CZ55699A3 - Heterocyklické thioestery a ketony - Google Patents

Heterocyklické thioestery a ketony Download PDF

Info

Publication number
CZ55699A3
CZ55699A3 CZ99556A CZ55699A CZ55699A3 CZ 55699 A3 CZ55699 A3 CZ 55699A3 CZ 99556 A CZ99556 A CZ 99556A CZ 55699 A CZ55699 A CZ 55699A CZ 55699 A3 CZ55699 A3 CZ 55699A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dimethyl
phenyl
acid
compound
propyl ester
Prior art date
Application number
CZ99556A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ298120B6 (cs
Inventor
Gregory S. Hamilton
Jia-He Li
Original Assignee
Guilford Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guilford Pharmaceuticals Inc. filed Critical Guilford Pharmaceuticals Inc.
Publication of CZ55699A3 publication Critical patent/CZ55699A3/cs
Publication of CZ298120B6 publication Critical patent/CZ298120B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

(57) Anotace:
Heterocyklické thioestery a ketony s malou molekulou a nízkou molekulovou hmotností, které mají afinitu k imunofllinům typu FKBP, a jejich použití jako inhibitorů enzymové aktivity spojené s imunofilinovými proteiny, zvláště s enzymovou aktivitou peptidylproly'somerážy nebo rotamázy.
556-99 A3 ♦· ···* • · ί
- 1 ·· ·· »· ···· I · 4 • 4 ··
II * ·
Heterocyklické thíoestery a ketony
I
Oblast techniky
Vynález se týká neurotropních heterocyklických thioesterů a ketonů s nízkou molekulovou hmotností a malou molekulou, které mají afinitu k imunofilinům typu FKBP a použití těchto sloučenin jako inhibitorů enzymové aktivity spojené s imunofilinóvými proteiny, zvláště s enzymovou aktivitou peptidylprolylisomerázy nebo rotamázy.
Dosavadní stav techniky
Termínem imunofilin se označuje skupina proteinů, které mají funkci receptorů pro hlavní imunosupresiva, jako jsou cyklosporin A (CsA), FK 506 a rapamycin. Známými třídami imunofilinů jsou cykiofiliny a proteiny FK 506, které mají schopnost specifické vazby, nebo sloučeniny zkráceně nazývané FKBP. Cyklosporin A se váže k cyklofilinu A, zatímco FK 506 a rapamycin se váží k FKBP 12. Tyto komplexy imunofilinů s léčivými látkami jsou pak ovlivnitelné kontaktem s různými signálními transdukčními systémy uvnitř buněk, zvláště s t
imunitním a nervovým systémem.
O imunofilinech je známo, že mají enzymovou aktivitu peptidyl-prolylisomerázy (PPIázy) nebo rotamázy. Bylo zjištěno, že enzymová aktivita rotamázy hraje roli při katalýze vzájemné přeměny cis a trans isomerů výchozích peptidů a proteinů, ze kterých se připravují imunofilinové proteiny.
*· fcfc··
- 2 ······ * · · * · · ·
ImunofiJiny byly původně objeveny a studovány v imunitní tkáni. Odborníci se domnívali, že inhibice rotamázové aktivity imunofilinů vede k inhibici proliferace T-buněk, což způsobuje imunosupresivní účinek imunosupresiv jako je cyklosporin A, FK 506 a rapamycin. Další studie ukázaly, že inhibice rotamázové aktivity není sama o sobě příčinou imunosupresivní aktivity. Viz Schreiber et al., Science, 1990, vol. 250, pp. 556-559. Místo toho se zdá, že imunosupresivita nachází v komplexu imunosupresiva s imunofilinem pouze zdroj své energie. Bylo prokázáno, že mechanizmus účinku komplexů imunofilinu s léčivem je založen na interakci těchto komplexů s ternárními proteinovými cíly. Viz Schreiber et al., Cell, 1991, vol. 66, pp. 807-815. V případě komplexů FKBP-FK506 a cyklofilin-CsA je mechanizmus založen na tom, že tyto komplexy imunofilinu a léčiva váží enzym kalcineurin a inhibují signalizaci receptorů T-buněk, která u těchto T-buněk spouští proliferaci. Podobně komplex imunofilinu s léčivem FKBP-rapamycin má schopnost interakce s proteinem RAFT1/FRAP a tím inhibuje signalizaci receptorů IL-2.
Je známo, že imunofiliny jsou přítomny ve vysokých koncentracích v centrálním nervovém systému. Jejich přítomnost v centrálním nervovém systému je 10 až 50 krát vyšší než v imunitním systému. Ukazuje se, že v nervové tkáni mají imunofiliny vliv na syntézu oxidů dusíku, uvolňování neurotransmiterů a šíření nervového vzruchu.
Je známo, že pikomolární koncentrace imunosupresiv, jako jsou FK 506 nebo rapamycin, stimulují růst neuritů buněk
PC 12 a smyslových neuronů, zvláště v dorsálních kořenových gangliových buňkách (DRG). Viz Lyons et al. Proč. of Natr. Acad.
0 0 0
0 0
0 0 0
000 00·
0
0 0 0
- 3 Sci., 1994, vol. 91, pp. 3191-3195. Při všech experimentech na zvířatech bylo zjištěno, že FK 506 podporuje regeneraci nervů po povrchovém zranění nervů.
Překvapivě bylo zjištěno, že některé sloučeniny s vysokou afinitou ,řk FKBP jsou potenciálně účinné inhibitory rotamázy, vykazují vynikající neurotropní účinky a při tom nemají imunosupresivní účinky. Tato zjištění vedou k možnosti použití inhibitorů rotamázy pro léčeni různých periferních neuropatií a pro podporu regenerace neuronů v centrálním nervovém systému (CNS). Studie ukázaly, že neurodegenerativní choroby, jako jsou Alzheimerova a Parkinsonova choroba a amyotrofická laterální skleróza (ALS), se mohou vyskytnout jak následek ztráty nebo snížení dostupnosti neurotropnich látek specifických pro určitou populaci neuronů, které přestaly normálně fungovat.
Bylo identifikováno několik neurotropnich faktorů, které mají vliv na některé konkrétní populace neuronů v centrálním nervovém systému. Například existuje hypotéza, že Alzheimerova choroba vzniká ze snížení hladiny nervového růstového faktoru (NGF) nebo z jeho vymizení. Proto bylo navrženo léčit pacienty trpící SDAT podáváním exogenního nervového růstového faktoru nebo jiných neurotropnich proteinů, jako jsou růstový faktor získaný z mozku, gliální růstový faktor, ciliární neurotropní faktor a neurotropin-3. Od této terapie se očekává zvýšení schopnosti přežití degenerující populace neuronů.
Klinické aplikaci těchto proteinů při různých stavech neurologických chorob brání nesnadné pronikání a nízká biologická přístupnost velkých proteinů do cílových míst v • 0
- 4 0 0·· » 0 0 0 000
0 · 0 0 · · 0 · • 0 · · · • * 0 · 0 β · ·»0
0 · ·
0 0 0 * · centrálním nervovém systému. Oproti tomu mají imunosupresíva s neurotropní aktivitou relativně malé molekuly, vynikající biologickou přístupnost a specifitu. Nicméně, pokud jsou imunosupresíva podávána dlouhodobě, projevuje se řada potenciálně vážných vedlejších účinků včetně toxicity pro ledviny, narušení filtrace v glomerulách a nevratné intersticiální fibrózy (Kopp et al., J. Am. Soc. Nephrol., 1991, 1:162). Dále se mohou projevit neurologické potíže jako je bezděčný třes nebo nespecifická cerebrální angína, například s projevy nelokalizovaných bolestí hlavy (De Groen et al., N. Engl. J. Med., 1987, 317:861), a dále vaskulární hypertense s komplikacemi, které z ni plynou (Kahan et ai., N. Engl. J. Med., 1989, 321:1725).
Odstranění vedlejších příznaků, spojeným s použitím imunosupresiv, řeší vynález použitím neimunosupresivních sloučenin s malou molekulou inhibitoru FKBP rotamázy, které zajistí zvýšení růstu nervů a podporu růstu a regenerace neuronů při rozličných neuropatologických situacích, kde je potřebná obnova neuronů, jako jsou: poškození periferních nervů způsobené zraněním nebo nemocí, například cukrovkou, dále fyzické poškození centrálního nervového systému (míchy a mozku), poškození mozku spojené s úderem a neurologické poruchy při nichž dochází k neurodegeneraci jako je Parkinsonova choroba, SDAT (Alzheimerova choroba) a amyotrofická laterální skleróza.
Podstata vynálezu
Tento vynález se zabývá neurotropními sloučeninami s malou molekulou a nízkou molekulovou hmotností, které mají ♦ '· 9999
- 5 afinitu k imunofilinům typu FKBP. Když jsou vázány na tyto proteiny, jsou neurotropní sloučeniny účinnými inhibitory enzymové aktivity spojené s imunofilinovými proteiny, zvláště enzymové aktivity peptidy l-p roly I isomerázy nebo rotamázy. Klíčovým znakem sloučenin podle vynálezu je to, že nemají výraznou imunosupresivní účinnost.
lí#
Vynález se zvláště týká sloučeniny vzorce II:
•·Λ
Z-Ri (II) nebo jejích farmaceuticky přijatelných solí, kde:
n je 1 nebo 2
X je O nebo S
Z je vybrán ze skupiny zahrnující S, CH2, CHRj a C(Ri)2, přičemž
R-l jsou nezávisle vybrány ze skupiny zahrnující C1-C5 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C2-C5 alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, Ar-j a kombinaci těchto zbytků, přičemž každý uvedený zbytek R-| může být
- 6 ·ο·
0 0 0 0 0 0 000 0 00 0«0·00 < 0 0 < 0 0 · ·* ·0 ·· ·0 nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, nitroskupinou, C1-C4 alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C2-Cg X alkenylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem, hydroxyskupinou, Cj-C4 alkoxyskupinou, C2-C4 alkenyloxyskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou, skupinou Arj nebo jejich kombinací,
R2 je vybrán ze skupiny zahrnující C-j-Cg alkyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem, C2-C9 alkenyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem, C3-CQ cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl a Ar-], a
Ar-i jsou nezávisle fenyl, benzyl, pyridyl, fluorenyl, thioindolyl nebo naftyl přičemž každý uvedený Arj může být nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, hydroxylem, nitroskupinou, C-j-Cg alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C2_c6 alkenylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C2-C4 alkoxylem, C2-C4 alkenoxylem, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou nebo jejich kombinací.
Vynález rovněž řeší farmaceutický prostředek, který obsahuje:
(i) účinné množství sloučeniny vzorce II pro ovlivnění neuronální aktivity, a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
- 7 » fcfc fc • fcfc fcfc · • · fcfc fcfc fc* fcfcfc· • fc fcfcfcfc aktivity • fcfcfc · * · fcfcfc ·' · 1 • · fcfcfc · «·*··· fcfc fcfc
Vynález dále řeší způsob ovlivnění neuronální u zvířat podáváním účinného množství sloučeniny vzorce II.
Popis vyobrazení
Obr. 1(A) je reprezentativní mikrofotografie neoŠetřených smyslových neuronů.
Obr. 1(B) je reprezentativní mikrofotografie neuritů smyslových neuronů, jejichž růst byl podpořen sloučeninou 1 v koncentraci 10 pM.
Obr. 1(C) je reprezentativní mikrofotografie neuritů smyslových neuronů, jejichž růst byl podpořen sloučeninou 1 v koncentraci 1 nM.
Obr. 1(D) je reprezentativní mikrofotografie neuritů smyslových neuronů, jejichž růst byl podpořen sloučeninou 1 v koncentraci 1 μΜ).
Obr. 2(A) je reprezentativní mikrofotografie neoŠetřených smyslových neuronů.
Obr. 2(B) je reprezentativní mikrofotografie neuritů smyslových neuronů, jejichž růst byl podpořen sloučeninou 9 v koncentraci 10 pM.
Obr. 2(C) je reprezentativní mikrofotografie neuritů smyslových neuronů, jejichž růst byl podpořen sloučeninou 9 v koncentraci 1 nM.
- 8 ΦΦ ·*<· • * Ml • φ · φ φ • ♦·· · ♦' · • <····' φ • φ · ·’ · ««••••Φ · · · · ·· φφ • φ · · • · ♦ · • *· φφ· • φ • φ ·Φ
Obr. 2(D) je reprezentativní mikrofotografie neuritů smyslových neuronů, jejichž růst byl podpořen sloučeninou 9 v koncentraci 100 nM.
Obr. 3(A) je reprezentativní mikrofotografie neošetřených smyslových neuronů.
Obr. 3(B) je reprezentativní mikrofotografie neuritů smyslových neuronů, jejichž růst byl podpořen sloučeninou 10 v koncentraci 10 pM.
Obr. 3(C) je reprezentativní mikrofotografie neuritů smyslových neuronů, jejichž růst byl podpořen sloučeninou 9 v koncentraci 1 nM.
Obr. 3(D) je reprezentativní mikrofotografie neuritů smyslových neuronů, jejichž růst byl podpořen sloučeninou 9 v koncentraci 100 nM,
Obr. 4 je grafickým kvantitativním znázorněním stupně regenerace TH-positivních dopaminergických neuronů v striatu u zvířat, kterým byly podávány sloučeniny 1,9 a 10.
Podrobný popis vynálezu
Definice důležitých pojmů:
Termín “alkyl znamená nasycený uhlovodíkový zbytek s rovným nebo rozvětveným řetězcem, obsahujícím 1 až 6 atomů, jako jsou methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, butyl, iso-butyl,'terč.
butyl, n-pentyl, n-hexyl a podobně, pokud není stanoveno jinak.
