PL194249B1 - Heterocykliczne ketony, kompozycje farmaceutycznezawierające heterocykliczne ketony oraz zastosowanie heterocyklicznych ketonów - Google Patents

Heterocykliczne ketony, kompozycje farmaceutycznezawierające heterocykliczne ketony oraz zastosowanie heterocyklicznych ketonów

Info

Publication number
PL194249B1
PL194249B1 PL97332205A PL33220597A PL194249B1 PL 194249 B1 PL194249 B1 PL 194249B1 PL 97332205 A PL97332205 A PL 97332205A PL 33220597 A PL33220597 A PL 33220597A PL 194249 B1 PL194249 B1 PL 194249B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dimethyl
phenyl
pyrrolidine
oxo
group
Prior art date
Application number
PL97332205A
Other languages
English (en)
Other versions
PL332205A1 (en
Inventor
Gregory S. Hamilton
Jia-He Li
Original Assignee
Gpi Nil Holdings
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gpi Nil Holdings filed Critical Gpi Nil Holdings
Publication of PL332205A1 publication Critical patent/PL332205A1/xx
Publication of PL194249B1 publication Critical patent/PL194249B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

1. Zwiazek o wzorze II: lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, gdzie: n oznacza 1 lub 2; X oznacza O; Z jest wybrany z grupy obejmujacej CH 2 , R 1 oznacza C 1 -C 5 prosty lub rozgaleziony lancuch alkilowy, gdzie R 1 jest monopodstawiony przez fenyl, 3-pirydyl, 9-fluoroenyl; R 2 jest wybrany z grupy obejmujacej C 1 -C 8 prosty lub rozgaleziony lancuch alkilowy, C 4 -C 8 cykloalkil. PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są heterocykliczne ketony, kompozycje farmaceutyczne zawierające heterocykliczne ketony oraz ich zastosowanie. Te nowe związki będące małocząsteczkowymi heterocyklicznymi ketonami mają zastosowanie jako inhibitory aktywności enzymatycznej związanej z białkami immunofilinowymi, a zwłaszcza aktywnością enzymatyczną izomerazy peptydyloprolilowej albo rotamazy.
Określenie immunofilina odnosi się do szeregu białek, stanowiących receptory głównych leków immunosupresyjnych, cyklosporyny A (CsA), FK06 i rapamycyny. Znanymi klasami immunofilin są cyklofiliny i białka wiążące się z FK506 albo FKBPs. Cyklosporyna A wiąże się z cyklofiliną A, natomiast FK506 i rapamycyna wiążą się z FKBP12. Takie kompleksy immunofilina-lek są połączone funkcjonalnie z różnymi międzykomórkowymi systemami przekazywania sygnałów, a zwłaszcza układami immunologicznymi i nerwowymi.
Wiadomo, że immunofiliny wykazują aktywność enzymatyczną izomerazy peptydyloprolilowej (PP-aza) albo rotamazy. Ustalono, że aktywność enzymatyczna rotamazy odgrywa pewną rolę przy katalizowaniu wzajemnej konwersji izomerów cis i trans substratów peptydowych i białkowych dla białek immunofilinowych.
Immunofiliny odkryto początkowo i badano w tkance immunologicznej. Specjaliści w tej dziedzinie postulowali początkowo, że hamowanie aktywności rotamazowej immunofilin prowadzi do hamowania namnażania komórek T, powodując przez to aktywność immunosupresyjną wykazywaną przez leki immunosupresyjne, takie jak cyklosporyna A, FK506 i rapamycyna. Dalsze badania wykazały, że hamowanie aktywności rotamazowej, prowadzi do działania immunosupresyjnego (Schreiber i wsp., Science, 1990, tom 250, strony 556-559). Natomiast wydaje się, że immunosupresja jest wynikiem tworzenia kompleksu leku immunosupresyjnego i immunofiliny. Wykazano, że mechanizm działania kompleksów immunofilina-lek polega na ich oddziaływaniu z trójskładnikowymi białkami docelowymi (Schreiber i wsp., Cell, 1991, tom 66, strony 807-815). W przypadku kompleksów FKBP-FK506 i cyklofilina-CsA, kompleksy immunofilina-lek wiążą się z enzymatyczną kalcyneuryną i hamują ścieżkę sygnałową receptora komórek T, co prowadzi do namnażania komórek T. W podobny sposób kompleks immunofilina-lek FKBP-rapamycyna oddziałuje z białkiem RAFT1/FRAP i hamuje ścieżkę sygnałową receptora IL-2.
Stwierdzono, że immunofiliny są obecne w wysokich stężeniach w centralnym układzie nerwowym. Poziom immunofilin w centralnym układzie nerwowym jest 10-50 razy wyższy niż w układzie immunologicznym. W obrębie tkanek neronowych immunofiliny wydają się wpływać na syntezę tlenku azotowego, wydzielanie neurotransmitterów i wydłużanie się wyrostków neuronowych.
Ustalono, że pikomolowe stężenia środka immunosupresyjnego, takiego jak FK506 i rapamycyna, stymulują przerost neurytów w komórkach PC12 i neuronach czuciowych, a mianowicie w komórkach grzbietowego, głównego zwoju nerwowego (DRGs) (Lyons i wsp., Proc. of Natl. Acad. Sci., 1994, tom 91, strony 3191-3195). We wszystkich doświadczeniach ze zwierzętami wykazano, że FK506 stymuluje regenerację nerwów po uszkodzeniu nerwów twarzy.
Niespodziewanie ustalono, że niektóre związki o wysokim powinowactwie do FKBPs są potencjalnymi inhibitorami rotamazy i wykazują doskonałe skutki neurotroficzne. Co więcej, takie inhibitory rotamazy są pozbawione aktywności immunosupresyjnej. Te odkrycia sugerują wykorzystanie inhibitorów rotamazy przy leczeniu różnych neuropatii obwodowych i stymulacji ponownego wzrostu neuronów w centralnym układzie nerwowym (CNS). Badania wykazały, że zaburzenia neurozwyrodnieniowe, takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i stwardnienie zanikowe boczne (ALS), mogą wystąpić na skutek utraty albo obniżonej dostępności substancji neurotroficznej, specyficznej dla szczególnej populacji neuronów dotkniętych chorobą.
Zidentyfikowano pewne czynniki neurotroficzne, mające wpływ na specyficzne populacje neuronów w centralnym układzie nerwowym. Na przykład postawiono hipotezę, że choroba Alzheimera jest wynikiem zmniejszenia się poziomu albo utraty nerwowego czynnika wzrostu (NGF). Stąd celem zwiększenia przeżycia populacji degenerujących neuronów zaproponowano leczenie pacjentów zSDAT egzogenicznym nerwowym czynnikiem wzrostu albo innymi białkami neurotroficznymi, takimi jak czynnik wzrostu pochodzenia mózgowego, czynnik wzrostu pochodzenia glejowego, rzęskowy czynnik neurotroficzny i neurotropina-3.
Zastosowanie kliniczne tych białek w różnych neurologicznych stanach chorobowych jest utrudnione na skutek trudności dostarczenia i dostępności biologicznej dużych białek do miejsc docelowych
PL 194 249 B1 układu nerwowego. W przeciwieństwie do nich leki immunosupresyjne o aktywności neurotroficznej są stosunkowo małe i wykazują nadzwyczajną dostępność biologiczną i specyficzność. Jednak przy długotrwałym podawaniu leki immunosupresyjne wykazują szereg bardzo poważnych skutków ubocznych, włącznie z nefrotoksycznością, taką jak pogorszenie filtracji kłębuszkowej i nieodwracalne zwłóknienie śródmiąższowe (Kopp i wsp., J. Am. Soc. Nephrol., 1991, 1:162), zaburzeniami neurologicznymi, takimi jak mimowolne drżenie, albo niespecyficzną anginą mózgową, taką jak niezlokalizowane bóle głowy (De Groen i wsp., N. Engl. J. Med., 1987, 317-861), oraz nadciśnieniem naczyniowym z wynikającymi z niego powikłaniami (Kahan i wsp. N. Engl. J. Med., 1989, 321:1725).
