эффективное количество соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли.
Краткое описание фигур
Фиг. 1(А) представляет собой типичную микрофотографию необработанных чувствительных нейронов;
фиг. 1(В) - типичную микрофотографию активированного соединением 1 (10 пМ) выроста аксонов в чувствительных нейронах;
фиг. 1(С) - типичную микрофотографию активированного соединением 1 (1 нМ) выроста аксонов в чувствительных нейронах;
фиг. 1(Ό) - типичную микрофотографию активированного соединением 1 (1 мкМ) выроста аксонов в чувствительных нейронах;
фиг. 2(А) - типичную микрофотографию необработанных чувствительных нейронов;
фиг. 2(В) - типичную микрофотографию активированного соединением 9 (10 пМ) выроста аксонов в чувствительных нейронах;
фиг. 2(С) - типичную микрофотографию активированного соединением 9 (1 нМ) выроста аксонов в чувствительных нейронах;
фиг. 2(Ό) - типичную микрофотографию активированного соединением 9 (100 нМ) выроста аксонов в чувствительных нейронах;
фиг. 3(А) - типичную микрофотографию необработанных чувствительных нейронов;
фиг. 3(В) - типичную микрофотографию активированного соединением 10 (10 пМ) выроста аксонов в чувствительных нейронах;
фиг. 3(С) - типичную микрофотографию активированного соединением 9 (1 нМ) выроста аксонов в чувствительных нейронах;
фиг. 3(Ό) - типичную микрофотографию активированного соединением 9 (100 нМ) выроста аксонов в чувствительных нейронах;
фиг. 4 - количественную оценку восстановления ТН-положительных дофаминергических нейронов в полосатом теле животных, получающих соединения 1, 9 и 10.
Подробное описание изобретения
Определения
Алкил относится к разветвленной или нормальной насыщенной углеводородной цепи, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и им подобные, если не указано особо.
Алкокси относится к группе -ОК, где К представляет собой алкил, как он определен выше. Предпочтительно К представляет собой разветвленную или нормальную насыщенную углеводородную цепь, содержащую от 1 до 3 атомов углерода.
Галогено, если не указано особо, относится к фторо, хлоро, бромо или йодо.
Изомеры представляют собой разные соединения, которые имеют одинаковую молекулярную формулу. Стереоизомеры представляют собой изомеры, которые различаются только тем, как атомы расположены в пространстве. Энантиомеры представляют собой пару стереоизомеров, которые являются несовместимыми зеркальными изображениями друг друга. Диастереоизомеры представляют собой стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга. Рацемическая смесь означает смесь, которая содержит равные части индивидуальных энантиомеров. Нерацемическая смесь представляет собой смесь, которая содержит неодинаковые части индивидуальных энантиомеров или стереоизомеров.
Фармацевтически приемлемая соль относится к соли соединений по изобретению, которая обладает требуемой фармакологической активностью и которая не является ни биологически, ни в другом отношении нежелательной. Примеры соли, которая может быть образована с органическими кислотами, включают в себя ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, полусульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, тиоционат, тозилат и ундеканоат. Примеры основной соли включают в себя соли аммония, соли щелочных металлов, такие как натриевые и калиевые соли, соли щелочно-земельных метал лов, такие как кальциевые и магниевые соли, соли, образованные с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, Νметил-Э-глюкамина, и соли, образованные с аминокислотами, такими как аргинин и лизин. Также основные азотсодержащие группы могут быть кватернизированы агентами, включающими в себя (низший алкил)галогениды, такие как метил-, этил-, пропил- и бутилхлориды, -бромиды и -иодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил-, диэтил-, дибутил- и диамилсульфаты; длинноцепочечные галогениды, такие как децил-, лаурил-, миристил- и стеарилхлориды, -бромиды и -иодиды; и аралкилгалогениды, такие как бензил- и фенетилбромиды.
Фенил относится к любому возможному изомерному фенильному радикалу, возможно однозамещенному или мультизамещенному заместителями, выбранными из группы, состоящей из алкила, алкокси-, гидрокси-, галогено- и галогеналкила.
Лечение относится к (1) предотвращению заболевания, расстройства или состояния у животного, которое может быть предрасположено к заболеванию, расстройству и/или состоянию, но еще не диагностировано как имеющее его;
(2) подавлению болезни, расстройства или состояния, т.е. остановки их развития; и (3) ослаблению болезни, расстройства или состояния, т.е. созданию условий для регрессии болезни, расстройства и/или состояния.
Соединения по изобретению
Нейротрофические РКВР-ингибирующие соединения по данному изобретению, имеющие низкую молекулярную массу и небольшой размер молекул, обладают сродством к иммунофилинам типа РКБР, таким как РКБР12. Обнаружено, что когда нейротрофические соединения по данному изобретению связываются с иммунофилином типа РКВР, то они ингибируют пептидилпролил цис-транс-изомеразную активность или ротамазную активность связывающего белка и неожиданно стимулируют рост аксонов.
Данное изобретение конкретно относится к соединениям формулы II /““ (СНг! η
или их фармацевтически приемлемой соли, где η равно 1 или 2;
Х представляет собой О или 8;
Ζ выбран из группы, состоящей из 8, СН2 и СНК1;
К1 представляет собой нормальный или разветвленный С1-С5алкил, замещенный по одному или более чем одному положению Ар;
Κ-2 выбран из группы, состоящей из нормального или разветвленного С3-С5алкила, С5С7 циклоалкила и Λ η:
Άη представляет собой фенил, пиридил, флуоренил, тиоиндолил, нафтил или бифенил, где указанный Λη не замещен или замещен по одному или более чем одному положению галогено, трифторметилом, метокси или их смесью.
Конкретные примеры этих воплощений изобретения представлены в табл. 1.
Таблица 1
№ η X Ζ К1 Й2
1 1 О СН2 3-Фенилпропил 1,1-Диметилпропил
2 1 О СН2 3-(3-Пиридил)пропил 1,1-Диметилпропил
3 1 О СН2 3-Фенилпропил трет-Бутил
4 1 О СН2 3-(3 -Пиридил)пропил трет-Бутил
5 1 О СН2 3-(3 -Пиридил)пропил Циклогексил
6 1 О СН2 3-(3 -Пиридил)пропил Циклопентил
7 1 О СН2 3-(3 -Пиридил)пропил Циклогептил
8 1 О СН2 2-(9-Флуоренил)этил 1,1-Диметилпропил
9 1 О 8 2-Фенетил 1,1-Диметилпропил
10 2 О 8 2-Фенетил 1,1-Диметилпропил
11 1 О 8 Метил(2-тиоиндол) 1,1 - Диметилпропил
12 1 О 8 2-Фенетил Циклогексил
13 2 О 8 2-Фенетил трет-Бутил
14 2 О 8 2-Фенетил Фенил
15 1 О СН2 3-(4-Метоксифенил)пропил 1,1-Диметилпропил
16 2 О СН2 4-(4-Метоксифенил)бутил 1,1-Диметилпропил
17 2 О СН2 4-Фенилбутил 1,1-Диметилпропил
18 2 О СН2 4-Фенилбутил Фенил
19 2 О СН2 4-Фенилбутил трет-Бутил
20 1 8 СН2 3-Фенилпропил 1,1-Диметилпропил
21 1 8 8 2-Фенетил 1,1-Диметилпропил
22 2 8 СН2 3-Фенилпропил 1,1-Диметилпропил
23 2 8 8 2-Фенетил 1,1-Диметилпропил
24 2 О СНК-! 3-Фенилпропил 1,1-Диметилпропил
25 2 О СНК-! 3-Фенилпропил Циклогексил
26 2 О СНК-! 3-Фенилпропил Фенил
27 2 О СНК-! 3-Фенилпропил 3,4,5-Триметоксифенил
28 1 О 8 2-Фенетил Циклопентил
29 2 О 8 3 -Фенилпропил трет-Бутил
30 1 О 8 3 -Фенилпропил 1,1-Диметилпропил
31 1 О 8 3 -(3-Пиридил)пропил 1,1-Диметилпропил
32 1 О 8 3 -Фенилпропил Циклогексил
33 1 О 8 4-Фенилбутил Циклогексил
34 1 О 8 4-Фенилбутил 1,1-Диметилпропил
35 1 О 8 3 -(3-Пиридил)пропил Циклогексил
36 1 О 8 3,3 - Дифенилпропил 1,1-Диметилпропил
37 1 О 8 3,3 - Дифенилпропил Циклогексил
38 1 О 8 3 -(4-Метоксифенил)пропил 1,1-Диметилпропил
39 2 О 8 4-Фенилбутил трет-Бутил
40 2 О 8 1,5 - Дифенил-3 -пентил 1,1-Диметилпропил
41 2 О 8 1,5-дифенил-3 -пентил Фенил
42 2 О 8 3 -(4-Метоксифенил)пропил 1,1-Диметилпропил
43 2 О 8 3 -(4-Метоксифенил)пропил Фенил
44 2 О 8 3-(1 -Нафтил)пропил 1,1-Диметилпропил
45 1 О 8 3,3 -ди(4-фтор)фенилпропил 1,1-Диметилпропил
46 1 О 8 4,4 -ди(4-Фтор) фенилбутил 1,1-Диметилпропил
47 1 О 8 3-(1 -Нафтил)пропил 1,1-Диметилпропил
48 1 О 8 2,2-Дифенилэтил 1,1-Диметилпропил
49 2 О 8 2,2-Дифенилэтил 1,1-Диметилпропил
50 2 О 8 3,3 - Дифенилпропил 1,1-Диметилпропил
51 1 О 8 3-(4-{Трифторметил}фенил)пропил 1,1-Диметилпропил
52 1 О 8 3 -(2-Нафтил)пропил 1,1-Диметилпропил
53 2 О 3 3-(1 -Нафтил)пропил 1,1-Диметилпропил
54 1 О 3 3-(3-Хлор)фенилпропил 1,1-Диметилпропил
55 1 О 3 3 -(3-{Трифторметил}-фенил)пропил 1,1-Диметилпропил
56 1 О 3 3 -(2-Бифенил)пропил 1,1-Диметилпропил
57 1 О 3 3 -(2-Фторфенил)пропил 1,1-Диметилпропил
58 1 О 3 3 -(3-Фторфенил)пропил 1,1-Диметилпропил
59 2 О 3 4-Фенилбутил 1,1-Диметилпропил
60 2 О 3 3 -Фенилпропил 1,1-Диметилпропил
61 1 О 3 3 -(2-Хлор)фенилпропил 1,1-Диметилпропил
62 2 О 3 3-(3-Хлор)фенилпропил 1,1-Диметилпропил
63 2 О 3 3 -(2-Фтор)фенилпропил 1,1-Диметилпропил
64 2 О 3 3 -(3-Фтор)фенилпропил 1,1-Диметилпропил
65 1 О 3 3-(3,4-Диметоксифенил)пропил 1,1-Диметилпропил
66 1 О СН2 3-Фенилпропил Циклогексил
67 1 О СН2 2-Фенилэтил трет-Бутил
68 2 О СН2 4-Фенилбутил Циклогексил
