JPH11514643A

JPH11514643A - ロタマーゼ酵素活性阻害剤

Info

Publication number: JPH11514643A
Application number: JP9517308A
Authority: JP
Inventors: ピー．スタイナー，ジョゼフ; エス．ハミルトン，グレゴリー
Original assignee: Guilford Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Eisai Corp of North America
Priority date: 1995-10-31
Filing date: 1996-08-26
Publication date: 1999-12-14
Also published as: NZ316361A; EA001481B1; LV12102B; US5801197A; LV12102A; BRPI9611271A2; HUP9901752A3; CZ125198A3; EP0859614A1; SK55998A3; EA199800329A1; BG62596B1; EE9800125A; WO1997016190A1; BG102410A; AU713302B2; MX9803356A; AU6857396A; NO981903D0; EP0859614A4

Abstract

(57)【要約】本発明はイムノフィリンタンパク質と関連する酵素活性の阻害剤、および特に、ペプチジル−プロリルイソメラーゼまたはロタマーゼ酵素活性の阻害剤として特別に式示したＦＫＢＰ型イムノフィリン対する親和性を有する神経栄養性ピペコリン酸誘導体化合物を使用してニューロンの成長もしくは再生を刺激または促進する方法に関する。

Description

【発明の詳細な説明】ロタマーゼ酵素活性阻害剤関連する出願本出願は１９９５年１０月３１日に出願された米国特許出願番号第０８／５５１，０２６の一部継続出願である。発明の背景本発明は、イムノフィリンタンパク質と関連する酵素活性の阻害剤としての、特に、ペプチジル−プロリルイソメラーゼまたはロタマーゼ酵素活性の阻害剤としての、ＦＫＢＰ型のイムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養性(neuro trophic)ＦＫＢＰ阻害剤化合物を使用する方法に関する。従来の技術の開示イムノフィリンという用語は主要な免疫抑制剤、シクロスポリンＡ（ＣｓＡ）、ＦＫ５０６およびラパマイシンに対する受容体として機能する多くのタンパク質を意味する。イムノフィリンの公知群はシクロフィリン、およびＦＫ５０６結合タンパク質、例えばＦＫＢＰである。シクロスポリンＡはシクロフィリンに結合し、ＦＫ５０６およびラパマイシンはＦＫＢＰに結合する。これらのイムノフィリン−薬剤複合体は種々の細胞間信号変換系、特に免疫系および神経系と相互作用する。イムノフィリンはペプチジル−プロリルイソメラーゼ（ＰＰＩアーゼ）またはロタマーゼ酵素活性を有することが知られている。ロタマーゼ活性はイムノフィリンタンパク質に関するペプチドおよびタンパク基質のシスおよびトランス異性体の相互変換の触媒作用の役目を果たすものであると決められている。イムノフィリンは免疫組織において最初に発見され、そして研究された。イムノフィリンのロタマーゼ活性の阻害はＴ細胞の増殖の阻害を導き、それにより免疫抑制剤、例えばシクロスポリンＡ、ＦＫ５０６およびラパマイシンにより示される免疫抑制作用を引き起こすことが当業者により当初推定された。さらに研究され、ロタマーゼ活性の阻害は、本質的に、そしてそれ自体では、免疫抑制剤活性に対して十分ではないことが示されている。また、免疫抑制は免疫抑制剤とイムノフィリンとの複合体の形成に由来するようである。イムノフィリン−薬剤複合体は作用のそれらの様式として第３のタンパク質の標的と相互作用することが示されている。ＦＫＢＰ−ＦＫ５０６およびＦＫＢＰ−ＣｓＡの場合、薬剤−イムノフィリン複合体はＴ細胞増殖を導く信号を伝達するＴ細胞受容体阻害性の酵素カルシニューリンに結合する。同様に、ラパマイシンとＦＫＢＰとの複合体はＲＡＦＴＩ／ＦＲＡＰタンパク質と相互作用し、そしてＩＬ−２受容体からの信号伝達を阻害する。イムノフィリンは中枢神経系に高濃度で存在することが見出されている。イムノフィリンは免疫系に比べ中枢神経系に１０−５０倍豊富に存在する。神経組織内でイムノフィリンは酸化窒素合成、神経伝達物質放出およびニューロン突起伸長に影響を及ぼすようである。ＦＫ５０６はまた成長関連プロテイン−４３（ＧＡＰ４３）のリン酸化を増大する。ＧＡＰ４３はニューロン突起伸長に包含され、そしてそのリン酸化はこの活性を高めるように思われる。従って、ＦＫ５０６、ラパマイシンおよびシクロスポリンのニューロン突起伸長における作用はＰＣ１２細胞を用いて試験された。ＰＣ１２細胞は神経成長因子（ＮＧＦ）により刺激される際に軸索を伸ばす神経様細胞の連続系である。驚くべきことに、ピコモル濃度の免疫抑制剤、例えばＦＫ５０６およびラパマイシンがＰＣ１２細胞および感覚ニューロン、すなわち脊髄神経節細胞（dorsal root ganglion cells）（ＤＲＧ）における軸索の成長を刺激することが見出されている。全身の動物実験において、ＦＫ５０６は顔面神経損傷の後に神経再生を刺激することが見出され、そして座骨神経機能障害を有する動物における機能回復を結果的に導く。より詳しくは、ＦＫＢＰに対する高い親和性を有する薬剤が強力なロタマーゼ阻害剤であり、そして優れた神経栄養作用を示すことが見出されている。Snyder 等，「イムノフィリンおよび神経系(Immunophilins and the Nervous System)」，Nature Medicine，Volume 1，No.1，January 1995，32-37。これらの発見は種々の末梢ニューロパシー（神経障害）の処置や中枢神経系（ＣＮＳ）のニューロン再成長の増加における免疫抑制剤の使用を示唆する。神経変性障害、例えばアルツハイマー病およびパーキンソン病が該障害において影響を受けたニューロンの特定の集合体に特異的な神経栄養物質の損失または減少した利用可能性に起因して生じ得ることが研究により示されている。中枢神経系における特定のニューロン集合体に影響を及ぼすいくつかの神経栄養因子は同定されている。例えば、アルツハイマー病は神経成長因子（ＮＧＦ）の減少または損失に起因することが推定されている。