- 9 • 4 ·*·· • · · · · « 4 4 4 4 • ♦ 4 · 4 4 · · ·· · · β 4 4 4*' 44 ·»· 444 V 44 444 4 · «*44444 44 4» 4 4 44
Termín alkoxy znamená skupinu -OR, kde R je alkyl, jak již byl definován. Výhodně je R nasycený uhlovodík s rovným nebo rozvětveným řetězcem obsahujícím 1 až 3 uhlíkové atomy.
Termín “halogen znamená chlor, fluor, brom nebo jod, pokud není uvedeno jinak.
Termín “isomery označuje rozdílné sloučeniny, které mají stejný molekulární vzorec. Stereoisomery jsou isomery, které se liší jen způsobem, jakým jsou atomy vůči sobě umístěny v prostoru. “Enantiomery” znamená pár stereoisomeru, jejichž tvar molekul je takový, že jeden je nezaměnitelným zrcadlovým obrazem druhého. “Diastereoisomery jsou stereoisomery, jejichž molekula není zrcadlovým obrazem druhého. “Racemická směs” znamená směs obsahující stejná množství jednotlivých enantiomerů. “Neracemická směs je směs, obsahující nestejná množství jednotlivých enantiomerů nebo stereoisomerů.
Farmaceuticky přijatelná sůl” znamená sůl sloučeniny podle vynálezu, která vykazuje žádoucí farmaceutickou aktivitu a zároveň není biologicky ani jinak nežádoucí. Tato sůl může být odvozena od anorganických či organických kyselin, takže může jít o octan, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, hydrogensíran, butyrat, citrát, kafrat, kafrosulfonat, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodecylsíran, ethansulfonat, fumarat, glukoheptanat glycerfosfat, hemisulfat, heptanoat, hexanoat, hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, 2hydroxyethansulfonat, mléčnan, malonat, methansulfonat, 2naftyisulfonat, nikotinat, šťavelan, thiokyanat, tosylat a undekanoat. Příkladem solí se zásadami jsou amonné soli, soli
- 10 φφ φφφφ · φφφφ • φ. β φφφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φ *· φ φ • φφφφ' φ φ φφφ φφφ φ φ Φ1 φ φ * φ ·* φφφ φφ φφ φφ ·· alkalických kovů, jako jsou sodné a draselné soli, soli kovů alkalických zemin, jako jsou vápenaté a hořečnaté soli, soli s organickými zásadami jako jsou dicyklohexylaminové soli, Nmethyl-D-glukaminové solí a soli s aminokyselinami jako jsou arginin a lysin. Skupiny obsahující zásaditý dusík mohou být kvarternizovány působením činidel, mezi která patří: nižší halogenované alkyly jako jsou methyl, ethyl, propyl a butylchloridy, bromidy a jodidy; dialkylsulfaty jako jsou dimethyl, diethyl, dibutyl a diamylsulfaty; halogenované uhlovodíky s dlouhými řetězci, jako jsou decyl, lauryl, myristyl a stearyl chloridy, bromidy a jodidy, a halogenované aralkyly, jako jsou benzyl a fenylethylbromidy,
Termín “fenyl označuje všechny možné isomery fenylového radikálu, který může být popřípadě jednou či vícenásobně substituován alespoň jednou skupinou, vybranou ze souboru zahrnujícího alkyl, alkoxy, hydroxy, halo a haloalkyl.
Termín “léčení znamená:
(i) prevenci choroby, poruchy nebo stavu živočicha, který může mít pro v tomto směru dispozici, ale podle diagnózy je dosud zdráv, (ii) zpomalení průběhu choroby, poruchy nebo stavu, tzn. zabránění jejímu rozvoji, (iii) zbavení pacienta choroby, poruchy nebo stavu, tzn. vyvolání regrese nemoci, poruchy a/nebo potíží.
Φφ *·»« φφ φφφφ • Φ φφ • Φ φ* φ φ · · ♦ • φφφ φ φ · φ φ φ φ φφφ · φ φ φφφ φφφ
φ. · ♦' · φ · · φφφφ φφφφ φφφφ
Sloučeniny podle vynálezu
Neurotropní sloučeniny podle vynálezu s nízkou molekulovou hmotností a malou molekulou inhibující FKBP mají afinitu k imunofilinům typu FKBP, jako je FKBP 12. Když se neurotropní sloučeniny podle vynálezu navázaly na imunofilin typu FKBP, bylo zjištěno, že inhibují aktivitu cis-trans isomerázy prolyl-peptidyl nebo rotamázy, dále inhibují aktivitu vázacího proteinu a neočekávaně podporují růst neuritů.
Tento vynález se týká zejména sloučeniny obecného vzorce I:
lf» nebo jejích farmaceuticky přijatelných soli, přičemž:
A a B, společně s atomy dusíku a uhlíku, ke kterým jsou navázány, tvoří 5-7 členné nasycené nebo nenasycené heterocyklické kruhy, obsahující libovolnou kombinaci • fl ···
- 12 • fl ···· • · · ··♦.' • · « · flflfl fl · fl ·· · flfl flfl • fl ··
Vtfl' · ·) ·; · • ·« ··<
substituentů CH2, O, S, SO, SO2, NH nebo NR2, v jakémkoliv chemicky stabilním oxidačním stupni,
X je buď O nebo S
Z je S, CH2, CHRj nebo C(R 1 )2, í*
W a Y jsou nezávisle O, S, CH2 nebo H2
R1 je C-|-Cg alkyl nebo alkenyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem, který je substituován v jedné nebo více polohách skupinou (Αγί)π, skupinou (Ar-i)n navázanou přes C1Cg alkyl nebo alkenyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem, C3Cg cykloalkylem, C3-Cg cykloalkylem navázaným přes C-|-Cg alkyl nebo alkenyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem, skupinou Ar2 nebo jejich kombinací, n je 1 nebo 2,
R2 je C-j-Cg alkyl nebo alkenyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem, C3-C3 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl nebo Arj, kde uvedený alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl je buď nesubstituovaný nebo substituovaný v jedné nebo více polohách C-|-Cg alkylem nebo alkenylem s rovným nebo rozvětveným řetězcem, hydroxyl nebo jejich kombinací, a
Ar-j a Ar2 jsou nezávisle na sobě mono-, bi- nebo tricyklické uhlíkaté nebo heterocyklické kruhy, z nichž každý může být nesubstituovaný nebo substituovaný v jedné nebo více
444· · ·
4 4 4:
polohách halogenem, hydroxyskupinou, trifluomethylem, C-1-C4 alkylem nebo alkenylem
I» *»·« 44 99
4 4 4 · · · ·1 4 4. 41-,4- 4
.. 4 4' 4 4 4 4 4 4 4·' • »· 4 a: 4 4
4» 44 44 nitroskupinou, s rovným nebo rozvětveným řetězcem, C1-C4 alkenoxyskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou nebo jejich kombinací, přičemž má jeden kruh 5 - 6 členů a heterocyklický kruh obsahuje 1 - 6 heteroatomů, vybraných ze skupiny zahrnující O, N, S a jejich kombinaci.
Vhodné mono- a bicyklické, uhlíkaté a heterocyklické kruhy jsou naftyl, indolyl, furyl, thiazolyl, thienyl, pyridyl, chinolinyl, isochinolinyl, fluorenyl a fenyl, aniž by byl tento výčet míněn jako omezující.
Vzorec II
Výhodným obecného vzorce II:
provedením vynálezu je sloučenina
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
- 14 •4 ···· • »• 4 4·' *· 4444 ·· ·· * · 4 · ♦. · • · 4 4 ·'·' ·
4 4ř 4 ·' 4 · ··.···♦ *44 * *
4444 444 ·· «4 ♦ · ·* n je 1 nebo 2
X je O nebo S
Z je vybrán ze skupiny zahrnující S, CH2, CHR-j a
C(Ri)2.
Rj je vybrán ze skupiny zahrnující C1-C5 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C2-C5 alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, Ari a jejich kombinaci, přičemž uvedený R-j může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou halogenem, nitroskupinou, C1-C4 alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C2-Cg alkenylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem, hydroxyskupinou, C1-C4 alkoxylem, C2C4 alkenoxyskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupínou, aminoskupinou, skupinou Ar-j nebo jejich kombinací,
R2 je vybrán ze skupiny zahrnující C-j-Cg alkyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem, C2-C9 alkenyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl a Ari, a
Ari je fenyl, benzyl, pyridyl, fluorenyl, thioindolyl nebo naftyl, přičemž uvedený Ar-| může být nesubstituovaný nebo substituovaný halogenem, hydroxylem, nitroskupinou, C-J-C6 alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C2-Cg alkenylem „s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C1-C4 alkoxylem, C2-C4 • 0 0·
0 0 0
0h0. 0 ♦00 000 0. i
0·
- 15 00 0000 ·♦ 0000 0' 0 0 «ι · 0 * 00« 0 0» φ 0,,010 0 0 φ 0 0 · 0 0
0000 ··· *· ·« alkenoxyskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskiipinou nebo jejich kombinaci.
Příklady těchto provedení jsou uvedeny v tabulce 1,
TABULKA I
c. n X 2 R1 r2
1 1 0 ch2 3-Fenylpropyl . 3-3-Dimethylpentyl
2 1 0 ch2 3-(3-Pyridyl)propyl 3-3-Dimethylpentyl
3 1 0 ch2 3-Fenylpropyl terc.-Butyl
4 1 0 ch2 3-(3-Pyridyl)propyl terc.-Butyl
5 1 0 ch2 3-(3-Pyridy!)propyl Cyklohexyl
6 1 0 ch2 3-(3-Pyridyl)propyl Cyklopenty!
7 1 0 ch2 3-(3-Pyridyl)propyl Cykloheptyl
8 1 0 ch2 2-(9-Fluorenyl)ethyl 3,3-Dimethylpentyl
9 1 0 s 2-Fenethyl 3,3-Dimethylpentyl
10 2 0 s 2-Fenethyl 3,3-Dimethylpentyl
11 1 0 s Methyl(2-thioindol) 3,3-Dimethylpentyl
12 1 0 s 2-Fenethyl Cyklohexyl
13 2 0 s 2-Fenethyl terc.-Butyl
14 2 0 s 2-Fenethyl Fenyl
15 1 0 ch2 3-(4-Metoxyfenyl)propyl 3,3-Dimethylpentyl
16 2 0 ch2 4-(4-Metoxyfenyl)Butyl 3,3-Dimethylpentyl
17 2 0 ch2 4-Fenylbutyl 3,3-Dimethylpéntyl
18 2 0 ch2 4-Fenylbutyl Fenyl
19 2 0 ch2 4-Fenylbutyl Cyklohexyl
- 16 ·«·« 9· »··· ·* ·· h », 9 · ·. <9-99
». 9 9 9> ·. · 9, · · l* *
9. · 9 9 9 9. 999 999
9. 9' 9 9 9. 9
20 1 S ch2
21 1 S s
22 2 S ch2
23 2 S s
24 2 0 CHR·,
25 2 0 CHRj
26 2 0 CHRj
27 2 0 CHR·,
28 1 0 S
29 2 0 S
30 1 0 S
31 1 0 S
32 1 0 S
33 1 0 S
34 1 0 S
35 1 0 S
36 1 0 S
37 1 0 S
38 1 0 S
39 2 0 S
40 2 0 S
41 2 0 S
42 2 0 S
43 2 0 S
44 2 0 S
45 1 0 s
46 1 0 s
47 1 0 s
48 1 0 s
49 2 0 s
3-Fenylpropyl
2- Fenethyl
3- Fenylpropyl
2- Fenethyl
3- Fenylpropyl 3-Fenylpropyl 3-Fenylpropyl 3-Fenylpropyl
2- Fenethyl
3- Fenylpropyl 3-Fenylpropyl 3-(3-Pyridyl)propyl
3- Fenylpropyl
4- Fenylbutyl 4-Fenylbutyl
3- (3-Pyridyl)propyl
3,3-Difenylpropyl
3.3- Difenylpropyl 3-(4-Metoxyfenyl)propyl
4- Fenylbutyl
1,5-Difenylpentyl 1,5-Difenylpentyl 3-(4-Metoxyfenyl)propyl 3-(4-Metoxyfenyl)propyl 3-(1-Naftyl)propyl
3.3- Di(4-fluor)Fenylpropyl
4.4- Di(4-fluor)Fenylbutyl 3-(1-Naftyl)propyl
2,3-Difenylethyl 2,2-Difenylethyl
3,3-Dimethylpentyl
3,3-Dimethylpentyl
3,-Dimethylpentyl
3,3-Dimethylpentyl
3,3-Dimethylpentyl
Cyklohexyl
Fenyl
3,4,5-Trimetoxyfenyl
Cyklopentyl terc.-Butyl
3,3-Dimethylpentyl
3,3-Dimethylpentyl
Cyklohexyl
Cyklohexyl
3,3-Dimethylpentyl
Cyklohexyl
3,3-Dimethylpentyl
Cyklohexyl
3,3-Dimethylpentylpropyl terc.-Butyl
3,3-Dimethylpentyl
Fenyl
3,3-Dimethylpentyl
Fenyl
3,3-Dimethylpentyl
3,3-Dimethylpentyl
3,3-Dimethylpentyl
3,3-Dimethylpentyl
3,3-Dimethylpentyl
3,3-Dimethylpentyl
- 17 «4 4*·· » *
4' 44 * 4 4’ 4 • · · ·
4«l 4»»
0 • 4 <
♦ · · 4 »4 44
50 2 0 s 3,3-Difenylpropyl 3,3-Dimethylpentyl
51 1 0 s 3-(4-{trifluormethyl}fenyl)propyl 3,3-Dimethylpentyl
52 1 0 s 3-(2-Naftyl)propyl 3,3-Dimethylpentyl
53 2 0 s 3-(1 -Naftyljpropyl 3,3-Dimethylpentyl
54 1 0 s 3-(3-Chlor)Fenylpropyl 3,3-Dimethylpentyl
55 1 0 s 3-(3-{Trifluormethyl}fenyl)propyl 3,3-Dimethylpentyl
56 1 0 s 3-(2-Bifenyl)propyl 3,3-Dimethylpentyl
57 1 0 s 3,3-Dimethylpentyl
58 1 0 s 3-(3-Fluorfenyl)propyl 3,3-Dimethylpentyl
59 2 0 s 4-Fenylbutyl 3,3-Dimethylpentyl
60 2 0 s 3-Fenylpropyl 3,3-Dimethylpentyl
61 1 0 s 3-(2-Chlór)fenylpropyl 3,3-Dimethylpentyl
62 2 0 s 3-(3-Chlor)fenylpropyl 3,3-Dimethylpentyl
63 2 0 s 3-(2-Fluor)fenylpropyl 3,3-Dimethylpentyl
64 2 0 s 3-(3-Fluor)fenylpropyl 3,3-Dimethylpentyl
65 1 0 s 3-(2,5-Dimetoxyfenyl)propyl 3,3-Dimethylpentyl
66 1 0 ch2 3-Fenylpropyl Cyklohexyl
67 1 0 ch2 3-Fenylethyl terc.-Butyl
68 2 0 ch2 4-Fenylbutyl Cyklohexyl
69 2 0 CHR-j 2-Fenylethyl terc.-Butyl
70 1 0 ch2 3,3-Di(4-fluorfenyl)propyl 3,3-Dimethylpentyl
71 2 0 ch2 3-Fenylpropyl 3,3-Dimethylpentyl
Nejvýhodnějšimi příklady z tabulky I jsou sloučeniny následujících názvů:
1. (2 S)-2-({1-oxo-5-fenyl}-pentyl-1-(3,3-d imethy I-1,2-dioxopentyl)pyrrolidin
2. 3,3-D imethy 1-1 -((2S)-2-(S-( 3-py ridy l)pentanoy I )-1 -pyrrolidin)-1,2-pentandion «· ιν«·
- 18 00 ···· • 0 0 0 0 • ·0· 0 0 • 0. 0 0 0 • 0 0 ·
0« • 0 0
0 0 0 • •0 000 0 0
3. (23)-2-((1 -oxo-4-fenyl}-buty 1-1 -(3,3-d i methy 1-1,2-d ioxob uty I) pyrrol id i n
9. 2-Fenyl-1 -ethyl-1-(3,3-dimethyl-1,2-di oxopen ty I)-2-píperidinkarbothioat
10. 2-Fenyl-1 -ethylester kyseliny (2S)-1-(3,3-dimethyl -1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
11. (3-Thioindolyl)methylester kyseliny (2S)-1-(3,3-d i methy 1-1,2-dioxo pentyl )-2-pyrro lidi nkarbothiové
12. 2-Fenyl-1-ethy!ester kyseliny (23)-1 -(2-cyklohexyI-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
14. 2-Fenyl-1-ethylester kyseliny 1 -(2-fenyI-1,2-d i oxoe thy !)-2-p i perid i nkarbothiové
28. 2-Fenyl-1-ethylester kyseliny (2S)-1-(1-cyklopentyl-.
