JP4599062B2 - 脈管形成抑制剤としてのピリジルアミド - Google Patents

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Description

本発明は、哺乳動物、特にヒトの疾病の治療における、単独のまたは１つ以上の他の医薬的に活性な化合物と結合したピリジルアミド誘導体の使用、および不適切な、過度の、または望ましからざる脈管形成が生じている哺乳動物、特にヒトの治療用医薬組成物の製造における、単独のまたは１つ以上の他の医薬的に活性な化合物と組み合わさっているかかる化合物の使用、および脈管形成の予防に関する。
慢性疾患は、しばしば深刻な脈管形成を伴い、それが一因となって炎症性および／または増殖性の病状が生じたり、その病状が長引いたり、または血管の観血性増殖による組織破壊に至る。
脈管形成という用語は、一般に新しい血管または血管代替物の発達、または新血管新性を表すために用いられる。
それは、血管新生が胎児中に形成される必要かつ生理学的に標準的な方法である。脈管形成は、通常、正常な成人には生じない。多くの疾病は、しかしながら、頑固で無秩序な脈管形成により特徴付けられる。それらの例としては、増殖性網膜症、リュウマチ性関節炎および乾癬がある（N.Ferrara, J. Mol. Med. (1999) 77: pp. 527-543）。
さらに、血管内皮発達要因（VEGF：vascular endothelial growth factor）は、正常および異常な脈管形成の基本的な調節剤であることが示されてきた。
VEGFは胎児の血管形成および脈管形成に必須であると思われる。例えば、VEGFの濃度は、糖尿病性網膜症のような増殖性網膜疾患患者の房水および硝子体液中で上昇することが、事実として確認された（参照: N.Ferrara著、J. Mol. Med. (1999) 77: pp. 527-543; およびその引用文献）。
VEGFおよび／または脈管形成（または言い換えれば脈管の発達）の認識あるいは関与は、VEGF（産生）および／または脈管形成の抑制剤を特定し開発する研究を伴った。
WO97/48695、WO97/48696、WO97/48397、WO99/31063、 WO99/31060、WO99/31087およびWO99/31064に、ピリジルアルカン、ピリジルアルケンおよびピリジルアルキン酸アミドが記載されており、特に腫瘍細胞増殖の抑制、好ましくは固形腫瘍の治療処理用の細胞増殖抑制剤および免疫抑制剤として有用であることが言及されている。
しかしながら、無秩序な脈管形成に関連する疾患を治療するために、これらの化合物を用いて、VEGF（産生）および／または脈管形成を抑制または低減させる可能性についての示唆はない。
驚くべきことに、下記の式Iのピリジルアミドが有利な薬理学的特性を有しており、VEGF産生を抑制する、および／または脈密度を著しく低減することが見出された。
式Iの化合物は、特に治療においても、予防のためにも、脈管形成の抑制または低減、および／またはVEGF（産生）の抑制または低減が良好な効果を示す疾患用に、予想外の新しい医療アプローチを可能ならしめる。
本発明は、式I
Figure 0004599062
[式中:
Aは、C1-3−アルキル、フルオロ、クロロおよびブロモから個々に選択される１、２または３の基で任意に置換されていてもよい、C1-10−アルキレン、C2-10−アルケニレンおよびC2-10−アルキニレンの構成メンバーからなる群から選択され；
R1は、水素、C1-6−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびペルフルオロ−C1-3−アルキルから選択され；
R2は、水素、C1-6−アルキルおよびC2-6−アルケニルから選択され；
R3は、C1-6−アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、オキソ、ペルフルオロ−C1-3−アルキル、アリール、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールカルボニル、C5-8−シクロアルキルおよびC5-8−ヘテロサイクリルから個々に選択される１、２または３の基で任意に置換されていてもよい、C1-6−アルキル、（C5-8−シクロアルキル）−C1-6−アルキル、（C5-8−ヘテロサイクリル）−C1-6−アルキル、C1-6−アルキル−（C5-8−ヘテロサイクリル）−C1-6−アルキルおよびC1-5−アルキルカルボニル−C5-8−ヘテロサイクリル）−C1-6−アルキルの構成メンバーからなる群から選択される]
の化合物またはその医薬的に許容される塩の個々の使用に関する。
図面の簡単な説明
図１は、HepG2 細胞中のVEGF（産生）抑制についての本発明による化合物の影響を示す。
図２は、対照化合物および公知の抗脈管形成化合物と比較した、マウスRENCAモデルの脈管形成に低濃度で与えた本発明による化合物の効果を示す。
図３は、対照化合物および公知の抗脈管形成化合物と比較した、マウスRENCAモデルの脈管形成に高濃度で与えた本発明による化合物の効果を示す。
ここに用いられる一般的な用語は、本記載内容の脈絡において、別途記載のない限り、好ましくは次の意味をもつ。
式Iの化合物が言及される場合、式Iの化合物の互変異性体も意味するものとする。
化合物、塩等が複数形で用いられる場合、単数の化合物、塩等も含むものとする。
任意に存在する式Iの非対称の炭素原子は、（R）、（S）または（R、S）、好ましくは（R）または（S）の構成で存在してもよい。
二重結合または環にある置換基は、シス(すなわちZ)またはトランス(すなわちE)形態で存在してもよく、一般にトランス形態が好まれる。
該化合物は、このように、異性体の混合物として、または単独異性体として、好ましくはエナンチオマー−純粋なジアステレオマーとして存在してもよい。
本発明による化合物に関して記載されている活性は、式Iにおいて以下の要求事項：
（i）ピリジン環は、（２位でも４位でもなく）３位において置換される、
（ii）Aは結合手を表すのではなく、むしろピリジン環とアミドとの間のスペーサ−として機能する、および
（iii）該スペーサーAに（エステル基、チオエステル基などではなく）アミド基が結合する
を満たしている限り、観察することができる。
AとしてC1-10-アルキレン、C2-10-アルケニレンおよび C2-10-アルキニレンは、分枝鎖化または非分枝鎖化していてもよく、C2-6アルキレン、C2-6-アルケニレンおよび C2-4-アルキニレンが好ましい。それらの例は、エチレン (-CH2CH2-)、n-プロピレン(-CH2CH2CH2-)、i-プロピレン(-CH(CH3)CH2-)、 n-ブチレン(-CH2CH2CH2CH2-)、i-ブチレン(-CH(CH3)CH2CH2-)、n-ペンチレン(CH2CH2CH2CH2CH2)、n-ヘキシレン(-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-)、エテニレン(-CH=CH-)、1-プロペニレン(-CH=CHCH2-)、1-ブテニレン(-CH=CHCH2-CH2)、2-ブテニレン(-CH2CH=CHCH2-)、1-ペンテニレン (-CH=CHCH2CH2CH2-)、2-ペンテニレン(-CH2CH=CHCH2CH2-)、1-ヘキセニレン(-CH=CHCH2CH2CH2CH2-)、2-ヘキセニレン(-CH2CH=CHCH2CH2CH2-)、3-ヘキセニレン(-CH2CH2CH=CHCH2CH2-)、およびエチニレン(-C≡C-)、好ましくはエチレン、n-プロピレン、n-ブチレン、エテニレンおよびエチニレン、最も好ましくはエチレンおよびエテニレンである。
Aがアルケニレンまたはアルキニレンを表す場合、１つ以上の不飽和結合が 存在していてもよい。1つ以上の不飽和結合がアルケニレンに存在する場合、これらの不飽和結合が共役であることが好ましい。これらの例は、1,3-ブタジエニレン (-CH=CHCH=CH-)、1,3-ペンタジエニレン(-CH=CHCH=CHCH2-)、1,3-ヘキサジエニレン (-CH=CHCH=CHCH2CH2-)および2,4-ヘキサジエニレン (-CH2CH=CHCH=CHCH2-)である。１つ以上の二重結合が、アルケニレン中、例えばC2-6-アルケニレン中に存在するように、A中に存在する場合、ピリジルおよびアミドに結合する鎖に沿ったその構成は、好ましくは、E(=トランス)形態である。