このため、変性性ニューロン集合体の残存を増加させるためＳＤＡＴ患者を外因性神経成長因子またはその他の神経栄養タンパク質、例えば脳誘導成長因子、グリア誘導成長因子、毛様体神経栄養因子およびニューロトロピン−３で治療することが提案されている。種々の神経学的疾病状態におけるこれらのタンパク質の臨床への適用は、神経系の標的への、大きいタンパク質の移送および生体利用可能性の難しさにより妨げられている。一方、神経栄養活性を有する免疫抑制剤は比較的小さく、そして優れた生体利用可能性および特異性を示す。しかしながら、長期にわたり投与されると、免疫抑制剤は、腎毒性、例えば糸球体濾過の損傷および不可逆的な間隙性線維症（Kopp等，1991，J．Am．Soc．Nephrol．1:162）；神経学的欠損、例えば不随意の震えまたは非特異的大脳アンギナ、例として非局在の頭痛（De Greon 等，1987，N．Engl．J．Med．317:861）；および血管系の高血圧やそれに起因する合併症（Kahan 等，1989，N．Engl．J．Med．321:1725 ）等を含む多くの潜在的に深刻な副作用を示す。本発明は、軸索の成長を増加させ、そして種々の神経病理学的状態においてニューロン成長および再生を促進し、その場合、ニューロン修復は物理的損傷や疾病状態、例えば糖尿病による末梢神経損傷、中枢神経系（脊髄および脳）への物理的損傷、発作を伴う脳損傷を包含して促進され得るための、そしてパーキンソン病およびアルツハイマー病を包含する神経変性に関連する神経学的障害の治療のための、非常に有効である小分子ＦＫＢＰロタマーゼ阻害剤を含有する、非免疫抑制性ＦＫＢＰ阻害剤化合物を提供する。発明の要約本発明は、イムノフィリンタンパク質と関連する酵素活性の阻害剤としての、特に、ペプチジル−プロリルイソメラーゼまたはロタマーゼ酵素活性の阻害剤としての、ＦＫＢＰ型のイムノフィリンに対する親和性を有する神経栄養性ＦＫＢＰ阻害剤化合物を使用する方法に関する。本発明の好ましい態様は、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有するＦＫＢＰ阻害剤化合物の有効量を動物に投与し、損傷した末梢神経の成長を刺激するか、またはニューロン再生を促進することからなり、前記ＦＫＢＰ型イムノフィリンはロタマーゼ活性を示し、そして前記ピペコリン酸誘導体は前記イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、動物における神経学的活性を処置する方法である。本発明のもう一つの好ましい態様は、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有するＦＫＢＰ阻害剤化合物の有効量を神経栄養成長因子、脳誘導成長因子、グリア誘導成長因子、毛様体神経栄養因子およびニューロトロピン−３からなる群から選択される神経栄養因子の有効量と組み合わせて動物に投与し、損傷した末梢神経の成長を刺激するか、またはニューロン再生を促進することからなり、前記ＦＫＢＰ型イムノフィリンはロタマーゼ活性を示し、そして前記ピペコリン酸誘導体は前記イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、動物における神経学的障害を治療する方法である。本発明のもう一つの好ましい態様は、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有するＦＫＢＰ阻害剤化合物の有効量を損傷した末梢神経に投与し、損傷した末梢神経の成長を刺激または促進することからなり、前記ＦＫＢＰ型イムノフィリンはロタマーゼ活性を示し、そして前記ピペコリン酸誘導体は前記イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、損傷した末梢神経の成長を刺激する方法である。本発明のもう一つの好ましい態様は、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有するＦＫＢＰ阻害剤化合物の有効量を損傷した末梢神経に投与し、損傷した末梢神経の成長を刺激することからなり、前記ＦＫＢＰ型イムノフィリンはロタマーゼ活性を示し、そして前記ピペコリン酸誘導体は前記イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、損傷した末梢神経の成長を刺激する方法である。本発明のもう一つの好ましい態様は、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有するＦＫＢＰ阻害剤化合物の有効量を動物に投与し、ニューロン再生を促進することからなり、前記ＦＫＢＰ型イムノフィリンはロタマーゼ活性を示し、そして前記ピペコリン酸誘導体は前記イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、動物におけるニューロン再生および成長を促進する方法である。本発明の別の好ましい態様は、ＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有するＦＫＢＰ阻害剤の有効量を動物に投与し、神経変性を防止することからなり、前記ＦＫＢＰ型イムノフィリンはロタマーゼ活性を示し、そして前記ピペコリン酸誘導体は前記イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、動物における神経変性を防止する方法である。図面の簡単な説明図１は実施例１５に関する、用量−応答曲線である。図１は代表的な用量−応答曲線を描くのに使用された６−１０の異なる濃度からのデータを示し、そこからＥＤ₅₀値を計算する。図２は実施例２２に関する、用量−応答曲線である。図２は代表的な用量−応答曲線を描くのに使用された６−１０の異なる濃度からのデータを示し、そこからＥＤ₅₀値を計算する。図３は薬剤の栄養効果に応答する感覚ニューロンの代表的な光学顕微鏡写真である。図３は培養された感覚ニューロンの実施例２１に対する用量−応答を示す。図４は薬剤の栄養効果に応答する感覚ニューロンの代表的な光学顕微鏡写真である。図４は培養された感覚ニューロンの軸索の成長における実施例１５（の化合物）の３００ｐＭの効果を示す。図５は薬剤の栄養効果に応答する感覚ニューロンの代表的な光学顕微鏡写真である。図５は培養された感覚ニューロンの軸索の成長における実施例２２（の化合物）の１ｎＭの効果を示す。発明の詳細な説明本発明の新規な神経栄養性ＦＫＢＰ阻害剤化合物はＦＫ５０６結合性タンパク質、例えばＦＫＢＰ−１２に対する親和性を有する。