Celem zapobiegania skutkom ubocznym związanym z zastosowaniem związków immunosupresyjnych, zgodnie z niniejszym wynalazkiem opracowano związki nieimmunosupresyjne, zawierające małocząsteczkowe inhibitory rotamazy FKBP do wzmagania wyrośli neurytowych i zwiększania wzrostu i regeneracji neuronów w różnych sytuacjach neuropatologicznych, w których można ułatwić regenerację neuronów, włącznie z uszkodzeniem nerwów obwodowych spowodowanym obrażeniem fizycznym albo stanem chorobowym, takim jak cukrzyca, fizycznym uszkodzeniem centralnego układu nerwowego (rdzeń kręgowy i mózg), uszkodzeniem mózgu związanym ze wstrząsem oraz zaburzeniami neurologicznymi związanym ze zwyrodnieniem nerwów, takimi jak choroba Parkinsona, SDAT (choroba Alzheimera) i stwardnienie zanikowe boczne.
Wynalazek dotyczy neurotroficznych, niskocząsteczkowych związków wykazujących powinowactwo do immunofilin typu FKBP.
Przedmiotem wynalazku jest związek o wzorze II:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, gdzie: n oznacza 1 lub 2;
X oznacza O;
Z jest wybrany z grupy obejmującej CH2,
R1 oznacza C1-C5 prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy, gdzie R1 jest monopodstawiony przez fenyl, 3-pirydyl, 9-fluoroenyl;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C8 prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy, C4-C8 cykloalkil.
W korzystnym rozwiązaniu wynalazku, we wzorze II n oznacza 1, a zwłaszcza korzystne są związki wybrane z grupy obejmującej:
(2S)-2-({1-okso-5-fenylo}-pentylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksopentylo)pirolidynę;
3,3-dimetylo-1-[(2S)-2-(5-(3-pirydylo)pentanoilo)-1-pirolidyno]-1,2-pentanodion;
(2S)-2-({1-okso-4-fenylo}-butylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksobutylo)pirolidynę;
(2S)-2-({1-okso-4-fenylo}-butylo-1-(2-cykloheksylo-1,2-dioksoetylo)pirolidynę; 2-({1-okso-4-fenylo}-butylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksobutylo)pirolidynę oraz 1-{(2S)-2-[5,5-di(4-fluorofenylo)pentanoil]-2-pirolidyno}-3,3-dimetylo-1,2-pentanodion.
W innym korzystnym rozwiązaniu n oznacza 2, a zwłaszcza korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej:
2-({1-okso-6-fenylo}-heksylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksobutylo)piperydynę oraz
3,3-dimetylo-1-[2-(4-fenylopentanoilo)piperydyno]-1,2-pentanodion.
PL 194 249 B1
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna, która zawiera skuteczną ilość związku o wzorze II:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, gdzie: n oznacza 1 lub 2;
X oznacza O;
Z jest wybrany z grupy obejmującej CH2,
R1 oznacza C1-C5 prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy, gdzie R1 jest monopodstawiony przez fenyl, 3-pirydyl, 9-fluoroenyl;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C8 prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy, C4-C8 cykloalkil; oraz farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Korzystnie kompozycja farmaceutyczna zawiera związek wybrany z grupy obejmującej: (2S)-2-({1-okso-5-fenylo}-pentylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksopentylo)pirolidynę;
3,3-dimetylo-1-[(2S)-2-(5-(3-pirydylo)pentanoilo)-pirolidyno]-1,2-pentanodion; (2S)-2-({1-okso-4-fenylo}-butylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksobutylo)pirolidynę;
(2S)-2-({1-okso-4-fenylo}-butylo-1-(2-cykloheksylo-1,2-dioksoetylo)pirolidynę; 2-({1-okso-4-fenylo}-butylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksobutylo)pirolidynę oraz 1-{(2S)-2-[5,5-di(4-fluorofenylo)pentanoilo]-pirolidyno}-3,3-dimetylo-1,2-pentanodion; 2-({1-okso-6-fenylo}-heksylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksobutylo)piperydynę oraz
3,3-dimetylo-1-[2-(4-fenylopentanoilo)piperydyno]-1,2-pentanodion.
W kolejnej odmianie wynalazku przedmiotem jest zastosowanie związku o wzorze II:
lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, gdzie: n oznacza 1 lub 2;
X oznacza O;
Z jest wybrany z grupy obejmującej CH2,
R1 oznacza C1-C5 prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy, gdzie R1 jest monopodstawiony przez fenyl, 3-pirydyl, 9-fluoroenyl;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C8 prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy, C4-C8 cykloalkil; do wytwarzania leku do stymulacji zdegenerowanych neuronów, poprawienia regeneracji neuronów, zapobiegania neurodegeneracji i leczenia choroby neurologicznej u ssaka.
PL 194 249 B1
Korzystnie związek według wynalazku jest stosowany do wytwarzania leku do leczenia choroby wybranej z grupy obejmującej neuropatię obwodową powodowaną przez uraz fizyczny lub stan chorobowy, uszkodzenie pourazowe mózgu, uszkodzenie fizyczne rdzenia kręgowego, udar związany z uszkodzeniem mózgu i neurologiczną chorobą związaną z neurodegeneracją. W korzystnym rozwiązaniu neurologiczna choroba związana z neurodegeneracją jest wybrana z grupy obejmującej chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona i stwardnienie zanikowe boczne.
Korzystnym rozwiązaniem jest zastosowanie związku o wzorze II wybranego z grupy obejmującej:
(2S)-2-({1-okso-5-fenylo}-pentylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksopentylo)pirolidynę;
3,3-dimetylo-1-[(2S)-2-(5-(3-pirydylo)pentanoilo)-1-pirolidyno]-1,2-pentanodion;
(2S)-2-({1-okso-4-fenylo}-butylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksobutylo)pirolidynę;
(2S)-2-({1-okso-4-fenylo}-butylo-1-(2-cykloheksylo-1,2-dioksoetylo)pirolidynę;
2-({1-okso-4-fenylo}-butylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksobutylo)pirolidynę;
1-{(2S)-2-[5,5-di(4-fluorofenylo)pentanoilo]-2-pirolidyno}-3,3-dimetylo-1,2-pentanodion;
2-({1-okso-6-fenylo}-heksylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksobutylo)piperydynę oraz
3,3-dimetylo-1-[2-(4-fenylopentanoilo)piperydyno]-1,2-pentanodion;
do wytwarzania leku do stymulacji zdegenerowanych neuronów, poprawienia regeneracji neuronów, zapobiegania neurodegeneracji i leczenia choroby neurologicznej u ssaka.
Neurotroficzne, niskocząsteczkowe związki hamujące aktywność FKBP według wynalazku, wykazują powinowactwo względem immunofilin typu FKBP, takich jak FKBP12. Po związaniu z immunofiliną typu FKBP neurotroficzne związki według wynalazku hamują aktywność prolilopeptydylowej izomerazy cis-trans albo rotamazy, aktywność białka wiążącego i niespodziewanie stymulują wzrost neurytów.