69 2 О СНВ1 2-Фенилэтил трет-Бутил
70 1 О СН2 3,3-ди(4-Фторфенил)пропил 1,1-Диметилпропил
71 2 О СН2 3-Фенилпропил 1,1-Диметилпропил
Наиболее предпочтительные примеры из табл. 1 называются следующим образом:
1) (23)-3,3-диметил-1-[2-(5-фенилпентаноил)пирролидинил] пентан-1,2-дион,
2) (2 3)-3,3 -диметил-1-[2-(5-(3 -пиридил) пентаноил)пирролидинил] пентан-1,2-дион,
3) (2 3)-2-(1 -оксо-5 -фенил)пентил-1-(3,3диметил-1,2-диоксобутил)пирролидин,
9) 2-фенил-1-этиловый эфир (23)-1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты,
10) 2-фенил-1-этиловый эфир 1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты,
11) 1-{2-[(бензо[Ь]тиофен-3-илметилтио) карбонил] пирролидинил}-3,3-диметилпентан-
1.2- дион,
12) 2-фенил-1-этиловый эфир (23)-1-(2циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты,
14) 2-фенил-1-этиловый эфир 1-(2-фенил-
1.2- диоксоэтил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты,
28) 2-фенил-1-этиловый эфир (23)-1-(1циклопентил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты
29) 3-фенил-1-пропиловый эфир 1-(3,3диметил-1,2-диоксобутил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты,
30) 3-фенил-1-пропиловый эфир (23)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты,
31) 3-(3-пиридил)-1-пропиловый эфир (23)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты,
32) 3-фенил-1-пропиловый эфир (23)-1-(2циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты,
33) 4-фенил-1-бутиловый эфир (23)-1-(2циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты,
34) 4-фенил-1-бутиловый эфир (23)-1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты,
35) 3-(3-пиридил)-1-пропиловый эфир (23)-1-(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты,
36) 3,3-дифенил-1-пропиловый эфир (23)1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты,
37) 3,3-дифенил-1-пропиловый эфир (23)1-(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты,
38) 3-(параметоксифенил)-1-пропиловый эфир (23)-1 -(3,3 -диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарботионовой кислоты,
39) 4-фенил-1-бутиловый эфир 1-(1,2диоксо-3,3-диметилбутил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты,
40) 1,5-дифенил-3-пентиловый эфир 1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты,
41) 1,5-дифенил-3-пентиловый эфир 1-(2фенил-1,2-диоксоэтил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты,
42) 3 -(параметоксифенил)-1-пропиловый эфир 1 -(1,2-диоксо-3,3 -диметилпентил)пиперидин-2-карботионовой кислоты,
43) 3 -(параметоксифенил)-1-пропиловый эфир 1-(2-фенил-1,2-диоксоэтил)пиперидин-2карботионовой кислоты,
44) 3-(1-нафтил)-1-пропиловый эфир 1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)пиперидин-2карботионовой кислоты,
45) 3,3 -ди(парафтор)фенил-1-пропиловый эфир (23)-1 -(3,3 -диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарботионовой кислоты,
46) 4,4-ди(парафторфенил)бутиловый эфир
1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты,
47) 3-(1-нафтил)-1-пропиловый эфир (28)-
1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты,
48) 2,2-дифенилэтиловый эфир (28)-1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты,
49) 2,2-дифенилэтиловый эфир (28)-1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты,
50) 3,3-дифенилпропиловый эфир 1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты,
51) 3-[4-(трифторметил)фенил]пропиловый эфир (28)-1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты,
52) 3-(2-нафтил)пропиловый эфир (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты,
53) 3-(1-нафтил)-1-пропиловый эфир 1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты,
54) 3-(3-хлорфенил)пропиловый эфир (28)1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты,
55) 3-[3-(трифторметил)фенил]пропиловый эфир (28)-1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты,
56) 3-(2-бифенил)пропиловый эфир (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты,
57) 3-(2-фторфенил)пропиловый эфир (28)1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты,
58) 3-(3-фторфенил)пропиловый эфир (28)1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты,
59) 4-фенилбутиловый эфир 1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты,
60) 3-фенилпропиловый эфир 1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты,
61) 3-(2-хлорфенил)пропиловый эфир (28)1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты,
62) 3-(3-хлорфенил)-1-пропиловый эфир 1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты,
63) 3-(2-фторфенил)пропиловый эфир 1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты,
64) 3-(3-фторфенил)пропиловый эфир 1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты,
65) 3-(3,4-диметоксифенил)пропиловый эфир (28)-1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2пирролидинкарботионовой кислоты,
66) (28)-2-( 1 -оксо-5-фенил)пентил-1-(2циклогексил-1,2-диоксоэтил)пирролидин,
67) 2-( 1 -оксо-4-фенил)-бутил-1-(3,3-диметил-1,2-диоксобутил)пирролидин,
68) 2-(1-оксо-6-фенил)-гексил-1-(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)пиперидин,
69) 2-{1-оксо-[2-{2'-фенил}этил]-4-фенил} бутил-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксобутил)пиперидин,
70) (28)-2-[5,5-ди(4-фторфенил)пентаноил]-1-(3,3 -диметил-1,2-пентандион)пирролидин,
71) 3,3 -диметил-1-[2-(5 -фенилпентаноил) пиперидино]-1,2-пентандион.
Соединения по данному изобретению обладают асимметрическими центрами и, таким образом, их можно получать в виде смесей стереоизомеров или в виде индивидуальных стереоизомеров. Индивидуальные стереоизомеры могут быть получены путем использования оптически активного исходного материала, путем разделения рацемической или не рацемической смеси промежуточного соединения на соответствующей стадии синтеза или путем разделения соединения формулы (I). Следует понимать, что индивидуальные стереоизомеры, также как и смеси (рацемические или не рацемические) стереоизомеров включены в объем настоящего изобретения. Соединения по данному изобретению обладают, по меньшей мере, одним асимметрическим центром и, таким образом, могут быть получены в виде смеси стереоизомеров или в виде индивидуальных К- и 8-стереоизомеров. Индивидуальные энантиомеры могут быть получены путем разделения рацемической или не рацемической смеси промежуточного соединения на соответствующей стадии синтеза. Следует понимать, что индивидуальные К- и 8стереоизомеры, также как и смеси стереоизомеров включены в объем настоящего изобретения. 8-стереоизомер является наиболее предпочтительным из-за его более высокой активности.
Способы использования соединений по изобретению
Соединения по настоящему изобретению обладают сродством к РК506-связывающему белку , в частности к РКВР12, который присутствует в головном мозге. Когда соединения по изобретению связываются с РКБР в головном мозге, то они проявляют превосходную нейротрофическую активность. Эта активность полезна при стимуляции поврежденных нейронов, активации нейронной регенерации, предотвращения нейродегенерации и лечения некоторых неврологических расстройств, которые, как известно, связаны с нейронной дегенерацией и периферическими невропатиями.
Кроме того, по упомянутым выше причинам настоящее изобретение относится к способу нейронального воздействия у животного, при котором животному вводят эффективное количество соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли.
В предпочтительном воплощении изобретения нейрональное воздействие выбрано из группы, состоящей из стимуляции поврежден ных нейронов, активации нейронной регенерации, предотвращения нейродегенерации и лечения неврологического расстройства.
Неврологические расстройства, которые можно лечить, включают в себя, но не ограничиваются ими, невралгию тройничного нерва; невралгию языко-глоточного нерва; паралич Белла; тяжелую миастению; мышечную дистрофию; боковой амиотрофический склероз; прогрессирующую мышечную атрофию; прогрессирующую бульбарную наследственную мышечную атрофию; синдромы грыжи межпозвоночного диска или опущения межпозвоночного диска; шейный спондилез; расстройства сплетений; синдромы сквозных повреждений грудной клетки; периферические невропатии, такие как невропатии, вызываемые отравлениями свинцом, дапсоном, укусами клещей, порфирией или синдромом Гийена-Барре-Штроля; болезнь Альцгеймера; и болезнь Паркинсона.
Соединения по настоящему изобретению особенно полезны для лечения неврологического расстройства, выбранного из группы, состоящей из периферической невропатии, вызванной физической травмой или болезненным состоянием, травмы головного мозга, физического повреждения спинного мозга, инсульта, связанного с повреждением головного мозга, и неврологического расстройства, относящегося к нейродегенерации. Примерами неврологических расстройств, относящихся к нейродегенерации, являются болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз.