本発明の神経栄養化合物がＦＫＢＰに結合されると、それらはプロリル−ペプチジルシス−トランスイソメラーゼ活性または前記結合タンパク質のロタマーゼ活性を阻害し、そして予期されなかったことに軸索(neurite)の成長を刺激することが見出された。本発明の化合物は無機または有機酸および塩基から誘導される塩の形態で使用され得る。そのような酸塩には以下のものが包含される：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ビスルフェート酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミススルフェートヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化水素塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、２ −ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモエート（パルミチン酸塩）、ペクチン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、タルタル酸塩、チオシアン酸塩、トシレートおよびウンデカン酸塩。塩基塩はアンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、およびアミノ酸例えばアルギニン、リジン等との塩を包含する。また、塩基性窒素含有基は次のような試薬、例えば低級アルキルハロゲン化物例えば塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；ジアルキルスルフェート、例としてジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルスルフェート；長鎖ハロゲン化物、例えば塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；アルアルキルハロゲン化物例として臭化ベンジルおよびフェンエチル等で四級化されていてもよい。水もしくは油溶性または分散性生成物がそれにより得られる。本発明の神経栄養化合物は患者に周期的に投与され、神経学的障害に治療を施すか、またはニューロン再生および成長を刺激することが望ましいその他の理由、例えば神経変性に関連する種々の末梢神経病的および神経学的障害に治療を施すことができる。本発明の化合物は種々の哺乳類の神経学的障害の治療のために、ヒト以外の哺乳動物に投与されてもよい。本発明の新規化合物はロタマーゼ活性の強力な阻害剤であり、そして非常に高度の神経栄養活性を有する。この活性は損傷したニューロンの刺激、ニューロン再生の促進、神経変性の防止、およびニューロン変性や末梢神経病と関連することが知られている様々な神経学的障害の治療に有用である。治療され得る神経学的障害には以下のものが包含されるが、それらに限定されるものではない：三叉神経痛、舌咽神経痛、ベル麻痺、重症筋無力症、筋ジストロフィー、筋萎縮側索硬化、進行性筋萎縮、進行性球状遺伝性筋萎縮、ヘルニア様破壊または脱出インバータブラエ(invertabrae)椎間板症候群、頸部脊椎症、叢障害(plexus disorde rs)、胸部出口破損症候群、末梢ニューロパシー例えば鉛、ダプソン、マダニ、ポルフィリン症またはギャン−バレー症候群により引き起こされる疾病、アルツハイマー病およびパーキンソン病。上記の目的のために、本発明の化合物は経口で、非経口で、吸入スプレーにより、局部的に、直腸に、経鼻で、経頬で、経膣で、または慣用の非毒性の薬学的に許容され得る担体、助剤およびビヒクルを含有する投与製剤中の植込みレザバーを介して投与され得る。本明細書において使用される非経口という用語は皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、クモ膜下腔内(intrathecally)、脳室内（intravent ricularly）、胸骨内および頭蓋内注射または輸液（infusion）技術を包含する。中枢神経系標的として治療を有効にするために、イムノフィリン−薬剤複合体は末端で投与された場合に血液脳関門を容易に通過すべきである。血液脳関門を通過できない本発明の化合物は脳室内経路により有効に投与され得る。薬剤組成物は、例えば滅菌注入水性または油性懸濁液として、滅菌注入製剤の形態であってよい。この懸濁液は適当な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて当業界では公知の技術に従って製剤化され得る。滅菌注入製剤はまた、非毒性で非経口（注射）に適合し得る希釈剤または溶剤中の滅菌注入液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。使用され得る適用可能なビヒクルおよび溶剤は水、リンガー液および等張塩化ナトリウム液である。さらに、滅菌固定油が溶剤または懸濁媒体として通常使用される。この目的のために、合成モノ−またはジグリセリド等のあらゆる非刺激性の固定油が使用され得る。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注入可能なオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化体の製造における用途を見出す。これらの油溶液または懸濁液はまた、長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有し得る。化合物はカプセルまたは錠剤の形態で、例えば水性懸濁液または水溶液として経口投与され得る。経口用の錠剤の場合、慣用の担体はラクトースおよびコーンスターチを包含する。滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムもまた典型的に添加される。カプセル形態での経口投与のために、有用な希釈剤はラクトースおよび乾燥コーンスターチを包含する。水性懸濁液が経口用途に要求される場合、活性成分は乳化剤および懸濁剤と組合せられる。所望するならば、ある種の甘味料および／または香味料および／または着色料が添加され得る。本発明の化合物はまた、薬剤の直腸投与のために坐剤の形態で投与され得る。これらの組成物は、室温で固体であるが、直腸温度で液体であり、そのため直腸内で融解して薬剤を放出するであろう適当な非刺激性の賦形剤と薬剤とを混合することにより製造され得る。そのような物質はココアバター、密蝋およびポリエチレングリコールを包含する。