Wynalazek został przedstawiony na rysunku, na którym: fig. 1(A) przedstawia reprezentatywną mikrofotografię nieleczonych neuronów czuciowych, fig. 1(B) przedstawia reprezentatywną mikrofotografię neuronów czuciowych leczonych związkiem 1 (10 pM) stymulującym wzrost neurytów, fig. 1(C) przedstawia reprezentatywną mikrofotografię neuronów czuciowych leczonych związkiem 1 (1 nM) stymulującym wzrost neurytów, fig. 1(D) przedstawia reprezentatywną mikrofotografię neuronów czuciowych leczonych związkiem 1 (1 pM) stymulującym wzrost neurytów, fig. 2(A) przedstawia reprezentatywną mikrofotografię nieleczonych neuronów czuciowych, fig. 2(B) przedstawia reprezentatywną mikrofotografię neuronów czuciowych leczonych związkiem 9 (10 pM) stymulującym wzrost neurytów, fig. 2(C) przedstawia reprezentatywną mikrofotografię neuronów czuciowych leczonych związkiem 9 (1 nM) stymulującym wzrost neurytów, fig. 2(D) przedstawia reprezentatywną mikrofotografię neuronów czuciowych leczonych związkiem 9 (100 nM) stymulującym wzrost neurytów, fig. 3(A) przedstawia reprezentatywną mikrofotografię nieleczonych neuronów czuciowych, fig. 3(B) przedstawia reprezentatywną mikrofotografię neuronów czuciowych leczonych związkiem 10 (10 pM) stymulującym wzrost neurytów, fig. 3(C) przedstawia reprezentatywną mikrofotografię neuronów czuciowych leczonych związkiem 9 (1 nM) stymulującym wzrost neurytów, fig. 3(D) przedstawia reprezentatywną mikrofotografię neuronów czuciowych leczonych związkiem 9 (100 nM) stymulującym wzrost neurytów, fig. 4 przedstawia w sposób ilościowy regenerację TH-pozytywnych neuronów dopaminergicznych w prążkowiu zwierząt otrzymujących związki 1, 9 i 10.
„Alkil” oznacza rozgałęziony albo nierozgałęziony, nasycony łańcuch węglowodorowy, zawierający od 1 do 5 atomów węgla, taki jak metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, tert-butyl, n-pentyl, itp., jeżeli nie wskazano inaczej.
„Izomery” są odmiennymi związkami, które mają taki sam wzór cząsteczkowy. „Stereoizomery” to izomery, które różnią się tylko sposobem, w jaki atomy są rozmieszczone w przestrzeni. „Enancjomery” to para stereoizomerów, które są odbiciami lustrzanymi, nie dającymi się nałożyć na siebie. „diastereoizomery” są steroizomerami, które nie są swoimi odbiciami lustrzanymi. „Mieszanina racemiczna” oznacza mieszaninę zawierającą równe części poszczególnych enancjomerów. „Mieszanina nieracemiczna” jest mieszaniną zawierającą nierówne części poszczególnych enancjomerów albo stereoizomerów.
„Farmaceutycznie akceptowalna sól” oznacza sól związków według wynalazku, która wykazuje pożądaną aktywność farmakologiczną i która nie jest ani biologicznie, ani w inny sposób niepożądana. Sól można tworzyć z kwasami nieorganicznymi, takimi jak octan, adypinian, alginian, aspartan, benzoesan, benzenosulfonian, wodorosiarczan, maślan, cytrynian, kamforan, kamforosulfonian, cyklopentanopropionian, diglukonian, dodecylosiarczan, etanosulfonian, fumaran, glukoheksanokarboksylan, glicerofosforan, pólsiarczanoheksanokarboksylan, chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, 2-hydroksyetanosulfonian, mleczan, maleinian, metanosulfonian, 2-naftalenosulfonian, nikotynian, szczawian,
PL 194 249 B1 tiocyjanian, tozylan i dekanokarboksylan. Do przykładów soli zasadowych należą sole amonowe, sole metali alkalicznych, takie jak sole sodowe albo potasowe, sole metali ziem alkalicznych, takie jak sole wapniowe i magnezowe, sole z zasadami organicznymi, takie jak sole dicykloheksyloaminy, N-metylo-D-glukamina, oraz sole z aminokwasami, takimi jak arginina i lizyna. Grupy zawierające zasadowy azot można przeprowadzić w sole czwartorzędowe z takimi środkami, jak halogenki niższych alkilów, takie jak chlorki, bromki i jodki metylu, etylu, propylu i butylu, siarczany dialkilu, takie jak siarczany dimetylu, dietylu, dibutylu i diamylu, długołańcuchowe halogenki, takie jak chlorki, bromki i jodki decylu, laurylu, mirystylu i stearylu, oraz halogenki aryloalkilowe, takie jak bromek benzylu i fenyloetylu.
Termin „leczenie” oznacza:
(i) zapobieganie pojawieniu się choroby, zaburzenia albo stanu chorobowego u zwierzęcia, które może być podatne na chorobę, zaburzenie i ewentualnie stan chorobowy, ale któremu nie postawiono jeszcze diagnozy jej posiadania, (ii) zatrzymanie rozwoju choroby, zaburzenia albo stanu chorobowego, oraz (iii) łagodzenie przebiegu choroby, zaburzenia albo stanu chorobowego, to jest spowodowanie cofanie się choroby, zaburzenia i ewentualnie stanu chorobowego.
Szczególnie przykłady związków według wynalazku wymieniono w tabeli l.
T ab el a l
Nr n X Z R1 R2
1 1 O CH2 3-fenylopropyl 3,3-dimetylopropyl
2 1 O CH2 3-(3-pirydylo)propyl 3,3-dimetylopropyl
3 1 O CH2 3-fenylopropyl tert-butyl
4 1 O CH2 3-(3-pirydylo)propyl tert-butyl
5 1 O CH2 3-(3-pirydylo)propyl cykloheksyl
6 1 O CH2 3-(3-pirydylo)propyl cyklopentyl
7 1 O CH2 3-(3-pirydylo)propyl cykloheptyl
8 1 O CH2 2-(9-fluorenylo)-etyl 3,3-dimetylopropyl
15 1 O CH2 3-(4-metoksy-fenylo)-propyl 3,3-dimetylopropyl
16 2 O CH2 4-(4-metoksy-fenylo)butyl 3,3-dimetylopropyl
17 2 O CH2 4-fenylobutyl 3,3-dimetylopropyl
18 2 O CH2 4-fenylobutyl fenyl
19 2 O CH2 4-fenylobutyl cykloheksyl
24 2 O CHR1 3-fenylopropyl 3,3-dimetylopropyl
25 2 O CHR1 3-fenylopropyl cykloheksyl
26 2 O CHR1 3-fenylopropyl fenyl
27 2 O CHR1 3-fenylopropyl 3,4,5-trójmetoksy-fenyl
66 1 O CH2 3-fenylopropyl cykloheksyl
67 1 O CH2 2-fenyloetyl tert-butyl
68 2 O CH2 4-fenylobutyl cykloheksyl
69 2 O CHR1 2-fenyloetyl tert-butyl
70 1 O CH2 3,3-di(4-fluoro-fenylo)propyl 1,1-dimetylopropyl
71 2 O CH2 3-fenylopropyl 1,1-dimetylopropyl
PL 194 249 B1
Związki według niniejszego wynalazku wykazują powinowactwo względem proteiny wiążącej FK506, a zwłaszcza FKBP12, która jest obecna w mózgu. Gdy związki według wynalazku wiążą się z FKBP w mózgu, to wykazują one nadzwyczajną aktywność neurotroficzną. Taka aktywność jest użyteczna przy stymulowaniu uszkodzonych neuronów, promocji regeneracji neuronów, zapobieganiu zwyrodnieniu neuronów i leczeniu poważnych zaburzeń neurologicznych, o których wiadomo, że są związane ze zwyrodnieniem neuronów i neuropatiami obwodowymi.
Zaburzenia neurologiczne, które mogą być leczone kompozycją według wynalazku obejmują również nerwoból nerwu trójdzielnego, nerwoból nerwu językowo-gardłowego, samoistne porażenie nerwu twarzowego, ciężką miastenię, zanik mięśni, stwardnienie boczne zanikowe, postępujący zanik mięśni, postępujący dziedziczny opuszkowy zanik mięśni, zespoły wpuklania do worka przepuklinowego, pęknięcia albo wypadnięcia krążka międzykręgowego, zmiany zwyrodnieniowe kręgów szyjnych, zaburzenia splotu, zespoły destrukcji wylotu piersiowego, neuropatie obwodowe, takie jak neuropatie spowodowane przez ołów, dapson, kleszcze, porfirię albo zespół Guillaina-Barr, choroba Alzheimera i choroba Parkinsona.