-1,2-dioxopentyl)-2-pyr rol id i nkarbothiové
29. Fenyl-1-propylester kyseliny 1 -(3,3-d iměthy I-1,2-d ioxob utyl)-2-p ipe rid i nkarbothiové
30. 3-Fenyl-1-propylester kyseliny (2S)-1 -(3,3-d iměthy I-1, 2-d ioxope n ty l)-2-pyr rol id i nkarbothiové
- (3 - Py rid y l) -1 -propylester kyseliny (2S)-1-(3,3-d i methyl-1, 2-d ioxope ntyl)-2-pyrrolid i nkarbothiové ·* ····
- 19 fcfc fcfcfcfc fcfcfc · · « fcfcfc fcfcfc fc · · · · fc • fcfc fcfc · fcfcfcfc fcfcfc fcfc fcfc * fcfc · • fcfc · fcfcfc fcfcfc fc fc • fc fcfc
32. 3-Fenyl-1 -propylester kyseliny (2S)-1-(2-cyklohexyl-1,2-dioxoethyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
33. 4-Fenyl-1 -butylester kyseliny (2S)-1-(2-cyklohexyí-1, 2-d ioxoethyl)-2-py rrol idinka rboth iové
34. 4-Fenyl-1-butylester kyseliny (2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrilidinkarbothiové
35. 3-(3-PyridyI-1 -propylester kyseliny (2S)-1-(2-cyklohexyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrol idinka rboth iové
36. 3,3-Difenyl-1-propylester kyseliny (2S)-1 -(3,3dimethyl-1,2-d ioxo pe nty l)-2-py rrol id in ka rboth io vé
37. 3,3-difenyl-1-propylester kyseliny (2 S)-1 (2-cyklohexyl -1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
38. 3-(para-metoxyfenyl)-1-propylester kyseliny (2S)-1-(3,3-d i methy 1-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxythiové
39. 4-Fenyl-1-butylester kyseliny 1 - (1,2-d i oxo - 3,3-dimethylbutyl) -2-piperidinkarbothiové
40. 1,5-Difenyl-3-pentylester kyseliny 1-(3,3-dimethyl-1,2-d i oxopen tyl)-2-piperidinkarbothiové
41. 1,5-Difěny!-3-thiopentylester kyseliny 1-(3-fenyl-1, 2-d ioxoethyl)-2-p Iperid i nka rboth iové
- 20 ΦΦ φφφ· • φ • · · ·
42. 3-(para-Metoxyfenyl)-1-propylester kyseliny 1-(1,2-dioxo-3,3-d i methylpentyl) piperi din-2-karbothiové
43. 3-(para-Metoxyfenyl)-1 -propylester kyseliny 1-(2fenyl-1,2-dioxoethyl)piperidin-2-karbothiové
44. 3-(1-Naftyl)-1-propylester kyseliny 1 -(3,3-d i methy I-1,2-dioxopentyl)piperidin-2-karbothiové
45. 3,3-Di(para-Fluor)fenyl-1-propylester kyseliny (2S)-1 -(3,3-d i methyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarboxythiové
46. 4,4-Di(para-Fluorfenyl)butylester kyseliny 1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
47. 3-(1-Naftyl)propylester kyseliny (2S)-1 -(3,3-dimethyI-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
48. 2,2-Difenylethylester kyseliny (2 S) -1 - (3,3-d i met h y I - 2-oxo pentanoyl) tet rahydro-1 H-2-pyrrolkarbothiové
49. 2,2-Difenylethylester kyseliny (2 S)-1 - (3,3-d i met hy I-2 -oxopentanoyl)-2-piperidinkarbothiové
50. 3,3-Difenylpropylester kyseliny 1-{3,3-dimethyl-2-oxo-pentanoyl)-2-piperidinkarbothiové
51. 3-(4-(Trifluormethyl)fenyI]propylester kyseliny (2S)-1• ·
- 21 0· ··
-(3,3-dimethyi-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidinkarboxythiové • · · »· · ·· *
52. 3-{2-Naftyl)propylester kyseliny (2 S)-1 -(3,3-d i methy I-2-oxopen ta noyl)-2-pyrrolid i nkarbothiové
53. 3-(2-Naftyl)propylester kyseliny (2R,S)-1 -(3,3d imethy l-2-oxopentanoyl)-2-piperid i nkarbothiové
54. 3-(3-Chlorfenyl)propylester kyseliny (2 S) -1 - (3,3-d i methyl-2-oxo pentanoyl)-2-pyrro lid i nkarbothiové
55. 3-(3-(Trifluormethyl)fenyl)propylester kyseliny (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-yrrolidinkarbothiové
56. 3-( 1 -Difenyl)propylester kyseliny (2S)-1 -(3,3-dimethyI-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
57. 3-(2-Fluorfenyl)propylester kyseliny (2S)-1 -(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
58. 3-(3-Fluorfenyl)propylester kyseliny (2S)-1-(3,3-d imethy I-2-oxopen ta noyl)-2-pyrro lid i nkarbothiové
50. 4-Fenylbutylester kyseliny 1 -(3,3-d i methy I-2-oxopentanoyl)-2-piperid i nkarbothiové
60. 3-Fenylpropylester kyseliny 1-(3,3-dimethyí-2-oxo pen ta noyl)-2-p i perid i nkarbothiové
Φ Φ φφφφ φφφφ
- 22 φφ ' • φ φ φ φ · φφφφ φφφφ φ φ · φ.φφ φ φ φφφ φ φφ φφφφφφ • φφφφφ * * φφφφ Φφφ φφ «φ ·· ··
61. 3 - (2-C h I ο rf e η y I) ρ ro py I este r kyseliny (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
62. 3-(2-Chlorofenyl)propylester kyseliny 1-(3,3dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-piperidinkarbothiové
63. 3-(2-Fluorfenyl)propylester kyseliny 1 -(3,3-dimethyI-2-oxopentanoyl)-2-piperidinkarbothiové
64. 3-(3-Fluorofeny[)propylester kyseliny 1 -(3,3-d imethy I-2-oxopentanoyl)-2-piperidinkarbothiové
65. 3-(3,4-Dimetoxyfenyl)propylester kyseliny (2S)-1 -(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
66. (2S)-2-({1 -oxo-4-fenyl}-buty 1-1 -(2-cyklohexyl-1,2-d ioxoethy I) p y rrolid i n
67. 2-({1 -oxo-4-fenyl}-b uty [-1-(3,3-d i methyl-1,2-d ioxob utyl)py rrolid i n
68. 2-({1 -oxo-6-fenyl}-hexyl-1 - (3,3-d imethy 1-1,2-d ioxob uty l)p iperid i n
69. 2-({1 -Oxo-[2-{2'-fen y l}et h y I]-4-fe ny l}-b uty I-1 -(3,3-d imethy 1-1,2-dioxobutyl) piperidin
70. 1 -{(2S)-2-[5,5-di(4-fluorfenyl)pentanoyl]-2-pyrrolidin}-3,3-d imethy 1-1,2-pentandion
71. 3,3-Dimethyl-1-[2-(4-fenyl pentanoyl) piperidin]• · ·
- 23 '«} vzorce III;
-1,2-pentandion
Vzorec III
Dalším výhodným riri ···· • « • ·♦· provedením vynálezu riri riri » * · · k · ri » «•ri ri·· ri · • ri je sloučenina
nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde;
A, B, C a D jsou nezávisle CH2, O, S, SO, SO2, NH nebo NR2·
X je O nebo S;
Z je S, CH2, CHRj nebo C (R1 ).2
R-1 je C-|-Cg alkyl nebo alkenyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem, který je substituován v jedné nebo více polohách skupinou (Ari)n, skupinou (Ar-|)n navázanou přes C-jCg alkyl nebo alkenyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem, C3Cg cykloalkylem, Cg-Cg cykloalkylem navázaným přes C1-C6 alkyl nebo alkenyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem, skupinou ΑΓ2 nebo jejich kombinací,
- 24 ·* ···· • •«A ···· ·· ···· • «·« * ·· ······ • · « · · · · «« »«' Μ ·« ·* *· n je 1 nebo 2;
R2 je C1-C9 alkyl nebo alkenyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem, C3-C9 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl nebo skupina Ar-j, kde uvedený alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl může být nesubstituovaný nebo substituovaný v jedné nebo více polohách C1-C4 alkylem nebo alkenylem s rovným nebo rozvětveným řetězcem nebo alkenylem, hydroxylem nebo jejich kombinací, a
Ar-| a Ar2 jsou nezávisle mono-, bi- nebo tricyklické uhlíkaté nebo heterocyklické kruhy, z nichž každý může být nesubstituovaný nebo substituovaný v jedné až třech polohách halogenem, hydroxylem, nitroskupinou, trifluormethylem, alkylem nebo alkenylem s rovným nebo rozvětveným řetězcem C1-C4 alkoxylem, C1-C4 alkenoxylem, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou nebo jejich kombinací, přičemž jednotlivý kruh má 5-6 členů a heterocyklický kruh obsahuje 1-6 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující O, N,
S a jejich kombinaci.