本発明の化合物はまた、特に治療が行われる病気が眼、皮膚またはより下部の腸管の神経学的障害等の局部適用により容易に接近し得る領域または器官を包含する場合には、局部に投与されてもよい。適当な局部製剤は上記領域の各々のために容易に調製される。眼への使用のために、上記化合物は等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の微小化懸濁液として、または好ましくは防腐薬例えば塩化ベンジルアルコニウムを含み、もしくは含まずに等張ｐＨ調整滅菌生理食塩水中の溶液として製剤化され得る。また、眼への使用のために、上記化合物は軟膏例えばワセリン中に製剤化されてもよい。皮膚への局部的適用のために、上記化合物は該化合物を懸濁または溶解されてその中に含有する適当な軟膏、例えば以下の１種またはそれ以上の混合物中に製剤化され得る：鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックスおよび水。また、上記化合物は例えば以下の１種またはそれ以上の混合物：鉱油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコールおよび水中に懸濁または溶解されて活性化合物を含有する適当なローションまたはクリームに製剤化されてもよい。より下部の腸管に対する局部適用は直腸坐剤製剤（上記参照）または適当な浣腸製剤で行われ得る。上記有効化合物約０．１ｍｇないし約１００００ｍｇのオーダーでの投与レベルが上記状態の処置に有用であり、約０．１ｍｇないし約１０００ｍｇのレベルが好ましい。単一投与形態を製造するために担体物質と組合せられ得る有効成分の量は処置される主体および投与の特定の様式に応じて変化するであろう。しかしながら、特定の患者に対する特定の投与レベルは使用される特定化合物の活性、年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食事、投与時間、排泄の頻度、薬剤の併用、処置される特定の疾病の程度および投与の形態等の種々の因子に依存するであろう。上記化合物はその他の神経栄養薬剤、例えば神経栄養成長因子（ＮＧＦ）、グリア誘導成長因子、脳誘導神経因子、毛様体神経栄養因子およびニューロトロピン−３と共に投与され得る。その他の神経栄養薬剤の投与レベルは上記の因子および薬剤併用の神経栄養作用に依存するであろう。方法および手順イムノフィリンの非免疫抑制性リガンドにより誘導されたニワトリ脊髄神経節における神経伸長従来の研究においては、神経成長における著しい増加を示すラット脊髄神経節の外植片における免疫抑制性薬剤の神経栄養効果はＦＫ５０６濃度１ピコモル程度の低濃度により生じることが見出されている。ラット神経節ではＦＫ５０６による神経栄養効果はＮＧＦの不在下においても見出されている。本研究においてはニワトリ脊髄神経節の外植片が使用され、それは神経成長の研究における使用がより容易である。添加されるＮＧＦの不在下では、我々は、イムノフィリンリガンド薬剤の最小効果を観測した。ニワトリ細胞はＰＣ−１２細胞よりＮＩＦへの感受性が強いため最小の軸索成長を与えるためおよびイムノフィリンリガンドの神経栄養作用を示すために我々は０．１ｎｇ／ｍｌのＮＧＦを使用する（図５）。突起の数、その長さおよび分枝における最大の増加はイムノフィリンリガンドのおよびＮＧＦ（１００ｎｇ／ｍｌ）の最大の有効的縮小（maxmally effective contraction）に極めて類似する。種々の薬剤の濃度を漸次増加するにつれて、より多数の突起、より大きい伸長性の分枝および個々の突起のより大きい長さが観測される。我々はＦＫＢＰ−１２への結合における薬剤の効力をペプチジルプロリル−イソメラーゼ活性の阻害および組換体(recombinant)ＦＫＢＰ−１２への³Ｈ−ＦＫ５０６結合の阻害を試験することにより評価した（表１）。軸索の成長を刺激するそれらの能力とロタマーゼ活性を阻害するそれらの能力との間に著しい相似があった。イムノフィリンへの結合、ロタマーゼ活性の阻害および軸索成長の刺激における薬剤の効力の間の非常に密接な相関関係は、ロタマーゼ活性の阻害が薬剤の神経栄養作用に関連することを意味する。軸索成長の刺激およびイムノフィリンへの結合における薬剤の顕著に高い効力は、あらゆるその他の標的が神経栄養作用を説明し得ることと非常に異なるものにしている。薬剤の非常に高い効力とロタマーゼ阻害と神経栄養作用との間の緊密な相関関係のために、我々はロタマーゼ阻害が神経栄養効果にほぼ包含されると結論する。多くのタンパク質がコラーゲン(Steinmann等，1991)およびトランスフェリン( Lodish およびKing，1991)等のイムノフィリンのロタマーゼ活性に対する基質として報告されいている。著名な細胞間カルシウムチャンネルであるリアノジン受容体およびＩＰ−３受容体の最近高度に精製された調製物がＦＫＢＰ−１２との複合体に存在することが報告されている。これらの複合体からＦＫＢＰ−１２の解離はカルシウムチャンネルに「漏れ(leaky)」を引き起こす(Cameron等，1995) 。カルシウム流（フラックス）は軸索伸長に関連し、その結果、ＩＰ−３受容体およびリアノジン受容体は薬剤の神経栄養効果に関連するであろう。薬剤はＩＰ −３受容体またはリアノジン受容体としてＦＫＢＰ−１２と同じ部位に結合するので、該薬剤はチャンネル（流れ）をＦＫＢＰ−１２から置き換わると推定せざるを得ない。シクロスポリンにおけるこれらのカルシウムチャンネル（流れ）の間の相互関係は報告されておらず、その結果、このモデルはシクロスポリンＡの神経栄養作用を説明しない。ここで研究された薬剤の神経栄養作用は極端に低い濃度で証明されており、これは例えば脳誘導成長因子、ニューロトロピン−３および神経栄養成長因子のような神経栄養タンパク質に匹敵し得る効力であることを示す。以下の実施例は本発明の好ましい態様の説明であり、そしてそれにより本発明を制限するものではない。全てのポリマー分子量は平均分子量である。全ての％は特記しない限り最終的伝達系または調製された配合剤の重量％に基づいており、そして全量は１００重量％に等しい。