すなわち
Figure 0004599062
 より好ましい。
R1およびR2のC1-6アルキルは、好ましくは C1-4-アルキルであり、 例えば、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチルおよびtert-ブチルがあり、中でもメチル、エチルおよびn-プロピルが好ましい。
C2-6アルケニルは、好ましくはC1-4-アルケニル、例えばエテニル(ビニルとも呼ばれる)、1-プロペニル、2-プロペニル、i-プロペニル、1-ブテン-1-イル、2-ブテン-1-イル、3-ブテン-1-イル、1-ブテン-2-イルおよび 2-ブテン-2-イルであり、中でもエテニル、2-プロペニルおよび３-ブテン-1-イルが好ましく、エテニルが特に好ましい。
ペルフルオロ-C1-3-アルキルという表現は、全ての水素がフルオロ原子、例えばトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよびヘプタフルオロプロピル（中でもトリフルオロメチルが好ましい）で置換されたC1-3-アルキルに関する。
R3の定義中、C1-6アルキルは、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチルおよび n-ヘキシル（中でもエチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチルおよびn-ヘキシルが好ましく、中でもn-ブチルが特に好ましい）が挙げられる。
C5-8シクロアルキルは、飽和または部分飽和のC5-8シクロアルキル基を表す。このC5-8シクロアルキルは、5〜8の、好ましくは5〜7の、最も好ましくは６の環原子を有する。相当するC5-8シクロアルキル環の例は、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロペンタジエン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタンおよびシクロオクタンであり、中でもシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンおよびシクロオクタンが好ましく、シクロヘキサンが最も好ましい。
C5-8ヘテロサイクリルは、飽和または部分飽和のC5-8複素環式基を表し、ここでは相当するC5-8シクロアルキル基の１以上の、好ましくは１〜４の、特に１もしくは２の炭素原子、最も好ましくは１の炭素原子が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるそれぞれの数のヘテロ原子で置換される。
該C5-8ヘテロサイクリルは、5〜8、好ましくは5〜7の、最も好ましくは6の環原子を有する。相当する C5-8複素環の例は、ピロリジン、2-ピロリン、3-ピロリン、イミダゾリジン、2-イミダゾリン、4-イミダゾリン、ピラゾリジン、2-ピラゾリン、3-ピラゾリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、オキサゾリジン、チアゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、チアン、モルホリン、チアジナン、オキサジナン、オキサジアジナン、ジヒドロピリジン、オキセパン、チエパン、アゼパン、オキサゼパン、チアゼパン、アゾカンおよびオキサゾカンであり、中でもピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンが好ましい; しかし、ピペリジンとピペラジンが特に好ましい。
C1-5アルキルカルボニルは、カルボニル(-(C=O)-) 基に結合したC1-5-アルキルを意味する。したがって、それは、アセチル、プロピオニル、ブタノイル (= ブチリル)、i-ブタノイル (=2-メチルプロピオニル)、ペンタノイルおよびヘキサノイル（中でもアセチル、プロピオニルおよびブタノイルが好ましい）に例示され得る。
ここに用いられる式(C5-8シクロアルキル)-C1-6-アルキル、(C5-8ヘテロサイクリル)-C1-6アルキル、C1-6-アルキル-(C5-8ヘテロサイクリル)-C1-6-アルキルおよび C1-5アルキルカルボニル-(C5-8-ヘテロサイクリル)-C1-6-アルキルは、したがって
(i)(C5-8シクロアルキル)-C1-6-アルキルは、C5-8シクロアルキルによるC1-6-アルキル中の水素の置換を意味する、
(ii)C1-6-アルキル-(C5-8ヘテロサイクリル)-C1-6-アルキルは、C1-6-アルキル等による、C1-6-アルキルに結合したC5-8ヘテロサイクリル中の水素の置換を意味する、
というように、それぞれの基の結合を指している。
かくして、(i)の例は2-シクロヘキシル-ブチル、4-シクロペンチル-ヘキシル、シクロオクチル-メチル等であり、(ii)の例は、4-(3-メチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル、2-(4-プロピル-ピペラジン-1-イル)-ペンチル、3-(4-ブチル-ピペラジン-1-イル)-ヘキシル等である。
アリールは好ましくは、炭素原子６〜14をもつ芳香族の基、特にフェニル、ナフチル、フルオレニルまたはフェナンスリルであり、上記の基は、未置換であるか、互いに独立して１以上の、好ましくは３までの、基本的には１または２の置換基、具体的には未置換、モノ- もしくはジ-置換アミノ、ハロゲン、未置換または置換アルキル、遊離、エーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、遊離またはエステル化カルボキシ、アルカノイル、未置換、N-モノ- もしくはN,N-ジ-置換カルバモイル、アミジノ、グアニジノ、メルカプト、フェニルチオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、エテニル、フェニル、メチルチオ、アセチル、メチルメルカプト (CH3S-)、トリフルオロメチルメルカプト (CF3S-)、トリフルオロメチルスルホニルおよび環の隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシで置換されており;
アリールは例えば、未置換であるか、アミノ、アセチルアミノ、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、プロピルもしくはt-ブチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、ベンジルオキシおよびシアノ、あるいは (上記の置換基群の代替または追加として) n-デシルオキシ、カルバモイル、N-メチル-もしくはN-tert-ブチルカルバモイル、アセチル、フェニルオキシ、トリフルオロメトキシもしくは1,1,2,2-テトラフルオロエトキシ、エトキシカルボニル、メチルメルカプト、トリフルオロメチルメルカプト、ヒドロキシメチル、l-ヒドロキシエチル、メチルスルホニル、トリフルオロメチルスルホニル、フェニルスルホニル、2-メチルピリミジン-4-イル、オキサゾール-5-イル、2-メチル-1,3-ジオキソラン-2-イル、ピラゾール-3-イル、メチルピラゾール-3-イルおよび隣接する炭素原子に結合したメチレンジオキシからなる群から選択される、互いに独立した１または２の置換基；特に好ましくは、メチル、塩素もしくは臭素、およびトリフルオロメチルから互いに独立して選択される１または２の置換基で置換されたフェニルである。
メチレンジオキシで置換されたフェニルの形態のアリールは、好ましくは3,4-メチレンジオキシフェニルである。アリールは、好ましくは未置換であるか、メチル、エチル、nプロピル、i-プロピル、t-ブチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から互いに独立して選択される、１以上の置換基で置換されたフェニルが最も好ましく; フェニルは、未置換であるか、メチル、エチル、イソプロピルまたはt-ブチル、臭素、塩素、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から互いに独立して選択される、１もしくは２の置換基により置換されているのが最も好ましい。