Výhodné sloučeniny vzorce III jsou uvedeny v níže uvedené tabulce II:
Tabulka II
- 25 ···*
c. A B c X z R1 r2
72 ch2 S ch2 0 s 2-Fenethyl 3,3-dimethylpentyl
73 ch2 S ch2 0 ch2 3-Fenylpropyl 3,3-dimethylpentyl
74 ch2 ch2 NH 0 s 2-Fenethyl 3,3-dimethylpentyl
75 ch2 s ch2 s s 2-Fenethyl 3,3-dimethylpentyl
Vzorec IV
Dalším výhodným provedením podle vynálezu jsou sloučeniny vzorce IV:
nebo její farmaceuticky přijatelné soli, kde :
A, B, C a D jsou nezávisle CH2, O, S, SO, SO2i NH nebo NR2:
X je O nebo S;
- 26 4« ··*· •i 4*4« • 4 · 4 · 4 · · · ·
444 4 44 »*···· » 44.4>· · *
4444444 44 4· ·· ··
Z je S, CH2, CHRi nebo C (Ri )2
Rj je Cj-Cg alkyl nebo alkenyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem, který je substituován v jedné nebo více polohách skupinou (Ar-|)n, skupinou {Arj)n navázanou přes C-|Cg alkyl nebo alkenyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem, C3C8 cykloalkylem, C3-C8 cykloalkylem navázaným přes Cj-Cg alkyl nebo alkenyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem, skupinou Ar2 nebo jejich kombinací, n je 1 nebo 2;
R2 je Cj-Cg alkyl nebo alkenyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem, C3-C9 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl nebo skupina Ar-j, kde uvedený alkyl, alkenyl, cykloalkyl nebo cykloalkenyl může být nesubstituovaný nebo substituovaný v jedné nebo vice polohách C1-C4 alkylem nebo alkenylem s rovným nebo rozvětveným řetězcem nebo alkenylem, hydroxylem nebo jejich kombinací,, a
Ar-j a Ar2 jsou nezávisle mono-, bi- nebo tricyklické uhlíkaté nebo heterocyklické kruhy, z nichž každý může být nesubstituovaný nebo substituovaný v jedné až třech polohách halogenem, hydroxylem, nitroskupinou, trifluormethylem, Cj-Cg alkylem nebo alkenylem s rovným nebo rozvětveným řetězcem ;Cj-C4 alkoxylem, C1-C4 alkenoxylem, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou nebo jejich kombinací,
- 27 ·· ΦΦΦ· ΦΦ φφφΦ φ Φ Φ · · · • ΦΦ φ · Φ β « ΦΦΦΦ φ • Φ ΦΦ·Φ φφφφ φφφ ΦΦ ΦΦ φφ ΦΦ φ φ φ φ ΦΦΦ Φ φφφ Φφφ φ Φ
ΦΦ «Φ přičemž jednotlivý kruh má 5-6 Členů a heterocyklický kruh obsahuje 1-6 heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující 0, N, S a jejich kombinaci.
•iiííL'
Zvláště výhodné sloučeniny vzorce IV jsou uvedeny v následující tabulce III.
Tabulka III
c. A B c D X z R1 R2
76 CH2 ch2 0 ch2 0 ch2 3-Fenyipropyl 3,3-dimethylpentyl
77 CH2 ch2 0 CH2 0 s 2-Fenethyl 3,3-dimethylpentyl
78 CH2 ch2 s ch2 0 ch2 3-Fenylpropyl 3,3-dímethylpentyl
79 CH2 ch2 s ch2 0 s 2-Fenethyl 3,3-dimethylpentyl
Sloučeniny podle vynálezu vykazují asymetrická centra, proto mohou být vyrobeny jako směsi stereoisomerů nebo jako samostatné stereoisomery. Samostatné stereoisomery mohou být získány s použitím opticky aktivních výchozích surovin, mnohonásobným rozpouštěním racemické nebo neracemické směsi meziproduktů v některém vhodném kroku syntézy, nebo obdobným dělením sloučeniny vzorce (I). Je zřejmé, že samostatné stereoisomery, stejné jako směsi stereoisomerů (racemická a neracemická) spadají do rozsahu tohoto vynálezu. Sloučeniny podle vynálezu mají alespoň jedeno asymetrické centrum, a proto mohou být vyrobeny jako směs stereoisomerů nebo jako samostatné R- a S-steřeoisomery. Jednotlivé enantiomery mohou být získány mnohonásobným rozpouštěním racemické nebo neracemické směsi meziproduktů v fe· fefefefe • fe fefefefe
- 28 • fe fefe fefe' fefe · fe · · · fe··· fe fe fe · fe; · · • fefefe fe fefe fefefefefefe
Φ fefefe·* · fe··· fefefe fefe fefe fefe fe* některém vhodném kroku syntézy. Je zřejmé, že samostatné R- a
S-stereoisomery rovněž spadají do rozsahu vynálezu. Sstereoisomerům se dává přednost, protože vykazují větší 's.
aktivitu.
Způsoby použiti sloučenin podle vynálezu
Sloučeniny podle vynálezu mají afinitu k vázacímu proteinu FK 506, zvláště FKBP 12, který je přítomen v mozku. Když se sloučeniny podle vynálezu naváží v mozku na FKBP, vykazují vynikající neurotropní aktivitu. Tato aktivita je užitečná při stimulaci poškozených neuronů, pro podporu neuronální regenerace, prevenci degenerace neuronů a při léčení několika neurologických onemocnění o nichž je známo, že jsou spojeny s degenerací neuronů a periferní neuropatií.
Z těchto důvodů vynález dále řeší způsoby ovlivňování neuronální aktivity u živočichů, které zahrnují podávání neurotropicky účinného množství sloučeniny vzorce I, II, III, nebo IV, živočichům.
Ve výhodném provedení vynálezu je neuronální aktivita vybrána ze skupiny zahrnující stimulaci poškozených neuronů, podporu neuronální regenerace, prevenci degenerace neuronů a léčení neurologických onemocnění.
Mezi neurologická onemocnění, které mohou být léčena lze zařadit (výčet však není limitující): trigeminální neuralgie; glosofaryngeální neuralgie; Bellova obrna; myasthenia gravis; svalová dystrofie; amyotrofická laterální skleróza;
φφφφ φφ φφ φ φ φ · φ φ ·' φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ · · φφ φφ φφ φφ φφ Φφφφ • ·'
- 29 • φφφ φ progresivní svalová atrofie; progresivní bulbární svalová atrofie; syndromy meziobratlových plotének kýlní, vyhřezlé nebo ruptury, cervikální spondylosa; poruchy pletence; hrudní destrukční syndromy; periferální neuropatie způsobené například olov.em, nevhodnou potravou, klíšťaty, porfyrií nebo Guillain-Barrého syndromem; Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou zvláště vhodné pro léčení neurologických poruch vybraných ze skupiny zahrnující: periferní neuropatie způsobená fyzickým poškozením nebo nemocí, traumatickým poškozením mozku, fyzikálním poškozením míchy, úderem spojeným s poškozením mozku, a neurologických poruch spojeným s degenerací neuronů. Příkladem neurologických poruch vztahujících . se neurodegeneraci jsou Alzheimerova choroba, Parkinsonova choroba a amyotrofická laterální sklerosa.
Pro tyto účely mohou být sloučeniny podávány orálně, parenterálně, v inhalačním spreji, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo prostřednictvím implantovaného reservoáru v lékové formě obsahující běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, adjuvanty a vehikula> Termín “parenterální” jak je užit zde zahrnuje podávání injekčními nebo infusními technikami subkutánně, intravenózně, intramuskulárně, intraperitoneálně, intratekálně, intraventriculárně, intrasternálně a intrakraniálně.
Aby mohla sloučeniny účinně farmaceuticky působit jako cíle centrálního nervového systému, sloučeniny musejí při periferním podávání rychle procházet bariérou mezi krví a fcfc ··«· *' fc ·
4' 4 4 • · ·
Β 4 4 4 ♦ 4 44
- 30 »4 ··· ♦ · · • I 4 ·4 • · • fc 44
4' 4' 4 4 fc, ' 4 4 4' • 4 4 · 4 4 4 fc 4
4 4 4 mozkem. Sloučeniny, které tuto bariéru nejsou schopny rychle překonat, mohou být podávány intraventrikulárně.
Sloučeniny mohou být podávány ve formě sterilní přípravků pro injekční podávání, jako jsou například sterilní vodné nebo olejové suspenze injekce. Tyto suspenze se vyrábějí známými technikami za použití vhodných disperzních a zvlhčovačích činidel a suspendačních činidel. Sterilní prostředky pro injekce mohou být rovněž sterilní injekční roztoky nebo suspenze v netoxických parenterálně přijatelných rozpouštědlech, například roztoky v 1,3-butandiolu.
Mezi přijatelnými vehikuly a rozpouštědly, které mohou být využity, jsou voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Jako rozpouštěcí nebo suspendovací medium se navíc také běžně používají stabilizované oleje. Pro tento účel může být použit kterýkoliv nedráždivý stabilizovaný olej, jako je syntetický mono- nebo di-glycerid. Pro výrobu injekcí lze také využít mastných kyselin, jako jsou kyselina olejová a její glyceridové deriváty, včetně olivového a ricinového oleje, zvláště v jejich polyoxyethylovaném stavu. Tyto roztoky nebo suspenze v oleji mohou rovněž obsahovat jako rozpouštědla nebo dispersanty alkoholy s dlouhým řetězcem.
Sloučeniny mohou být rovněž podávány orálně ve formě kapsli, tablet, vodných roztoků nebo suspenzi. Tablety mohou obsahovat nosiče, jako je laktosa a kukuřičný škrob, a/nebo lubrikační přísady, jako stearát hořečnatý. Kapsle mohou obsahovat rozpouštědla jako jsou laktosa a sušený kukuřičný škrob. Vodné roztoky mohou obsahovat emulzní a suspenzní činidla, kombinovaná s aktivní látkou. Orálně podávané lékové »« r ·' « ·>
• ·* ·· ···♦ • · « · · · • «
- 31 «· ···· •J · ·
9 9
Ί · · · *, • · * · ·« 99 formy mohou dále obsahovat látky pro oslazení ochucovadla a barviva.
Sloučeniny je rovněž možno podávat rektálně ve formě čípků. Tyto prostředky se připravují smícháním účinné látky s vhodným nedráždivým excipientem, který je za pokojové teploty pevný, ale tekutý při teplotě rekta, a proto se v konečníku rozpouští za uvolňování účinné látky. Vhodné materiály zahrnují kakaové máslo, včelí vosk a polyethylglykoly.
Sloučeniny rovněž mohou být aplikovány místně, zvláště když je třeba léčit oblasti přístupné místní aplikaci, jako jsou neurologické poruchy oka, kůže nebo nižšího intestináIηího traktu. Vhodné místně použitelní prostředky jsou pak připraveny pro každé z těchto místních použití.
Pro místní aplikaci v oko nebo jiné oftalmologické použití, je prostředek připraven jako mikronizovaná suspenze sloučeniny v isotonické sterilní solance s upraveným pH, nebo výhodně jako roztok v isotonické sterilní solance s adjustovaným PH, s nebo bez konzervačním prostředkem, jako je benzylalkoniumchlorid. Sloučeniny může být případně zapracována do mastí, jako je vazelína pro oftalmologické účely.
Pro místní aplikaci na kůži může být sloučenina zapracována do vhodných mastí obsahujících sloučeninu suspendovanou nebo rozpuštěnou například v směsi s jednou nebo více následujícími látkami: minerální olej, tekutá vazelína, bílá vazelína, propylenglykol, sloučeniny polyethoxyethylenu a polyethoxypropylenu, emulgační vosk a voda. Sloučenina může být případně zapracována do tekutých krémů nebo krému ·· flfl··
- 32 ·«' ···* flflfl' fl fl · r · flfl. · · · • · · · fl · fli »1 · » fl ·) ·' · fl · fl> · · · • · obsahujících aktivní látku suspendovanou nebo rozpuštěnou například ve směsi jedné nebo více následujících látek: minerální olej, monostearát kyseliny sorbitové, polysorbat 60, cetylesterový vosk, cetearylalkohol, 2-oktyldodekanoi, benzylalkohol a vody.
Místní aplikace do nižšího zažívacího traktu může být realizována pomocí rektálních čípků (víz nahoře) nebo vhodným prostředkem pro klystýr.
Pro léčení shora uvedeným stavu jsou vhodné léčiva v množství od 0,1 mg do 10 000 mg účinné látky, výhodně od 0,1 mg do 1000 mg účinné látky. Množství účinné látky tedy může být kombinováno s nosiči tak, aby se vyrobená jednotlivá dávka pohybovala v závislosti na léčené poruše a daném způsobu podávání.
Je jasné, že dávka léčiva pro určitého pacienta bude záviset na mnoha faktorech, včetně účinnosti konkrétních použitých látek, věku a váhy pacienta, jeho celkovém zdraví, pohlaví a výživě, dále na době podávání, rychlosti vylučováni, dalším podávaným lékům, závažnosti konkrétní léčené choroby a formě podávání léčiva.
Sloučeniny mohou být podávány s jinými neurotropními přípravky, jako jsou neurotropní růstový faktor (NGF), růstový faktor odvozený od gliomu, růstový faktor odvozený od mozku, citiární neurotropní fator a neurotropin-3. Dávka jiných neurotropních léčiv bude záviset na již vyjmenovaných faktorech a ne neurotropní účinnosti kombinace léčiv.
Μ 4444
- 33 • · · ·> · 4 4. 4 · • · . 4» 4 4 • 4 4
4 · 4 * ··
44··
4, 4
44.
Farmaceutický prostředek podle vynálezu
Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředku, který obsahuje:
(i) neutrotropně účinné množství sloučeniny vzorce I, II, III nebo IV, a (ii) farmaceuticky přijatelný nosič.
Shora uvedená diskuse, vztahující se k využití a podávání sloučenin podle vynálezu, se rovněž vztahuje ha farmaceutický prostředek podle vynálezu.
Příklady provedení
Následující příklady jsou použity jen jako ilustrativní pro tento vynález a nejsou zamýšleny jako limitující. Pokud není uvedeno jinak, všechny procenta jsou vztažena ke 100% hmotnostním konečného produktu.