本発明の目的のために使用可能な実例的な一般的ＦＫＢＰ阻害剤化合物は：〔式中、ＡはＣＨ₂、Ｏ、ＮＨまたはＮ−（炭素原子数１ないし４の）アルキル基を表し；ＢおよびＤは独立して、Ａｒ、（炭素原子数５ないし７の）シクロアルキル基で置換された（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基またはアルケニル基、（炭素原子数５ないし７の）シクロアルケニル基で置換された（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基またはアルケニル基を表すか、あるいはＡｒで置換された（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基またはアルケニル基を表し（おのおのの場合直鎖もしくは枝分かれアルキル基またはアルケニル基の１もしくは２つの炭素原子は化学的に適合する置換様式で酸素原子、イオウ原子、ＳＯおよびＳＯ₂からなる群から選択される１ないし２個のヘテロ原子により置換されていてよい）、あるいはを表し、Ｑは水素原子、（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基または（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルケニル基を表し；ＴはＡｒまたは３および４位にて、独立して水素原子、ヒドロキシル基、Ｏ− （炭素原子数１ないし４の）アルキル基またはＯ−（炭素原子数１ないし４の）アルケニル基およびカルボニル基よりなる群から選択される置換基によって置換された５〜７員シクロアルキル基を表し；Ａｒは１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−フリル基、３−フリル基、２− チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基およびフェニル基、個々の環の大きさが５または６員であり、いずれかのまたは両方の環において、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立して選択される合計１ないし４個のヘテロ原子を含んでいてよい単環式及び二環式複素環系からなる群より選択され；ここでＡｒは水素原子、ハロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、ＣＦ₃、トリフルオロメトキシ基、（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基または（炭素原子数１ないし６の）直鎖または枝分かれアルケニル基、Ｏ−（炭素原子数１ないし４の）直鎖または枝分かれアルキル基またはＯ−（炭素原子数１ないし４の）直鎖もしくは枝分かれアルケニル基、Ｏ−ベンジル基、Ｏ−フェニル基、アミノ基、１，２−メチレンジオキシ基、カルボニル基およびフェニル基よりなる群から独立して選択される置換基の１〜３個を含んでいてよく；Ｌは水素原子またはＵのいずれかを表し；Ｍは酸素原子またはＣＨ−Ｕのいずれかを表すが、但し、Ｌが水素原子を表すときＭはＣＨ−Ｕを表すか、あるいはＭが酸素原子を表すときＬはＵを表し；Ｕは水素原子、Ｏ−（炭素原子数１ないし４の）直鎖または枝分かれアルキル基またはＯ−（炭素原子数１ないし４）の直鎖もしくは枝分かれアルケニル基、（炭素原子数１ないし６の）直鎖または枝分かれアルキル基または（炭素原子数１ないし６の）直鎖または枝分かれアルケニル基、（炭素原子数５ないし７の）シクロアルキル基、（炭素原子数１ないし４の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基または（炭素原子数１ないし４の）直鎖もしくは枝分かれアルケニル基で置換された（炭素原子数５ないし７の）シクロアルケニル基、〔（炭素原子数１ないし４の）アルキル基もしくは（炭素原子数１ないし４の）アルケニル基〕−ＡｒまたはＡｒ（Ａｒは上記に記載した意味を表す。）を表し；Ｊは水素原子または炭素原子数１または２のアルキル基またはベンジル基を表し；Ｋは（炭素原子数１ないし４の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基、ベンジル基またはシクロヘキシルエチル基を表し；あるいはＪおよびＫは一緒になって、そこで置換することで酸素原子（Ｏ）、硫黄原子（Ｓ）、ＳＯもしくはＳＯ₂ を含んでいてよい５〜７員の複素環を形成することもでき；ｎは０ないし３を表す。〕およびその医薬的に許容可能な塩を包含する。１位（式Ｉ）における立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）体であり、（Ｓ）が好ましい。２位における立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）である。本発明の目的のために使用可能な実例的な好ましいＦＫＢＰ阻害剤化合物は米国特許第５，３３０，９９３号に記載され、この内容は参照によりそのまま本明細書に編入される。具体的化合物は式：〔式中、ＡはＯ、ＮＨまたはＮ−（炭素原子数１ないし４の）アルキル基を表し；Ｂは水素原子、ＣＨＬ−Ａｒ、（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基、（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルケニル基、（炭素原子数５ないし７の）シクロアルキル基、（炭素原子数５ないし７の）シクロアルケニル基を表すか、あるいはＡｒで置換された（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基またはアルケニル基あるいはを表し、ＬおよびＱは独立して水素原子、（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基または（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルケニル基を表し；ＴはＡｒまたは３および４位にて、独立して水素原子、ヒドロキシル基、Ｏ− （炭素原子数１ないし４の）アルキル基またはＯ−（炭素原子数１ないし４の）アルケニル基およびカルボニル基よりなる群から選択される置換基によって置換されたシクロヘキシル基を表し；Ａｒは；水素原子、ハロ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、ＣＦ₃、（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基または（炭素原子数１ないし６の）直鎖または枝分かれアルケニル基、Ｏ−（炭素原子数１ないし４の）直鎖または枝分かれアルキル基またはＯ（炭素原子数１ないし４の）直鎖もしくは枝分かれアルケニル基、Ｏ−ベンジル基、Ｏ−フェニル基、アミノ基およびフェニル基から個々に選択される置換基の１〜３個を有する、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、２−ピリジル基、３ −ピリジル基、４−ピリジル基およびフェニル基からなる群より選択され；Ｄは水素原子またはＵのいずれかを表し；Ｅは酸素原子またはＣＨ−Ｕのいずれかを表すが、但し、Ｄが水素原子を表すときＥはＣＨ−Ｕを表すか、あるいはＥが酸素原子を表すときＤはＵを表し；Ｕは水素原子、Ｏ−（炭素原子数１ないし４の）直鎖または枝分かれアルキル基またはＯ−（炭素原子数１ないし４）の直鎖もしくは枝分かれアルケニル基、（炭素原子数１ないし６の）直鎖または枝分かれアルキル基または（炭素原子数１ないし６の）直鎖または枝分かれアルケニル基、（炭素原子数５ないし７の）シクロアルキル基、（炭素原子数１ないし４の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基または（炭素原子数１ないし４の）直鎖もしくは枝分かれアルケニル基で置換された（炭素原子数５ないし７の）シクロアルケニル基、２−インドリル基、３ −インドリル基、〔（炭素原子数１ないし４の）アルキル基もしくは（炭素原子数１ないし４の）アルケニル基〕−ＡｒまたはＡｒ（Ａｒは上記に記載した意味を表す。）を表し；Ｊは水素原子または炭素原子数１または２のアルキル基またはベンジル基を表し；Ｋは（炭素原子数１ないし４の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基、ベンジル基またはシクロヘキシルエチル基を表し；あるいはＪおよびＫは一緒になって、そこで置換することで酸素原子（Ｏ）、硫黄原子（Ｓ）、ＳＯもしくはＳＯ₂ を含んでいてよい５〜７員の複素環を形成することもできる。〕で表される化合物および医薬的に許容可能な塩である。１位における（式Ｉ）立体化学は（Ｒ）または（Ｓ）であり（Ｓ）が好ましい。Ｋ₁試験方法本発明の化合物のペプチジル−プロリルイソメラーゼ（ロタマーゼ）活性の阻害は、文献（Harding,M.W.等，Nature,341:758-760(1989)；Holt等，J．Am．Che m．Soc.,115: 9923-9938）に記載された公知方法により評価され得る。これらの値は見掛けのＫとして得られ、そして表Ｉにおいて種々の化合物に対して提示されている。モデル基質であるＮ−スクシニル−Ａｌａ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ −ｐ−ニトロアニリド中のアラニン−プロリン結合のシス−トランス異性化は、基質のトランス体からパラニトロアニリドを放出する当業者によく知られたキモトリプシン結合アッセイにおいて分光光度法により追跡される。異なる濃度の阻害剤の添加により引き起こされるこの反応の阻害が測定され、そしてデータは阻害剤濃度の関数としての１次速度定数における変化として分析されて、見掛けのＫ値が得られる。プラスチック製キュベット中に、氷冷アッセイ緩衝液（２５ｍＭＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．８，１００ｍＭＮａＣｌ）９５０ｍｌ、ＦＫＢＰ（１０ｍＭＴｒｉｓ−ＣｌｐＨ７．５，１００ｍＭＮａＣｌ，１ｍＭジチオトレイトール中２．５ｍＭ）１０ｍｌ、キモトリプシン（１ｍＭＨＣｌ中５０ｍｇ／ｍｌ）２５ｍｌ及びジメチルスルホキシド中で種々の濃度にある試験化合物１０ｍｌを添加する。反応は基質（スクシニル−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−パラ− ニトロアニリド，トリフルオロエタノール中の２．３５ｍＭＬｉＣｌ中５ｍｇ／ｍｌ）５ｍｌの添加により開始される。時間に対する３９０ｎｍでの吸光度が分光光度計を用いて９０秒間追跡され、そして速度定数が時間データファイルに対する吸光度から決定される。これらの実験のデータは、表ＩおよびＩＶに示される。ニワトリ脊髄神経節培養および軸索成長脊髄神経節が妊娠１０日目のニワトリの胚から切断された。神経節外植片全体は薄層マトリゲルコート１２ウエルプレート上で２ｍＭグルタミンおよび１０％ウシ胎児血清を補足し、そして１０μＭシトシンβ−Ｄアラビノフラノシド（ＡｒａＣ）をも含有するリーボビッツ(Liebovitz)Ｌ１５＋高グルコース培地と共に５％ＣＯ₂を含有する環境中３７℃で培養された。２４時間後、ＤＲＧは種々の濃度の神経成長因子、イムノフィリンリガンドまたはＮＧＦ＋薬剤の組合せで処理された。薬剤処理４８時間後、神経節は位相コントラストまたはツァイス・アキシオベルト(Zeiss Axiovert)倒立顕微鏡を用いるホフマン・モジュレーションコントラストの下で可視化された。外植片の顕微鏡写真が作成され、そして軸索成長が計測された。各実験条件毎の測定された軸索の全数と共に、ＤＲＧの直径より大きい軸索が陽性として計測された。３ないし４のＤＲＧがウエル毎に培養され、そして各処理は２重に行われた。６ないし１０の異なる濃度によるデータが用量−応答曲線（dose-response cu rves）作成に使用され、それからＥＤ₅₀値が計算される。代表的な応答曲線を図１および２にそれぞれ実施例１５および２２に対して示す。これらの試験に対するデータを表IIIおよびIVに示す。薬剤の栄養効果に応答する感覚ニューロンの代表的な顕微鏡写真を図３−５に示す。図３はニューロン培養における実施例２１の用量に依存する神経栄養効果を示す。図４は実施例１５の用量３００ｐＭにより誘導された軸索成長の刺激を示し、図５は実施例２２の用量１ｎＭにより誘導された軸索成長の刺激を示す。これまで記載された本発明は、同じものが多くの方法で変更され得ることが明らかである。そのような変更は本発明の精神および範囲から逸脱しないものとみなされ、そしてそのような全ての変更が本発明の特許請求の範囲内に包含されるものと意図される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＣ０７Ｄ 401/12 ２０９Ｃ０７Ｄ 401/12 ２０９２１１２１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者ハミルトン，グレゴリーエス. アメリカ合衆国メリーランド 21228 ケイトンズヴィルフレドリックロード 6501

Claims