アリールカルボニルは、好ましくはカルボニルに結合した前記および後記のアリールである 。アリールカルボニルの例は、上記アリールについて説明したように、未置換または置換されたベンゾイル、ナフトイル、フルオレノイルまたはフェナンスロイルである。したがって、アリールカルボニルは、最も好ましくは、好ましくは未置換であるか、メチル、エチル、n-プロピル、i-プロピル、t-ブチル、フッ素、塩素、臭素、メトキシ、トリフルオロメチルからなる群から互いに独立して選択される１以上の置換基で置換されたベンゾイルであり; ベンゾイルが最も好ましくは、未置換であるか、メチル、エチル、イソプロピルまたはt-ブチル、臭素、塩素、フッ素およびトリフルオロメチルからなる群から互いに独立して選択される１または２の置換基で置換されている。アリールカルボニルの最も重要な例はベンゾイルである。
ヘテロアリールは、不飽和複素環式基を意味し、単、二または三環式、好ましくは単環式であり、これにより、相当するアリール基の１以上の、好ましくは１〜４、特に１または２、最も好ましくは１炭素原子が、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子によって置換され、これにより結合環は、好ましくは4〜12、特に5〜7の環原子を有する;これにより、ヘテロアリールは、未置換であるか、1以上の、特に１〜3の上記のアリールの置換基からなる群から個々に選択される置換基により置換されており;
特にそれは、イミダゾリル、チエニル、フリル、ピラニル、チアンスレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、2H-ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H-インドリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、フェナンスリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナンスロリニルおよびフラザニルからなる群から選択されるヘテロアリール基である。
ヘテロアリールカルボニルは、好ましくは前記および後記の通り、カルボニルに結合したヘテロアリールである。ヘテロアリールカルボニルの例は、イミダゾロイル、チエノイル、フロイル、ピラノイル、チアンスレノイル、イソベンゾフラノイル、ベンゾフラノイル、クロメノイル、2H-ピロロイル、ピロロイル、イミダゾロイル、ベンズイミダゾロイル、ピラゾロイル、チアゾロイル、イソチアゾロイル、オキサゾロイル、イソキサゾロイル、ピリドイル、ピラジノイル、ピリミジノイル、ピリダジノイル、インドリジノイル、イソインドロイル、3H-インドロイル、インダゾロイル、トリアゾロイル、テトラゾロイル、プリノイル、キノリジノイル、イソキノロイル、キノロイル、フタラジノイル、ナフチリジノイル、キノクサロイル、キナゾリノイル、シノリノイル、プテリジノイル、カルバゾロイル、フェナンスリジノイル、アクリジノイル、ペリミジノイル、フェナンスロリニルおよびフラザニルである。
例えばAおよびR3について述べたように、１、２または３の基による個別の置換に関しては、これは置換されるべき構成メンバーの中で、１、２または３の水素原子が、その置換基の１、２または３により置換されることを意味する。
したがって、フルオロおよび/またはブロモによって個々に置換されるC1-6アルキル基は、例えばジフルオロメチル、ブロモ-フルオロメチル、5-フルオロ-3-ブロモ-1-ヘキシル等であってもよい。それぞれの定義における他の結合は当業者に公知であろうが、ほんの少数の例示化合物しか列挙されないだろう。しかしながら、それらは本発明の範囲を制限するものではない。
したがって、基のメンバーが置換されたAの例となる化合物は、例えば 1,1-ジフルオロエチレン、1,2,3-トリフルオロプロピレン、1,1-ジフルオロブチレン、2,3-ジブロモペンチレン、(E)-1,2-ジフルオロエテニレン、(E)-1,2-ジフルオロ-1-ブテニレンおよび2-フルオロ-1-プロピニレンである。
さらに、基のメンバーが置換されたR 3 の例となる化合物は、例えばジフルオロ-C1-6-アルキル、 ジ(ペルフルオロ-C1-3-アルキル)-C1-6-アルキル、 (ジオキソ-C5-8シクロアルキル)-C1-6-アルキル、 [アリール-(ジオキソ-C5-8シクロアルキル)]-C1-6-アルキル、 (アリールカルボニル-C5-8シクロアルキル)-C1-6-アルキル、 (アリールカルボニル-C5-8ヘテロサイクリル)-C1-6アルキル、 [アリールカルボニル-(ジオキソ-C5-8ヘテロサイクリル)]-C1-6アルキル、 C1-6-アルキル-(ジオキソ-C5-8ヘテロサイクリル)-C1-6-アルキル、 (トリフルオロ-C1-6-アルキル)-(C5-8ヘテロサイクリル)-C1-6-アルキル、 [(ジアリール-C1-5アルキル)カルボニル]-(C5-8-ヘテロサイクリル)-C1-6-アルキル等である。
VEGF産生抑制剤としてのそれらの効能により、本発明による化合物は、特に脈管の成長を抑制および/または低減し、そのため例えばリュウマチ性関節炎、炎症性疾患；黄斑変性；乾癬；網膜症、特に増殖性網膜症および糖尿病性網膜症；新生物性損傷；過形成症、特に良性前立腺肥大症および静脈新生内膜過形成症のような、無秩序な脈管形成に関係する数々の疾患に対して効果的である。
脈管形成と上記の疾患との関係は、例えば次の文献: WO01/58899; N. Ferrara、 J. Mol. Med. (1999) 77: 527-543; D. Walshら、 Arthritis、Res. 2001、3: 147153; M.Nagashimaら、 The Journal of Rheumatology 2000、27: 10、pp. 2339-2342; M. Bhushanら、 British Journal of Dermatology 1999、141: pp. 1054-1060; K. Kurodaら、 The Journal of Investigation Dermatology; 第116巻、No. 5、pp.713-720; L. Aiello、 Current Opinion in Ophthalmology 1997、8, III: pp. 19-31; G. Chodakら、 Ann. Surg. 1980、第192巻、No. 6、pp. 762-771; K. Weingartner、 The Journal of Urology; 第159巻、465-470、1998; K. Walshら、 BJU International (1999)、84、pp. 1081-1083; P. Roy-Chaudhuryら、 Kidney International; 第59巻 (2001)、pp. 2325-2334に開示されており、当業者に公知である。
本文脈中に用いられるVEGF（産生）の抑制および/または低減は、例えば試験例の項に例示されている確立した（標準）方法により測定して、哺乳動物またはその細胞中のVEGFの濃度が低減されるというように理解されるべきである。さらに、当業者の知識に従って、確立した測定法が用いられ得る。
式 Iの化合物は、単独でまたは１つ以上の他の治療薬を併用して投与することができ、可能な併用治療は固定の併用形式をとるか、または本発明の化合物と１つ以上の他の治療薬との投与を交互に行うか、それぞれ単独で行うか、あるいは固定の併用と１つ以上の他の治療薬を組み合わせて投与するかである。
投与される式Iの化合物の量は、技量にしたがって当業者により決定されよう。それらはそのように投与することもでき、また医薬組成物の形態で予防的にもしくは治療的に、好ましくは 前記疾病および/または病状に効果的な量で、かかる治療を必要とする恒温哺乳動物、例えばヒトに投与することもでき、該化合物は特に 医薬組成物の形態で用いられる。体重70kgの患者の場合、１日の投与量は、式Iの化合物約１mg〜約５g、好ましくは約10mg〜1 gである。式Iの化合物は、１日数回、例えば1日に2〜3回投与されても有利かもしれない。さらに、最大忍容量（MTD）以下の投与が有利かもしれない。例えばMTDに対して25 %〜75 %の投与、特に40〜60%の投与が、有効であるかもしれない。
本発明による化合物は、ヒトの（予防用および好ましくは治療用）薬剤であるばかりか、恒温動物、具体的にはマウス、ラビットまたはラット、あるいはモルモット等の齧歯類のような、例えば商業的に有用な動物用の治療剤でもある。それらはまた、他の化合物と比較するために、以下の試験例に記載されている、テストシステムの標準試料として用いてもよい。