Для этих целей соединения можно вводить перорально, парентерально, посредством ингаляции, местно, ректально, назально, буккально, вагинально, или через имплантированный резервуар в виде лекарственных препаратов, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и наполнители. Термин парентеральное введение, применяемый в этом документе, включает в себя подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутриоболочечный, внутрижелудочковый, внутригрудинный или внутричерепной путь введения с помощью инъекции или вливания.
Для того чтобы быть терапевтически эффективным в отношении мишеней центральной нервной системы, соединения при периферическом введении должны легко проникать через гематоэнцефалический барьер. Соединения, которые не способны преодолевать гематоэнцефалический барьер, можно эффективно вводить внутрижелудочковым путем.
Соединения можно вводить в виде стерильных препаратов для инъекций, например в виде стерильных водных или маслянистых суспензий для инъекций. Эти суспензии могут быть приготовлены в соответствии с хорошо известными из уровня техники способами с использованием подходящих диспергирующих или сма чивающих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные препараты для инъекций могут также представлять собой предназначенные для инъекций стерильные растворы или суспензии в нетоксичных парентерально приемлемых разбавителях или растворителях, например в виде растворов в 1,3-бутандиоле. К числу приемлемых носителей и растворителей, которые можно использовать, относятся вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителей или суспензионных сред традиционно используют стерильные стабильные масла. Для этих целей может быть использовано любое стабильное мягкое масло, такое как синтетический моно- или диглицерид. Жирные кислоты, такие как масляная кислота и ее глицеридные производные, в том числе оливковое масло и касторовое масло, особенно в своих полиоксиэтилированных формах, можно использовать при приготовлении препаратов для инъекций. Также эти масляные растворы или суспензии могут содержать в качестве разбавителей или диспергирующих агентов длинноцепочечные спирты.
Кроме того, соединения можно вводить перорально в форме капсул, таблеток, водных суспензий или растворов. Таблетки могут содержать носители, такие как лактоза и кукурузный крахмал, и/или смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Капсулы могут содержать разбавители, в том числе лактозу и сухой кукурузный крахмал. Водные суспензии могут содержать эмульгирующие и суспендирующие агенты в комбинации с активным ингредиентом. Кроме того, пероральные лекарственные формы могут содержать подсластители и/или корригенты и/или красители.
Соединения также можно вводить ректально в форме суппозиториев. Эти композиции могут быть приготовлены путем смешивания лекарственного средства с подходящим не раздражающим эксципиентом, который является твердым при комнатной температуре, но жидким при температуре прямой кишки, и поэтому будет таять в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства. Такие вещества включают в себя масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.
Далее соединения можно вводить местно, особенно когда состояния, предназначенные для лечения, затрагивают части тела или органы, легкодоступные для местного применения; в том числе неврологические расстройства глаз, кожи, и нижней части кишечного тракта. Подходящие препараты для местного применения могут быть легко приготовлены для каждой из этих частей тела.
Для местного нанесения в глаз, или офтальмологического применения, соединения могут быть приготовлены в виде микронизированных суспензий в изотоническом стерильном физиологическом растворе с отрегулированным рН или предпочтительно в виде раствора в изотонических стерильных физиологических растворах с отрегулированным рН, возможно содержащих консервант, такой как хлорид бензилалкония. Альтернативно, для офтальмологического применения соединение может входить в состав мазей, таких как вазелин.
Для местного нанесения на кожу соединения могут быть приготовлены в виде подходящих мазей, содержащих соединения, суспендированные или растворенные например в смесях с одним или более чем одним из следующих веществ: минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтиленовое или полиоксипропиленовое соединение, эмульгирующий воск и вода. Альтернативно, соединения могут быть приготовлены в виде подходящих лосьонов или кремов, содержащих активное соединение, суспендированное или растворенное например в смеси с одним или более чем одним из следующих веществ: минеральное масло, моностеарат сорбитана, полисорбат 60, цетилэфирный воск, цетеариловый спирт, 2-октилдодеканол, бензиловый спирт и вода.
Местное нанесение в нижний отдел кишечного тракта может быть осуществлено препаратами в виде ректального суппозитория (см. выше) или подходящими для клизмы препаратами.
Для лечения вышеупомянутых состояний пригодными являются уровни дозировки порядка от примерно 0,1 до примерно 10000 мг соединения активного ингредиента с предпочтительными уровнями от примерно 0,1 до примерно 1000 мг. Количество активного ингредиента, который можно объединять с материалами носителя, чтобы получить форму разовой дозы, будет изменяться в зависимости от хозяина, которого лечат, и от конкретной схемы введения.
Однако следует понимать, что конкретный уровень дозы для каждого конкретного пациента будет зависеть от ряда факторов, в том числе активности используемого конкретного соединения; возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола и диеты пациента; периода времени введения; скорости выведения; комбинации лекарственных средств; степени тяжести конкретной болезни, которую лечат; и формы введения.
Соединения можно вводить совместно с другими нейротрофическими агентами, такими как фактор роста нервной ткани (ΝΟΡ), глиальный фактор роста, мозговой фактор роста, цилиарный нейротрофический фактор и нейротропин-3. Уровень дозировки других нейротрофических лекарственных средств будет зависеть от предварительно установленных факторов и нейротрофической эффективности комбинации лекарственных средств.
Фармацевтические композиции по изобретению
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей
1) эффективное количество соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли и
2) фармацевтически приемлемый носитель. Приведенное выше обсуждение, которое относится к использованию и введению соединений по настоящему изобретению, также относится к фармацевтическим композициям по настоящему изобретению.
Примеры
Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение и не предназначены для того, чтобы ограничивать его. Если не оговорено особо, все проценты приведены в расчете на 100 мас.% конечного соединения.
Пример 1. Синтез (28)-2-(1-оксо-5-фенил) пентил-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)пирролидина (1).
(28)-2-(1-оксо-5-фенил)пентил-Шбензилпирролидин.
1-Хлор-4-фенилбутан (1,78 г; 10,5 ммоль) в 20 мл ТГФ добавляют к 0,24 г (10 ммоль) магниевой стружки в 50 мл нагреваемого с обратным холодильником ТГФ. После того как добавление заканчивают, смесь нагревают с обратным холодильником в течение дополнительных 5 ч, а затем медленно добавляют к нагреваемому с обратным холодильником раствору этилового эфира Ν-бензил-Ь-пролина (2,30 г, 10 ммоль) в 100 г ТГФ. Через 2 ч дополнительного нагревания с обратным холодильником смесь охлаждают и обрабатывают 5 мл 2н. НС1. Реакционную смесь разбавляют эфиром (100 мл) и промывают насыщенным NаНСОз, водой и рассолом. Органическую фазу сушат, концентрируют и подвергают хроматографии, элюируя смесью СН2С12:ЕЮАе (5:1) с образованием 2,05 г (64%) кетона в виде масла, 'Н ЯМР (ГОСТ; 300 МГц): 1,49-2,18 (т, 8Н); 2,32-2,46 (т, 1Н); 2,56-2,65 (т, 2Н); 2,973,06 (т, 1Н); 3,17-3,34 (т, 1Н); 3,44-3,62 (т, 1Н); 4,02-4,23 (т, 2Н); 7,01-7,44 (т, 10Н).
(28)-2-(1-Оксо-5-фенил)пентилпирролидин.
Кетонное соединение (500 мг) и гидроксид палладия (20% на углероде, 50 мг) гидрируют при 275,79 кПа (40 фунт/кв.дюйм) в шейкере Парра в течение ночи. Катализатор удаляют фильтрованием и растворитель удаляют в вакууме. Получают свободный амин в виде желтого масла (230 мг; 100%), 'Н ЯМР (ГОСТ; 300 МГц): 1,75-2,34 (т, 10Н); 2,55 (т, 2Н); 2,95 (йт, 1Н); 3,45-3,95 (т, 1Н); 4,05 (т, 1Н); 7,37 (т, 5Н).
(28)-2-( 1-Оксо-5-фенил)пентил-1-(1,2диоксо-2-метоксиэтил)пирролидин.
К раствору (28)-2-(1-оксо-5-фенил)пентилпирролидина (230 мг; 1,0 ммоль) в СН2С12 (20 мл) при 0°С по каплям добавляют метилоксалилхлорид (135 мг; 1,1 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 3 ч реакционную смесь охлаждают путем смешивания с насыщенным ΝΗ·|ί.Ί и органическую фазу промывают водой и рассолом и сушат и концентрируют. Неочищенный остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя смесью СНзСПЕЮАе (20:1) с образованием 300 мг оксамата в виде прозрачного масла (98%),
Ή ЯМР (СЮС13; 300 МГц): 1,68 (т, 4Н); 1,91-2,38 (т, 4Н); 2,64 (1, 2Н); 3,66-3,80 (т, 2Н); 3,77, 3,85 (з, 3Н общее); 4,16 (т, 2Н); 4,90 (т, 1Н); 7,16 (т, 3Н), 7,27 (т, 2Н).
(28)-2-(1-Оксо-5-фенил)пентил-1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)пирролидин (1).
К раствору вышеупомянутого оксамата (250 мг; 0,79 ммоль) в безводном эфире (15 мл), охлажденному до -78°С, добавляют 1,1диметилпропилмагнийхлорид (0,8 мл 1,0М раствор в эфире; 0,8 ммоль). После перемешивания полученной смеси при -78°С в течение 2 ч реакционную смесь охлаждают путем смешивания с 2 мл насыщенного ΝΠ-ΓΙ. а впоследствии 100 мл Е1ОАс. Органическую фазу промывают рассолом, сушат, концентрируют и очищают на колонке с силикагелем, элюируя смесью СН2С12:Е1ОАс (50:1). Соединение 1 получают в виде прозрачного масла, 120 мг, 'Н ЯМР (СЮС13; 300 МГц): δ 0,87 (1, 3Н, 1=7,5); 1,22 (з, 3Н); 1,25 (з, 3Н); 1,67 (т, 4Н); 1,70-2,33 (т, 6Н); 2,61 (1, 2Н, 1=7,1); 3,52 (т, 2Н); 4,17 (1, 2Н, 1=6,2); 4,52 (т, 1Н); 7,16-7,49 (т, 5Н).