Příklad 1
Syntéza (2S)-2-({1-oxo-5-fenyl}-pentyl-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)pyrrolidinu (1) (2S)-2-(1 -oxo-4-fenvl)butyl-N-benzyl pyrrol idin
Roztok 1-chlor-4-fenylbutanu (1,78 g; 10,5 mmol) ve ml THF byl přidán k refluxující směsi hořčíkových odřezků
0,24 g (10 mmol ) v 50 ml THF. Když bylo přidávání ukončeno, směs byla dále refluxována dalších 5 hodin, a pak byla přidána «·«* ·««« • 4 ·' 4 4 • 4 · 4 4 4 * * * 4 4 · 4 · 4
4« ·,» « 44 · 4 »4 ’ 41 4 4
4· · 4ř 4' 4
4.4 4 444
4
44 pomalu pod refluxem do roztoku ethylesteru N-benzyl-L-prolinu (2,30 g (10 mmol) ve 100 ml THF. Po 2 hodinách dalšího refluxování byla směs ochlazena a upravena 5 ml 2 N HCI.
- Reakční směs byla pak zředěna etherem (100 ml) a promyta nasyceným roztokem NaHCC^, vodou a solankou. Organická fáze byla vysušena, zahuštěna a chromatografována, s elucí 5:1 CH2Cl2:EtOAc, čímž se získalo 2,05 g (64%) ketonu ve formě rfť oleje, 1H NMR (CDCI3, 300 MHz): 1,49-2,18 (m, 8H) ; 2,32- 2,46 ' (m, 1H; ; 2,56-2,65 (m, 2H) ; 2,97-3,06 (m, 1H) ; 3,17-3,34 m,
1H); 3,44-3,62 (m, 1 H); 4,02-4,23 (m, 2H); 7,01-.44 (m, 1 OH) .
(2S)-2-(1 -Qxo-4-fenyl)butylpyrrolidin
Ketonová sloučenina (500 mg) s hydroxidem paladia (20% na uhlíku, 50 mg), byla hydrogenována přes noc při 280 kPa (40 psi) v Paarově míchatelném zařízení. Katalyzátor byl odfiltrován a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu. Byly získány volné aminy ve formě žlutého oleje (230 mg; 100%) , 1 H NMR (CDCI3; 300 MHz) : 1,75-2,34 (m, 10H) ; 2,55 (m, 2H) ; 2,95 (dm, 1H) ; 3,45-3,95 (m, 1H) ; 4,05 (m, 1H) ; 7,37 (m, 5H).
Uj (25)-2-(1 -oxo-4-fe nyl) butyl-1-(1.2-dioxo-2-metoxvet hyl) pyrrolidin
K roztoku (2S)-2-(1 -oxo-4-fenyl) butyl pyrrol id i n u (230 mg; 1,0 mmol) ve CH2CI2 (20 ml) při 0°C byl po kapkách přidán methyloxalyIchlorid (135 mg; 1,1 mmol). Po míchání při 0°C po
- 35 •ri ♦··· • ri · ·' · ·· • ri • ri «· »·»· ri· · riri· • · · · ri ·· · ·· ·· * · · » • · · i ·«· riri· • ri dobu 3 hodin byla reakce ukončena nasyceným NH4CI, organická fáze byla promyta vodou a solankou, a potom vysušena a zahuštěna. Surový zbytek byl čištěn v koloně plněné silikagelem, eluce roztokem 20:1 CH2CI2:EtOAc, čímž bylo získáno 300 mg oxamatu ve formě čistého oleje (98%, 1H NMR, CDCI3, 300 MHz): 1,68 (m, 4H) ; 1,91-2,38 (m, 4H) ; 2,64 (t, 2H); 3,66-3,80 (m, 2H); 3,77, 3,85 (s, 3H celkový); 4,16 (m, 2H), 4,90 (m, 1 H) ; 7,16 (m, 3H) ; 7,27 (m, 2H).
(2S)-2-((1-oxo-5-fenyl)-pentyl-1-(3.3-dimethyl-1.2-dioxopentyl)pyrrolidin
K roztoku shora uvedeného oxamátu (250 mg, 0,79 mmol) v bezvodém etheru (15 ml), ochlazeném na - 78°C, byl přidán 1,1-d im ethy! p ropy leh lorid hořečnatý (0,8 ml 1,0 M roztoku v etheru, 0,8 mmol). Výslední směs byla míchána při -78°C po dobu 2 hodin, reakce byla ukončená přidáním 2 ml nasyceného NH4CI, a poté 100 ml EtOAe. Organická fáze byla promyta solankou, vysušena, koncentrována a vyčištěna v koloně plněné silikagelem, eluce roztokem 50:1 CH2CI2:EtOAe. Sloučenina 1 byla získána ve formě čistého oleje, 120 mg, NMR (CDCI3, 300 MHz) : δ 0,87 (t, 3H, J = 7,5) ; 1,22 (s, 3H) ; 1,25 (s, 3H) ; 1,67 (m, 4H) ; 1,70-2,33 (m, 6H); 2,61 (t, 2H, J=7,1); 3,52 (m, 2H); 4,17 (t, 2H, J = 6,2); 4,52 (m, IH); 7,16-7,49 (m, 5H). Elementární analýza:
Vypočteno: pro C22H31NO3 - H2O: C, 70,37; H, 8,86; N, 3,73. Nalezeno: 70,48; H, 8,35; N, 3,69.
φφφφ φ φ • φφφ
- 36 φφ
Φφ φφφ» φ · φ • φ φ « φ φ φ φ φ φ φ φφ φφ * φ φ φ • φ φ · φ «φφ φφφ φ φ φ« φφ
Příklad 2
Syntéza 2-fenyl-1-ethylesteru kyseliny 1-(3,3-dimethyl-1,2-díoxopentyl)-2-piperidinkarbothiové (9)
Methylester kyseliny (2S)-1-(1.2-dioxo-2-metoxyethyl)-2-pyrroi id i n ka rboxvlové
Roztok hydrochloridu methylesterů L-prolinu (3,08 g; 18,60 mmol) v suchém methylenchloridu byla ochlazena na 0°C a potom na ni bylo působeno triethylaminem (3,92 g, 38,74 mmol, 2,1 ekvivalentů). Vzniklý kal byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 15 minut a potom byl přidán po kapkách roztok methyloxalylchloridu (45 ml). Výsledná směs byla míchána při 0°C po dobu 1,5 hodiny. Po odstranění pevných látek filtrací byla organická fáze promyta vodou, vysušena nad MgSC>4, a koncentrována. Surový zbytek byl vyčištěn v koloně se silikagelem, eluován 50 % ethylacetátem v hexanu, čímž bylo získáno 3,52 g (88%) produktu ve formě načervenalého oleje. Směs obsahovala cis-trans amidové rotamery, uvedená data jsou pro trans rotamery. 1H NMR (CDCI3): δ 1,93 (dm, 2H) ; 2,17.(m, 2H) ; 3,62 (m, 2H) ; 3,71 (s, 3H), 3,79, 3,84 (s, 3H celkové); 4,86 (dd, IH, J = 8,4, 3,3).
Methylester kyseliny (2S)-1 -(1.2-dioxo-3.3-dimethylpentyl)-2pyrrolidinkarboxylové
Roztok methylesterů kyseliny (2S)-1-(1,2-dioxo-2metoxyethyl)-2-pyrrolidinkarboxylové (2,35 g; 10,90 mmol) ve 30 ml tetrahydrofuranu (THF) byl ochlazen na -78°C a pak na něj bylo působeno 14,2 ml roztoku 1,0 M
- 37 Φ Φ φφφφ φφφφ φ φ φ φ φ · φ φ φ φ φ · φφφ φφφ φ φ φ φ φφ
1,1-dimethylpropylchloridu hořečnatého v THF. Výsledná homogenní směs byla při -78°C míchána po dobu 3 hodin, pak byla nalita do nasyceného chloridu amonného (100 ml) a extrahována do ethylacetátu. Organická fáze byla promyta vodou, vysušena, koncentrována a surový produkt získaný odstraněním rozpouštědla byl vyčištěn na koloně se silikagelem, eluován 25% roztokem ethylacetátu v hexanu, čímž bylo získáno 2,10 g (75 %) oxamatu jako bezbarvého oleje. 1H NMR CDCI3): δ 0,88 (t, 3H);
1,22, 1,26 (s, 3H total); 1,75 (dm, 2H); 1,87-2,10 (m, 3H); 2,23 (m, 1H); 3,54 (m, 2H); 3,76 (s, 3H) ; 4,52 (dm, 1H, J=8,4, 3,4) .
Kyselina (25)-1-(1,2-dioxo-3.3-dimethyl pentvl)-2-py rrol idin karboxvlová.
Směs methylesteru kyseliny (2S)-1-(1,2-dioxo-3-dimethyIp e n ty I)-2 - py r r o I i d i n ka r b oxy I ové (2,10 g, 8,23 mmol ) , 1 N LiOH ( 15 ml) , a methanolu ( 50 ml) byla 30 minut míchána při 0°C a pak ještě při teplotě místnosti před noc. Směs byla poté okyselena 1 N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové na pH 1 a extrahována 100 ml methylenchloridu. Organický extrakt byl promyt solankou a zahuštěn. Bylo získáno 1,73 g (87%) sněhobílé pevné látky, která nevyžadovala další čištění. NMR (CDCI3): δ 0,87 (t, 3H); 1,22, 1,25 (s, 3H total); 1,77 (dm, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,17 (m, 1H); 2,25 (m, 1H); 3,53 (dd, 2H, J = 10,4, 7,3 ) ; 4,55 (dd, 1H, J =8,6, 4,1)
2-feny 1-1 -ethylester kyseliny 1 -(3.3-d i meth v 1-1,2-dioxopentyl)-2-piperidinkarbothiové (9)
Do roztoku kyseliny (2S)-1-(1,2-dioxo-3,3-dimethylpentyl)-2• fe
F fe· fe » fe · . · ··♦ ··· ·« * *··
- 38 I · ♦ 4 ·· «Β • fe · · fe ·
-pyrrolidinkarboxylové (241 mg; 1,0 mmol) ve CH2CI2 (10 ml) byl přidán dicyklohexylkarbodiimid (226 mg; 1,1 mmol). Výsledná směs byla míchána 5 minut, roztok byl ochlazen na 0°C a bylo na něj působeno roztokem fenylmerkaptanu (138 mg; 1,0 mmol) a
4-dimethylaminopyridin ( 5 mg ) v 5 ml CH2CI2 . Směs byla ponechána za stálého míchání přes noc, aby se zahřála na teplotu místnosti. Pevné látky byly odstraněny filtrací a filtrát byl zahuštěn ve vakuu. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií (10:1 hexan:EtOAc), čímž bylo získáno 302 mg (84%) látky (9) ve formě oleje: 1H NMR (CDCI3,, 300 MHz) : δ
0,85 (t, 3H, J = 7,5) ; 1,29 (s, 3H); 1,31 (s, 3H); 1,70-2,32 (m, 6H); 2,92 (t,l = 7,4) ; 3,22 (t, 2H, J = 7,4) ; 3,58 (m, 2H) ; 4,72 (m, 1H) 7,23-7,34 (m, 5H). Elementární analýza, pro C20H27NO3S. 4H2O: C 65,15; H, 7,60; N, 3,80. Nalezeno: C, 65,41; H 7,49, N 3,72.
Příklad 3
Syntéza 2-fenyl-1-ethylesteru kyseliny (2S)-l-(3,3d i methy 1-1,2-dioxopentyl)-2-pyrro!idinkarbothiové (10)
Methytester kyseliny 1-(1.2-dioxo-2-metoxyethyl)-2-DÍperidÍnkarboxylové.
Roztok methylpipekolat hydrochloridu (8,50 g; 47,31 mmol) v suchém methylenchloridu (100 ml) byl ochlazen na 0°C a bylo na něj působeno triethylaminem (10,5 g; 103 mmol; 2,1 eq.). Vytvořený kal byl míchán v dusíkové atmosféře po dobu 15 minuta pak byl přidán po kapkách roztok methyloxalylchloridu ( 8,50 g; 69,4 mmol) v methylenchloridu (75 ml). Výsledná směs byla míchána při 0°C po dobu 1,5 hodin. Po odstranění pevné
4···
44
4 4 4 4
4 4 4 *
4 444 ·44
4 4
44 44 složky filtrací byla organická fáze promyta vodou, vysušena nad MgSO4 a koncentrována a surový produkt byl vyčištěn na koloně se silikagelem, eluován 50% roztokem ethylacetátu v hexanu, čímž bylo získáno 9,34 (86%) produktu ve formě červenavého oleje. Směs cis-trans amidových rotamerů, data pro trans rotamer: 1H NMR (CDCI3: δ 1,22-1,45 (m, 2H), 1,67-1,78 (m, 3H); 2,29 (m, 1H); 3,33 (m, 1H); 3,55 (m, 1H), 3,76 (s, 3H) ; 3,85, 3,87 (s, 3H celkové) ; 4,52 (dd, 1H).
Methvlester kyseliny 1-(1.2-dioxo-3.3-dimethylpentyl)-2-PÍperidinkarboxvlové
Směs methyesteru kyseliny 1-1 (1,2dioxo-2-metoxyet hy I)-p i p e r id i n ka rb o xy I o vé (3,80 g; 16,57 mmol) v 75 ml tetrahydrofuran (THF) byla ochlazena na - 78°C a pak na ni bylo působeno 20,7 1,0 M roztoku 1,1-dimethyl-propylchloridu hořečnatého v THF. Výsledná homogenní směs byla míchána při -78°C po dobu tří hodin a pak byla nalita do nasyceného chloridu amonného (100 ml) a extrahována do ethylacetátu. Organická fáze byla promyta vodou, vysušena a koncentrován a získaný surový produkt, získaný po odstranění rozpouštědla byl přečištěn na koloně s náplní silikagelu, eluován 25% roztokem ethylacetátu v hexanu, čímž bylo získáno 3,32 g (74%) oxamatu jako bezbarvého oleje, 1h NMR (CDCI3): δ 0,88 (t, 3H) ; 1,21,
1,25 (s, 3H total) ; 1,35-1,80 (m, 7H); 2,35 (m, 1H); 3,24 (m, IH); 3,41 (m, 1H); 3,76 (s, 3H); 5,32 (d, 1H).