式Iの化合物は、例えば恒温動物、特にヒトのホストから得た腫瘍を用いた、インビトロ診断（すなわち、ヒトや動物の体内で行わない診断法）の目的に用いることもでき、該化合物での処置後の腫瘍の増殖の低下を観るためにマウスに移植し、元のホスト内の腫瘍性疾患に用いることのできる治療方法での検出および測定を改善するため、該化合物に対する腫瘍の感度を調査することができる。
下記の式Ｉの好ましい化合物の基で、例えばより一般的な定義をより具体的な定義、または特に好ましいよう特徴付けられた定義に置き換えるために、上記の一般定義からの置換基の定義が当然用いられてもよい。
上記に加えて、Ａがエチレン、n-プロピレン、i-プロピレン、n-ブチレン、エテニレン、1-プロペニレン、1-ブテニレン、2-ブテニレンおよびエチニレンから選択される式Ｉの化合物の使用が優先される。
上記と同様に好ましいのは、R1が水素、 メチル、 エチル、 n-プロピル、 フルオロおよびトリフルオロメチルから選択される式Ｉの化合物の使用である。
さらに、R2が水素、メチル、エチル、n-プロピルおよびエテニルから選択される、上記定義または定義の組み合わせによる式Ｉの化合物の使用が好ましい。
同様に好ましいのは、R3が シクロペンチル-C1-6-アルキル、シクロヘキシル-C1-6-アルキル、ピロリジニル-C1-6アルキル、ピペリジニル-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ピペリジニル-C1-6アルキル、C1-5アルキルカルボニル-ピペリジニル-C1-6アルキル、ピペラジニル-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ピペラジニル-C1-6アルキル、C1-5アルキルカルボニル-ピペラジニル-C1-6アルキルおよびモルホリニルC1-6アルキルのメンバーからなる基から選択され、これらのメンバーはC1-6アルキル、 フルオロ、 クロロ、 ブロモ、 オキソ、ペルフルオロ-C1-3アルキル、アリール、アリールカルボニル、ヘテロアリール、C5-8シクロアルキルおよびC5-8ヘテロサイクリルから独立して選択される１、２または３の基によって任意に置換されていてもよく、他の基A、R1、R2は上記の定義のいずれかで定義された通りである、式Iの化合物の使用である。
R3が、シクロヘキシル-C1-6-アルキル、ピペリジニル-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ピペリジニル-C1-6アルキル、C1-5アルキルカルボニル-ピペリジニル-C1-6アルキル、ピペラジニル-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ピペラジニル-C1-6アルキル、C1-5アルキルカルボニル-ピペラジニル-C1-6アルキルのメンバーからなる群から選択され、これらのメンバーは、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フルオロ、オキソ、フェニル、ビフェニル、ベンジル、ピリジル、ピロリル、ベンゾイル、チオフェニル、フリル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびピペリジニルから独立して選択される１、２または３の基で任意に置換されていてもよい、上記による使用はさらに好ましい。
上記で定義された使用によれば、R3が次のものからなる群から選択される場合、さらに好ましい。
(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル、
(1-ジフェニルアセチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル、
[1-(3,3-ジフェニルプロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ブチル、
(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-エチル、
(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-プロピル、
(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ブチル、
(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ペンチル、
(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ヘキシル、
(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-ブチル、
(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-メチル、
(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-エチル、
(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-プロピル、
(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル、
(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ペンチル、
(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ヘキシル、
(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル、
(4,4-ジフェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル、
(1-ベンゾイル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-4-イル)-ブチル、
(2,6-ジオキソ-3-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル、
(2,6-ジオキソ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル、
(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ブチル、
(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ペンチル、
(4-フェニル-ピペラジン-1-イル)-ヘキシル、
(4-ジフェニルアセチル-ピペラジン-1-イル)-ブチル、
(4-ベンゾイルピペラジン-1-イル)-ブチル、および
(4-ベンジル-2,6-ジオキソ-ピペラジン-1-イル)-ブチル。
さらにより好ましいのは、式Ｉの化合物が次のものからなる群から選択される上記の使用である。
N-[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-(1-アセチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド、
N-[4-(1-ジフェニルアセチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド、
N-[4-(1-ジフェニルアセチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-[1-(3,3-ジフェニルプロピオニル)-ピペリジン-4-イル]-ブチル]-3(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド、
N-[3-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-プロピル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[6-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ヘキシル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[2-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド、