Анализ: Вычислено для С22Н3^О3 · Н2О: С, 70,37; Н, 8,86; Ν, 3,73;
Найдено: С, 70,48; Н, 8,35; Ν, 3,69.
Пример 2. Синтез 2-фенил-1-этилового эфира 1 -(3,3 -диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты (9).
Метиловый эфир (28)-1-(1,2-диоксо-2метоксиэтил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты.
Раствор гидрохлорида метилового эфира Ь-пролина (3,08 г; 18,60 ммоль) в сухом метиленхлориде охлаждают до 0°С и обрабатывают триэтиламином (3,92 г; 38,74 ммоль; 2,1 экв.). После перемешивания полученной взвеси в атмосфере азота в течение 15 мин по каплям добавляют раствор метилоксалилхлорида (3,20 г; 26,12 ммоль) в метиленхлориде (45 мл). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч. После фильтрования с удалением твердых веществ органическую фазу промывают водой, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Неочищенный остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя 50% этилацетата в гексане с образованием 3,52 г (88%) продукта в виде красноватого масла. Смесь цис-транс-амидных ротамеров; данные представлены для трансротамера.
'Н ЯМР (СЮС13): δ 1,93 (бт, 2Н); 2,17 (т, 2Н); 3,62 (т, 2Н); 3,71 (8, 3Н); 3,79, 3,84 (8, 3Н общий); 4,86 (бб, 1Н, 1=8,4, 3,3).
Метиловый эфир (28)-1-(1,2-диоксо-3,3диметилпентил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты.
Раствор метилового эфира (28)-1-(1,2диоксо-2-метоксиэтил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (2,35 г; 10,90 ммоль) в 30 мл тетрагидрофурана (ТГФ) охлаждают до -78°С и обрабатывают 14,2 мл 1,0М раствора 1,1-диметилпропилмагнийхлорида в ТГФ. После перемешивания полученной гомогенной смеси при -78°С в течение 3 ч смесь вливают в насыщенный хлорид аммония (100 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют, а неочищенное вещество, полученное после удаления растворителя, очищают на колонке с силикагелем, элюируя 25% этилацетата в гексане с образованием 2,10 г (75%) оксамата в виде бесцветного масла, 'Н ЯМР (СЮС13): δ 0,88 (1, 3Н); 1,22, 1,26 (8, 3Н каждый); 1,75 (бт, 2Н); 1,87-2,10 (т, 3Н);
2,23 (т, 1Н); 3,54 (т, 2Н); 3,76 (з, 3Н); 4,52 (бт, 1Н, 1=8,4, 3,4).
(28)-1-(1,2-Диоксо-3,3-диметилпентил)-2пирролидинкарбоновая кислота.
Смесь метилового эфира (28)-1-(1,2диоксо-3,3-диметилпентил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (2,10 г; 8,23 ммоль), 1н. ЫОН (15 мл) и метанола (50 мл) перемешивают при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляют до рН 1 1н. НС1, разбавляют водой и экстрагируют 100 мл метиленхлорида. Органический экстракт промывают рассолом и концентрируют, получая 1,73 г (87%) белоснежного твердого вещества, которое не требует дальнейшей очистки, ' Н ЯМР ^С13): δ 0,87 (1, 3Н); 1,22, 1,25 (8, 3Н каждый); 1,77 (бт, 2Н); 2,02 (т, 2Н); 2,17 (т, 1Н); 2,25 (т, 1Н); 3,53 (бб, 2Н, 1=10,4, 7,3);
4,55 (бб, 1Н, 1=8,6, 4,1).
2-Фенил-1-этиловый эфир 1-(3,3-диметил-
1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты (9).
К раствору (28)-1-(1,2-диоксо-3,3-диметилпентил)-2-пирролидинкарбоновой кислоты (241 мг; 1,0 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляют дициклогексилкарбодиимид (226 мг; 1,1 ммоль). После перемешивания полученной смеси в течение 5 мин раствор охлаждают до 0°С и обрабатывают раствором фенилмеркаптана (138 мг; 1,0 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (6 мг) в 5 мл СН2С12. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Твердые вещества удаляют фильтрованием, а фильтрат концентрируют в вакууме; неочищенный остаток очищают флешхроматографией (10:1 гексан:Е1ОАс) с получением 302 мг (84%) 9 в виде масла, '11 ЯМР (СЭС13; 300 МГц): δ 0,85 (ΐ, 3Н, 1=7,5); 1,29 (8, 3Н); 1,31 (δ, 3Н); 1,70-2,32 (т, 6Н); 2,92 (ΐ, 2Н, 1=7,4); 3,22 (т, 2Н, 1=7,4); 3,58 (т, 2Н); 4,72 (т, 1Н); 7,23-7,34 (т, 5Н).
Анализ: Вычислено для Ο20Η27ΝΘ3§ · 0,4Н2О: С, 65,15; Н, 7,60; Ν, 3,80;
Найдено: С, 65,41; Н, 7,49; Ν, 3,72.
Пример 3. Синтез 2-фенил-1-этилового эфира (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пиперидинкарботионовой кислоты (10).
Метиловый эфир 1-(1,2-диоксо-2-метоксиэтил)-2-пиперидинкарбоновой кислоты.
Раствор гидрохлорида метилпипеколата (8,50 г; 47,31 ммоль) в сухом метиленхлориде (100 мл) охлаждают до 0°С и обрабатывают триэтиламином (10,5 г; 103 ммоль; 2,1 экв). После перемешивания полученной взвеси в атмосфере азота в течение 15 мин по каплям добавляют раствор метилоксалилхлорида (8,50 г; 69,4 ммоль) в метиленхлориде (75 мл). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 ч. После фильтрования с удалением твердых веществ органическую фазу промывают водой, сушат над Мд8О4 и концентрируют. Неочищенный остаток очищают на колонке с силикагелем, элюируя 50% этилацетата в гексане с образованием 9,34 г (86%) продукта в виде красноватого масла. Смесь цис-транс-амидных ротамеров; данные представлены для трансротамера.
'11 ЯМР (СЭС13): δ 1,22-1,45 (т, 2Н); 1,671,78 (т, 3Н); 2,29 (т, 1Н); 3,33 (т, 1Н); 3,55 (т, 1Н); 3,76 (δ, 3Н); 3,85, 3,87 (δ, 3Н общий); 4,52 (йй, 1Н).
Метиловый эфир 1-(1,2-диоксо-3,3-диметилпентил)-2-пиперидинкарбоновой кислоты.
Раствор метилового эфира 1-(1,2-диоксо-2метоксиэтил)-2-пиперидинкарбоновой кислоты (3,80 г; 16,57 ммоль) в 75 мл тетрагидро фурана (ТГФ) охлаждают до -78°С и обрабатывают 20,7 мл 1,0М раствора 1,1-диметилпропилмагнийхлорида в ТГФ. После перемешивания полученной гомогенной смеси при -78°С в течение 3 ч смесь вливают в насыщенный хлорид аммония (100 мл) и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают водой, сушат и концентрируют, а неочищенное вещество, полученное после удаления растворителя, очищают на колонке с силикагелем, элюируя 25% этилацетата в гексане с получением 3,32 г (74%) оксамата в виде бесцветного масла, '11 ЯМР (СЭС13): δ 0,88 (ΐ, 3Н); 1,21, 1,25 (δ, 3Н каждый); 1,35-1,80 (т, 7Н); 2,35 (т, 1Н);
3,24 (т, 1Н); 3,41 (т, 1Н); 3,76 (δ, 3Н); 5,32 (й, 1Н).
1-(1,2-Диоксо-3,3-диметилпентил)-2-пиперидинкарбоновая кислота.
Смесь метилового эфира 1-(1,2-диоксо-3,3диметилпентил)-2-пиперидинкарбоновой кислоты (3,30 г; 12,25 ммоль), 1н. ЫОН (15 мл) и метанола (60 мл) перемешивают при 0°С в течение мин и при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляют до рН 1 1н. НС1, разбавляют водой и экстрагируют 100 мл метиленхлорида. Органический экстракт промывают рассолом и концентрируют, получая 2,80 г (87%) белоснежного твердого вещества, которое не требует дальнейшей очистки, '11 ЯМР (СЭС13): δ 0,89 (ΐ, 3Н); 1,21, 1,24 (δ, 3Н каждый); 1,42-1,85 (т, 7Н); 2,35 (т, 1Н);
3,22 (й, 1Н); 3,42 (т, 1Н); 5,31 (й, 1Н).
2-Фенил-1-этиловый эфир (28)-1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты (10).
К раствору 1-(1,2-диоксо-3,3-диметилпентил)-2-пиперидинкарбоновой кислоты (255 мг; 1,0 ммоль) в СН2С12 (10 мл) добавляют дициклогексилкарбодиимид (226 мг; 1,1 ммоль). После перемешивания полученной смеси в течение 5 мин раствор охлаждают до 0°С и обрабатывают раствором фенилмеркаптана (138 мг; 1,0 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (6 мг) в 5 мл СН2С12. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры при перемешивании в течение ночи. Твердые вещества удаляют фильтрованием, а фильтрат концентрируют в вакууме; неочищенный остаток очищают флешхроматографией (10:1 гексан:ЕЮАс) с образованием 300 мг (80%) 10 в виде масла, '11 ЯМР (СЭС13; 300 МГц): δ 0,94 (ΐ, 3Н, 1=7,5); 1,27 (δ, 3Н); 1,30 (δ, 3Н); 1,34-1,88 (т, 7Н); 2,45 (т, 1Н); 2,90 (ΐ, 2Н, 1=7,7); 3,26 (ΐ, 2Н, 1=7,7); 3,27 (т, 1Н); 3,38 (т, 1Н); 5,34 (т, 1Н); 7,24-7,36 (т, 5Н).