1-(1.2-dioxo-3.3-dimethylpentyl)-2-piperidinkarboxylová kyselina ·· 4 ·
- 40 4 4 44 «4
4« 44 «444
Směs methylesteru kyseliny 1-(1,2-dioxo-3, 3-dímethylpentyl)-2piperidinkarboxylové {3,30 g; 12,25 mmol) v 1 N LiOH {15 ml), a methanolu (60 ml) byla míchána při 0°C po dobu 30 minut a potom při teplotě místnosti přes noc. Směs byla pak okyselena na pH 1 pomocí 1 N HCI, zředěna vodou a extrahována do 100 ml methylenchloridu. Organický extrakt byl pak promyt solankou a koncentrován, čímž bylo získáno 2,80 g (87%) sněhobílé pevné látky, která nevyžadovala další Čištění, NMR (CDCI3): δ 0,89 (t, 3H); 1,21, 1,24 (s, 3H total); 1,42-1,85 (m, 7H), 2,35 (m, 1H); 3,22 (d, 1H); 3,42 (m, 1H); 5,31 (d, 1H).
2-fenyl-1-ethvlester kyseliny (2S)-1-(3.3-dimethyl-1.2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarbothiové (10).
K roztoku 1 - (1,2-d ioxo-3,3-d i methy I penty l)-2-p i pe rid i nkarboxylové kyseliny (255 mg; 1,0 mmol ) v CH2CI2 (10 ml) byl přidán dicyklohexylkarbodiimid (226 mg; 1,1 mmol). Výsledná směs byla míchána po dobu 5 minut, směs byla ochlazena na 0°C a bylo na ni působeno roztokem fenylmerkaptanu (138 mg; 1,0 mmol) a 4-diimethylaminopyridinu (6 mg) v 5 ml CH2CI2· Směs byla pak ponechána, aby se zahřála na teplotu místnosti přes noc za stálého míchání. Pevné složky byly odstraněny filtrací a filtrát byl zahuštěn ve vakuu. Surový produkt byl vyčištěn mžikovou chromatografií (10:1 hexan:EtOAc). Bylo získáno 300 mg (80%) látky 10 ve formě oleje, NMR (CDCI3,
300 MHz): δ 0,94 (t, 3H, J = 7,5) ; 1,27 (s, 3H); 1,30 (s, 3H); 1,341,88 (m, 7H); 2,45 (m, 1H), 2,90 (t, 2H, J=7,7); 3,26 (t, 2H, J=7,7) ; 3,27 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 5,34 (m, 1H); 7,24-7,36 (m, 5H).
Elementární analýza pro C21H29NO3S:
• · ·
- 41 • · ·*»» » · · • · · · • · * »»
VypočtenoC, 67,17; Η, 7,78; Ν, 3,73.
Nalezeno: C, 67,02; Η, 7,83; Ν, 3,78 .
Jak bylo již uvedeno, sloučeniny podle vynálezu mají afinitu k vázacímu proteinu FK 506, zvláště k FKBP 12. Jako indikátoru této afinity může být použito inhibice aktivity prolylpeptidyl cis-trans isomerázy prostřednictvím FKBP.
Způsob stanovení Kj
Inhibice aktivity peptidyl-prolyl isomerázy (rotamázy) ve sloučeninách podle vynálezu může být vyhodnocena metodami popsanými v literatuře. (Harding et al., Nátuře, 1989, 341:758760; Holt et al., Am. Chem. Soc., 1 15:9923-9938). Tyto hodnoty jsou získány jako hodnoty zdánlivé Kj a jsou uvedeny v tabulce
IV. Isomerizace cis-trans vazby alanin-prolin v srovnávací sloučeniny, N-sukcinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilidu, je monitorována spektrofotometricky testem, při kterém se váže chymotrypsin, který z trans formy srovnávací sloučeniny uvolňuje para-nitroanilid. Stanovuje se inhibice této reakce způsobená přidáváním různých koncentrací inhibitoru a výsldeky se vyjádří jako závislost změny kinetické konstanty prvního řádu na koncentraci testovaného inhibitoru, aby se získaly hodnoty zjevného Kj.
Do plastové kyvety byla nalito 950 ml ledově chladného testovacího pufru (25 mM HEPES, pH 7,8, 100 mM
NaCl), 10 ml FKBP (2,5 mM v 10 mM Tris-CI pH 7,5, 100 mM
NaCl, 1 mM dithiothreitol), 25 ml chymotrypsinu (50 mg/ml v 1
- 42 «· ···· ·« 0000
00 0 · · 0 · fe 0 0 «
0 000 0*0 0 0 0 • 0 0· ·· · · mM Hel) a 10 ml zkoušené látky v různých koncentracích v dimethylsulfoxidu. Reakce byla spuštěna přidáním 5 ml modelové látky (N-sukcinyl-Ala-Ala-Pro-Phe-p-nitroanilidu, 5 mg/ml v 2 mM LiCl v t rif I u o re t h a η o I u).
Pomocí spektrofotometru byla měřena absorbance při 390 nm v závislosti na čase po dobu 90 sekund a z hodnot absorbance v závislosti . Času byla vypočtena hodnota kinetické konstanty.
Data získaná během tohoto experimentu pro reprezentativní sloučeniny jsou uvedena v tabulce IV ve sloupci, označeném “Ki.
Neurotropní účinky sloučenin podle vynálezu lze demonstrovat v buněčných biologických experimentech in vitro, popsaných dále.
Kultivace a růst neuritů u kuřecího dorzálního kořenového ganglionu
Neurotropní účinky sloučenin inhibujících FKBP lze demonstrovat vyhodnocením schopnosti sloučenin podpořit růst neuritů v kultivovaných kuřecích smyslových neuronech z dorzálního kořenového ganglia. Dorzální kořenové ganglium byla vyňato z kuřecích embryí po deseti dnech vývoje. Celé gangliové explantáty byly kultivovány na tenkovrstvých deskách pokrytých Matrigelem, se 12 zásobníky, s Liebovitz L15 spolu s mediem s vysokým obsahem glukosy, doplněným 2 mM glutaminem a 10% fetálním telecím sérem, a rovněž obsahujícím 10 μΜ cytosin-p-Darabinofuranosidu (Ara C) při 37°C v prostředí obsahujícím 5%
- 43 •fl flflfl· • fl ···* • · I i
fl· flfl* • fl
CO2. Po 24 hodinách bylo na DRG působeno různými koncentracemi nervového růstového faktoru, imunofilinových ligandů nebo kombinací NFG s léčivy. Čtyřicet osm hodin po aplikaci léčiv byla ganglia visualizována fázovým kontrastem nebo Hoffmanovým modulačním kontrastem v inverzním mikroskopu Zeiss Axiovert. Byly pořízeny mikrofotografie explantátů a byl kvantifikován růst neuritů. Neurity delší, než průměr DRG byly považovány za pozitivně ovlivněné. Pro každé experimentální podmínky bylo také stanoveno celkové množství neuritů. V každé nádobce byly prováděny testy s třemi až čtyřmi DRG a každý test byl dvakrát opakován.
Z výsledků byly vyneseny křivky závislosti účinku na dávce, a z těchto křivek byly získány hodnoty ED50. Výsledky těchto experimentů jsou uvedeny v tabulce IV ve sloupci “EDsq
Reprezentativní mikrofotografie neošetřených (kontrolních) smyslových neuronů a neuritů smyslových neuronů, jejichž růst byl podpořen sloučeninami 1 (10 pM, 1 nM, 1 μΜ), 9 (10 pM, 1 nM, 100 nM) a 10 (10 pM, 1 nM, 100 nM) podporujících růst jsou ukázány na obrázcích 1 (A až D), 2 (A až D) a 3 (A až D).
MPTP model Parkinsonovy choroby
Znatelné neurotropní a neuroregenerativní účinky sloučenin podle vynálezu byly dále demonstrovány na zvířecím modelu neurodegenerativní choroby. Jako zvířecí model Parkinsonovy choroby byl použit MPTP model poškození dopaminergických neuronů u myší. Samcům bílých myší CD1, starým čtyři týdny, bylo i.p. podáváno 30 mg/kg MPTP po dobu 5 dní. Zároveň byla podávána s.c. testovaná sloučenina (4 mg/kg) ·*«« • ·· •ί ····
- 44 nebo vehikulum zároveň s MPTP po dobu 5 dní, následované zastavením podávání MPTP po dobu dalších pěti dní.
Po 18 dnech po působení MPTP byla zvířata usmrcena a striata byla vyňata a homogénizována. Imunovybarvení bylo provedeno na sagitálním a koronárním řezu mozku za použití anti-tyrosinhydroxylázy 1 g, čímž se stanovilo přežití a míra regenerace dopaminergických neuronů. U zvířat, na něž bylo působeno MPTP a vehikulem, byla zaznamenána podstatná ztráta funkčních dopaminergických zakončení ve srovnání se zvířaty bez tohoto ošetření. Zvířata, na něž bylo působeno MPTP, a která přijímala testové sloučeniny byla zjištěna průkazná regenerace TH-vybarvených dopaminergických neuronů.
Výsledky testů jsou uvedeny v tabulce IV ve sloupci % regenerace TH. Kvantitativní znázornění regenerace THpozitivních dopaminergických neuronů ve . striatu zvířat přijímajících sloučeniny 1, 9 a 10, kontrolní zvířata a zvířata nepřijímající testované látky, je uvedeno na obr, 4.
Tabulka IV
Výsledky testů in vitro
Př.č.
Kj,nM
EDso.nM
RegeneraceTH %
1 31 0,4 23
2 210 - -
3 85 - -
9 104 0,5 61
10 12 0,8 ' 54
- 45 • 9 9999 *» ···* · ·· .
• 99 I · · · · · ·
9 · φ 9 · * 9 9··
999 9 9' 9 9 9 9 ···
9 9 9 »· · *
9999 99 9 9>9· ·· ♦·
11 299 0,36 53
12 442 0,025 -
14 313 0,9 48
28 108 0,9 41
29 59 0,003 50
30 11 0,00025 65
31 8,7 - 31
32 362 - 52
33 1698 - -
34 34 0,9 48
35 62 - -
36 7 - 56
3.7 68 - -
38 8,9 0,011 37
39 347 - -
40 1226 - -
41 366 - -
42 28 - -
43 259 - -
44 188 - 25
45 31 - -
46 757 - -
47 21 - 50
48 127 - 28
49 1334 - -
50 55 - 62
51 33 - -
52 6 - -
53 261 - -
54 37 - -
55 30 - -
- 46 44 4444 • · ♦ · 4«
4 «44« ·4 44 « · 4 4. 4' 4
4 4 4 4 4 4
56 880 - -
57 57 - -
58 79 - -
59 962 - -
60 90 - -
61 139 - -
62 196 - -
63 82 - -
64 163 - -
65 68 - -
66 306 5 38
67 177 - -
68 284 - -
69 49 - 23
70 457 - 25
71 788
Všechny publikace a patenty dříve zde uvedené se začleňují do popisu tohoto vynálezu formou odkazu.
Vynález byl popsán a je jasné, že může být mnoha způsoby obměněn. Tyto obměny neznamenají odklon od myšlenky vynálezu ani nepředstavují únik z jeho rozsahu. Všechny tyto obměny, varianty a modifikace spadají do rozsahu vynálezu, jak je definován v následujících nárocích.
flfl ····,
- 47 ·« ····’ « · · · V. fl· fl · fl fl flfl* « flfl • fl «fl • fl' · · fl flfl fl fl* flflfl flflfl fl' · flflfl · * flfl
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (12)

1. Sloučenina vzorce II nebo její farmaceuticky přijatelná sůl, kde:
n je 1 nebo 2
X je O nebo S
Z je vybrán ze skupiny zahrnující S, CH2, CHR-| a C(Rj)2, kde i R1 je vybrán ze skupiny zahrnující C-|-C5 alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C1-C5 alkenyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem, skupinu Ar-j a jejich kombinace, přičemž uvedený R-j může být nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou halogenem, nitroskupinou, C1-C4 alkylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem, C2-Cg alkenylem s přímým nebo rozvětveným řetězcem,· hydroxyskupinou, C1-C4 alkoxyskupínou, «φ ·♦··
- 48 «Φ ·4φφ • Φ ΦΦ • φ • ··* « φ φ * • φ · φ φ φ φ φ « ·
ΦΦ Μ
Φ Φ Φ·Φ «*Φ Φ Φ1
Φ · Φ Φ
C2-C4 alkenoxyskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou, skupinou Ar-j nebo jejích kombinací,
R2 je vybrán ze skupiny zahrnující Cj-Cg alkyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem, C2-C9 alkenyl s rovným nebo rozvětveným řetězcem, C3-C8 cykloalkyl, C5-C7 cykloalkenyl a Ar η, a
Ar-j je fenyl, benzyl, pyridyl, fluorenyl, thioindolyl nebo naftyl, přičemž uvedený Arj může být nesubstiuovaný nebo substituovaný halogenem, hydroxyskupinou, nitroskupinou, CjCq alkylem s rovným nebo rozvětveným řetězcem, C2-C6 alkenylem s rovným nebo rozvětveným řetězcem, C-1-C4 alkoxylem, C2-C4 alkenoxyskupinou, fenoxyskupinou, benzyloxyskupinou, aminoskupinou nebo jejich kombinací.