N-[4-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド、
N-[6-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ヘキシル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド、
N-[4-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,4-ペンタジエン酸アミド、
N-[4-(4-ベンゾイル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド、
N-[4-(4-ベンゾイル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(2-フルオロピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(5-フルオロピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-2-フルオロ-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-2,2-ジフルオロ-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[5-(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ペンチル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[6-(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ヘキシル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[2-(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-エチル]-5-(ピリジン-3-イル)-ペンタン酸アミド、
N-[4-(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-(1-ジフェニルメチル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-5-(ピリジン-3-イル)-ペンタン酸アミド、
N-[2-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-エチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,4-ペンタジエン酸アミド、
N-[4-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ブチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,4-ペンタジエン酸アミド、
N-[5-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ペンチル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,4-ペンタジエン酸アミド、
N-[6-(1-ジフェニルメチルピペリジン-4-イル)-ヘキシル]-5-(ピリジン-3-イル)-2,4-ペンタジエン酸アミド、
N-[4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド、
N-[4-(4,4-ジフェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド、
N-[4-(1-ベンゾイル-2,6-ジオキソ-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド、
N-[4-(2,6-ジオキソ-3-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド、
N-[4-(2,6-ジオキソ-4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド、
N-[4-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド、
N-[4-(4-ベンゾイル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-(4-ジフェニルアセチル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド、
N-[4-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミド、
N-[5-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ペンチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド、
N-[6-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ヘキシル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド、
N-[4-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-2-(ピリジン-3-イル)-プロピオンアミド、
N-[4-(4-ジフェニルメチル-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-5-(ピリジン-3-イル)-ペンタ-2,4-ジエン酸アミド、および
N-[4-(4-ベンジル-2,6-ジオキソ-ピペラジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド。
最も好ましいのは、N-[4-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミドの上記の使用である。
これら全ての化合物は、例えば特許文献WO 97/48695、WO 97/48696、 WO 97/48397、WO 99/31063、WO99/31060、WO99/31087および WO99/31064、およびこれらの刊行物中の引用文献に開示されているような、標準的な合成経路により製造することができる。本発明による使用は、これらの刊行物に記載されている使用とは異なることが再度強調される。
以下、VEGF（産生）の低減および/または抑制における、また脈管形成の低減および/または抑制における、本発明の化合物の高い効果を示すために具体例を示す。これらの具体例は、さらに本発明を説明することを意図しているが、その範囲を限定するものではない。
治療投与形態
本発明による１つ以上の化合物の所定量を有する医薬組成物の製造は、一般的な医薬技法を用いて慣習的な手法で行われる。このために、そのままのあるいはその塩の形態の活性成分は、好適な医薬的に許容される補助剤と担体を用いて、多様な症状および各種適用に適した医薬形態に加工される。これにより、該医薬組成物は、例えば速効性および/または持続性または貯蔵性（デポ）効果など、それぞれ所望の放出率が得られる手法で製造することができる。
非経口用製剤は、注射剤、浸剤がそれに属するが、最も重要な全身用医薬組成物の一つである。
注射剤は、バイアルの形態、または例えば多数回吸引用の穿孔瓶に加えて、即使用可能なシリンジまたは使い捨てシリンジのような、いわゆる即使用可能な注射剤の形態のいずれかで製造される。
注射製剤の投与は、皮下(s.c.)、筋肉(i.m.)、静脈(i.v.)または皮内(i.c.)投与の形態で行うことができる。それぞれの好適な注射形態は、特に溶液、結晶懸濁液、例えばハイドロゾルのような、ナノ微粒子系またはコロイド−分散系として製造することができる。
注射製剤は、水性等張性希釈剤で所望の活性成分の調剤に調整することのできる濃縮液として製造することもできる。さらに、例えば凍結乾燥製剤のように粉末として製造することもでき、それはその後好適な希釈剤を用いて、適用直前に好ましく溶解もしくは分散される。