Анализ: Вычислено для С21Η29NΘ38: С, 67,17; Н, 7,78; Ν, 3,73;
Найдено: С, 67,02; Н, 7,83; Ν, 3,78.
Как обсуждалось выше, соединения по настоящему изобретению обладают сродством к ЕК506-связывающим белкам, в частности ЕКВР12. Показателем этого сродства может быть измеренное ингибирование активности пролилпептидил цис-транс-изомеразы ЕКВР.
Методика определения К)
Способность соединений по изобретению ингибировать пептидил-пролил-изомеразную (ротамазную) активность можно оценить с помощью известных методов, описанных в литературе (Натйтд οΐ а1., Мшгс, 1989, 341: 758-760; Но11 е1 а1. 1. Ат. Сйет. 8ос., 115: 9923-9938). Эти значения получены как кажущиеся К1 и представлены для типичных соединений в табл.
4. Цис-транс-изомеризацию аланин-пролиновой связи на модели субстрата, №сукцинил-А1а-А1аРго-Рйе-п-нитроанилида, регистрируют спектрометрически с использованием теста со связанным химотрипсином, который высвобождает паранитроанилид из транс-формы субстрата. Определяют ингибирование этой реакции, вызванное добавлением различных концентраций ингибитора, и данные анализируют, рассматривая изменение константы скорости первого по рядка как функцию от концентрации ингибитора, с получением значений кажущейся К1.
В пластиковую кювету добавляют 950 мл образца ледяного буфера для тестирования (25 мМ НЕРЕ8, рН 7,8; 100 мМ №С1), 10 мл ЕКВР (2,5 мМ в 10 мМ ТГ18-С1, рН 7,5; 100 мМ №С1; 1 мМ дитиотрейтола), 25 мл химотрипсина (50 мг/мл в 1 мМ НС1), и 10 мл тестируемого соединения при различных концентрациях в диметилсульфоксиде. Инициируют реакцию, добавляя 5 мл субстрата (сукцинил-А1а-Рйе-Рго-Рйе-паранитроанилид, 5 мг/мл в 2,35 мМ Ь1С1 в трифторэтаноле).
Поглощение при 390 нм во времени регистрируют в течение 90 с, используя спектрофотометр, и на основании данных о поглощении во времени, определяют константы скорости.
Данные этих экспериментов для типичных соединений представлены в табл. 2 в графе К1.
Нейротрофические эффекты соединений по настоящему изобретению могут быть продемонстрированы на клеточных биологических экспериментах ίη νίίΓΟ, как описано ниже.
Культуры спинно-мозгового ганглия цыпленка и вырост аксонов
Нейротрофические эффекты соединений ЕКВР-ингибиторов были продемонстрированы путем оценки способности соединений активировать рост аксонов в культуральных чувствительных нейронах цыпленка из спинномозговых ганглиев (ИКС). Спинно-мозговые ганглии вырезали из зародышей цыпленка на десятый день после оплодотворения. Целые экспланты ганглиев культивировали при температуре 37°С в атмосфере, содержащей 5% СО2, в 12-луночных планшетах, покрытых тонким слоем Ма!пде1, на среде Либовица (^^еЬоν^!ζ) Ь15 плюс глюкозная среда с добавками 2 мМ глутамина и 10%-й фетальной сыворотки теленка, а также 10 мкМ цитозин-β-Ό арабинофуранозида (Ага С). Через 24 ч спинно-мозговые ганглии обрабатывали различными концентрациями фактора роста нервной ткани (ΝΟΕ), иммунофилиновыми лигандами, или комбинациями Ν6Ε плюс лекарственные средства. Через 48 ч после обработки лекарственным средством проводили визуальное исследование ганглиев под инвертированным фазово-контрастным или НоГГтап Моби1айоп-контрастным микроскопом Ζе^88 Ахю\гег1. Получали микрофотографии эксплантов и измеряли вырост аксонов. Аксоны, длина которых превышала диаметр ИКС, рассматривали в качестве позитивных, кроме того, подсчитывали общее количество аксонов в каждом из вариантов эксперимента. В одной лунке культивировали от 3 до 4 ИКС, и каждую обработку выполняли два раза.
Строили кривые доза-ответ, из которых получали значения ЕИ50. Результаты этих экспериментов представлены в табл. 2 в графе ΈΌ50. Типичные микрофотографии необработанных (контрольных) чувствительных нейро нов и активированного соединениями 1 (10 пМ, 1 нМ, 1 мкМ), 9 (10 пМ, 1 нМ, 100 нМ) и 10 (10 пМ, 1 нМ, 100 нМ) выроста аксонов в чувствительных нейронах показаны на фиг. 1(Α-Ό), 2(Α-Ό) и 3(Α-Ό) соответственно.
МРТР-модель болезни Паркинсона
Значительные нейротрофические и нейрорегенеративные эффекты соединений по настоящему изобретению далее были продемонстрированы на животной модели нейродегенеративной болезни. В качестве животной модели болезни Паркинсона использовали МРТРповреждение дофаминергических нейронов. Четырехнедельные самцы белой мыши линии СЭ1 в течение 5 дней внутрибрюшинно получали дозу МРТР 30 мг/кг. Тестируемые соединения (4 мг/кг), или носитель, подкожно вводили вместе с МРТР в течение 5 дней, а потом продолжали их введение в течение следующих 5 дней без обработки МРТР. На 18 день после обработки МРТР животных умерщвляли, вырезали полосатое тело и гомогенизировали его. Чтобы произвести количественную оценку выживаемости и восстановления дофаминергических нейронов, на сагиттальных и венечных срезах головного мозга осуществляли иммуноокрашивание с использованием антитирозингидроксилазы (1 г). У животных, обработанных МРТР и носителем, наблюдали заметную потерю функциональных дофаминэргических окончаний по сравнению с неповрежденными животными. Поврежденные животные, получающие тестируемые соединения, показали значительное восстановление ТН-окрашенных дофаминергических нейронов.
Результаты этих экспериментов представлены в табл. 2 в графе % ТН-восстановления. Количественная оценка восстановления ТНположительных дофаминэргических нейронов в полосатом теле животных, получающих соединения 1, 9 и 10, и для типичных контрольных и поврежденных животных, не получающих тестируемые лекарственные средства, представлены на фиг. 4.
Таблица 2 Результаты экспериментов щ уйго
Пример К1, нМ Е1), . нМ % ТН-восстановления
1 31 0,4 23
2 210 - -
3 85 - -
9 104 0,5 61
10 12 0,8 54
11 299 0,36 53
12 442 0,025 -
14 313 0,9 48
28 108 0,9 41
29 59 0,003 50
30 11 0,00025 65
31 8,7 - 31
32 362 - 52
33 1698 - -
34 34 0,9 48
35 62 -
36 7 56
37 68 -
38 8,9 0,011 37,32
39 347 -
40 1226
41 366 -
42 28 -
43 259 -
44 188 25
45 31 -
46 757 -
47 21 50
48 127 28
49 1334 -
50 55 62
51 33
52 6
53 261
54 37
55 30
56 880
57 57
58 79
59 962
60 90
61 139
62 196
63 82
64 163
65 68
66 306 5 38
67 177
68 284
69 49 23
70 457 25
71 788 -
Все публикации и патенты, указанные выше, включены в этот документ ссылкой.
Очевидно, что описанное таким образом изобретение может варьировать во многих отношениях. Такие варианты не должны рассматриваться как отклонения от сущности и объема изобретения, и подразумевают, что все такие модификации включены в объем следующей формулы изобретения.

Claims (31)

или его фармацевтически приемлемая соль, где η равно 1 или 2; Х представляет собой О или 8; Ζ выбран из группы, состоящей из 8, СН2 и СНК1; К1 представляет собой нормальный или разветвленный С1-С5алкил, замещенный по одному или более чем одному положению Аг1; К2 выбран из группы, состоящей из нормального или разветвленного С3-С5алкила, С5С7циклоалкила и Аг1; Аг1 представляет собой фенил, пиридил, флуоренил, тиоиндолил, нафтил или бифенил, где указанный Аг1 не замещен или замещен по одному или более чем одному положению галогено, трифторметилом, метокси или их смесью.
1,5-дифенил-3-пентилового эфира 1-(2фенил-1,2-диоксоэтил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
1,5-дифенил-3-пентилового эфира 1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
1,2-диоксобутил)пиперидина;
1.2- диона;
1- {2-[(бензо[Ь]тиофен-3-илметилтио) карбонил] пирролидинил}-3,3-диметилпентан-
1.2- диоксобутил)пирролидина;
1,5-дифенил-3-пентилового эфира 1-(2фенил-1,2-диоксоэтил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
1,5-дифенил-3-пентилового эфира 1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
1,2-диоксобутил)пиперидина;
1.2- диона;
1- {2-[(бензо[Ъ]тиофен-3-илметилтио) карбонил]пирролидинил }-3,3- диметилпентан-
1.2- диоксобутил)пирролидина;
1) эффективное количество соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, где η равно 1 или 2;
Х представляет собой О или 8;
Ζ выбран из группы, состоящей из 8, СН2 и СНК1;
К1 представляет собой нормальный или разветвленный С1-С5алкил, замещенный по одному или более чем одному положению Аг1;
К2 выбран из группы, состоящей из нормального или разветвленного С3-С5алкила, С5С7циклоалкила и Аг1;
Аг1 представляет собой фенил, пиридил, флуоренил, тиоиндолил, нафтил или бифенил, где указанный Аг1 не замещен или замещен по одному или более чем одному положению галогено, трифторметилом, метокси или их смесью; и
1,5-дифенил-3-пентилового эфира 1-(2фенил-1,2-диоксоэтил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
1,5-дифенил-3-пентилового эфира 1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
1,2-диоксобутил)пиперидина;
1- {2-[(бензо[Ь]тиофен-3-илметилтио)карбонил]пирролидинил}-3,3-диметилпентан-1,2диона;
1,2-диоксобутил)пирролидина.