【特許請求の範囲】１．動物の神経学的活性を処置する方法であって、該方法は動物に式〔式中、ＡはＣＨ₂、Ｏ、ＮＨまたはＮ−（炭素原子数１ないし４の）アルキル基を表し；ＢおよびＤは独立して、Ａｒ、（炭素原子数５ないし７の）シクロアルキル基で置換された（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基またはアルケニル基、（炭素原子数５ないし７の）シクロアルケニル基で置換された（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基またはアルケニル基を表すか、あるいはＡｒで置換された（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基またはアルケニル基を表し（おのおのの場合直鎖もしくは枝分かれアルキル基またはアルケニル基の１もしくは２つの炭素原子は化学的に適合する置換様式で酸素原子、イオウ原子、ＳＯおよびＳＯ₂からなる群から選択される１ないし２個のヘテロ原子により置換されていてよい）、あるいはを表し、Ｑは水素原子、（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基または（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルケニル基を表し；ＴはＡｒまたは３および４位にて、独立して水素原子、ヒドロキシル基、Ｏ− （炭素原子数１ないし４の）アルキル基またはＯ−（炭素原子数１ないし４の）アルケニル基およびカルボニル基よりなる群から選択される置換基によって置換された５〜７員シクロアルキル基を表し；Ａｒは１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−フリル基、３−フリル基、２− チエニル基、３−チエニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基およびフェニル基、個々の環の大きさが５または６員であり、いずれかのまたは両方の環において、酸素原子、窒素原子および硫黄原子から独立して選択される合計１ないし４個のヘテロ原子を含んでいてよい単環式及び二環式複素環系からなる群より選択され；ここでＡｒは水素原子、ハロ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシメチル基、ニトロ基、ＣＦ₃、トリフルオロメトキシ基、（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基または（炭素原子数１ないし６の）直鎖または枝分かれアルケニル基、Ｏ−（炭素原子数１ないし４の）直鎖または枝分かれアルキル基またはＯ−（炭素原子数１ないし４の）直鎖もしくは枝分かれアルケニル基、Ｏ− ベンジル基、Ｏ−フェニル基、アミノ基、１，２−メチレンジオキシ基、カルボニル基およびフェニル基からなる群から独立して選択される置換基の１〜３個を含んでいてよく；Ｌは水素原子またはＵのいずれかを表し；Ｍは酸素原子またはＣＨ−Ｕのいずれかを表すが、但し、Ｌが水素原子を表すときＭはＣＨ−Ｕを表すか、あるいはＭが酸素原子を表すときＬはＵを表し；Ｕは水素原子、Ｏ−（炭素原子数１ないし４の）直鎖または枝分かれアルキル基またはＯ−（炭素原子数１ないし４）の直鎖もしくは枝分かれアルケニル基、（炭素原子数１ないし６の）直鎖または枝分かれアルキル基または（炭素原子数１ないし６の）直鎖または枝分かれアルケニル基、（炭素原子数５ないし７の）シクロアルキル基、（炭素原子数１ないし４の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基または（炭素原子数１ないし４の）直鎖もしくは枝分かれアルケニル基で置換された（炭素原子数５ないし７の）シクロアルケニル基、〔（炭素原子数１ないし４の）アルキル基もしくは（炭素原子数１ないし４の）アルケニル基〕−ＡｒまたはＡｒ（Ａｒは上記に記載した意味を表す。）を表し；Ｊは水素原子または炭素原子数１または２のアルキル基またはベンジル基を表し；Ｋは（炭素原子数１ないし４の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基、ベンジル基またはシクロヘキシルエチル基を表し；あるいはＪおよびＫは一緒になって、そこで置換することで酸素原子（Ｏ）、硫黄原子（Ｓ）、ＳＯもしくはＳＯ₂ を含んでいてよい５〜７員の複素環を形成することもでき；ｎは０ないし３を表す。〕で表されるピペコリン酸誘導体およびその医薬的に許容可能な塩を投与することからなり、前記ピペコリン酸誘導体はＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有し、前記投与が損傷した末梢神経の成長を刺激しまたは神経の再生を促進し、前記ＦＫＢＰ型のイムノフィリンはロタマーゼ活性を示しならびに前記ピペコリン酸誘導体が前記イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する方法。２．神経（ニューロン）活性が、損傷したニューロンへの刺激、神経の再生の促進、神経変性の防止および神経学的障害の治療よりなる群から選択される請求項１記載の方法。３．神経学的障害が物理的損傷または疾病状態に起因する末梢神経ニューロパシー、脳への物理的損傷、脊椎への物理的損傷、脳損傷に関連する発作および神経変性に関連する神経学的障害よりなる群から選択される請求項２記載の方法。４．神経学的障害がアルツハイマー病およびパーキンソン病よりなる群から選択される請求項３記載の方法。５．ピペコリン酸誘導体化合物が免疫抑制性または非免疫抑制性である請求項１記載の方法。６．動物の神経学的活性を処置する方法であって、該方法が請求項１記載のＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有するピペコリン酸誘導体の有効量を神経栄養成長因子、脳誘導成長因子、グリア誘導成長因子、毛様体神経栄養因子およびニューロトロピン−３からなる群から選択される神経栄養因子の有効量と組み合わせて動物に投与し、損傷した末梢神経の成長を刺激するか、またはニューロン再生を促進することからなり、前記ＦＫＢＰ型イムノフィリンはロタマーゼ活性を示し、そして前記ピペコリン酸誘導体は前記イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、方法。７．神経（ニューロン）活性が、損傷したニューロンへの刺激、神経の再生の促進、神経変性の防止および神経学的障害の治療よりなる群から選択される請求項６記載の方法。８．神経学的障害が物理的損傷または疾病状態に起因する末梢神経ニューロパシー、脳への物理的損傷、脊椎への物理的損傷および神経変性に関連する神経学的障害よりなる群から選択される請求項７記載の方法。９．神経学的障害がアルツハイマー病およびパーキンソン病よりなる群から選択される請求項６記載の方法。１０．ピペコリン酸誘導体化合物が免疫抑制性または非免疫抑制性である請求項６記載の方法。１１．損傷した末梢神経の成長を刺激する方法であって；該方法が請求項１記載のＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有するピペコリン酸誘導体化合物の有効量を損傷した末梢神経に投与し、損傷した末梢神経の成長を刺激または促進することからなり、前記ＦＫＢＰ型イムノフィリンはロタマーゼ活性を示し、そして前記ピペコリン酸誘導体は前記イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、方法。１２．さらに、神経栄養成長因子、脳誘導成長因子、グリア誘導成長因子、毛様体神経栄養因子およびニューロトロピン−３からなる群から選択される神経栄養因子を投与して損傷した末梢神経の成長を刺激しまたは促進することからなる請求項１１記載の方法。１３．ピペコリン酸誘導体化合物が免疫抑制性または非免疫抑制性である請求項１１記載の方法。１４．動物におけるニューロン再生および成長を促進する方法であって、該方法が請求項１記載のＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有するピペコリン酸誘導体化合物の有効量を動物に投与し、ニューロン再生を促進することからなり、前記ＦＫＢＰ型イムノフィリンはロタマーゼ活性を示し、そして前記ピペコリン酸誘導体は前記イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、方法。１５．さらに、神経栄養成長因子、脳誘導成長因子、グリア誘導成長因子およびニューロトロピン−３からなる群から選択される神経栄養因子の有効量を投与してニューロン再生を促進することからなる請求項１４記載の方法。１６．ピペコリン酸誘導体化合物が免疫抑制性または非免疫抑制性である請求項１４記載の方法。１７．動物における神経変性を防止する方法であって、該方法は、請求項１記載のＦＫＢＰ型イムノフィリンに対する親和性を有するピペコリン酸誘導体の有効量を動物に投与し、神経変性を防止することからなり、前記ＦＫＢＰ型イムノフィリンはロタマーゼ活性を示し、そして前記ピペコリン酸誘導体は前記イムノフィリンのロタマーゼ活性を阻害する、方法。１８．さらに、神経栄養成長因子、脳誘導成長因子、グリア誘導成長因子、毛様体神経栄養因子およびニューロトロピン−３からなる群から選択される神経栄養因子の有効量を投与して神経変性を防止することからなる請求項１７記載の方法。１９．ピペコリン酸誘導体化合物が免疫抑制性または非免疫抑制性である請求項１７記載の方法。２０．式：〔式中、ＡはＯ、ＮＨまたはＮ−（炭素原子数１ないし４の）アルキル基を表し；Ｂは水素原子、ＣＨＬ−Ａｒ、（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基、（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルケニル基、（炭素原子数５ないし７の）シクロアルキル基、（炭素原子数５ないし７の）シクロアルケニル基を表すか、あるいは（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基またはアルケニル基で置換されたＡｒあるいはを表し、ＬおよびＱは独立して水素原子、（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基または（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルケニル基を表し；ＴはＡｒまたは３および４位にて、独立して水素原子、ヒドロキシル基、Ｏ− （炭素原子数１ないし４の）アルキル基またはＯ−（炭素原子数１ないし４の）アルケニル基およびカルボニル基よりなる群から選択される置換基によって置換されたシクロヘキシル基を表し；Ａｒは、水素原子、ハロ基、ヒドロキシ基、ニトロ基、ＣＦ₃、（炭素原子数１ないし６の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基または（炭素原子数１ないし６の）直鎖または枝分かれアルケニル基、Ｏ−（炭素原子数１ないし４の）直鎖または枝分かれアルキル基またはＯ−(炭素原子数１ないし４の)直鎖もしくは枝分かれアルケニル基、Ｏ−ベンジル基、Ｏ−フェニル基、アミノ基およびフェニル基から個々に選択される置換基の１〜３個を有する；１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、２−ピリジル基、３− ピリジル基、４−ピリジル基およびフェニル基からなる群より選択され；Ｄは水素原子またはＵのいずれかを表し；Ｅは酸素原子またはＣＨ−Ｕのいずれかを表すが、但し、Ｄが水素原子を表すときＥはＣＨ−Ｕを表すか、あるいはＥが酸素原子を表すときＤはＵを表し；Ｕは水素原子、Ｏ−（炭素原子数１ないし４の）直鎖または枝分かれアルキル基またはＯ−（炭素原子数１ないし４）の直鎖もしくは枝分かれアルケニル基、（炭素原子数１ないし６の）直鎖または枝分かれアルキル基または（炭素原子数１ないし６の）直鎖または枝分かれアルケニル基、（炭素原子数５ないし７の）シクロアルキル基、（炭素原子数１ないし４の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基または（炭素原子数１ないし４の）直鎖もしくは枝分かれアルケニル基で置換された（炭素原子数５ないし７の）シクロアルケニル基、２−インドリル基、３ −インドリル基、〔（炭素原子数１ないし４の）アルキル基もしくは（炭素原子数１ないし４の）アルケニル基〕−ＡｒまたはＡｒ（Ａｒは上記に記載した意味を表す。）を表し；Ｊは水素原子または炭素原子数１または２のアルキル基またはベンジル基を表し；Ｋは（炭素原子数１ないし４の）直鎖もしくは枝分かれアルキル基、ベンジル基またはシクロヘキシルエチル基を表し；あるいはＪおよびＫは一緒になって、そこで置換することで酸素原子（Ｏ）、硫黄原子（Ｓ）、ＳＯもしくはＳＯ₂ を含んでいてよい５〜７員の複素環を形成することもできる。〕で表されるピペコリン酸誘導体化合物およびその医薬的に許容可能な塩に示される請求項１記載の神経学的活性を処置する方法。