浸剤は、等張性溶液、脂肪乳液、リポソーム製剤、マイクロエマルジョンおよび混合ミセル、例えばリン脂質ベースの液体の形態で製剤化することもできる。注射製剤と同様、浸剤も希釈用濃縮液の形態でも製造することができる。注射剤は、例えばミニポンプの形態で、入院患者はもちろん外来患者用治療に行われているように、継続浸剤の形態で適用することもできる。
アルブミン、プラズマ増量剤、界面活性化合物、有機溶媒、pH作用化合物, 錯体形成化合物または高分子化合物を、特に活性成分のたんぱく質もしくは高分子への活性成分の吸収に作用する、または例えばプラスチックもしくは硝子などの、注射器具または包装材のような物質への活性成分の吸収を低下させることを目的とした物質として、非経口医薬形態に加えることができる。
活性成分は、非経口用途の製剤中のナノ粒子に、例えばポリ（メタ）アクリレート、ポリアセテート、ポリグリコレート、ポリアミノ酸またはポリエーテルウレタンをベースとする微分散した粒子上に結合させることができる。非経口製剤は、例えば活性成分が最も微細に分布および／または分散して、懸濁の形態もしくは結晶懸濁として結合しているマルチユニット方式の、あるいは活性成分が、例えば錠剤もしくはその後移植されるシードのような医薬形態に包含されている、シングルユニット方式の、デポ製剤に建設的に変えることもできる。
しばしば、シングルユニットもしくはマルチプルユニットの医薬形態にある、これらの移植物またはデポ医薬組成物は、例えば乳酸および脂肪酸のポリエーテルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリアミノ酸、ポリ（メタ）アクリレートまたは多糖類のような、いわゆる生物分解性ポリマーからなる。
滅菌水、pH値作用物質（例えば有機もしくは無機の酸または塩基およびそれらの塩）、ｐH値設定用緩衝物質、等張化剤（例えば塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、ブドウ糖および果糖）、界面活性剤および/または 表面活性物質および乳剤［例えば部分脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン（ツイーン（商標））の部分脂肪酸エステル］、または例えばポリオキシエチレン（クレモフォール（商標））の脂肪酸エステル）、脂肪油（例えばピーナッツ油、大豆油およびヒマシ油）、合成脂肪酸エステル［例えばオレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルおよび中性油（ミグリオール（商標））］ならびにポリマー補助剤（例えばゼラチン、デキストラン、ポリビニルピロリドン）、溶解性を増加させる有機溶媒添加物（例えばプロピレングリコール、エタノール、N,N-ジメチルアセトアミド）、プロピレングリコールまたは錯体生成化合物（例えばクエン酸および尿素）、保存料（例えばヒドロキシプロピルベンゾエートおよびヒドロキシメチルベンゾエート、ベンジルアルコール）、酸化防止剤（例えば亜硫酸ナトリウム）および安定化剤（例えばEDTA）が、非経口用製剤の製造における補助剤および担体として好適である。
懸濁液において、界面活性剤および解膠剤から活性成分が沈下するのを防止し、沈澱能力が確実に損なわれるようにする増粘剤、またはEDTAのような錯体生成物の添加が続く。これは、種々の高分子剤複合物、例えばポリエチレングリコール、ポリスチロール、カルボキシメチルセルロース、プルロニクス（商標）またはポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルを用いても達成することができる。活性成分は、例えばシクロデキシトリンを用いて、包接化合物の形態で液体製剤に混合することもできる。さらなる補助剤としては、分散剤も適している。凍結乾燥製剤の製造には、例えばマンニット、デキストラン、蔗糖、ヒトアルブミン、乳糖、PVPまたはゼラチン多様体のようなビルダーも用いられる。
活性成分は、塩基の形態で液体製剤に取り込まれていない限り、非経口用の製剤において酸添加塩、水和物または溶媒の形態で用いられる。さらなる全身適用の重要な形態は、錠剤、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、糖衣錠、粉末剤、ペレット剤、マイクロカプセル、楕円形圧縮錠、顆粒剤、咀嚼剤、舌下錠、ガムまたはサシェでの経口投与である。これらの固形経口投与形態は持続作用および／またはデポ系としても製造することができる。
これらの中に、例えば脂肪、ワックス様のおよび／または高分子の化合物、あるいはいわゆる貯蔵システムを用いた、所定量の微粉化された１つ以上の活性成分、分散剤、および基質ベースの浸蝕形態を有する医薬組成物がある。遅延剤および／または調整放出剤としては、フィルムまたは基質形成物質［例えば エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（メタ）アクリルレート誘導体（例えばオイドラギット（商標））、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート］が、有機溶媒にも水性分散剤の形態にも適している。この関係で、体内の粘膜との強力な接触により体内での保持時間の増加が達成される、いわゆる生物接着製剤も挙げられる。生物−接着剤ポリマーの例は、カルボマー（商標）のグループである。
舌下適用には、例えば活性成分がゆっくり放出される、適切なサイズの楕円形崩壊錠のような圧縮製剤が特に適している。胃腸管の種々の部位での活性成分の目標とする放出のために、種々の部位で放出されるペレット剤の混合物、例えば胃液溶解性と腸液溶解性の混合物および／または胃液耐性および大腸溶解性ペレット剤が用いられる。胃腸管内の各部位での放出という同じ目標を、好適に製造された内殻を有する糖衣錠ももっており、そのため糖衣錠の糖衣は胃液に速やかに溶け、内殻は徐々に小腸環境中に放出される。胃腸管の各部位での調整放出という目標は多層錠剤によっても達成できる。
差異的に放出される薬剤を有するペレット混合剤を、ハードゼラチンカプセルに充填することができる。
耐粘着剤と潤滑剤と分離剤、消炎性シリコンジオキサイドのような分散剤、各種澱粉類のような崩壊剤、PVC、顆粒化剤または遅延剤としてのセルロースエステル、例えばオイドラギット（商標）、セルロースまたはクレモフォール（商標）ベースの、ワックス様のおよび／または高分子の化合物が、例えば錠剤またはハードおよびソフトゼラチンカプセルならびに糖衣錠や顆粒錠のような、圧縮剤製造用のさらなる補助剤として用いられる。
酸化防止剤、甘味料（例えば蔗糖）、キシリトールまたはマンニット、隠蔽香料、芳香剤、保存料、着色料、緩衝剤、直接打錠剤（例えば微結晶セルロース）、澱粉および加水分解澱粉（例えばセルタブ（商標））、乳糖、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンおよびリン酸二カルシウム、潤滑剤、乳糖または澱粉のような充填剤、乳糖形態の結合剤、各種澱粉（例えば小麦またはとうもろこしおよび/または米澱粉）、セルロース誘導体（例えばメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース）またはシリカ、滑石末、ステアレート（例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム）、滑石、シリコーン処理をした滑石、ステアリン酸、アセチルアルコールおよび水和脂肪が用いられる。
この関係で、特に浸透性原理の上に構築された、例えばGIT（胃腸治療システム）またはOROS（口腔浸透システム）のような、経口治療システムも述べられるべきである。すばやく水に溶けるかまたは懸濁する、即飲用可能な即席医療形態を代表する発泡性錠剤または錠剤はともに、経口投与の圧縮製剤の一つである。経口投与形態の中には、例えばドロップ、ジュースおよび懸濁液剤のような液剤もあり、上記の所定の方法で製造することができ、より安定させるために保存料を、任意に服用し易くするために芳香剤を、区別がし易いように着色料ならびに酸化防止剤を、および／またはビタミンおよび砂糖や人工甘味剤のような甘味料を含有することもできる。これは、摂取前に水を配合して作る濃縮ジュースについても当てはまる。１つ以上の活性成分と結合したイオン交換樹脂も、液体摂取形態の製造のために言及されるべきである。
特別な放出形態は、体液と接触後ガスを発生させ、それゆえ胃液表面上に浮遊する、例えば錠剤またはペレットを基剤にした、いわゆる浮遊医薬形態の製剤に存する。さらに、個々の必要に応じて、活性成分の放出を選択的に調整することができる、いわゆる電子制御放出システムも調剤することができる。