2-{1-оксо-[2-{2'-фенил}этил]-4-фенил}бутил-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксобутил)пиперидина.
2.2- дифенилэтилового эфира (28)-1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
2- фенил-1-этилового эфира 1-(2-фенил-1,2диоксоэтил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
2-фенил-1-этилового эфира 1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
2-(1 -оксо-6-фенил)гексил-1 -(3,3-диметил-
2.2- дифенилэтилового эфира (28)-1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
2- фенил-1-этилового эфира (28)-1-(2циклопентил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
2- фенил-1-этилового эфира (28)-1-(2циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
2-фенил-1-этилового эфира (28)-1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
2-(1-оксо-4-фенил)бутил-1 -(3,3-диметил-
2-{1 -оксо-[2-{2'-фенил} этил]-4-фенил }бутил-1-(3,3-диметил-1,2-диоксобутил)пиперидина.
2,2-дифенилэтилового эфира (28)-1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
2- фенил-1-этилового эфира 1-(2-фенил-1,2диоксоэтил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
2-фенил-1-этилового эфира 1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
2-(1 -оксо-6-фенил)гексил-1-(3,3 -диметил-
2,2-дифенилэтилового эфира (28)-1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
2- фенил-1-этилового эфира (28)-1-(2циклопентил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
2- фенил-1-этилового эфира (28)-1-(2циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
2-фенил-1-этилового эфира (28)-1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
2-(1-оксо-4-фенил)бутил-1-(3,3-диметил-
2) фармацевтически приемлемый носитель.
2-{1-оксо-[2-(2'-фенил)этил]-4-фенил}бутил-1 -(3,3-диметил-1,2-диоксобутил)пиперидина.
2.2- дифенилэтилового эфира (28)-1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
2- фенил-1-этилового эфира 1-(2-фенил-1,2диоксоэтил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
2-фенил-1-этилового эфира 1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
2-(1-оксо-6-фенил)гексил-1 -(3,3-диметил-
2.2- дифенилэтилового эфира (28)-1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
2- фенил-1-этилового эфира (28)-1-(2- циклопентил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
2- фенил-1-этилового эфира (28)-1-(2циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
2-фенил-1-этилового эфира (28)-1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
2-(1-оксо-4-фенил)бутил-1-(3,3-диметил-
2. Соединение по п.1, где η равно 1; и
Х представляет собой О.
3-(3-фторфенил)пропилового эфира 1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты и
3-(2-фторфенил)пропилового эфира 1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
3-(3-хлорфенил)-1-пропилового эфира 1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
3-фенилпропилового эфира 1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
3- (1-нафтил)-1-пропилового эфира 1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
3.3- дифенилпропилового эфира 1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
3-(1-нафтил)-1-пропилового эфира 1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)пиперидин-2-карботионовой кислоты;
3-(параметоксифенил)-1 -пропилового эфира 1 -(2-фенил-1,2-диоксоэтил)пиперидин-2карботионовой кислоты;
3-(параметоксифенил)-1 -пропилового эфира 1 -(1,2-диоксо-3,3-диметилпентил)пиперидин2-карботионовой кислоты;
3- фенил-1-пропилового эфира 1-(3,3- диметил-1,2 -диоксобутил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
3.3- диметил-1-[2-(5-фенилпентаноил)пиперидино]-1,2-пентандиона;
3.3- диметил-1-[2-(4-фенилбутаноил) пиперидино]-1,2-пентандиона;
3-(3,4-диметоксифенил)пропилового эфира (28)-1 -(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(2-хлорфенил)пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(3-фторфенил)пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(2-фторфенил)пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(2-бифенил)пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-[3 -(трифторметил)фенил]пропилового эфира (28)-1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(3-хлорфенил)пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(2-нафтил)пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-[4-(трифторметил)фенил]пропилового эфира (28)-1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(1-нафтил)-1-пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3.3- ди(парафтор)фенил-1 -пропилового эфира (28)-1-(3,3 -диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(параметоксифенил)-1 -пропилового эфира (28)-1 -(3,3 -диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарботионовой кислоты;
3.3- дифенил-1-пропилового эфира (28)-1(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3.3- дифенил-1-пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3- фенил-1-пропилового эфира (28)-1-(2циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(3-пиридил)-1-пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3- фенил-1-пропилового эфира (28)-1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3.3- диметил-1-[(28)-1-(5-(3-пиридил) пентаноил)- 1-пирролидин]-1,2-пентандиона;
3-(3-фторфенил)пропилового эфира 1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты и
3-(2-фторфенил)пропилового эфира 1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
3-(3-хлорфенил)-1-пропилового эфира 1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
3-фенилпропилового эфира 1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
3- (1-нафтил)-1-пропилового эфира 1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
3,3-дифенилпропилового эфира 1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
3-(1-нафтил)-1-пропилового эфира 1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)пиперидин-2-карботионовой кислоты;
3-(параметоксифенил)-1 -пропилового эфира 1-(2-фенил-1,2-диоксоэтил)пиперидин-2карботионовой кислоты;
3-(параметоксифенил)-1 -пропилового эфира 1-(1,2-диоксо-3,3-диметилпентил)пиперидин2-карботионовой кислоты;
3- фенил-1-пропилового эфира 1-(3,3- диметил-1,2-диоксобутил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
3,3-диметил-1 - [2-(5-фенилпентаноил)пиперидино]-1,2-пентандиона;
3,3-диметил-1 - [2-(4-фенилбутаноил)пиперидино]-1,2-пентандиона;
3-(3,4-диметоксифенил)пропилового эфира (28)-1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(2-хлорфенил)пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(3-фторфенил)пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(2-фторфенил)пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(2-бифенил)пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-[3-(трифторметил)фенил] пропилового эфира (28)-1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(3-хлорфенил)пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(2-нафтил)пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-[4-(трифторметил)фенил]пропилового эфира (28)-1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(1-нафтил)-1-пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3.3- ди(парафтор)фенил-1-пропилового эфира (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(параметоксифенил)-1-пропилового эфира (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарботионовой кислоты;
3.3- дифенил-1-пропилового эфира (28)-1(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3.3- дифенил-1-пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3- фенил-1-пропилового эфира (28)-1-(2циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(3-пиридил)-1-пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3- фенил-1-пропилового эфира (28)-1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3.3- диметил-1-[(28)-1-(5-(3-пиридил) пентаноил)-1-пирролидин]-1,2-пентандиона;
3-(3-фторфенил)пропилового эфира 1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты.
3-(2-фторфенил)пропилового эфира 1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты и
3-(3-хлорфенил)-1-пропилового эфира 1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
3-фенилпропилового эфира 1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
3- (1-нафтил)-1-пропилового эфира 1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
3.3- дифенилпропилового эфира 1-(3,3- диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
3-(1-нафтил)-1-пропилового эфира 1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)пиперидин-2-карботионовой кислоты;
3-(параметоксифенил)-1-пропилового эфира 1-(2-фенил-1,2-диоксоэтил)пиперидин-2карботионовой кислоты;
3-(параметоксифенил)-1-пропилового эфира 1-(1,2-диоксо-3,3-диметилпентил)пиперидин2-карботионовой кислоты;
3- фенил-1-пропилового эфира 1-(3,3диметил-1,2-диоксобутил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
3.3- диметил-1-[2-(5-фенилпентаноил)пиперидино]-1,2-пентандиона.
3.3- диметил-1 - [2-(4-фенилбутаноил)пиперидино]-1,2-пентандиона и
3-(3,4-диметоксифенил)пропилового эфира (28)-1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты.
3-(2-хлорфенил)пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты; и
3-(3-фторфенил)пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(2-фторфенил)пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(2-бифенил)пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-[3-(трифторметил)фенил]пропилового эфира (28)-1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(3-хлорфенил)пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(2-нафтил)пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-[4-(трифторметил)фенил]пропилового эфира (28)-1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(1-нафтил)-1-пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3.3- ди(парафтор)фенил-1 -пропилового эфира (28)-1-(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(параметоксифенил)-1 -пропилового эфира (28)-1 -(3,3 -диметил-1,2-диоксопентил)-2пирролидинкарботионовой кислоты;
3.3- дифенил-1-пропилового эфира (28)-1(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3,3-дифенил-1-пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3- фенил-1-пропилового эфира (28)-1-(2циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3-(3-пиридил)-1-пропилового эфира (28)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3- фенил-1-пропилового эфира (28)-1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
3,3-диметил-1 - [(28)-1 -(5-(3-пиридил) пентаноил)- 1-пирролидин]-1,2-пентандиона;
3. Соединение по п.2, где Ζ представляет собой СН2.
4- фенилбутилового эфира 1-(3,3-диметил2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
4- фенил-1-бутилового эфира 1-(1,2- диоксо-3,3-диметилбутил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
4.4- ди(парафторфенил)бутилового эфира 1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
4-фенил-1-бутилового эфира (28)-1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
4- фенил-1-бутилового эфира (28)-1-(2циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
4- фенилбутилового эфира 1-(3,3-диметил2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
4- фенил-1-бутилового эфира 1-(1,2- диоксо-3,3-диметилбутил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
4.4- ди(парафторфенил)бутилового эфира 1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
4-фенил-1-бутилового эфира (28)-1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
4- фенил-1-бутилового эфира (28)-1-(2циклогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
4- фенилбутилового эфира 1-(3,3-диметил2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
4- фенил-1-бутилового эфира 1-(1,2диоксо-3,3-диметилбутил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты;
4.4- ди(парафторфенил)бутилового эфира 1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
4-фенил-1-бутилового эфира (28)-1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
4- фенил-1-бутилового эфира (28)-1-(2цикпогексил-1,2-диоксоэтил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты;
4. Соединение по п.3, которое выбрано из группы, состоящей из (28)-2-(1-оксо-5-фенил)пентил-1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)пирролидина;
5. Соединение по п.2, где Ζ представляет собой 8.