W tym celu związki można podawać doustnie, pozajelitowo, drogą inhalacji rozpyłowej, miejscowo, doodbytniczo, donosowo, podpoliczkowo, dopochwowo albo za pomocą wszczepionego zbiorniczka w kompozycjach dawek zawierających konwencjonalne, nietoksyczne farmaceutycznie akceptowalne nośniki, środki wspomagające i rozczynniki. Stosowane tu określenie „pozajelitowy” obejmuje sposoby wstrzykiwania podskórnego, dożylnego, domięśniowego, dootrzewnowego, dooponowego, dokomorowego, domostkowego i wewnątrzczaszkowego oraz infuzję.
Celem zapewnienia skuteczności terapeutycznej w miejscach docelowych centralnego układu nerwowego związki przy podawaniu obwodowym powinny łatwo przenikać przez barierę krew-mózg. Związki, które nie mogą przeniknąć bariery krew-mózg, można podawać skutecznie drogą dokomorową.
Związki można podawać w postaci sterylnych preparatów do zastrzyków, na przykład w postaci sterylnych, dających się wstrzykiwać zawiesin wodnych albo olejowych. Takie zawiesiny można przygotowywać sposobami znanymi w technice, stosując odpowiednie środki dyspergujące albo zwilżające i zawieszające. Odpowiednie do wstrzykiwania sterylne preparaty mogą być także sterylnymi roztworami albo zawiesinami do iniekcji w nietoksycznych, akceptowalnych pozajelitowo rozcieńczalnikach albo rozpuszczalnikach, na przykład w postaci roztworów w 1,3-butanodiolu. Spośród akceptowalnych nośników i rozpuszczalników, które można stosować, należy wymienić wodę, roztwór Ringera, izotoniczny roztwór chlorku sodowego. Jako rozpuszczalniki i środki zawieszające stosuje się ponadto zwykle sterylne, zestalone oleje. Do tego celu można stosować każdy łagodny, zestalony olej, taki jak syntetyczny, mono- albo digliceryd. Przy sporządzaniu zastrzyków użyteczne są także kwasy tłuszczowe, takie jak kwas oleinowy i jego pochodne glicerydowe, włącznie z olejem oliwkowym i olejem rącznikowym, zwłaszcza w ich postaciach polioksyetylowanych. Takie roztwory albo zawiesiny olejowe mogą zawierać także rozcieńczalniki albo środki dyspergujące na bazie długołańcuchowych alkoholi.
Związki można podawać ponadto doustnie w postaci kapsułek, tabletek, zawiesin albo roztworów wodnych. Tabletki mogą zawierać nośniki, takie jak laktoza i skrobia zbożowa, i ewentualnie środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu. Kapsułki mogą zawierać rozcieńczalniki, włącznie z laktozą i suszoną skrobią zbożową. Zawiesiny wodne mogą zawierać środki emulgujące i zawieszające w połączeniu ze składnikiem czynnym. Postacie doustne dawek mogą zawierać ponadto środki słodzące i ewentualnie zapachowe, i ewentualnie barwiące.
Związki można podawać także doodbytniczo w postaci czopków. Takie kompozycje można przygotować przez mieszanie leku z odpowiednim niedrażniącym rozczynnikiem, który jest stały w temperaturze pokojowej i ciekły w temperaturze odbytnicy, a zatem topi się w odbytnicy wydzielając lek. Do takich materiałów należy masło kakaowe, wosk pszczeli i glikole polietylenowe.
Co więcej, związki można podawać miejscowo, zwłaszcza gdy stany chorobowe przeznaczone do leczenia zawierają obszary albo organy łatwo dostępne przy podawaniu miejscowym, włącznie z zaburzeniami neurologicznymi oka, skóry albo dolnego przewodu jelitowego. Odpowiednie kompozycje miejscowe można łatwo przygotować dla każdego z tych obszarów.
Przy nakładaniu miejscowym na oko albo innym zastosowaniu oftalmicznym związki można przygotować w postaci mikronizowanych zawiesin w izotonicznym, sterylnym roztworze soli z dostosowanym pH, albo korzystnie w postaci roztworu w izotonicznym, sterylnym roztworze soli z dostosowanym pH, albo z albo bez środka konserwującego, takiego jak chlorek benzyloalkoniowy. Alternatywnie dla celów oftalmicznych związki można wprowadzać do maści, takich jak wazelina.
PL 194 249 B1
Przy nakładaniu miejscowym na skórę związki można wprowadzać do odpowiednich maści zawierających związki zawieszone albo rozpuszczone na przykład w mieszaninach z jednym albo więcej niż jednym z następujących składników: olej mineralny, parafina płynna, wazelina biała, glikol propylenowy, związek polioksyetylenopolioksypropylenowy, wosk emulgujący i woda. Alternatywnie związki można wprowadzać do odpowiednich płynów leczniczych albo kremów zawierających związek czynny zawieszony albo rozpuszczony na przykład w mieszaninie jednego albo więcej niż jednego z następujących składników: olej mineralny, jednostearynian sorbitanu, polisorbat 60, wosk na bazie estrów cetylowych, alkohol cetearylowy, 2-oktylododekanol, alkohol benzylowy i woda.
Stosowanie miejscowe do dolnego przewodu jelitowego można przeprowadzić za pomocą kompozycji w postaci czopków doodbytniczych (patrz wyżej) albo odpowiednich kompozycji wlewowych.
Przy leczeniu powyższych stanów chorobowych użyteczne są wielkości dawek rzędu od około 0,1 mg do około 10000 mg, a zwłaszcza od około 0,1 do około 1000 mg związku czynnego. Ilość składnika czynnego, którą można łączyć z materiałami nośnikowymi w celu przygotowania pojedynczej postaci dawki, zmienia się w zależności od leczonego gospodarza i szczególnego sposobu podawania.
Rozumie się jednak, że specyficzna wielkość dawki dla każdego szczególnego pacjenta zależy od szeregu czynników, włącznie z aktywnością specyficznego stosowanego związku, wiekiem, ciężarem ciała, ogólnym stanem zdrowia, płcią i dietą pacjenta, czasem podawania, szybkością wydalania, połączeniem leków, ostrością szczególnej leczonej choroby i postacią podawania.
Związki można podawać z innymi środkami neurotroficznymi, takimi jak neurotroficzny czynnik wzrostu (NGF), czynnik wzrostu pochodzenia glejowego, czynnik wzrostu pochodzenia mózgowego, rzęskowy czynnik wzrostu i neurotropina-3. Wielkość dawki innych leków neurotroficznych zależy od uprzednio wymienionych czynników i neurotroficznej skuteczności połączeń leków.
Przykłady
Następujące przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając go. Jeżeli nie podano inaczej, to wszystkie procenty są podane w stosunku do 100% wagowo związku końcowego.
Przykład 1
Synteza (2S)-2-({1-okso-5-fenylo}pentylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksopentylo)pirolidyny (1) (2S)-2-(1-okso-4-fenylo)butylo-N-benzylopirolidyna:
1-Chloro-4-fenylobutan (1,78 g, 10,5 mmoli) w 20 ml THF dodano do 0,24 g (10 mmoli) wiórków magnezowych w 50 ml wrzącego THF. Po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu dodatkowych 5 godzin, a następnie dodano powoli do wrzącego roztworu estru etylowego N-benzylo-L-proliny (2,30 g, 10 mmoli) w 100 ml THF. Po dwóch godzinach dalszego ogrzewania pod chłodnicą zwrotną mieszaninę reakcyjną ochłodzono i potraktowano 5 ml 1N HCI. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono eterem (100 ml) i przemyto nasyconym roztworem NaHCO3, wodą i solanką. Warstwę organiczną wysuszono, zatężono i poddano chromatografii, eluując za pomocą 5:1 CH2Cl2:EtOAc i otrzymując 2,05 g (wydajność 64%) ketonu w postaci oleju.