2. Sloučenina podle nároku 1, ve které n je 1, a
X je O.
3. Sloučenina podle nároku 1, ve které Z je CH2.
4. Sloučenina podle nároku 3, která je vybrána ze skupiny zahrnující (2S)-2-({1-oxo-5-fenyl}-pentyl-1 -(3,3-d i methy 1-1,2-dioxopentyl)pyrrolidin
3,3-Di methy I-1-((2S)-2-{S-(3-py ridyl)penta noy l)-1-pyrrol idin)-1,2«· ····
49 j»i «·«*' 00 00 • 0 · 0. » · 0 * 0 0 00. 0 0 0 0 0 0 · 0 « · » 0 *0 ·♦· *00 « 0 ' 0 · » 0 0 ·]
-pentandion (2S)-2-({1 -oxo-4-fenyl}-butyl-1-(3,3-dimethyl-1,2- .
-d ioxobutyl)pyrrolidin (2S)-2-({1 -oxo-4-fenyl}-butyl-1 -(2-cyklohexyl-1,2-d i ox oethy I) py rro I id i n
2-({,1-oxo-4-fenyl}-butyl-1-(3,3-dimethyl-1,2-dioxobutyl)pyrrolidin
1 -{(2S)-2-[5,5-di(4-fluorfenyl)pentanoyl]-2-py rro lid i n}-3,3-d i methy 1-1,2-pentandion
5. Sloučenina podle nároku 2, ve které Z je S.
6. Sloučenina podle nároku 5, která je vybrána ze skupiny, zahrnující:
2-Feny 1-1 -ethylester kyseliny 1-(3,3-dimethyl-1,2-díoxopentyl)-2-pi pe rid in karboth iové (3-Thioindolyl)methylester kyseliny {2S)-1-(3,3-dimethyl-1,2-diox ope n ty I)-2 -pyrrol idin karboth iové
2-Fenyl-1-ethylester kyseliny (2S)-1 -(2-cyklohexy 1-1,2-dioxopentyl) -2-py rro lid i n karboth iové
2-Fenyl-1-ethylester kyseliny (2S)-1-(1-cyklopentyl-1,2-dioxopentylj-2-py r ro I id i n ka rb dth i o vé »9 ····
9 · • 9
- 50 9 9, 99 9 9'
9r 9.
*ι 9'9·'
9 · ·
99 ·· • 9
Β· 9' 91 9 .
9j 9 :· ·
999 999
9 9
9 9 9*
3-Fenyl-1 -propylester kyseliny (2 S)-1 - (3,3-d i methy I -1,2 dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
3-(3-Pyridyl)-1 - propylester kyseliny (2S)-1 -(3,3-d i methy 1-1,2-di oxopentyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
3- Fenyl-1-propylester kyseliny ethyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
4- Fenyl-1-butylester kyseliny ethyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
4-Fenyl-1-butylester kyseliny pentyl)-2-pyrrilidinkarbothiové (2S)-1 - (2-cyklo hexyl-1,2-dioxo(2$)-1 -(2-cyklohexyl-1,2-dioxo(2 S)-1 - (3,3-d i methy 1-1,2-dioxo3-(3-Pyridyl-1-propylester kyseliny (2S)-1-(2-cyk!ohexyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
3,3-Difenyl-1-propylester kyseliny (2 S) -1 - (3,3-d i met h y I -1,2 dioxo-pentyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
3.3- Difenyl-1-propylester kyseliny (2 S)-1 -(2-cy k I o h exy I-1,2 dioxo-pentyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
3-(para-Metoxyfenyl)-1-propylester kyseliny (2S)-1-(3,3I dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
3.3- Di(para-fluor)fenyl-1-propylester kyseliny (2S)-1 -(3,3-dimethyl-1,2-dioxopentyl)-2-pyrrolidinkarbothiové r-βΦ Ι··Ι ·· >«« φ'1· φ' · · · Φ ·' ϊ
Φΐ - » · , »>· ·· ·* * • · ' · Φ4 φι ··· ··· '·. ♦’· · ' ·. φ ·· ·♦' φφ ·· • Φ Φ»Φ· φ φ1 ·' • φ
- 51 4,4-Di(para-Fluorfenyl)butylester kyseliny 1 -(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
3-(1 -Naftyl)propylester kyseliny (2 S)-1-(3,3-d i met h y l-2-ox opentanoyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
2,2-Difenylethylester kyseliny (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)tetrahydro-1 H-2-pyrrolkarbothiové
3-(4-(TrifIuormethyl)fenyl]propylester kyseliny (2S)-1 -(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
3-(2-Naftyl)propylester kyseliny (2S)-1-.(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
3-(3-Chlorfenyl)propylester kyseliny (2S)-1 -(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
3-(3-(Trifluormethyl)fenyl)propylester kyseliny (2S)-1 -(3,3-d imethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
3-(1-Dífeny l)propylester kyseliny (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
3-(2-Fluorfenyl)propylester kyseliny (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
3-(3-Fluorfenyl)propylester kyseliny (2S)-1-(3,3-dimethyl-2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
3-(2-C hlorfeny l)propylester kyseliny (2S)-1 -(3,3-d i methyl-24 4 4 4'
4 ·
4 4 .
4 4. |
4 · 4
4 41 •4 4444 • 4' ·:
4- 4 4·)
4 ·
1 ·'
4'
44 4
- 52 9 «· • • , «, • 4
4«
4 4
4 4'
4 4 4. 4
4 4
-oxopentanoyl)-2-pyrrolidinkarbothiové
3-(3,4-Dimetoxyfenyl)propylester kyseliny (2S)-1 -(3, 3-dimethyl2-oxopentanoyl)-2-pyrrolidinkarbothiové.
7. Sloučenina 1, ve které:
n j e 1, a
X je S.
8. Sloučenina podle nároku 7, ve které Z je CH2.
9. Sloučenina podle nároku 7, ve které Z je S.
10. Sloučenina podle nároku 1, ve které:
n je 2, a
XjeO.
11. Sloučenina podle nároku 10, ve které Z je CH2.
12. Sloučenina podle nároku 11, která je vybrána ze
CZ0055699A 1996-09-25 1997-09-09 Heterocyklické thioestery nebo ketony CZ298120B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/721,765 US5786378A (en) 1996-09-25 1996-09-25 Heterocyclic thioesters
US08/904,461 US5990131A (en) 1996-09-25 1997-08-01 Heterocyclic thioesters and ketones

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ55699A3 true CZ55699A3 (cs) 1999-06-16
CZ298120B6 CZ298120B6 (cs) 2007-06-27

Family

ID=24899224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0055699A CZ298120B6 (cs) 1996-09-25 1997-09-09 Heterocyklické thioestery nebo ketony

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5786378A (cs)
EP (3) EP1900726A1 (cs)
JP (1) JP2001506231A (cs)
KR (1) KR100574109B1 (cs)
CN (1) CN1285575C (cs)
AR (1) AR009783A1 (cs)
AT (2) ATE380791T1 (cs)
AU (1) AU739361B2 (cs)
BG (1) BG103233A (cs)
BR (1) BR9713202A (cs)
CA (1) CA2263927C (cs)
CZ (1) CZ298120B6 (cs)
DE (2) DE69738382T2 (cs)
EA (2) EA200100948A1 (cs)
ES (1) ES2298912T3 (cs)
ID (1) ID19615A (cs)
IL (2) IL128792A (cs)
NO (1) NO313939B1 (cs)
NZ (3) NZ334315A (cs)
PA (1) PA8438401A1 (cs)
PE (1) PE110498A1 (cs)
PL (1) PL194249B1 (cs)
SG (1) SG109418A1 (cs)
SK (1) SK26599A3 (cs)
WO (1) WO1998013343A1 (cs)
ZA (1) ZA977900B (cs)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6509477B1 (en) 1998-11-12 2003-01-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US5859031A (en) 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6291510B1 (en) 1995-06-07 2001-09-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6218424B1 (en) * 1996-09-25 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
US5801187A (en) 1996-09-25 1998-09-01 Gpi-Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters and amides
US5935989A (en) 1996-12-31 1999-08-10 Gpi Nil Holdings Inc. N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
SK57899A3 (en) * 1996-12-31 2000-05-16 Guilford Pharm Inc N-linked ureas and carbamates of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
US5846979A (en) * 1997-02-28 1998-12-08 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic esters, amides, thioesters, and ketones
US5945441A (en) * 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6274602B1 (en) * 1998-06-03 2001-08-14 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioester and ketone hair growth compositions and uses
US6852496B1 (en) * 1997-08-12 2005-02-08 Oregon Health And Science University Methods of screening for agents that promote nerve cell growth
US6096762A (en) * 1998-06-02 2000-08-01 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic difluoroamide agents
CA2334204A1 (en) * 1998-06-03 1999-12-09 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic ester and amide hair growth compositions and uses
EP1083872A1 (en) * 1998-06-03 2001-03-21 GPI NIL Holdings, Inc. Pipecolic acid derivative hair growth compositions and uses
NZ508462A (en) * 1998-06-03 2004-02-27 Guilford Pharm Inc Aza-heterocyclic compounds used to treat neurological disorders and hair loss
US6331537B1 (en) 1998-06-03 2001-12-18 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds
JP2002516844A (ja) * 1998-06-03 2002-06-11 ジーピーアイ エヌアイエル ホールディングス， インコーポレイテッド 複素環チオエステルおよびケトン毛髪成長合成物および用法
JP2002516904A (ja) 1998-06-03 2002-06-11 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環式カルボン酸またはカルボン酸等配電子体のｎ−結合スルホンアミド
ATE257009T1 (de) * 1998-06-03 2004-01-15 Guilford Pharm Inc Verwendung einer verbindung zur herstellung eines medikaments zur behandlung von alopecia oder zur förderung des haarwuchses bei tieren
AU756912B2 (en) * 1998-07-17 2003-01-23 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions, and methods for stimulating neuronal growth and elongation
GB9815880D0 (en) * 1998-07-21 1998-09-16 Pfizer Ltd Heterocycles
US7265150B1 (en) * 1998-08-14 2007-09-04 Gpi Nil Holdings Inc. Carboxylic acids and carboxylic acid isosteres of N-heterocyclic compounds for vision and memory disorders
US6506788B1 (en) * 1998-08-14 2003-01-14 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked urea or carbamate of heterocyclic thioesters for vision and memory disorders
EP1105112A2 (en) * 1998-08-14 2001-06-13 GPI NIL Holdings, Inc. Compositions and uses for vision and memory disorders
US6384056B1 (en) * 1998-08-14 2002-05-07 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic thioesters or ketones for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) * 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US7338976B1 (en) * 1998-08-14 2008-03-04 Gpi Nil Holdings, Inc. Heterocyclic esters or amides for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) * 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) * 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
US6300341B1 (en) 1998-09-30 2001-10-09 The Procter & Gamble Co. 2-substituted heterocyclic sulfonamides
US6307049B1 (en) 1998-09-30 2001-10-23 The Procter & Gamble Co. Heterocyclic 2-substituted ketoamides
US6228872B1 (en) 1998-11-12 2001-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic diamide and carbamate agents
JP4708567B2 (ja) * 1998-12-03 2011-06-22 ジーピーアイ ニル ホールディングス インコーポレイテッド Ｎ−複素環化合物のカルボン酸およびカルボン酸アイソスター
US6284779B1 (en) 1999-02-03 2001-09-04 Schering Aktiiengesellschaft Heteroaromatic compounds
WO2000046181A1 (en) * 1999-02-03 2000-08-10 Schering Aktiengesellschaft Carboxylic acid derivatives, process for their preparation and their use as rotamase enzyme activity inhibitors
WO2001004091A1 (en) 1999-07-09 2001-01-18 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic 2-azetidinecarboxylic acid derivatives, and related compositions and methods
JP2003504367A (ja) 1999-07-09 2003-02-04 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド 神経栄養性ピロリジン類およびピペリジン類、並びに関連組成物および方法
US6323215B1 (en) 1999-07-09 2001-11-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Neurotrophic tetrahydroisoquinolines and tetrahydrothienopyridines, and related compositions and methods
WO2001008685A1 (en) * 1999-07-30 2001-02-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Acyclic and cyclic amine derivatives
US6593292B1 (en) 1999-08-24 2003-07-15 Cellgate, Inc. Compositions and methods for enhancing drug delivery across and into epithelial tissues
CA2383086A1 (en) * 1999-09-08 2001-03-15 Joseph P. Steiner Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
US6417189B1 (en) 1999-11-12 2002-07-09 Gpi Nil Holdings, Inc. AZA compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
US7253169B2 (en) 1999-11-12 2007-08-07 Gliamed, Inc. Aza compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
AR034103A1 (es) * 1999-11-12 2004-02-04 Alcon Inc Composicion farmaceutica que comprende ligandos de neurofilina para el tratamiento de condiciones oculares
GT200000203A (es) 1999-12-01 2002-05-24 Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y elongacion de neuronas.