全身投与および任意に局所的に有効な医薬形態の更なるグループは、直腸に適用可能な医薬組成物に代表される。これらの中には、坐薬や浣腸製剤がある。浣腸製剤は、この投与形態の製造のための水性溶媒で、錠剤を基に製剤化することができる。直腸カプセルも、ゼラチンまたは他の担体に基づいて利用可能となる。例えばウィテップゾル（商標）、マサエスタリナム（商標）、ノヴァータ（商標）、ココナッツ油脂、グリセロール-ゼラチン錬剤、グリセロール-石鹸-ゲルおよびポリエチレングリコールのような硬化脂肪は、坐薬基剤として好適である。
全身性活性成分放出での数週間までの長期投与には、好ましくはいわゆる生物分解性ポリマーを主剤として製剤化される押し型移植が適している。
全身性活性医薬組成物の更なる重要なグループとして、肝臓循環システムおよび／または肝臓代謝の回避により区別される経皮システムも、上記直腸形態同様、大いに言及されるべきである。これらの膏薬は、異なる層および/または好適な補助剤と担体の混合物を基に、長時間または短時間、活性成分を調整して放出することができる経皮システムとして特に製剤化することができる。
例えばオイラギット（商標）ベースの、溶媒や高分子成分のような好適な補助剤や担体とは別に、例えばオレイン酸、エイゾーン（商標）、アジピン酸誘導体、エタノール、尿素、プロピルグリコールのような、膜浸透性向上成分および／または透過促進剤が、浸透性の改善および／または促進のための、この種の経皮システムの製造に適している。
局所的、局部的または部分的投与の医薬組成物では、特別な製剤として、膣または生殖器適用乳剤、クリーム、泡沫錠剤、デポ植込錠、排卵または経尿道投与分割液剤が適している。眼科的適用には、高滅菌眼軟膏、液剤および／または点眼薬あるいはクリームや乳剤が適している。
同様に、対応する点耳薬、軟膏またはクリームを、耳の適用に指定することができる。上記適用の両方に関して、例えばカーボポール（商標）または他の高分子化合物（例えばポリビニルピロリドンやセルロース誘導体）ベースのゲルのような、半固形製剤の投与も可能である。
皮膚または粘膜への慣習的適用に関しては、標準的な乳剤、ゲル、軟膏、クリームもしくは混合相または／および両親媒体性乳剤システム（油／水−水／油混合相）ならびにリポソームや転移物が挙げられる。
好適な支持構造生成のためのゲルビルダーとしてのアルギン酸ナトリウムまたはセルロース誘導体（例えばグアまたはキサンテンガム）、無機ゲルビルダー（例えば水酸化アルミニウムまたはベントナイト（いわゆる揺変性ゲルビルダー））、ポリアクリル酸誘導体（例えばカーボポール（商標）、ポリビニルピロリドン、微結晶セルロースまたはカルボキシメチルセルロースが、補助剤およびまたは担体として好適である。
さらに、両親媒体性の低分子量および高分子量の化合物ならびにリン脂質が適している。該ゲルは、水に基づくハイドロゲルとして、または例えば低および高分子パラフィン炭化水素およびワセリンに基づく疎水性有機ゲルとしても存在することができる。
アニオン系、カチオン系または中性の界面活性剤、例えばアルカリ化石鹸、メチル石鹸、アミン石鹸、スルホン化化合物、カチオン系石鹸、高脂肪アルコール、およびソルビタンやポリオキシエチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル、例えばラネット類（ウールワックス、ラノリン）、または油／水および／もしくは水／油乳剤製造用のその他の合成物は、乳化剤として用いることができる。
親水性有機ゲルは、例えば高分子ポリエチレングリコールを基剤として製剤化できる。これらのゲルのような形態は洗浄可能である。ワセリン、天然または合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、例えばモノ-、ジ-またはトリグリセライドとして、パラフィン油または植物油、硬化ヒマシ油またはココナッツ油、豚脂、合成脂、例えばアクリル酸、カプリン酸、ラウリン酸およびステアリン酸ベースの、例えばソフチザン（商標）またはミグリオール（商標）のようなトリグリセライド混合物が、軟膏、クリームまたは乳剤の製造のための、油脂および／または油および／またはワックス用成分の形態の脂質として用いられる。
浸透的に効果的な酸および塩基、例えば塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリウム溶液、モノ炭酸ナトリウム、さらに緩衝システム、例えばクエン酸塩、リン酸塩、トリス−緩衝またはトリエタノールアミンがpH値の調整に用いられる。
保存料、例えばメチル−もしくはプロピルベンゾエート（パラベン類）またはソルビン酸が、安定性を増加させるために加えられる。
ペースト、粉末または溶液が、さらなる局所適用形態として言及されるべきである。ペーストはしばしば粘稠性付与ベースとして脂肪質を極めて大量に含む、親油性および親水性の助剤を含有している。
粉末または局所的に適用可能な粉末は、例えば 小麦や米の澱粉のような澱粉類、希釈剤としても機能し、流動性、滑沢性を増加させ、また凝集を防止する、消炎性シリコンジオキサイドまたはシリカを含み得る。
好適な各医薬形態は、例えば次のハンドブックに記載され、また好適な各医薬組成物の製造に関して本発明の主題に含まれているように、薬物学の基礎に基づく処方および手法に従って製造することができる。
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試験例
HepG2細胞におけるVEGF産生に対する本発明による化合物の効果
材料および方法
1. 細胞培養
1.1 試薬
トリプシン/EDTA:0.05 % (w/v) トリプシン（Difco製、デトロイト、米国）+ 0.016 % (w/v) EDTA（Sigma製、ダイゼンホーフェン、ドイツ）。
N-[4-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド（以下に BPPAとしても述べられている）が、Klinge Pharma GmbH化学部（ミュンヘン、ドイツ）による文献に記載の通り合成された。
試験化合物の保存原液: ジメチルスルホキシド（DMSO）中に10 mM 溶液を作成し、18°Cで保存した; 更なる希釈工程をエタノール中で行った。
1.2 細胞株
ヒト由来の腫瘍細胞株HepG2（肝癌）を、アメリカンタイプカルチャーコレクション（ATCC：ロックヴィル、メリーランド、米国）から入手した。
1.2.1 培養液
リヒテルの改良最小必須培養液、亜鉛オプション（IMEM-ZO）を、Gibco BRL、Life Technologies（エーゲンシュタイン、ドイツ）から購入した。 標準培養MEMおよびヒト血清アルブミンをSigma（ダイゼンホーフェン、ドイツ）から購入した。培養粉を脱イオン水に溶解し、その pH をHCｌ／NaOHで滴定して7.2にし、ろ過により滅菌した。培養液にPAN Systems GmbH（アイデンバッハ、ドイツ）製の10％ウシ胎児血清（FCS）を補充した。
1.2.2 方法
付着細胞株: Hep G2
培養液を除去し、3 mlトリプシン/EDTA 溶液を各フラスコに加えることにより、単層細胞を75 cm2フラスコから分離した。37°Cで約5-10分間培養後、細胞がシャーレの表面から分離されたとき、10％FCS含有のリヒテルIMEM-ZO培養液を添加し、トリプシン化を中止した。細胞は、繰り返されるピペットで懸濁した。予備希釈のために、シスメックス自動希釈器AD-260型（東亜医用電子株式会社、神戸、日本）を用いて、アリコット20 μl をカシトン等張液（No. 043-90037P、Scharfe System製、ロイトリンゲン、ドイツ）10 mlに加えた。細胞数を、60 μmの毛細管を備えたCASY１細胞計測分析システム、モデルTTC（Scharfe System製、ロイトリンゲン、ドイツ）での計数による電子細胞数計測器で測定した。培養液（IMEM-ZO）の希釈に続いて、VEGFアッセイのために、細胞を24ウェルの培養シャーレ（Greiner製、フリッケンハウゼン、ドイツ）中に、1000 μl当り25,000個の密度で最後にシード化し、大気中二酸化炭素5 %の加湿雰囲気中に 37°Cで培養した。