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,49-2,18 (m, 8H), 2,32-2,46 (m, 1H), 2,56-2,65 (m, 2H), 2,97-3,06 (m, 1H), 3,17-3,34 (m, 1H), 3,44-3,62 (m, 1H), 4,02-4,23 (m, 2H), 7,01-7,44 (m, 10H).
(2S)-2-(1-okso-4-fenylo)butylopirolidyna:
Związek ketonowy (500 mg) i wodorotlenek palladu (20% na węglu drzewnym, 50 mg) poddawano uwodornieniu pod ciśnieniem 0,27 MPa (40 psi) w hydrogenatorze Parra w ciągu nocy. Katalizator usunięto przez filtrację, a rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Wolną aminę otrzymano w postaci żółtego oleju (230 mg, wydajność 100%).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,75-2,34 (m, 10H), 2,55 (m, 2H), 2,95 (dm, 1H), 3,45-3,95 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 7,37 (m, 5H).
(2S)-2-(1-okso-4-fenylo)butylo-1-(1,2-diokso-2-metoksy-etylo)pirolidyna:
Do roztworu (2S)-2-(1-okso-4-fenylo)butylopirolidyny (230 mg, 1,0 mmol) w CH2Cl2 (20 ml) w temperaturze 0°C dodano po kropli chlorek metylooksalilu (135 mg, 1,1 mmola). Po mieszaniu w temperaturze 0°C w ciągu 3 godzin reakcję przerwano za pomocą nasyconego NH4CI, a fazę organiczną przemyto wodą i solanką, wysuszono i zatężono.
Surową pozostałość oczyszczono na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, eluując za pomocą 20:1 CH2CI2:EtOAc i otrzymując 300 mg oksaminianu w postaci klarownego oleju (wydajność 98%).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,68 (m, 4H), 1,91-2,38 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 3,66-3,80 (m, 2H), 3,77, 3,85 (s, 3H ogółem), 4,16 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 7,16 (m, 3H), 7,27 (m, 2H).
PL 194 249 B1 (2S)-2-({1-okso-5-fenylo}pentylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksopentylo)pirolidyna (1):
Do roztworu powyższego oksaminianu (250 mg, 0,79 mmola) w bezowocnym eterze (15 ml), ochłodzonego do temperatury -78°C, dodano chlorek 1,1-dimetylopropylo-magnezowy (0,8 ml 1,0 M roztworu w eterze, 0,8 mmola). Po mieszaniu mieszaniny reakcyjnej w temperaturze -78°C w ciągu 2 godzin reakcję przerwano przez dodanie 2 ml nasyconego roztworu NH4CI, a następnie 100 ml EtOAc. Fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono, zatężono i oczyszczono na kolumnie wypełnionej żelem krzemionkowym, eluując za pomocą 50:1 CH2Cl2:EtOAc. Związek 1 otrzymano w postaci klarownego oleju (120 mg).
1H NMR (CDCI3, 300 MHz): δ 0,87 (t, 3H, J=7,5), 1,22 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,67 (m, 4H), 1,70-2,33 (m, 6H), 2,61 (t, 2H, J=7,1), 3,52 (m, 2H), 4,17 (t, 2H, J=6,2), 4,52 (m, 1H), 7,16-7,49 (m, 5H).
Analiza: obliczono dla C22H31NO3 -H2O:C 70,37, H 8,86, N 3,73; znaleziono: 70,48, H 8,35, N 3,69.
Jak omówiono wyżej, związki według niniejszego wynalazku wykazują powinowactwo do białka wiążącego FK506, a zwłaszcza FKBP12. Hamowanie aktywności izomerazy prolilopeptydylowej cis-trans względem FKBP można zmierzyć jako wskaźnik tego powinowactwa.
Procedura testu Ki
Hamowanie aktywności izomerazy peptydylowo-prolilowej (rotamazy) przez związki według wynalazku można ocenić znanymi sposobami. Te wartości uzyskuje się jako pozorne Ki i dla reprezentacyjnych związków są one przedstawione w tabeli IV. Izomeryzacja cis-trans wiązania alanina-prolina w substracie modelowym, N-sukcynylo-Ala-Ala-Phe-p-nitroanilidzie, jest kontrolowana spektrofotometrycznie w próbie sprzęgania z chymotrypsyną, w której paranitroanilid wydziela się z postaci substratu trans. Określa się hamowanie tej reakcji przez dodanie inhibitora o różnych stężeniach, a dane analizuje się, jako zmianę stałej szybkości reakcji pierwszego rzędu w zależności od stężenia inhibitora otrzymując pozorne wartości Ki.
W kuwecie z tworzywa sztucznego umieszcza się 950 ml lodowato zimnego buforu do próby (25 mM HEPES, pH 7,8, 100 mM NaCI), 10 ml FKBP (2,5 mM w 10 mM Tris-CI, pH 7,5, 100 mM NaCI, 1 mM ditiotreitol), 25 mM chymotrypsyny (50 mg/ml w 1 mM HCI) i 10 ml badanego związku o różnych stężeniach w sulfotlenku dimetylu. Reakcję inicjuje się przez dodanie 5 ml substratu (sukcynylo-Ala-Phe-Pro-Phe-para-anilid, 5 mg/ml w 2,35 mM LiCI w trifluoroetanolu).
Absorbancję przy długości fali 390 nm względem czasu kontroluje się w ciągu 90 sekund za pomocą spektrofotometru, a stałe szybkości określa się na podstawie wartości absorbancji względem plików danych czasowych.
Dane z tych doświadczeń dla reprezentatywnych związków przedstawiono w tabeli IV w kolumnie „Ki”.
Działanie neurotroficzne związków według niniejszego wynalazku można wykazać w doświadczeniach biologicznych na komórkach in vitro, jak opisano niżej.
Główny grzbietowy zwój nerwowy kurcząt
Hodowle komórek i wzrost neurytów
Działanie neurotroficzne związków inhibitorowych FKBP wykazano oceniając zdolność związków do stymulowania wzrostu neurytów w hodowlach neuronów czuciowych głównego zwoju grzbietowego kurcząt. Główne zwoje grzbietowe wycinano z dziesięciodniowych embrionów kurcząt. Całe przeszczepy zwojów hodowano na płytkach z 12 wgłębieniami, pokrytych Matrigel, z Liebovitz L15 z pożywką wysokoglukozową uzupełnioną 2 mM glutaminy i 10% surowicy z krwi płodu cielęcego i zawierającą także 10 μΜ β-D-arabinofuranozydu cytozyny (Ara C) w temperaturze 37°C w atmosferze zawierającej 5% CO2. Dwadzieścia cztery godzinypóźniej DRGs potraktowano nerwowym czynnikiem wzrostu o różnych stężeniach, ligandami immunofiliny albo połączeniami NFG plus leki. Czterdzieści osiem godzin po potraktowaniu lekiem zwoje nerwowe poddawano wizualizacji z kontrastem fazowym albo kontrastem modulacyjnym Hoffmana za pomocą mikroskopu inwersyjnego Zeiss Axiovert. Wykonano mikrofotografie eksplantów i oceniano ilościowo wzrost neurytów. Neuryty dłuższe niż średnica DRG liczono jako pozytywne, przy czym całkowitą liczbę neurytów oceniano ilościowo dla każdych warunków doświadczalnych. W jednym wgłębieniu płytki hodowano trzy do czterech DRGs, a każde potraktowanie wykonywano dwukrotnie.
Rejestrowano krzywą zależności wpływu od stężenia, z której uzyskiwano wartości ED50. Wyniki tych doświadczeń przedstawiono w tabeli IV w kolumnie „ED50”. Reprezentatywne mikrofotografie nietraktowanych (kontrolnych) neuronów czuciowych i związków 1 (10 pM, 1 nM, 1 μΜ), 9 (10 pM, 1 nM, 100 nM) i 10 (10 pM, 1nM, 100 nM), stymulujących wzrost neurytów w neuronach czuciowych, przedstawiono odpowiednio na fig. 1(A-D), 2(A-D) i 3(A-D).