US6818643B1 (en) 1999-12-08 2004-11-16 Bristol-Myers Squibb Company Neurotrophic bicyclic diamides
ATE319712T1 (de) 1999-12-21 2006-03-15 Mgi Gp Inc Hydantoin derivate, pharmazeutische zusammensetzungen und verfahren zu ihrer verwendung
US6656971B2 (en) 2001-01-25 2003-12-02 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US6593362B2 (en) 2001-05-21 2003-07-15 Guilford Pharmaceuticals Inc. Non-peptidic cyclophilin binding compounds and their use
JP2005500270A (ja) * 2001-05-29 2005-01-06 ギルフォード ファーマシュウティカルズ インコーポレイテッド 手術の結果として発生した神経損傷を治療するための方法
DE10150203A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
WO2003093258A2 (en) * 2002-05-03 2003-11-13 MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Novel spiro ketone and carboxylic acid derivatives as specific inhibitors for (po3h2) ser/(po3h2)thr-pro-specific peptidyl-prolyl-cis/trans-isomerases
KR101255074B1 (ko) * 2003-10-01 2013-04-16 아돌로 코포레이션 스피로시클릭 헤테로시클릭 유도체 및 이의 사용 방법
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050142161A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Freeman Lynetta J. Collagen matrix for soft tissue augmentation
US20060189551A1 (en) * 2004-10-04 2006-08-24 Duke University Combination therapies for fungal pathogens
US7598261B2 (en) * 2005-03-31 2009-10-06 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
US7576207B2 (en) 2006-04-06 2009-08-18 Adolor Corporation Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use
JP2010503669A (ja) * 2006-09-12 2010-02-04 アドラー コーポレーション 認知機能の強化のためのｎ含有スピロ化合物の使用
WO2008137476A1 (en) * 2007-05-04 2008-11-13 Burnham Institute For Medical Research Arylthioacetamide carboxylate derivatives as fkbp inhibitors for the treatment of neurological diseases

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4310461A (en) * 1980-06-23 1982-01-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4390695A (en) * 1980-06-23 1983-06-28 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4578474A (en) * 1980-06-23 1986-03-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Imido, amido and amino derivatives of mercaptoacyl prolines and pipecolic acids
US4950649A (en) * 1980-09-12 1990-08-21 University Of Illinois Didemnins and nordidemnins
GR75019B (cs) * 1980-09-17 1984-07-12 Univ Miami
ZA817261B (en) * 1980-10-23 1982-09-29 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides,processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE19575012I2 (de) * 1980-10-23 2002-01-24 Schering Corp Carboxyalkyl-Dipeptide Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4766110A (en) * 1981-08-21 1988-08-23 Ryan James W Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides
ZA826022B (en) * 1981-08-21 1983-08-31 Univ Miami Novel complex amido and imido derivatives of carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides
DE3360065D1 (en) * 1982-03-08 1985-03-28 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
AU563282B2 (en) * 1982-09-13 1987-07-02 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Pyrrolidino and piperidino derivatives and condensed derivatives thereof
US4574079A (en) * 1983-05-27 1986-03-04 Gavras Haralambos P Radiolabeled angiotensin converting enzyme inhibitors for radiolabeling mammalian organ sites
US4593102A (en) * 1984-04-10 1986-06-03 A. H. Robins Company, Inc. N-[(amino)alkyl]-1-pyrrolidine, 1-piperidine and 1-homopiperidinecarboxamides (and thiocarboxamides) with sulfur linked substitution in the 2, 3 or 4-position
DE3508251A1 (de) * 1985-03-08 1986-09-11 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Dipeptide
CN86101850A (zh) * 1985-03-22 1987-02-04 森得克斯(美国)有限公司 N，n′-二烷基胍基二肽的制造方法与用途
ATE70048T1 (de) * 1986-09-10 1991-12-15 Syntex Inc Selektive amidinierung von diaminen.
IT1206078B (it) * 1987-06-03 1989-04-14 Polifarma Spa Procedimento per la produzione di acido 3-indolpiruvico e suoi derivati loro uso farmaceutico
US5187156A (en) * 1988-03-16 1993-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide compounds, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US5232923A (en) * 1988-03-18 1993-08-03 Mitsui Toatsu Chemicals, Incorporated Catechol derivatives and pharmaceutical preparations containing same
IL90872A0 (en) * 1988-07-08 1990-02-09 Smithkline Beckman Corp Retroviral protease binding peptides
DE3931051A1 (de) * 1988-09-22 1990-03-29 Hoechst Ag Salze von herbizid-saeuren mit langkettigen stickstoffbasen
US5166317A (en) * 1988-10-31 1992-11-24 Houston Biotechnology Incorporated Neurotrophic factor
EP0378318A1 (en) * 1989-01-11 1990-07-18 Merck & Co. Inc. Process for synthesis of FK-506 and tricarbonyl intermediates
EP0423358A4 (en) * 1989-04-15 1992-05-06 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Postostatin and related compound thereof, or their salts
US5359138A (en) * 1989-04-15 1994-10-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Poststatin and related compounds or salts thereof
US5164525A (en) * 1989-06-30 1992-11-17 Merck & Co., Inc. Synthetic process for fk-506 type macrolide intermediates
US5215969A (en) * 1989-08-11 1993-06-01 Hahnemann University Dopaminergic neurotrophic factor for treatment of Parkinson's disease
NZ234883A (en) * 1989-08-22 1995-01-27 Merck Frosst Canada Inc Quinolin-2-ylmethoxy indole derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB8922026D0 (en) * 1989-09-29 1989-11-15 Pharma Mar Sa Novel anti-viral and cytotoxic agent
US5115098A (en) * 1990-02-28 1992-05-19 President And Fellows Of Harvard College End-blocked peptides inhibiting binding capacity of gp120
JPH04211648A (ja) * 1990-07-27 1992-08-03 Nippon Kayaku Co Ltd ケト酸アミド誘導体
DE4015255A1 (de) * 1990-05-12 1991-11-14 Hoechst Ag Oxalyl-aminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihrer verwendung als arzneimittel zur inhibierung der prolyl-hydroxylase
US5192773A (en) * 1990-07-02 1993-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Immunosuppressive compounds
WO1992003472A1 (en) * 1990-08-24 1992-03-05 The Upjohn Company Peptides containing amino-polyols as transition-state mimics
AU8727491A (en) * 1990-08-29 1992-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modified di- and tripeptidyl immunosuppressive compounds
GB2247456A (en) * 1990-09-03 1992-03-04 Fujisawa Pharmaceutical Co Tetrahydropyrane compounds, a process for their production and a pharmaceutical composition containing the same
JPH04149166A (ja) * 1990-10-12 1992-05-22 Nippon Kayaku Co Ltd 新規ケト酸アミド誘導体
AU1677092A (en) * 1991-03-20 1992-10-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Tetrahydroxyalkane derivatives as inhibitors of hiv aspartyl protease
IT1245712B (it) * 1991-04-09 1994-10-14 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
US5147877A (en) * 1991-04-18 1992-09-15 Merck & Co. Inc. Semi-synthetic immunosuppressive macrolides
AU2007192A (en) * 1991-05-08 1992-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Rfkbp: a novel prolyl isomerase and rapamycin/fk506 binding protein
DE69229782T2 (de) * 1991-05-09 2000-04-27 Vertex Pharmaceuticals Inc., Cambridge Neue immunsuppressive verbindungen
MX9202466A (es) * 1991-05-24 1994-06-30 Vertex Pharma Compuestos inmunosupresores novedosos.
JPH05178824A (ja) * 1991-08-05 1993-07-20 Takeda Chem Ind Ltd アスパラギン誘導体およびその用途
WO1993007269A1 (en) * 1991-10-11 1993-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated ISOLATION OF AN Mr 52,000 FK506 BINDING PROTEIN AND MOLECULAR CLONING OF A CORRESPONDING HUMAN cDNA
IL103394A0 (en) * 1991-10-11 1993-03-15 Ciba Geigy Pyrimidinyl and triazinyl ethers and thioethers,their preparation and their use as herbicides
WO1993013066A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 Syntex (U.S.A.) Inc. Cyclic amides of 3-amino-2-hydroxy-carboxylic acids as hiv-protease inhibitors
WO1993023548A2 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHOD OF DETECTING TISSUE-SPECIFIC FK506 BINDING PROTEIN MESSENGER RNAs AND USES THEREOF
IT1254373B (it) * 1992-05-29 1995-09-14 Eteroprostanoidi, procedimento per la loro preparazione e loro impiegoterapeutico.
US5334719A (en) * 1992-06-17 1994-08-02 Merck Frosst Canada, Inc. Bicyclic(azaaromatic)indoles as inhibitors of leukotriene bisynthesis
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
NZ314207A (en) * 1992-09-28 2000-12-22 Vertex Pharma 1-(2-Oxoacetyl)-piperidine-2-carboxylic acid derivatives as multi drug resistant cancer cell sensitizers
JPH06172306A (ja) * 1992-10-05 1994-06-21 Nissan Chem Ind Ltd 環状アミド化合物および除草剤
AU5748194A (en) * 1992-12-11 1994-07-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease
DE4302860A1 (de) * 1993-01-22 1994-08-04 Chemie Linz Deutschland N-Cyclische und N,N'dicyclische Harnstoffe
US5385918A (en) * 1993-02-09 1995-01-31 Miles Inc. Aminomethylene-peptides as immunosuppressants
US5252579A (en) * 1993-02-16 1993-10-12 American Home Products Corporation Macrocyclic immunomodulators
US5319098A (en) * 1993-05-18 1994-06-07 Celgene Corporation Process for the stereoselective preparation of L-alanyl-L-proline
IT1270882B (it) * 1993-10-05 1997-05-13 Isagro Srl Oligopeptidi ad attivita' fungicida
WO1995012572A1 (en) * 1993-11-04 1995-05-11 Abbott Laboratories Cyclobutane derivatives as inhibitors of squalene synthetase and protein farnesyltransferase
DE69512220T2 (de) * 1994-03-07 2000-03-16 Vertex Pharmaceuticals Inc. Sulfonamidderivate als aspartylprotease-inhibitoren
US5744485A (en) * 1994-03-25 1998-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carbamates and ureas as modifiers of multi-drug resistance
US5716929A (en) * 1994-06-17 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US5856116A (en) * 1994-06-17 1999-01-05 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Crystal structure and mutants of interleukin-1 beta converting enzyme
AU3367995A (en) * 1994-08-18 1996-03-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. New multimerizing agents
US5543423A (en) * 1994-11-16 1996-08-06 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Amino acid derivatives with improved multi-drug resistance activity
IL115685A (en) * 1994-11-16 2000-08-31 Vertex Pharma Amino acid derivatives pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof
US5621108A (en) * 1994-12-05 1997-04-15 Trustees Of The University Of Pennsylvania Processes and intermediates for preparing macrocycles
US5859031A (en) * 1995-06-07 1999-01-12 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule inhibitors of rotamase enzyme activity
US6037370A (en) * 1995-06-08 2000-03-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for stimulating neurite growth
US5801197A (en) * 1995-10-31 1998-09-01 Gpi Nil Holdings, Inc. Rotamase enzyme activity inhibitors
US5717092A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 Vertex Pharmaceuticals Inc. Compounds with improved multi-drug resistance activity

Also Published As

Publication number Publication date
US5990131A (en) 1999-11-23
EA199900182A1 (ru) 1999-10-28
EP1626043B1 (en) 2007-12-12
DE69734720T2 (de) 2006-08-17
ZA977900B (en) 1999-05-03
ID19615A (id) 1998-07-23
NO991432L (no) 1999-05-25
NO991432D0 (no) 1999-03-24
EP0934263A1 (en) 1999-08-11
EP1626043A1 (en) 2006-02-15
DE69738382T2 (de) 2008-11-27
JP2001506231A (ja) 2001-05-15
NZ507720A (en) 2003-04-29
US5786378A (en) 1998-07-28
KR20000048591A (ko) 2000-07-25
AU739361B2 (en) 2001-10-11
BG103233A (en) 1999-11-30
CA2263927A1 (en) 1998-04-02
CN1275977A (zh) 2000-12-06
KR100574109B1 (ko) 2006-04-25
CA2263927C (en) 2007-11-06
NZ518473A (en) 2005-01-28
SG109418A1 (en) 2005-03-30
ES2298912T3 (es) 2008-05-16
DE69738382D1 (de) 2008-01-24
EA002982B1 (ru) 2002-12-26
BR9713202A (pt) 2000-04-04
IL128792A (en) 2007-06-03
WO1998013343A1 (en) 1998-04-02
EP0934263B8 (en) 2006-01-18
AR009783A1 (es) 2000-05-03
IL167896A (en) 2009-02-11
AU4259097A (en) 1998-04-17
NO313939B1 (no) 2002-12-30
ATE380791T1 (de) 2007-12-15
CZ298120B6 (cs) 2007-06-27
NZ334315A (en) 2000-11-24
EP0934263B1 (en) 2005-11-23
PE110498A1 (es) 1999-01-10
SK26599A3 (en) 2000-03-13
ATE310722T1 (de) 2005-12-15
EA200100948A1 (ru) 2002-06-27
EP0934263A4 (en) 2002-11-06
EP1900726A1 (en) 2008-03-19
PL194249B1 (pl) 2007-05-31
CN1285575C (zh) 2006-11-22
PA8438401A1 (es) 2000-05-24
PL332205A1 (en) 1999-08-30
DE69734720D1 (de) 2005-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ55699A3 (cs) Heterocyklické thioestery a ketony
US6218544B1 (en) Heterocyclic esters and amides
KR20000075502A (ko) 헤테로고리형 에스테르, 아미드, 티오에스테르 및 케톤의 ｎ－옥사이드
US20050148637A1 (en) Heterocyclic ketone and thioester compounds and uses
AU777188B2 (en) Heterocyclic thioesters and ketones
CA2602798A1 (en) Heterocyclic thioesters and ketones
MXPA99002813A (en) Heterocyclic thioesters and ketones

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20090909