６日間の培養後、細胞がほぼ融合したときに、培養液を除去し、ヒト血清アルブミンと該試験物質または対照サンプルとして溶媒エタノールを含有する、無血清MEM培養液１mlを新たに培地に補充した。 次いで、該細胞を大気中二酸化炭素5 %の加湿雰囲気中に37℃で培養した。翌日、培養液を再度除去し、さらにヒト血清アルブミンおよび試験物質または対照サンプルとして溶媒エタノールを含有する、新たな無血清MEM培養液0.5mlを培地に補充した。48時間後および72時間後、該培養液を収集し、細胞残骸を除去するために、1000 rpmで5分間遠心分離した。VEGF濃度の定量化まで-20°Cで上澄み液を保存した。さらに、各ウェル中の残存細胞層のタンパク質含量を参照パラメーターとして測定した。
細胞培養液の上澄み液中で、市販のイライザキット（Systems、R&D製、ヴァィースバーデン、ドイツ）を用いて、VEGF測定を行った。測定方法を、試験キット取扱説明書に記載された通りに行った。
結果を次の表１（上澄み液のVEGF濃度を、培養の48時間および72時間後に測定）にまとめる。未処理の対照サンプルの値を、N-[4-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミドが2 ナノモル/l および20 ナノモル/lの濃度の培養液中に存在する、化合物処理された細胞と比較する。
Figure 0004599062
 表 1: N-[4-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミドが、2 ナノモル/l および20 ナノモル/lの濃度で培養液中に存在する処置細胞と比較される、未処置の対照サンプル培養48時間後および72時間後のpg/200 μl中のVEGF濃度。
これらの結果は、N-[4-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド（BPPA）が、培養の48時間後すでに、HepG2細胞中でのVEGFの産生を極めて効果的に抑制したことを示す図１にて、さらに説明される。
マウスの腎臓細胞癌（RENCA）モデル中の脈管形成における本発明による化合物の効果
材料と方法
1. 細胞株および細胞培養
マウス RENCA 細胞は、BALB/c マウスの腎臓に自然発生した腫瘍から本来入手した。組織学的には、RENCAは粒状細胞型腺癌から構成され、大型核を有する多形性体である。単層のマウス RENCA細胞を、FCS10％、L-グルタミン２ｍM、ペニシリン100単位/mlおよびストレプトマイシン100 μg /mlを補充したフェノールレッドを含有するRPMI 1640中で培養した。RENCA細胞を、大気95%および二酸化炭素5％の加湿雰囲気中、37℃で培養した。培養液は3日毎に常務的に変更した。
形態学： 単層として付着的に増殖する上皮細胞
二次培養：トリプシン/EDTAを用いて、融合培地を3〜4日おきに1:5から1:10に分離する。細胞は速やかに増殖し、約1-2 ×106細胞/80cm2 +10 ml 培養液でシードアウトする。
培養: CO2 5%、37℃
重複時間: 約48時間の重複
保存: 培養液70%、FCS20％、DMSO10%で凍結
2. 試験物質
N-[4-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミドを、クリンゲファーマ社（Klinge Pharma GmbH、ミュンヘン、ドイツ）化学部による文献に記載の通り合成した。抗脈管形成化合物TNP-470 を、武田薬品工業株式会社（大阪、日本）より入手した。生体内投与のために、N-[4-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミドを0.9％の食塩水に、TNP−470を無水エタノール３％含有の食塩水に溶解した。
3. 動物
全ての実験を6〜8週齢の雄のBalb/c マウス （近似体重 20 g）を用いて行った。マウスは、恒温、恒湿の通例の分室収納器で飼育した。
4. 腫瘍の移植
対照用または薬剤処置の各グループのマウスの腎臓内に、RENCA腫瘍細胞を移植した。イソフルラン1.0〜1.5容量％を酸素流量２ l／分に混合して該動物を麻酔後側腹切開し、アリコット0.2ml中106 の細胞を左腎臓の被嚢下に注入した。106RENCA細胞を同系Blab/cマウスに被嚢下腎注射した後、左腎臓中の１次腫瘍の段階的増殖が行われた。投与から1週間後、１次腫瘍は肉眼で見えるほどになっている。
5. 薬剤治療
N-[4-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミドを腫瘍移植後、10、11、12、13、14および15日目に１日２回 該動物に経口投与した。投与量は、１服につき3、5、6または10 mg/kgである。腫瘍移植後2、4、6、8、10、12、14、16、18および 20日目に、TNP470 を最大忍容量の30mg/kg該動物に皮下注射した。対照動物には、腫瘍移植後10、11、12、13、14および15日目に、賦形剤（0.9％食塩水）を１日２回経口投与した。各実験グループにつき、少なくとも7匹を用いた。
6. 血管濃度の測定
全ての動物を腫瘍移植後21日目に犠牲にし、腫瘍組織を外科的に取り出し、速やかに液体窒素中で凍結させた。腫瘍脈管構造の組織学的試験のために、厚さ5〜10 μm の組織の凍結断面を全ての治療グループおよび対照グループから取り出した。血管の映像化のために、ファーミンゲン社（PharMingen、サンディエゴ、カリフォルニア）製CD31（PECAM-1およびMEC 13.3）用の免疫組織化学的染色を行い、顕微鏡を用いて血管を所定の倍率で測定した。
7. 結果
図2 および図3は、TNP-470 および対照サンプルと比較して、上記の通り経口投与したN-[4-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミド（BPPA）の、マウス腎細胞癌（RENCA）の1次腫瘍の血管密度に対する効果を示す。1次腫瘍組織を上記6項に説明したように処理した。
MTD（およそ12mg/kg）よりも少ない量を投与したBPPAよりも長時間にわたって、TNP470をMTD（最大耐量）30mg/kg投与した。しかしながら、TNP-470は、RENCA腫瘍中の血管密度を3、5、6および10 mg/kgの服用量で著しく低減したBPPAほど効果がなかった。

Claims (5)

  1. 式I：
    Figure 0004599062
    [式中、
    Aはエテニレンであり；
    R1は水素であり；
    R2は水素であり；
    R3は4-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ブチルである]
    で表されるN-[4-(1-ベンゾイル-ピペリジン-4-イル)-ブチル]-3-(ピリジン-3-イル)-アクリルアミドまたはその医薬的に許容される塩を有効成分として含む、哺乳動物における脈管形成抑制または低減のための医薬組成物。
  2. 請求項１に定義された、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含む、哺乳動物のリュウマチ性関節炎；炎症性疾患；年齢に関係した黄斑変性を含む黄斑変性；増殖性網膜症および糖尿病性網膜症を含む網膜症；良性前立腺肥大症および静脈新生内膜過形成症を含む過形成症の治療用医薬組成物。
  3. 請求項１に定義された、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含む、腫瘍細胞を用いるインビトロ診断用の組成物。
  4. 請求項１に定義された、式Iの化合物または医薬的に許容されるその塩を有効成分として含む、リュウマチ性関節炎；炎症性疾患；年齢に関係した黄斑変性を含む黄斑変性；増殖性網膜症および糖尿病性網膜症を含む網膜症；良性前立腺肥大症および静脈新生内膜過形成症を含む過形成症から選択される疾病または病状の診断用の組成物。
  5. 請求項１に定義された、式Iの化合物またはその医薬的に許容される塩を任意に医薬的に許容される担体、毒物学的に安全な補助剤と共に、および／または他の活性成分と組み合せて含む医薬組成物を、それを必要とする動物（ヒトを除く）に投与することを含む、リュウマチ性関節炎、炎症性疾患；年齢に関係した黄斑変性を含む黄斑変性；増殖性網膜症および糖尿病性網膜症を含む網膜症；良性前立腺肥大症および静脈新生内膜過形成症を含む過形成症から選択される疾病または病状を治療または予防する方法。
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