6. Соединение по п.5, которое выбрано из группы, состоящей из
7. Соединение по п.1, где η равно 2; и
Х представляет собой О.
8. Соединение по п.7, где Ζ представляет собой СН2.
9. Соединение по п.8, которое выбрано из группы, состоящей из
10. Соединение по п.7, где Ζ представляет собой 8.
11. Соединение по п.10, которое выбрано из группы, состоящей из
12. Соединение по п.7, где Ζ представляет собой СНК.1.
13. Соединение по п.12, которое выбрано из группы, состоящей из
14. Соединение, которое представляет собой 3,3-дифенил-1-пропиловый эфир (28)-1(3,3-диметил-1,2-диоксопентил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты.
15. Соединение, которое представляет собой 3-(1-нафтил)-1-пропиловый эфир (28)-1(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты.
16. Соединение, которое представляет собой 2,2-дифенилэтиловый эфир (28)-1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты.
17. Соединение, которое представляет собой 3,3-дифенилпропиловый эфир 1-(3,3- диметил-2-оксопентаноил)-2-пиперидинкарботионовой кислоты.
18. Соединение, которое представляет собой 3 - [4-(трифторметил)фенил]пропиловый эфир (28)-1-(3,3-диметил-2-оксопентаноил)-2пирролидинкарботионовой кислоты.
19. Соединение, которое представляет собой 3-(2-нафтил)пропиловый эфир (28)-1-(3,3диметил-2-оксопентаноил)-2-пирролидинкарботионовой кислоты.
20. Соединение, которое представляет собой 3,3-диметил-1-[(28)-2-(5-(3-пиридил)пентаноил)-1-пирролидин]-1,2-пентандион.
21. Соединение, которое представляет собой (28)-2-(1-оксо-4-фенил)бутил-1-(3,3-диметил-1,2-диоксобутил)пирролидин.
22. Фармацевтическая композиция, содержащая
23. Фармацевтическая композиция по п.22, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из (28)-2-(1-оксо-5-фенил)пентил-1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)пирролидина;
24. Фармацевтическая композиция по любому из пп.22-23, которая дополнительно содержит один или более чем один дополнительный нейротрофический агент.
25. Фармацевтическая композиция по п.24, где указанный один или более чем один дополнительный нейротрофический агент независимо выбран из группы, состоящей из фактора роста нервной ткани (ΝΘΓ), глиального фактора роста, мозгового фактора роста, цилиарного нейротрофического фактора и нейротропина-3.
26. Фармацевтическая композиция по п.25, где указанный один или более чем один дополнительный нейротрофический агент представляет собой фактор роста нервной ткани (ΝΘΓ).
27. Способ нейронального воздействия у животного, при котором животному вводят эффективное количество соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли, где η равно 1 или 2;
Х представляет собой О или 8;
Ζ выбран из группы, состоящей из 8, СН2 и СНК1;
К1 представляет собой нормальный или разветвленный С1-С5алкил, замещенный по одному или более чем одному положению Аг1;
К2 выбран из группы, состоящей из нормального или разветвленного С3-С5алкила, С5С7циклоалкила и Аг1;
Аг1 представляет собой фенил, пиридил, флуоренил, тиоиндолил, нафтил или бифенил, где указанный Аг! не замещен или замещен по одному или более чем одному положению галогено, трифторметилом, метокси или их смесью.
(28)-2-(1 -оксо-4-фенил}бутил-1-(2циклогексил-1,2-диоксоэтил)пирролидина;
(28)-2-( 1-оксо-4-фенил)бутил-1-(3,3диметил-1,2-диоксобутил)пирролидина;
28. Способ по п.27, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из (28)-2-(1-оксо-5 -фенил)пентил-1-(3,3диметил-1,2-диоксопентил)пирролидина;
(28)-2-(1-оксо-4-фенил)бутил-1-(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)пирролидина;
(28)-2-(1-оксо-4-фенил)бутил-1-(3,3диметил-1,2-диоксобутил)пирролидина;
(28)-2-(1-оксо-4-фенил)бутил-1-(2-циклогексил-1,2-диоксоэтил)пирролидина и
(28)-2-(1-оксо-4-фенил)бутил-1-(3,3диметил-1,2-диоксобутил)пирролидина;
29. Способ по любому из пп.27-28, где нейрональное воздействие выбрано из группы, состоящей из стимуляции поврежденных нейронов, активации нейронной регенерации, предотвращения нейродегенерации и лечения неврологического расстройства.
30. Способ по п.29, где неврологическое расстройство выбрано из группы, состоящей из периферической невропатии, вызванной физической травмой или болезненным состоянием, травмы головного мозга, физического повреждения спинного мозга, инсульта, связанного с повреждением головного мозга, и неврологического расстройства, относящегося к нейродегенерации.
31. Способ по п.30, где неврологическое расстройство, относящееся к нейродегенерации, выбрано из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона и бокового амиотрофического склероза.
EA199900182A 1996-09-25 1997-09-09 Гетероциклические тиоэфиры и кетоны EA002982B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/721,765 US5786378A (en) 1996-09-25 1996-09-25 Heterocyclic thioesters
US08/904,461 US5990131A (en) 1996-09-25 1997-08-01 Heterocyclic thioesters and ketones
PCT/US1997/015832 WO1998013343A1 (en) 1996-09-25 1997-09-09 Heterocyclic thioesters and ketones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900182A1 EA199900182A1 (ru) 1999-10-28
EA002982B1 true EA002982B1 (ru) 2002-12-26

Family

ID=24899224

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100948A EA200100948A1 (ru) 1996-09-25 1997-09-09 Гетероциклические тиоэфиры и кетоны
EA199900182A EA002982B1 (ru) 1996-09-25 1997-09-09 Гетероциклические тиоэфиры и кетоны

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100948A EA200100948A1 (ru) 1996-09-25 1997-09-09 Гетероциклические тиоэфиры и кетоны

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5786378A (ru)
EP (3) EP1900726A1 (ru)
JP (1) JP2001506231A (ru)
KR (1) KR100574109B1 (ru)
CN (1) CN1285575C (ru)
AR (1) AR009783A1 (ru)
AT (2) ATE380791T1 (ru)
AU (1) AU739361B2 (ru)
BG (1) BG103233A (ru)
BR (1) BR9713202A (ru)
CA (1) CA2263927C (ru)
CZ (1) CZ298120B6 (ru)
DE (2) DE69738382T2 (ru)
EA (2) EA200100948A1 (ru)
ES (1) ES2298912T3 (ru)
ID (1) ID19615A (ru)
IL (2) IL128792A (ru)
NO (1) NO313939B1 (ru)
NZ (3) NZ334315A (ru)
PA (1) PA8438401A1 (ru)
PE (1) PE110498A1 (ru)
PL (1) PL194249B1 (ru)
SG (1) SG109418A1 (ru)
SK (1) SK26599A3 (ru)
WO (1) WO1998013343A1 (ru)
ZA (1) ZA977900B (ru)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6509477B1 (en) 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6291510B1 (en) 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6218424B1 (en) * 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
SK57899A3 (en) * 1996-12-31 2000-05-16 Guilford Pharm Inc N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US5846979A (en) * 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US5945441A (en) * 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6274602B1 (en) * 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6852496B1 (en) * 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US6096762A (en) * 1998-06-02 2000-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic difluoroamide agents
CA2334204A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
EP1083872A1 (en) * 1998-06-03 2001-03-21 GPI NIL Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
NZ508462A (en) * 1998-06-03 2004-02-27 Guilford Pharm Inc Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
JP2002516844A (ja) * 1998-06-03 2002-06-11 ジーピーアイ エヌアイエル ホールディングス， インコーポレイテッド 複素環チオエステルおよびケトン毛髪成長合成物および用法
JP2002516904A (ja) 1998-06-03 2002-06-11 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のｎ−結合スルホンアミド
ATE257009T1 (de) * 1998-06-03 2004-01-15 Guilford Pharm Inc Verwendung einer verbindung zur herstellung eines medikaments zur behandlung von alopecia oder zur förderung des haarwuchses bei tieren
AU756912B2 (en) * 1998-07-17 2003-01-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation
GB9815880D0 (en) * 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US7265150B1 (en) * 1998-08-14 2007-09-04 Gpi Nil Holdings Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) * 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
EP1105112A2 (en) * 1998-08-14 2001-06-13 GPI NIL Holdings, Inc. Compositions and uses for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) * 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) * 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) * 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) * 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
JP4708567B2 (ja) * 1998-12-03 2011-06-22 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環化合物のカルボン酸およびカルボン酸アイソスター
US6284779B1 (en) 1999-02-03 2001-09-04 Schering Aktiiengesellschaft Heteroaromatic compounds
WO2000046181A1 (en) * 1999-02-03 2000-08-10 Schering Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors
WO2001004091A1 (en) 1999-07-09 2001-01-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
JP2003504367A (ja) 1999-07-09 2003-02-04 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 神経栄養性ピロリジン類およびピペリジン類、並びに関連組成物および方法
US6323215B1 (en) 1999-07-09 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
WO2001008685A1 (en) * 1999-07-30 2001-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Acyclic and cyclic amine derivatives
US6593292B1 (en) 1999-08-24 2003-07-15 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
CA2383086A1 (en) * 1999-09-08 2001-03-15 Joseph P. Steiner Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
AR034103A1 (es) * 1999-11-12 2004-02-04 Alcon Inc Composicion farmaceutica que comprende ligandos de neurofilina para el tratamiento de condiciones oculares
GT200000203A (es) 1999-12-01 2002-05-24 Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas.