PL 194 249 B1
Model MPTP (1-metylo-4-fenylo-1,2,3,6-tetrahydropirydynowy) choroby Parkinsona
Znaczące działanie neurotroficzne i neuroregeneracyjne związków według niniejszego wynalazku wykazano ponadto na modelu zwierzęcym choroby ze zwyrodnieniem nerwów. Jako model zwierzęcy choroby Parkinsona wykorzystano uszkodzenie neuronów dopaminergicznych przez MPTP u myszy. Czterotygodniowym, białym myszom płci męskiej CD1 podawano dootrzewnowo 30 mg/kg MPTP w ciągu 5 dni. Badane związki (4 mg/kg) albo nośnik podawano podskórnie razem z MPTP w ciągu 5 dni oraz w ciągu dodatkowych 5 dni po zaprzestaniu podawania MPTP. Po 18 dniach po podaniu MPTP zwierzęta uśmiercano, a następnie wycinano i homogenizowano prążkowia. Barwienie immunologiczne prowadzono na strzałkowych i wieńcowych sekcjach mózgu, stosując hydroksylazę przeciwtyrozynową (TX) 1 g celem ilościowej oceny przeżycia i regeneracji neuronów dopaminergicznych. U zwierząt potraktowanych MPTP i nośnikiem obserwowano znaczną utratę funkcyjnych końców dopaminergicznych w porównaniu ze zwierzętami bez uszkodzeń. Zwierzęta z uszkodzeniem, otrzymujące badane związki, wykazywały znaczną regenerację neuronów dopaminergicznych barwionych za pomocą TH.
Wyniki tych doświadczeń przedstawiono w tabeli IV w kolumnie „% regeneracji TH”. Ocenę ilościową regeneracji TH-pozytywnych neuronów dopaminergicznych w prążkowiu zwierząt otrzymujących związki 1, 9 i 10 oraz dla reprezentatywnych zwierząt kontrolnych i z uszkodzeniem, nie otrzymujących badanych związków, przedstawiono na fig. 4.
Tabel a IV Wyniki badań in vitro
Przykład # Ki, nM ED50, nM % regeneracji TH
1 31 0,4 23
2 210 -- --
3 85 -- --
66 306 5 38
67 177 -- --
68 284 -- --
69 49 -- 23
70 457 -- 25
71 788 -- --
Wszystkie wymienione wyżej publikacje i patenty są tu włączone tytułem referencji.
Jest oczywiste, że wynalazek można zmieniać na wiele sposobów. Takich zmian nie należy uważać za odejście od idei i zakresu wynalazku i wszystkie takie modyfikacje są objęte zakresem następujących zastrzeżeń.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Związek o wzorze II:
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, gdzie: n oznacza 1 lub 2;
    X oznacza O;
    Z jest wybrany z grupy obejmującej CH2,
    R1 oznacza C1-C5 prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy, gdzie R1 jest monopodstawiony przez fenyl, 3-pirydyl, 9-fluoroenyl;
    R2 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C8 prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy, C4-C8 cykloalkil.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że n oznacza 1.
  3. 3. Związek według zastrz. 2, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej: (2S)-2-({1-okso-5-fenylo}-pentylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksopentylo)pirolidynę;
    3,3-dimetylo-1-[(2S)-2-(5-(3-pirydylo)pentanoilo)-1-pirolidyno]-1,2-pentanodion; (2S)-2-({1-okso-4-fenylo}-butylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksobutylo)pirolidynę; (2S)-2-({1-okso-4-fenylo}-butylo-1-(2-cykloheksylo-1,2-dioksoetylo)pirolidynę; 2-({1-okso-4-fenylo}-butylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksobutylo)pirolidynę oraz 1-{(2S)-2-[5,5-di(4-fluorofenylo)pentanoil]-2-pirolidyno}-3,3-dimetylo-1,2-pentanodion.
  4. 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że n oznacza 2.
  5. 5. Związek według zastrz. 4, znamienny tym, że jest wybrany z grupy obejmującej: 2-({1-okso-6-fenylo}-heksylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksobutylo)piperydynę oraz
    3,3-dimetylo-1-[2-(4-fenylopentanoilo)piperydyno]-1,2 pentanodion.
  6. 6. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję aktywną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera jako substancję aktywną skuteczną ilość związku o wzorze II:
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, gdzie: n oznacza 1 lub 2; X oznacza O; Z jest wybrany z grupy obejmującej CH2, R1 oznacza C1-C5 prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy, gdzie R1 jest monopodstawiony przez fenyl, 3-pirydyl, 9-fluoroenyl; R2 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C8 prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy, C4-C8 cykloalkil.
  7. 7. Kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 6, znamienna tym, że związek jest wybrany z grupy obejmującej:
    PL 194 249 B1 (2S)-2-({1-okso-5-fenylo}-pentylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksopentylo)pirolidynę;
    3,3-dimetylo-1-[(2S)-2-(5-(3-pirydylo)pentanoilo)-pirolidyno]-1,2-pentanodion;
    (2S)-2-({1-okso-4-fenylo}-butylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksobutylo)pirolidynę;
    (2S)-2-({1-okso-4-fenylo}-butylo-1-(2-cykloheksylo-1,2-dioksoetylo)pirolidynę;
    2-({1-okso-4-fenylo}-butylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksobutylo)pirolidynę oraz
    1-{(2S)-2-[5,5-di(4-fluorofenylo)pentanoilo]-pirolidyno}-3,3-dimetylo-1,2-pentanodion; 2-({1-okso-6-fenylo}-heksylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksobutylo)piperydynę oraz
    3,3-dimetylo-1-[2-(4-fenylopentanoilo)piperydyno]-1,2-pentanodion.
  8. 8. Zastosowanie związku o wzorze II:
    lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, gdzie: n oznacza 1 lub 2;
    X oznacza O;
    Z jest wybrany z grupy obejmującej CH2,
    R1 oznacza C1-C5 prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy, gdzie R1 jest monopodstawiony przez fenyl, 3-pirydyl, 9-fluoroenyl;
    R2 jest wybrany z grupy obejmującej C1-C8 prosty lub rozgałęziony łańcuch alkilowy, C4-C8 cykloalkil; do wytwarzania leku do stymulacji zdegenerowanych neuronów, poprawienia regeneracji neuronów, zapobiegania neurodegeneracji i leczenia choroby neurologicznej u ssaka.
  9. 9. Zastosowanie według zastrz. 8, do wytwarzania leku do leczenia choroby neurologicznej wybranej z grupy obejmującej neuropatię obwodową powodowaną przez uraz fizyczny lub stan chorobowy, uszkodzenie pourazowe mózgu, uszkodzenie fizyczne rdzenia kręgowego, udar związany z uszkodzeniem mózgu i neurologiczną chorobą związaną z neurodegeneracją.
  10. 10. Zastosowanie według zastrz. 9, do wytwarzania leku do leczenia choroby neurologicznej związanej z neurodegeneracją wybranej z grupy obejmującej chorobę Alzheimera, chorobę Parkinsona i stwardnienie zanikowe boczne.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 8, związku o wzorze II wybranego z grupy obejmującej:
    (2S)-2-({1-okso-5-fenylo}-pentylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksopentylo)pirolidynę;
    3,3-dimetylo-1-[(2S)-2-(5-(3-pirydylo)pentanoilo)-1-pirolidyno]-1,2-pentanodion;
    (2S)-2-({1-okso-4-fenylo}-butylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksobutylo)pirolidynę;
    (2S)-2-({1-okso-4-fenylo}-butylo-1-(2-cykloheksylo-1,2-dioksoetylo)pirolidynę;
    2-({1-okso-4-fenylo}-butylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksobutylo)pirolidynę oraz
    1-{(2S)-2-[5,5-di(4-fluorofenylo)pentanoilo]-2-pirolidyno}-3,3-dimetylo-1,2-pentanodion;
    2-({1-okso-6-fenylo}-heksylo-1-(3,3-dimetylo-1,2-dioksobutylo)piperydynę oraz
    3,3-dimetylo-1-[2-(4-fenylopentanoilo)piperydyno]-1,2-pentanodion, do wytwarzania leku do stymulacji zdegenerowanych neuronów, poprawienia regeneracji neuronów, zapobiegania neurodegeneracji i leczenia choroby neurologicznej u ssaka.
PL97332205A 1996-09-25 1997-09-09 Heterocykliczne ketony, kompozycje farmaceutycznezawierające heterocykliczne ketony oraz zastosowanie heterocyklicznych ketonów PL194249B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/721,765 US5786378A (en) 1996-09-25 1996-09-25 Heterocyclic thioesters
US08/904,461 US5990131A (en) 1996-09-25 1997-08-01 Heterocyclic thioesters and ketones
PCT/US1997/015832 WO1998013343A1 (en) 1996-09-25 1997-09-09 Heterocyclic thioesters and ketones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL332205A1 PL332205A1 (en) 1999-08-30
PL194249B1 true PL194249B1 (pl) 2007-05-31

Family

ID=24899224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97332205A PL194249B1 (pl) 1996-09-25 1997-09-09 Heterocykliczne ketony, kompozycje farmaceutycznezawierające heterocykliczne ketony oraz zastosowanie heterocyklicznych ketonów

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5786378A (pl)
EP (3) EP1900726A1 (pl)
JP (1) JP2001506231A (pl)
KR (1) KR100574109B1 (pl)
CN (1) CN1285575C (pl)
AR (1) AR009783A1 (pl)
AT (2) ATE380791T1 (pl)
AU (1) AU739361B2 (pl)
BG (1) BG103233A (pl)
BR (1) BR9713202A (pl)
CA (1) CA2263927C (pl)
CZ (1) CZ298120B6 (pl)
DE (2) DE69738382T2 (pl)
EA (2) EA002982B1 (pl)
ES (1) ES2298912T3 (pl)
ID (1) ID19615A (pl)
IL (2) IL128792A (pl)
NO (1) NO313939B1 (pl)
NZ (3) NZ507720A (pl)
PA (1) PA8438401A1 (pl)
PE (1) PE110498A1 (pl)
PL (1) PL194249B1 (pl)
SG (1) SG109418A1 (pl)
SK (1) SK26599A3 (pl)
WO (1) WO1998013343A1 (pl)
ZA (1) ZA977900B (pl)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6291510B1 (en) 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6509477B1 (en) 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6218424B1 (en) * 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
SK57899A3 (en) * 1996-12-31 2000-05-16 Guilford Pharm Inc N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US5846979A (en) * 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US5945441A (en) * 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6274602B1 (en) * 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6852496B1 (en) 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
WO1999062511A1 (en) * 1998-06-02 1999-12-09 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic difluoroamide agents
JP2002516839A (ja) * 1998-06-03 2002-06-11 ジーピーアイ エヌアイエル ホールディングス， インコーポレイテッド ピペコリン酸誘導体毛髪成長組成物およびその使用
CA2334204A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
AU1708099A (en) 1998-06-03 1999-12-20 Amgen, Inc. N-linked sulfonamides of n-heterocyclic carboxylic acids or carboxylic acid isosteres
ATE257009T1 (de) * 1998-06-03 2004-01-15 Guilford Pharm Inc Verwendung einer verbindung zur herstellung eines medikaments zur behandlung von alopecia oder zur förderung des haarwuchses bei tieren
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
DE69837564T2 (de) * 1998-06-03 2007-12-27 Gliamed, Inc. Azaheterozyklische derivate zur behandlung von haarausfall und neurologischer krankheiten
EP1083873B1 (en) * 1998-06-03 2006-08-09 MGI GP, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
GEP20043368B (en) * 1998-07-17 2004-04-13 Agouron Pharma Compounds, Compositions, and Methods For Stimulating Neuronal Growth and Elongation
GB9815880D0 (en) * 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US7265150B1 (en) * 1998-08-14 2007-09-04 Gpi Nil Holdings Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) * 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
EP1105112A2 (en) * 1998-08-14 2001-06-13 GPI NIL Holdings, Inc. Compositions and uses for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) * 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) * 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) * 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) * 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
JP4708567B2 (ja) * 1998-12-03 2011-06-22 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環化合物のカルボン酸およびカルボン酸アイソスター
US6284779B1 (en) 1999-02-03 2001-09-04 Schering Aktiiengesellschaft Heteroaromatic compounds
AU3221300A (en) * 1999-02-03 2000-08-25 Schering Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors
BR0012327A (pt) 1999-07-09 2002-07-02 Ortho Mcneil Pharm Inc Pirrolidinas e piperidinas neurotróficas, e composições e métodos relacionados
AU5606400A (en) 1999-07-09 2001-01-30 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
US6544976B1 (en) 1999-07-09 2003-04-08 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
MXPA02001095A (es) * 1999-07-30 2002-08-20 Vertex Pharma Derivados de amina ciclicos y aciclicos.
EP1210121A2 (en) 1999-08-24 2002-06-05 Cellgate Inc. Enhancing drug delivery across and into epithelial tissues using oligo arginine moieties
EP1214293A1 (en) * 1999-09-08 2002-06-19 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
AU784347B2 (en) * 1999-11-12 2006-03-16 Alcon Inc. Neurophilin ligands for treating ocular conditions
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
GT200000203A (es) 1999-12-01 2002-05-24 Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas.
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
AU1464101A (en) 1999-12-21 2001-07-03 Gpi Nil Holdings, Inc. Hydantoin derivative compounds, pharmaceutical compositions, and methods of using same
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US6593362B2 (en) 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US20030203890A1 (en) * 2001-05-29 2003-10-30 Steiner Joseph P. Method for treating nerve injury caused as a result of surgery
DE10150203A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
WO2003093258A2 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Novel spiro ketone and carboxylic acid derivatives as specific inhibitors for (po3h2) ser/(po3h2)thr-pro-specific peptidyl-prolyl-cis/trans-isomerases
NZ546834A (en) * 2003-10-01 2010-03-26 Adolor Corp Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens
US7598261B2 (en) * 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
EP2399577A1 (en) * 2006-09-12 2011-12-28 Adolor Corporation Use of N-containing spirocompounds for the enhancement of cognitive function
WO2008137476A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Burnham Institute For Medical Research Arylthioacetamide carboxylate derivatives as fkbp inhibitors for the treatment of neurological diseases

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4390695A (en) * 1980-06-23 1983-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4578474A (en) * 1980-06-23 1986-03-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4310461A (en) * 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4950649A (en) * 1980-09-12 1990-08-21 University Of Illinois Didemnins and nordidemnins
EP0048159A3 (en) * 1980-09-17 1982-05-12 University Of Miami Novel carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides as antihypertensive agents
EP0050800B2 (en) * 1980-10-23 1995-06-07 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4766110A (en) * 1981-08-21 1988-08-23 Ryan James W Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides
ZA826022B (en) * 1981-08-21 1983-08-31 Univ Miami Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides
EP0088350B1 (en) * 1982-03-08 1985-02-20 Schering Corporation Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
US4531964A (en) * 1982-09-13 1985-07-30 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Heterocyclic compound and a herbicidal composition containing said compound
US4574079A (en) * 1983-05-27 1986-03-04 Gavras Haralambos P Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites
US4593102A (en) * 1984-04-10 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position
DE3508251A1 (de) * 1985-03-08 1986-09-11 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Dipeptide
CN86101850A (zh) * 1985-03-22 1987-02-04 森得克斯(美国)有限公司 N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途
JP2579323B2 (ja) * 1986-09-10 1997-02-05 シンテックス（ユー・エス・エイ）インコーポレイテッド ジアミン類の選択的アミジン化
IT1206078B (it) * 1987-06-03 1989-04-14 Polifarma Spa Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico
US5187156A (en) * 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
IL90872A0 (en) * 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
DE3931051A1 (de) * 1988-09-22 1990-03-29 Hoechst Ag Salze von herbizid-saeuren mit langkettigen stickstoffbasen
US5166317A (en) * 1988-10-31 1992-11-24 Houston Biotechnology Incorporated Neurotrophic factor
EP0378318A1 (en) * 1989-01-11 1990-07-18 Merck & Co. Inc. Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates
US5359138A (en) * 1989-04-15 1994-10-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Poststatin and related compounds or salts thereof
EP0672648B1 (en) * 1989-04-15 1998-09-23 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Threo (2R,3S)-3-amino-2-hydroxypentanoic acid and threo (2R,3S)-3-(p-methoxy-benzyloxycarbonyl/FMOC) amino-2-hydroxy-pentanoic acid
US5164525A (en) * 1989-06-30 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates
US5215969A (en) * 1989-08-11 1993-06-01 Hahnemann University Dopaminergic neurotrophic factor for treatment of Parkinson's disease
NZ234883A (en) * 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB8922026D0 (en) * 1989-09-29 1989-11-15 Pharma Mar Sa Novel anti-viral and cytotoxic agent
US5115098A (en) * 1990-02-28 1992-05-19 President And Fellows Of Harvard College End-blocked peptides inhibiting binding capacity of gp120
JPH04211648A (ja) * 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd ケト酸アミド誘導体
DE4015255A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
EP0546115A1 (en) * 1990-08-24 1993-06-16 The Upjohn Company Peptides containing amino-polyols as transition-state mimics
WO1992004370A1 (en) * 1990-08-29 1992-03-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modified di- and tripeptidyl immunosuppressive compounds
GB2247456A (en) * 1990-09-03 1992-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPH04149166A (ja) * 1990-10-12 1992-05-22 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ケト酸アミド誘導体
WO1992016501A1 (en) * 1991-03-20 1992-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease
IT1245712B (it) * 1991-04-09 1994-10-14 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
WO1992019745A1 (en) * 1991-05-08 1992-11-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Rfkbp: a novel prolyl isomerase and rapamycin/fk506 binding protein
AU1995792A (en) * 1991-05-09 1992-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Novel immunosuppressive compounds
MX9202466A (es) * 1991-05-24 1994-06-30 Vertex Pharma Compuestos inmunosupresores novedosos.
JPH05178824A (ja) * 1991-08-05 1993-07-20 Takeda Chem Ind Ltd アスパラギン誘導体およびその用途
AU2803692A (en) * 1991-10-11 1993-05-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isolation of an mr 52,000 fk506 binding protein and molecular cloning of a corresponding human cdna
MX9205821A (es) * 1991-10-11 1993-04-01 Ciba Geigy Ag Pirimidinil- y triazinileteres y -tioeteres y procedimiento para su preparacion.
AU3278293A (en) * 1991-12-20 1993-07-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
AU4388893A (en) * 1992-05-20 1993-12-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Method of detecting tissue-specific FK506 binding protein messenger RNAs and uses thereof
IT1254373B (it) * 1992-05-29 1995-09-14 Eteroprostanoidi, procedimento per la loro preparazione e loro impiegoterapeutico.
US5334719A (en) * 1992-06-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
JPH06172306A (ja) * 1992-10-05 1994-06-21 Nissan Chem Ind Ltd 環状アミド化合物および除草剤
AU5748194A (en) * 1992-12-11 1994-07-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease
DE4302860A1 (de) * 1993-01-22 1994-08-04 Chemie Linz Deutschland N-Cyclische und N,N'dicyclische Harnstoffe
US5385918A (en) * 1993-02-09 1995-01-31 Miles Inc. Aminomethylene-peptides as immunosuppressants
US5252579A (en) * 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
US5319098A (en) * 1993-05-18 1994-06-07 Celgene Corporation Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline
IT1270882B (it) * 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
ATE177420T1 (de) * 1993-11-04 1999-03-15 Abbott Lab Cyclobutan-derivate als inhibitoren der squalen- synthetase und der protein-farnesyltransferase
AU699483B2 (en) * 1994-03-07 1998-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US6057119A (en) * 1994-06-17 2000-05-02 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1β converting enzyme
DE69534300T2 (de) * 1994-08-18 2006-05-18 Ariad Gene Therapeutics, Inc., Cambridge Neues multimerisierendes reagenz
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
US5621108A (en) * 1994-12-05 1997-04-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Processes and intermediates for preparing macrocycles
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity

Also Published As

Publication number Publication date
PE110498A1 (es) 1999-01-10
ATE380791T1 (de) 2007-12-15
NZ334315A (en) 2000-11-24
BR9713202A (pt) 2000-04-04
CN1275977A (zh) 2000-12-06
KR20000048591A (ko) 2000-07-25
ATE310722T1 (de) 2005-12-15
JP2001506231A (ja) 2001-05-15
IL167896A (en) 2009-02-11
CA2263927C (en) 2007-11-06
DE69734720T2 (de) 2006-08-17
CZ298120B6 (cs) 2007-06-27
US5786378A (en) 1998-07-28
WO1998013343A1 (en) 1998-04-02
EP1626043B1 (en) 2007-12-12
EP1900726A1 (en) 2008-03-19
CN1285575C (zh) 2006-11-22
CA2263927A1 (en) 1998-04-02
BG103233A (en) 1999-11-30
CZ55699A3 (cs) 1999-06-16
EA200100948A1 (ru) 2002-06-27
EA002982B1 (ru) 2002-12-26
SK26599A3 (en) 2000-03-13
AU739361B2 (en) 2001-10-11
EP0934263A1 (en) 1999-08-11
NO991432L (no) 1999-05-25
EA199900182A1 (ru) 1999-10-28
KR100574109B1 (ko) 2006-04-25
AU4259097A (en) 1998-04-17
NZ518473A (en) 2005-01-28
PL332205A1 (en) 1999-08-30
US5990131A (en) 1999-11-23
SG109418A1 (en) 2005-03-30
NZ507720A (en) 2003-04-29
IL128792A (en) 2007-06-03
DE69738382T2 (de) 2008-11-27
DE69734720D1 (de) 2005-12-29
AR009783A1 (es) 2000-05-03
ES2298912T3 (es) 2008-05-16
EP0934263B1 (en) 2005-11-23
EP1626043A1 (en) 2006-02-15
PA8438401A1 (es) 2000-05-24
DE69738382D1 (de) 2008-01-24
ID19615A (id) 1998-07-23
NO313939B1 (no) 2002-12-30
NO991432D0 (no) 1999-03-24
EP0934263B8 (en) 2006-01-18
ZA977900B (en) 1999-05-03
EP0934263A4 (en) 2002-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL194249B1 (pl) Heterocykliczne ketony, kompozycje farmaceutycznezawierające heterocykliczne ketony oraz zastosowanie heterocyklicznych ketonów
AU732194C (en) Heterocyclic esters and amides
KR100592604B1 (ko) 로타마제 효소 활성의 소분자 억제제
KR20000075502A (ko) 헤테로고리형 에스테르, 아미드, 티오에스테르 및 케톤의 ｎ－옥사이드
KR20000057489A (ko) 헤테로고리형 티오에스테르의 ｎ-링크된 술폰아미드
US6184243B1 (en) N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
AU784388B2 (en) Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US6294551B1 (en) N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US20020013344A1 (en) Rotamas enzyme activity inhibitors
US6462072B1 (en) Cyclic ester or amide derivatives
AU777188B2 (en) Heterocyclic thioesters and ketones
AU713302B2 (en) Rotamase enzyme activity inhibitors
MXPA01002919A (es) Derivados de ester o amida ciclicos
MXPA98003356A (en) Inhibitors of the activity of enzima rotam

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20080909