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
ATE319712T1 (de) 1999-12-21 2006-03-15 Mgi Gp Inc Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US6593362B2 (en) 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
JP2005500270A (ja) * 2001-05-29 2005-01-06 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 手術の結果として発生した神経損傷を治療するための方法
DE10150203A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
WO2003093258A2 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Novel spiro ketone and carboxylic acid derivatives as specific inhibitors for (po3h2) ser/(po3h2)thr-pro-specific peptidyl-prolyl-cis/trans-isomerases
KR101255074B1 (ko) * 2003-10-01 2013-04-16 아돌로 코포레이션 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이의 사용 방법
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens
US7598261B2 (en) * 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
JP2010503669A (ja) * 2006-09-12 2010-02-04 アドラー コーポレーション 認知機能の強化のためのｎ含有スピロ化合物の使用
WO2008137476A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Burnham Institute For Medical Research Arylthioacetamide carboxylate derivatives as fkbp inhibitors for the treatment of neurological diseases

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4310461A (en) * 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4390695A (en) * 1980-06-23 1983-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4578474A (en) * 1980-06-23 1986-03-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4950649A (en) * 1980-09-12 1990-08-21 University Of Illinois Didemnins and nordidemnins
GR75019B (ru) * 1980-09-17 1984-07-12 Univ Miami
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE19575012I2 (de) * 1980-10-23 2002-01-24 Schering Corp Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4766110A (en) * 1981-08-21 1988-08-23 Ryan James W Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides
ZA826022B (en) * 1981-08-21 1983-08-31 Univ Miami Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides
DE3360065D1 (en) * 1982-03-08 1985-03-28 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
AU563282B2 (en) * 1982-09-13 1987-07-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrrolidino and piperidino derivatives and condensed derivatives thereof
US4574079A (en) * 1983-05-27 1986-03-04 Gavras Haralambos P Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites
US4593102A (en) * 1984-04-10 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position
DE3508251A1 (de) * 1985-03-08 1986-09-11 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Dipeptide
CN86101850A (zh) * 1985-03-22 1987-02-04 森得克斯(美国)有限公司 N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途
ATE70048T1 (de) * 1986-09-10 1991-12-15 Syntex Inc Selektive amidinierung von diaminen.
IT1206078B (it) * 1987-06-03 1989-04-14 Polifarma Spa Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico
US5187156A (en) * 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
IL90872A0 (en) * 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
DE3931051A1 (de) * 1988-09-22 1990-03-29 Hoechst Ag Salze von herbizid-saeuren mit langkettigen stickstoffbasen
US5166317A (en) * 1988-10-31 1992-11-24 Houston Biotechnology Incorporated Neurotrophic factor
EP0378318A1 (en) * 1989-01-11 1990-07-18 Merck & Co. Inc. Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates
EP0423358A4 (en) * 1989-04-15 1992-05-06 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Postostatin and related compound thereof, or their salts
US5359138A (en) * 1989-04-15 1994-10-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Poststatin and related compounds or salts thereof
US5164525A (en) * 1989-06-30 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates
US5215969A (en) * 1989-08-11 1993-06-01 Hahnemann University Dopaminergic neurotrophic factor for treatment of Parkinson's disease
NZ234883A (en) * 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB8922026D0 (en) * 1989-09-29 1989-11-15 Pharma Mar Sa Novel anti-viral and cytotoxic agent
US5115098A (en) * 1990-02-28 1992-05-19 President And Fellows Of Harvard College End-blocked peptides inhibiting binding capacity of gp120
JPH04211648A (ja) * 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd ケト酸アミド誘導体
DE4015255A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
WO1992003472A1 (en) * 1990-08-24 1992-03-05 The Upjohn Company Peptides containing amino-polyols as transition-state mimics
AU8727491A (en) * 1990-08-29 1992-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modified di- and tripeptidyl immunosuppressive compounds
GB2247456A (en) * 1990-09-03 1992-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPH04149166A (ja) * 1990-10-12 1992-05-22 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ケト酸アミド誘導体
AU1677092A (en) * 1991-03-20 1992-10-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease
IT1245712B (it) * 1991-04-09 1994-10-14 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
AU2007192A (en) * 1991-05-08 1992-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Rfkbp: a novel prolyl isomerase and rapamycin/fk506 binding protein
DE69229782T2 (de) * 1991-05-09 2000-04-27 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Neue immunsuppressive verbindungen
MX9202466A (es) * 1991-05-24 1994-06-30 Vertex Pharma Compuestos inmunosupresores novedosos.
JPH05178824A (ja) * 1991-08-05 1993-07-20 Takeda Chem Ind Ltd アスパラギン誘導体およびその用途
WO1993007269A1 (en) * 1991-10-11 1993-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated ISOLATION OF AN Mr 52,000 FK506 BINDING PROTEIN AND MOLECULAR CLONING OF A CORRESPONDING HUMAN cDNA
IL103394A0 (en) * 1991-10-11 1993-03-15 Ciba Geigy Pyrimidinyl and triazinyl ethers and thioethers,their preparation and their use as herbicides
WO1993013066A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
WO1993023548A2 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHOD OF DETECTING TISSUE-SPECIFIC FK506 BINDING PROTEIN MESSENGER RNAs AND USES THEREOF
IT1254373B (it) * 1992-05-29 1995-09-14 Eteroprostanoidi, procedimento per la loro preparazione e loro impiegoterapeutico.
US5334719A (en) * 1992-06-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
JPH06172306A (ja) * 1992-10-05 1994-06-21 Nissan Chem Ind Ltd 環状アミド化合物および除草剤
AU5748194A (en) * 1992-12-11 1994-07-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease
DE4302860A1 (de) * 1993-01-22 1994-08-04 Chemie Linz Deutschland N-Cyclische und N,N'dicyclische Harnstoffe
US5385918A (en) * 1993-02-09 1995-01-31 Miles Inc. Aminomethylene-peptides as immunosuppressants
US5252579A (en) * 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
US5319098A (en) * 1993-05-18 1994-06-07 Celgene Corporation Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline
IT1270882B (it) * 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
WO1995012572A1 (en) * 1993-11-04 1995-05-11 Abbott Laboratories Cyclobutane derivatives as inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase
DE69512220T2 (de) * 1994-03-07 2000-03-16 Vertex Pharmaceuticals Inc. Sulfonamidderivate als aspartylprotease-inhibitoren
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5856116A (en) * 1994-06-17 1999-01-05 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1 beta converting enzyme
AU3367995A (en) * 1994-08-18 1996-03-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. New multimerizing agents
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5621108A (en) * 1994-12-05 1997-04-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Processes and intermediates for preparing macrocycles
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity

Also Published As

Publication number Publication date
US5990131A (en) 1999-11-23
EA199900182A1 (ru) 1999-10-28
EP1626043B1 (en) 2007-12-12
DE69734720T2 (de) 2006-08-17
ZA977900B (en) 1999-05-03
ID19615A (id) 1998-07-23
NO991432L (no) 1999-05-25
NO991432D0 (no) 1999-03-24
EP0934263A1 (en) 1999-08-11
EP1626043A1 (en) 2006-02-15
DE69738382T2 (de) 2008-11-27
JP2001506231A (ja) 2001-05-15
NZ507720A (en) 2003-04-29
US5786378A (en) 1998-07-28
KR20000048591A (ko) 2000-07-25
AU739361B2 (en) 2001-10-11
BG103233A (en) 1999-11-30
CA2263927A1 (en) 1998-04-02
CN1275977A (zh) 2000-12-06
KR100574109B1 (ko) 2006-04-25
CA2263927C (en) 2007-11-06
NZ518473A (en) 2005-01-28
SG109418A1 (en) 2005-03-30
ES2298912T3 (es) 2008-05-16
DE69738382D1 (de) 2008-01-24
BR9713202A (pt) 2000-04-04
IL128792A (en) 2007-06-03
WO1998013343A1 (en) 1998-04-02
EP0934263B8 (en) 2006-01-18
AR009783A1 (es) 2000-05-03
IL167896A (en) 2009-02-11
AU4259097A (en) 1998-04-17
NO313939B1 (no) 2002-12-30
ATE380791T1 (de) 2007-12-15
CZ298120B6 (cs) 2007-06-27
NZ334315A (en) 2000-11-24
EP0934263B1 (en) 2005-11-23
PE110498A1 (es) 1999-01-10
SK26599A3 (en) 2000-03-13
ATE310722T1 (de) 2005-12-15
EA200100948A1 (ru) 2002-06-27
EP0934263A4 (en) 2002-11-06
EP1900726A1 (en) 2008-03-19
CZ55699A3 (cs) 1999-06-16
PL194249B1 (pl) 2007-05-31
CN1285575C (zh) 2006-11-22
PA8438401A1 (es) 2000-05-24
PL332205A1 (en) 1999-08-30
DE69734720D1 (de) 2005-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002982B1 (ru) Гетероциклические тиоэфиры и кетоны
RU2186770C2 (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
US6500959B1 (en) Pyrrolidine derivatives and processes for preparing same
US20050148637A1 (en) Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US7056935B2 (en) Rotamase enzyme activity inhibitors
RU2269514C9 (ru) Ингибиторы ферментативной активности ротамазы, являющиеся малыми молекулами
MXPA99002813A (en) Heterocyclic thioesters and ketones
CA2602798A1 (en) Heterocyclic thioesters and ketones
IL134562A (en) Pyrrolidine carboxylic acid derivatives and methods for their preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

NF4A Restoration of lapsed right to a eurasian patent

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU