JP2017088594A - ＰＰＡＲ−γ受容体の不十分な作動作用を特徴とする疾患に使用するためのアデルミドロール - Google Patents

ＰＰＡＲ−γ受容体の不十分な作動作用を特徴とする疾患に使用するためのアデルミドロール Download PDF

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Abstract

【課題】アデルミドロールを含有する医薬組成物の提供。【解決手段】ヒトまたは動物における、ＰＰＡＲ−γ受容体の不十分な特定の作動作用を特徴とする疾患の治療、より詳細には、機械的、毒性、医原性、変性起源の関節軟骨疾患または骨関節系に属していない臓器および組織に主に関係している炎症現象に関連する関節軟骨疾患；関節軟骨の線維形成；慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、たとえばクローン病および潰瘍性大腸炎；過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；結合組織の、特に皮膚および肺の異常な線維症、たとえば全身性硬化症；血管形成，線維症，炎症および酸化的ストレスを特徴とする眼障害の治療のための下式で表される、アゼライン酸の対称なジエノールアミドである、アデルミドロールの使用。【選択図】なし

Description

発明の技術分野
本発明は、アデルミドロールを含有する医薬組成物に関する。
筋骨格系は、筋骨格系以外の組織においても生じる炎症過程（たとえば慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に関係している、関節の炎症過程）の優先的な標的である。関節のレベルでは、炎症過程は、徐々に慢性および難治性になる。難治性の関節内炎症に関連して、主に軟骨細胞および線維芽細胞からなる軟骨組織のデリケートなホメオスタシスに、いくらかの変化が起こり、関節軟骨の緩徐な局所破壊を招き、関節軟骨と軟骨下骨の代謝との間のデリケートな相互作用が変化して、軟骨下骨のびらん過程にまで至る。侵されている人に高度に障害を引き起こすそのような疾患過程は、関節軟骨疾患（articular chondropathy）または関節軟骨疾患（joint chondropathy）と称される。
関節軟骨疾患は、一般に関節軟骨の進行性変性疾患であり、排他的にとは限らないが、個々の加齢に関係しており、病因が、異なる起源のもの（外傷性、医原性、非代謝性起源など）である場合または（炎症性腸疾患の場合のように）骨関節系に属していない異なる臓器に主に関係している炎症過程に関連する場合でさえも、加齢は疾患の進行に強く寄与している。
過去１０年間にわたって、国際的な研究は、関節軟骨組織のホメオスタシスのバランスを制御する分子機構に最重点を置くことを見合わせてきた。軟骨組織の保護という点での結果は、実際にないとは限らないまでも、これまでのところ非常に悪い。
最近では、軟骨の再合成および分解の過程を調節する際に非常に重要な、核内受容体の発現および機能が、次第に注目されるようになってきた。特に、関節のコンパートメントのホメオスタシスのバランスを保証することにおけるＰＰＡＲ−γ受容体（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ）の機能的意義は、詳細に探究されてきた。ＰＰＡＲ−γを遺伝的に欠損している実験動物が、軟骨細胞の低細胞充実性、軟骨の線維形成および軟骨下骨リモデリングによって引き起こされる関節軟骨の分解の重大な過程を、いかにして自発的に発現するのかが特に示されてきた。本質的には、ＰＰＡＲ−γは、軟骨組織のホメオスタシスの極めて重要な調節因子であり、関節におけるその活性の減少は、関節軟骨組織のホメオスタシス変化の進行を加速し、ひいては、再合成過程によって十分に補償されているとは限らないその分解を加速することに著しく寄与することが、現在確認されている。
ＰＰＡＲ−γの発現は、健常対象に比べて、関節軟骨の分解を伴う関節の炎症を罹患しているヒト対象の関節軟骨において低く、イヌにおいて、ＰＰＡＲ−γの合成アゴニストが、炎症性／異化メディエーターの発現を著しく減少させ、関節軟骨を分解から保護する。こういった理由で、本発明者らは、軟骨分解が進行中である対象に、ＰＰＡＲ−γの合成アゴニストを臨床的に試験することを試みた。これまでのところ、そのような分子は、無視できない副作用に加えて、この受容体に対して非特異的作用を示している。
結腸粘膜の組織保護におけるＰＰＡＲ−γ受容体の役割も、最近、技術文献によって脚光を浴びており、慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（クローン病、潰瘍性大腸炎）および過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の期間中の、同受容体のアゴニストの治療可能性が評価された。
加えて、ＰＰＡＲ−γ受容体は、結合組織の病的な線維化過程を特徴とする全身性疾患にならびに特に、全身性硬化症、特に皮膚および肺の全身性硬化症に、いかに強く関与しているかが示されている。
最後に、ＰＰＡＲ−γ受容体は、眼表面と網膜の両方の、眼に関係している種々の疾患に、並外れて重要な役割を果たすことが示されている。
アデルミドロールは、構造および作用機序に関しては、アリアミド：原型がパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）である分子、のファミリーに属する、アゼライン酸の誘導体（アゼライン酸ジエタノールアミド）であり、その特性は、しばらく前から知られているように、主に、種々の組織域に存在している肥満細胞の下方調節（submodulation）を経て行われる（ＡＬＩＡ：オータコイド局所損傷拮抗作用機序（Autacoid Local Injury Antagonism mechanism））。
それ故に、そのような作用機序によって媒介される疾患の治療のための、ＰＰＡＲγ受容体の非常に安全で特異的なアゴニストを有する必要がある。
それ故に、本発明の目的は、添付の特許請求の範囲に記述されているように、ＰＰＡＲ−γ受容体の不十分な作動作用によって引き起こされる関節軟骨変性を特徴とする疾患の治療に使用するためのアデルミドロールを提供することである。
本発明の別の目的は、ＰＰＡＲ−γ受容体のアゴニストでの治療に感受性を示す炎症性腸疾患の治療に使用するためのアデルミドロールを提供することである。
本発明のさらなる目的は、ＰＰＡＲ−γ受容体のアゴニストでの治療に感受性を示すことが証明されている、皮膚および肺の結合組織における疾患の位置に特に関連して、全身性硬化症の治療に使用するためのアデルミドロールを提供することである。
本発明のその上別の目的は、ＰＰＡＲ−γ受容体に対する不十分な作動作用を特徴とする、眼表面と網膜の両方の眼障害の治療に使用するためのアデルミドロールを提供することである。
本発明のさらなる特徴および利点は、非限定例として与えられている、好ましい態様の以下の説明から明らかになる。
（Ａ）各実験群：対照、ＭＩＡ、動脈内アデルミドロール１５０μｇ／２５μＬ群の右膝において、内部に問題を起こした軟骨のびらんの状態について、立体顕微鏡によって得られた画像。分析は、疾患の誘発から２１日後に行った。（Ｂ）ＭＩＡの注射時における動脈内アデルミドロール１５０μｇ／２５μＬでの処置が、ＭＩＡ群および溶媒で処置した対照群に比べて、内部に問題を起こした軟骨のびらん性病変に及ぼす影響。 ＤＮＢＳの投与によって引き起こされた腸の組織損傷およびアデルミドロールの投与によって与えられた保護を示す顕微鏡画像。 ＤＮＢＳの投与によって引き起こされた腸の組織損傷およびアデルミドロールの投与によって与えられた保護の視覚的評価の結果を示すグラフ。 ＤＮＢＳまたはＤＮＢＳ＋アデルミドロールでの処置時のＭＰＯ活性に関する結果を示すグラフ。 ブレオマイシンおよびアデルミドロールで処置した動物の重量変化を示すグラフ。 ブレオマイシンおよびアデルミドロールで処置した動物ならびに処置しなかった動物における、湿性肺重量と水除去後の肺重量との間の差を示すグラフ。 ブレオマイシンおよびアデルミドロールで処置した動物ならびに処置しなかった動物における、ＢＡＬ中の炎症細胞の分布を示すグラフ。 ブレオマイシンおよびアデルミドロールで処置した動物ならびに処置しなかった動物における、ＢＡＬ中の炎症細胞の分布を示すグラフ。 ブレオマイシンおよびアデルミドロールで処置した動物サンプルならびに処置しなかった動物サンプルにおける、ＴＮＦ−αおよびＩＬ１βの投与量を示すグラフ。
発明の詳細な説明
本発明は、ＰＰＡＲ−γ受容体の特異的作動作用に感受性を示す疾患の治療に使用するためのアデルミドロールに関する。
特に、本発明は、関節軟骨疾患、炎症性腸疾患、全身性硬化症、特に皮膚、血管および肺の全身性硬化症ならびに眼障害、たとえば炎症性障害、角膜移植片拒絶反応、感染性もしくは外傷性角膜炎または化学的病変によって引き起こされる角膜炎、コンタクトレンズによって引き起こされる低酸素現象、無虹彩症、結膜線維症、眼乾燥症候群、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、視神経に関連する疾患および網膜神経炎症／神経変性の治療に使用するためのアデルミドロールに関する。
本発明は、アデルミドロールがＰＰＡＲ−γ受容体の特異的アゴニストとして有効に作用することができるという、驚くべき発見に由来する。そのような所見から、アデルミドロールは、ａ）検証された（validated）炎症の動物モデルにおける軟骨分解過程中の；ｂ）検証された腸炎症の動物モデルにおける腸の慢性炎症過程中の；ｃ）検証された病的線維症の動物モデルにおける、全身性硬化症、特に皮膚および肺の全身性硬化症に至る線維化過程中の；ｄ）新生血管形成、線維化過程および炎症を特徴とする眼の慢性過程中の、薬理作用を決定づける能力があることが明らかである。
アデルミドロールを関節内に浸透させるまたは全身投与する場合に、それは関節内炎症過程に関連する病的現象を制御することによる治療活性（軟骨保護、軟骨および軟骨下骨の抗線維形成作用）を示すことが確認されている。他の実験において、アデルミドロールは、慢性腸炎症モデルにおける顕著な保護を決定づけることが確認されている。アデルミドロールは、実験動物において、特定の有害な薬剤によって引き起こされる病的な線維化過程を制御することができることが示されている。
最後に、アデルミドロールはＰＰＡＲ−γ受容体に特異的に作用することが確認されており、関節においても、アデルミドロールはＰＰＡＲ−αのアゴニストとして作用することができないことを確認している。
アデルミドロールは、式
のアゼライン酸の対称なジエタノールアミドである。
アデルミドロールは、２分子のエタノールアミンと１分子のアゼライン酸とを従来の条件下で縮合させ、アミド結合を形成させることによって容易に得ることができる生成物である。
［実験の部］
ａ）全身投与されたアデルミドロールが炎症に及ぼす影響
カラギーナン誘発性ラット足浮腫の実験モデルを使用した。
カラギーナン誘発性足浮腫の実験モデルを、カラギーナンの溶液（１％カラギーナンを含有する滅菌生理食塩水５０μｌを含有する）を、動物（ラット）の右足に足底下注射することによって誘発した。
足容積を、プレチスモメーター（Ｕｇｏ Ｂａｓｉｌｅ，Ｍｉｌａｎ，Ｉｔａｌｙ）を用いて、特定の時間間隔で測定した。足底容積の増加を、特定の時間間隔で得られた値と、カラギーナンの投与直前に測定されたベースライン（時間０）時の容積との間の差として評価した。
ラット（一群当たり動物１０匹）を、以下の実験群に分けた。
・ＣＡＲ＋生理溶液；
・ＣＡＲ＋アデルミドロール（３ｍｇ／ｋｇ）；ＣＡＲを注射する際に、アデルミドロールを腹腔内投与した；
・ＣＡＲ＋アデルミドロール（１０ｍｇ／ｋｇ）；ＣＡＲを注射する際に、アデルミドロールを腹腔内投与した。
得られた結果を、カラギーナン単独によって生じた浮腫に対する百分率として表したものを、表１に示す。
アデルミドロールでの処置は、カラギーナン誘発性浮腫の減少をもたらし、用量依存的な作用を示した。
ｂ）関節内投与されたアデルミドロールが、ヨード酢酸ナトリウム（ＭＩＡ）誘発性関節病変の動物モデルにおける関節軟骨の炎症、疼痛およびびらんに及ぼす影響
関節軟骨に関係する病変の顕微鏡分析を、以下の群：ＭＩＡで処置しなかった動物群、ＭＩＡ＋溶媒で処置した動物群およびアデルミドロールを加えたＭＩＡ＋溶媒で処置した動物群間で、関節軟骨のびらん性病変を比較することによって行った。図１Ａは、立体顕微鏡を用いて得られた、各群の最も代表的な画像を示す。ＭＩＡによって損傷された動物に対応する画像では、関節が優れた状態である動物対照とは異なって、広範囲の軟骨びらんが明らかであり、軟骨下骨を見分けることも可能である。動脈内アデルミドロール１５０μｇ／２５μＬで処置した動物の脛骨プラトーは、軟骨びらんに対するはっきりとした保護を示す。Ｇｕｉｎｇａｍｐらによって記載されているように（Ｇｕｉｎｇａｍｐ Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ＆ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ １９９７；Ｖｏｌ ４０ Ｎｏ ９：１６７０−１６７９）、各画像に、関節軟骨病変を重症度の増加の点から表す０から４までのスコア（０＝正常；４＝最大損傷重症度）をつけた（Ｊａｎｕｓｚ ＭＪ ｅｔ ａｌ．Ｏｓｔｅａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｃａｒｔｉｌａｇｅ ２００１；９：７５１−７６０）。
定量分析（図１Ｂ）は、文献（上記のＧｕｉｎｇａｍｐ Ｃ ｅｔ ａｌ．１９９７およびＪａｎｕｓｚ ＭＪ ｅｔ ａｌ．２００１）から知られているように、ＭＩＡによって損傷された動物は、対照動物に比べて、高い軟骨びらん度を示すことを示している。分析は、動脈内アデルミドロール１５０μｇ／２５μＬが、統計学的に有意に、軟骨びらんを著しく遅延することができることを示している。
この実験は、アデルミドロールが、関節の形態学的および機能的完全性を保存しながら、軟骨びらんを著しく遅延することができることを証明している。
ｃ）アデルミドロールの影響が、ＰＰＡＲ−γ受容体における作動作用によって引き起こされるというエビデンス
疼痛に及ぼすアデルミドロールの保護作用が、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ（ＰＰＡＲ−γ）における作動作用に関係していることを示すために、カラギーナン（ＣＡＲ）誘発性ラット足浮腫の同実験モデルを対象として、ＰＰＡＲ−γ受容体アンタゴニストであるＧＷ９６６２の影響を試験した。カラギーナン誘発性ラット足浮腫の実験モデルは、上記に示す通りである。この実験では、ホットプレート上での動物の足の滞留時間を測定し、ひいてはカラギーナン単独で処置した対照に対する百分率データを得ることによって、影響を評価した。
ラット（一群当たり動物１０匹）を、以下の実験群に分けた。
・ＣＡＲ＋生理溶液；
・ＣＡＲ＋ＧＷ９６６２（１ｍｇ／ｋｇ）＋アデルミドロール（１０ｍｇ／ｋｇ）；ＣＡＲを注射する際に、ＣＡＲおよびアデルミドロールを（腹腔内）注射する３０分前に、ＧＷ９６６２を腹腔内投与した；
・ＣＡＲ＋アデルミドロール（１０ｍｇ／ｋｇ）；ＣＡＲを注射する際に、アデルミドロールを腹腔内投与した。
得られた結果を、カラギーナン単独によって生じた浮腫に対する百分率として表したものを、表２に示す。
ＧＷ９６６２での前処置は、アデルミドロールの影響を拮抗し、ひいてはその保護作用を実質的に停止した。
ｄ）アデルミドロールの影響が、ＰＰＡＲ−α受容体における可能な作動作用によって引き起こされないというエビデンス
ＰＰＡＲ−α受容体の可能な関与を立証するために、カラギーナンによって誘発された浮腫を、上記に記載したように、ＰＰＡＲ−αノックアウトマウス（ＰＰＡＲ−α−ＷＴおよびＫＯ）を用いて実施した。
ＰＰＡＲ−α−ＷＴおよびＫＯマウス（一群当たり動物１０匹）を、以下の実験群に分けた。
・ＣＡＲ＋生理溶液；
・ＣＡＲ＋アデルミドロール（１０ｍｇ／ｋｇ）；ＣＡＲを注射する際に、アデルミドロールを腹腔内投与した。
ＰＰＡＲ−α受容体が存在しない場合、アデルミドロールの保護作用は変化しなかった。
得られた結果を、カラギーナン単独によって生じた浮腫に対する百分率として表したものを、表３に示す。
アデルミドロールはまた、ＰＰＡＲ−α受容体を遺伝的に欠損しているマウスにおけるカラギーナン誘発性浮腫に対して活性を示し、それ故に、アデルミドロールの影響は、ＰＰＡＲ−α受容体に依存しない。
ｅ）経口投与されたアデルミドロールが、ＤＮＢＳ（ジニトロベンゼンスルホン酸）を局所投与することによって誘発された腸組織病変に及ぼす影響
４〜５分後に動物が覚醒するのを確実にするために、ラットをエチルエーテルで麻酔した。６０ｍｇ／ｍＬ ＤＮＢＳを、水中５０％エタノール中に溶解した。０．２５ｍＬ量のアルコール溶液（ＤＮＢＳ１５ｍｇを含有する）を、脾臓に到達するように、長さ８ｃｍのシリコーン製直腸内カテーテルを使用して、各動物に注入した。
実験中、最終評価を考慮して、動物が覚醒した際に、溶液が直腸から放出している可能性がないかを注意深くモニターした。腸病変の評価は、動物の屠殺時に、腸全体を取り出し、生理溶液で十分に洗浄し、直ちに顕微鏡下で調べることによって行った。
アデルミドロールは、２％ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）を含有する水溶液中に溶解させた１０ｍｇ／ｋｇ量で、胃カニューレを通じて経口投与した。
２人の異なる観察者による顕微鏡検査を通じて、腸組織病変を定量化した。病変の定量化は、以下のスキームに従って、０から８までの数のスコアを割り当てることによって実施した。
０＝病変なし
１＝潰瘍が見られない限局性充血
２＝明白な炎症が見られない線状潰瘍
３＝片側にのみ炎症が見られる線状潰瘍
４＝１ｃｍを超えて広がる２つ以上の主要な炎症および潰瘍形成部位
５から８まで＝最初の２ｃｍに加えて、潰瘍形成１センチメートル毎に１点を加えた。
得られた結果を、顕微鏡画像によって図２に提供し、図３にグラフで示す。
アデルミドロールは、文献に従って見出される作用機序（ＰＰＡＲ−γ）によって、結腸粘膜の重要な顕著な保護を決定づける。
酵素ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）は、腸内好中球の活性の重要なマーカーと考えられており、この活性を決定することで、結腸粘膜に及ぼすアデルミドロールの影響が十分に確認される。試験は、文献（Ｍｏｒａｍｐｕｄｉ Ｖ． ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｓｕａｌｉｚｅｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ− Ｆｅｂｒｕａｒｙ ２０１４；８４：１−８）に記載されている方法によって、ＤＢＮＳで処置された動物、処置されていない動物またはアデルミドロール（１０ｍｇ／ｋｇ）で経口処置された動物を用いて実施した。
結果を、図４にグラフで示す。結果は、ＤＮＢＳの投与後の、好中球の活性化およびアデルミドロールの投与後の、腸組織における抗炎症作用を明らかに示している。
ｆ）硫酸ブレオマイシンを投与することによって誘発された肺組織病変に及ぼすアデルミドロールの影響
使用動物
ＣＤ１雄マウス（ＣＤ１（ＩＣＲ）マウス（２５〜３５ｇ；Ｈａｒｌａｎ Ｎｏｓｓａｎ，Ｉｔａｌｙ））を、制御された環境に収容し、標準飼料および水を与えた。
肺病変誘発
カテーテル（気管切開チューブ）を使用して、生理溶液（０．９％）または硫酸ブレオマイシン（０．１Ｕ／マウス）を含有する生理食塩水を最終容量１００μＬで、マウスに単回気管内注入し、末梢気道におけるその分布も確実にするために、その液体の後、直ちに空気３００μＬを注入した。
気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）
線維症の誘発から７日後に、マウスを屠殺し、１ｍＬの２４−ゲージシリンジを備えたポリエチレン製の静脈カテーテル（Ｎｅｏ Ｄｅｌｔａ Ｖｅｎ． ２，Ｄｅｌｔａ Ｍｅｄ，Ｖｉａｄａｎａ，Ｉｔａｌｙ）を用いて、直ちにそれらの気管にカニューレ挿入した。肺を０．５ｍＬのＤ−ＰＢＳ（ＧＩＢＣＯ，ＵＫ）で１回洗浄した。マウスの９５％において、回収量は０．４ｍＬを超える。ＢＡＬ液を８００ｒｐｍで遠心分離し、界面活性剤を除去し、細胞ペレットをＰＢＳ中に再懸濁した。ＢＡＬ液中の細胞数を、トリパンブルーの存在下、血球計算盤上で計数することによって得た。ＰＢＳ中に再懸濁させた細胞から、サイトスピンで標本を作製した。スライドを乾燥空気中で乾燥し、次いで、Ｄｉｆｆ−Ｑｕｉｃｋ Ｓｅｔ Ｓｔａｉｎ（Ｄｉｆｆ−Ｑｕｉｃｋ，Ｂａｘｔｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｍｉａｍｉ，ＦＬ）で染色した。光学顕微鏡法を使用して、各標本から、無作為に選択した領域で、合計４００個の細胞を調べた。
肺浮腫の測定
ブレオマイシン注入時から２８日後に、隣接組織から肺を注意深く切除することによって、湿性肺の重量を算出した。肺を１８０℃に４８時間曝し、次いで乾燥重量を評価した。肺の水分含量を、湿重量−対−乾燥重量比として算出した。
ミエロペルオキシダーゼ活性アッセイ
ミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）の活性−多形核白血球（ＰＭＮ）蓄積の指標−を、肺ホモジネートにおいて、既に記載されているように決定した（Ｍｕｌｌａｎｅ ＫＭ ｅｔ ａｌ． Ｊ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｍｅｔｈｏｄｓ １９８５；１４：１５７−１６７）。吸光度の変化率を、分光光度法で６５０ｎｍにて測定した。ＭＰＯ活性は、３７℃で１分間にペルオキシドを１μモル分解する酵素の量と定義され、湿組織１グラム当たりの１ミリ単位で表された。
備考
動物の処置に関するすべての手順は、Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）によって承認されたガイドラインに続いて、Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ Ａｃｃｒｅｄｉｔａｔｉｏｎ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅ（ＡＡＡＬＡＣ）のガイドラインに従って行った。動物をモニターしながら、肺病変によって生じる何れの有害作用についても検査した。摂水および摂餌量、その結果として体重（動物を計量することによって毎日分析される）の評価を実施した（Ｍｕｌｌａｎｅ ＫＭ ｅｔ ａｌ，１９８５，ｓｕｐｒａ）。
結果：
ａ）動物の重量変化
ＢＬＭでの処置の開始後３日目および８日目に、ブレオマイシン（ＢＬＭ）＋不活性媒体で処置した群に属する動物および不活性媒体中ＢＬＭおよびアデルミドロールで処置した群に属する動物を計量し、重量変化を算出した。結果を、図５にグラフで示す。
ＢＬＭおよびアデルミドロールで処置した動物は、有意な体重増加を示しているが、ＢＬＭおよび不活性媒体単独で処置した動物は、注目すべき重量減少を示している。
ｂ）肺の湿重量−対−乾燥重量比
存在する肺浮腫の程度を評価するために、実験終了時に、未処置動物においても、湿性肺重量対水除去後の肺重量の比較を実施した。結果を、図６にグラフで示す。
ＢＬＭおよびアデルミドロールで処置した動物における、新鮮な臓器と乾燥された臓器との間の肺重量の差は、ＢＬＭおよび不活性媒体単独で処置した動物のものに比べてかなり低く、アデルミドロールは、ＢＬＭで処置しなかった動物における、新鮮な臓器と乾燥された臓器との間の肺重量の差を変化させない。
ｃ）気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）液中の炎症細胞の変化
ＢＬＭでの処置後に肺の中で漸増した炎症細胞の量および起源を評価するために、気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ）を実施した。得られた結果を、図７および８にグラフで示す。
ＢＬＭの投与は、肺における炎症細胞の、特にマクロファージ、好中球およびより少ない程度にリンパ球の、非常に重要な増加を決定づけるが、好酸球のカウントは、変化しないままである。アデルミドロールでの処置は、マクロファージ、好中球およびリンパ球の数を、非常に有意に減少させる。
ｄ）炎症性サイトカインＴＮＦ−αおよびＩＬ１βの投与
ＴＮＦ−αおよびＩＬ１βも、肺の炎症および線維症の生化学的なマーカーとしてみなされている。得られた結果を、図９にグラフで示す。
ＢＬＭで処置しなかった動物と比較して、ＢＬＭで処置した動物の肺において、ＴＮＦ−αとＩＬ１βの両方に有意な増加が見られる。アデルミドロールは、両方の炎症性サイトカインのレベルをかなり減少させる。
したがって、アデルミドロールは、ヒトまたは動物における、ＰＰＡＲ−γ受容体の作動作用に感受性を示す疾患、特に以下の疾患：
・機械的、毒性、医原性、変性起源の関節軟骨疾患または骨関節系に属していない臓器および組織に主に関係している炎症現象に関連する関節軟骨疾患；
・関節軟骨および軟骨下骨の線維形成および変性；
・イヌおよびネコにおける関節の骨軟骨疾患；
・ヒト、イヌおよびネコにおける、慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、たとえばクローン病および潰瘍性大腸炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；
・尋常性座瘡；皮膚バリアの変化に帰着する、皮膚層状体の不十分な産生および分泌；メラノサイト性母斑；原発性黒色腫；黒色腫転移；血管腫瘍、たとえばカポジ肉腫および血管肉腫；
・組織線維症および内皮の機能不全を特徴とする、皮膚および内部器官の（特に、排他的ではないが、肺の）全身性硬化症；
・新生血管形成、線維化過程および炎症を特徴とする眼の慢性過程、特に、炎症性障害、角膜移植片拒絶反応、感染性もしくは外傷性角膜炎または化学的病変によって引き起こされる角膜炎、コンタクトレンズによって引き起こされる低酸素現象、無虹彩症、結膜線維症、眼乾燥症候群、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、視神経に関連する疾患および網膜神経炎症／神経変性の治療に使用することができることが明らかである。
アデルミドロールは、経口、経頬、吸入、非経口、硝子体内、経皮（transcutaneous）、角膜における局所、直腸または経皮（transdermal）投与のために製剤化することができる。
経口投与については、医薬組成物は、たとえば、薬学的に許容される賦形剤を用いて、従来のやり方で調製される錠剤またはカプセル剤の形で見出すことができ、かかる賦形剤には、たとえば、結合剤（たとえば予備ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロース）；充填剤（たとえばラクトース、微結晶性セルロースもしくはリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（たとえばステアリン酸マグネシウム、タルクもしくはシリカ）；崩壊剤（たとえばジャガイモデンプンもしくはデンプングリコール酸ナトリウム）；または抑制剤（たとえばラウリル硫酸ナトリウム）が挙げられる。錠剤は、当技術分野においてよく知られている方法によって、コーティングされていてもよい。経口投与のための液体調製物は、たとえば、液剤、シロップ剤もしくは懸濁剤の形であってもよく、または使用前に、水もしくは他の適した媒体で再構成される凍結乾燥された製品として存在していてもよい。そのような液体調製物は、薬学的に許容される添加剤、たとえば懸濁化剤（たとえばソルビトールシロップ、セルロース誘導体もしくは食用硬化油脂）；乳化剤（たとえばレシチンもしくはアカシア）；非水性媒体（たとえば扁桃油、油エステル、エチルアルコールもしくは分画植物油）；および保存剤（たとえばメチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシ安息香酸塩またはソルビン酸）とともに、従来の方法を用いて調製されていてもよい。調製物はまた、好都合には、着香剤、着色剤および甘味剤を含有していてもよい。
経口投与のための調製物は、活性成分の制御放出を可能にするために、適切に製剤化されていてもよい。
経頬投与については、組成物は、従来のやり方で製剤化され、経頬粘膜に吸収されるように適合させた、錠剤またはトローチの形であってもよい。典型的な経頬製剤は、舌下投与のための錠剤である。
吸入による投与については、アデルミドロールは、適した装置内でエアゾールを形成するように適合させた水溶液としてまたは吸入使用に適した（好ましくは、好都合な賦形剤とともに、微粉化されたもしくは超微粉化されたもしくは共微粉化された）超微粉の形で製剤化されていてもよい。
眼の外表面上への投与については、アデルミドロールは、好ましくは緩衝剤、等浸透圧水溶液中の点眼剤としてまたは油性媒体もしくは濃厚化させた緩衝等張水系上に製剤化される眼科用軟膏剤として製剤化されていてもよく；それはさらに、グリセリン−ゼラチンディスクもしくは他の適したマトリクス上に作製される眼科用挿入物として製剤化されていてもよい。その上、それは、緩衝等張水溶液中の眼浴として製剤化されていてもよい。
アデルミドロールは、硝子体内への使用にも適している注射による、非経口投与のために製剤化されていてもよい。注射のための製剤は、保存剤が加えられた単回用量の形、たとえばアンプル剤の形であってもよい。組成物は、たとえば、油性もしくは水性媒体中の懸濁剤、液剤または乳剤の形であってもよく、製剤化剤（formulary agent）、たとえば懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有していてもよい。あるいは、活性成分は、使用前に、適した媒体、たとえば滅菌水で再構成される散剤の形であってもよい。
本発明によると、アデルミドロールはまた、たとえば、一般的な坐剤の基本的な成分、たとえばカカオ脂または他のグリセリドを含有する直腸組成物、たとえば坐剤または保留浣腸剤中に製剤化されていてもよい。
上記の組成物に加えて、アデルミドロールはまた、デポー調製物として製剤化されていてもよい。そのような長時間作用型製剤は、植込みによって（たとえば皮下、経皮もしくは筋肉内に）または筋肉内注射によって投与されてもよい。それ故に、アデルミドロールは、たとえば、適したポリマーもしくは疎水性の材料を用いて（たとえば適した油中乳剤の形で）またはイオン交換樹脂を用いてあるいは極わずかしか溶けない誘導体として製剤化することができる。
本発明によると、（体重約７０ｋｇを有する）人への投与に提案されるアデルミドロールの用量は、単位用量当たりの活性成分が、１ｍｇから７ｇまでまたは１０ｍｇから７００ｍｇまでである。単位用量は、たとえば、１日１〜４回投与されてもよい。用量は、選択される投与経路によって決まる。連続投与量の変化が、患者の年齢および重量に応じて、ならびに治療される臨床状態の重症度にも応じて必要とされ得ることは、注目に値する。正確な用量および投与経路は、最終的には、主治医または獣医の自由裁量によって行われる。
本発明による製剤は、従来の方法、たとえばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｎ．Ｙ．，ＵＳＡ，１７th ｅｄｉｔｉｏｎ，１９８５に記載されている方法に従って調製されていてもよい。
本発明は、これから、以下の製剤例を用いてさらに説明される。
製剤例：
例１
関節内浸透のための滅菌溶液でのプレ充填シリンジ（preloaded syringe）
２ｍＬプレ充填シリンジは、
・アデルミドロール ５０ｍｇ
・ｐＨ７．０に調整した等浸透圧緩衝溶媒 ２ｍＬまでの適量
を含有する。
例２
可動小関節における浸透のための滅菌アンプル剤
１ｍＬバイアルは、
・アデルミドロール ２０ｍｇ
・ｐＨ７．０に調整した等浸透圧緩衝溶媒 １ｍＬまでの適量
を含有する。
例３
関節内浸透のための滅菌バイアル
５ｍＬバイアルは、
・アデルミドロール ４０ｍｇ
・ヒアルロン酸ナトリウム塩 ２０ｍｇ
・ｐＨ７．０に調整した等浸透圧緩衝溶媒 ５ｍＬまでの適量
を含有する。
例４
経口用シロップ剤
１００ｍＬ瓶は、
・アデルミドロール ４０００ｍｇ
・カルボキシメチルセルロース ３０００ｍｇ
・Ｎｏｖｅｏｎ ＡＡ１ １５０ｍｇ
・甘味剤 １０ｍｇ
・蒸留水 １００ｍＬまでの適量
を含有する。
例５
動物に使用するための顆粒剤
顆粒剤１００ｇは、
・アデルミドロール ６０００ｍｇ
・ソルビトール粉末 ４００ｍｇ
・パルミチン酸スクロース ２０ｍｇ
・動物用食欲促進剤 ３０ｍｇ
を含有する。
例６
ヒトまたは動物に使用するための経口用錠剤
錠剤１粒は、
・アデルミドロール ３００ｍｇ
・微結晶性セルロース １００ｍｇ
・クロスカルメロースナトリウム ７０ｍｇ
・ポリビニルピロリドン １０ｍｇ
・ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ
を含有する。
例７
ヒトまたは動物に使用するための経口用硬ゼラチンカプセル剤
カプセル剤１粒は、
・アデルミドロール ４００ｍｇ
を含有する。
例８
軟ゼラチンカプセル剤
カプセル剤１粒は、
・アデルミドロール ３００ｍｇ
・植物油 ２００ｍｇ
・大豆レシチン ５０ｍｇ
を含有する。
例９
直腸用濃厚溶液
１０ｍＬマイクロ浣腸剤は、
・アデルミドロール ３００ｍｇ
・レスベラトロール １００ｍｇ
・トランスクトール １０ｍＬまでの適量
を含有する。
例１０
滅菌非発熱性注射用液剤
２ｍＬアンプル剤は、
・アデルミドロール ２００ｍｇ
・リン酸緩衝液ｐＨ７．０ ２ｍＬまでの適量
を含有する。
例１１
関節における外用局所適用のためのクリーム剤
クリーム剤１００ｇは、
・アデルミドロール ２０００ｍｇ
・ＰＥＧ５植物ステロール ４．５ｇ
・ステアリン酸 ３．０ｇ
・セトステアリルアルコール ３．０ｇ
・モノステアリン酸グリセリル １．５ｇ
・カルボポール９４０ ０．４０ｇ
・２，４−ジクロロベンジルアルコール ０．１５ｇ
・ブロノポール ０．０５ｇ
・水 １００．００ｇまでの適量
を含有する。
例１２
吸入用散剤
吸入用散剤１．０ｇは、
・微粉化アデルミドロール
（粒子サイズ２÷８ミクロン） ０．６０ｇ
・超微細ラクトース ０．４０ｇ
を含有する。
例１３
エアゾール液剤
エアゾール液剤１．０ｍＬは、
・アデルミドロール ０．４０ｇ
・ポリソルベート８０ ０．１０ｇ
・蒸留水 １．００ｍＬまでの適量
を含有する。
例１４
点眼剤のための液剤
点眼剤のための液剤１０ｍＬは、
・アデルミドロール ０．２０ｇ
・ヒアルロン酸ナトリウム塩 ０．０１０ｇ
・Ｎａ２ＨＰＯ４ ０．００９６ｇ
・ＮａＨ２ＰＯ４ ０．００２８４ｇ
・塩化ナトリウム ０．０７０ｇ
・蒸留水 １０．００ｍＬまでの適量
を含有する。
例１５
点眼剤のための液剤
点眼剤のための液剤１０ｍＬは、
・アデルミドロール ０．１５ｇ
・超微粉化ＰＥＡ ０．００３０ｇ
・ヒアルロン酸ナトリウム塩 ０．０１０ｇ
・Ｎａ２ＨＰＯ４ ０．００９６ｇ
・ＮａＨ２ＰＯ４ ０．００２８４ｇ
・塩化ナトリウム ０．０７０ｇ
・蒸留水 １０．００ｍＬまでの適量
を含有する。
例１６
眼科用軟膏剤
眼科用軟膏剤１０ｇは、
・アデルミドロール ０．１０ｇ
・流動パラフィン １．００ｇ
・白色ワセリン ８．９０ｇ
を含有する。
アデルミドロールは、構造および作用機序に関しては、アリアミド：原型がパルミトイルエタノールアミド（ＰＥＡ）である分子、のファミリーに属する、アゼライン酸の誘導体（アゼライン酸ジエタノールアミド）であり、その特性は、しばらく前から知られているように、主に、種々の組織域に存在している肥満細胞の下方調節（submodulation）を経て行われる（ＡＬＩＡ：オータコイド局所損傷拮抗作用機序（Autacoid Local Injury Antagonism mechanism））。
［先行技術文献］
［特許文献］
［特許文献１］米国特許出願公開第２００７／２７０４９６号明細書
［特許文献２］欧州特許出願公開第０５５０００８号明細書
［特許文献３］欧州特許出願公開第２９６５７６５号明細書
［非特許文献］
［非特許文献１］DANIELLE DE FILIPPIS ET AL: "Adelmidorol, a palmitoylethanolamide analogue, reduces chronic inflammation in a carrageenin-granuloma model in rats", JOURNAL OF CELLULAR AND MOLECULAR MEDICINE, vol.13, no.6, 1 June 2009, p.1086-1095
［非特許文献２］ARIANNA MASTROFRANCESCO ET AL: "Azelaic acid modulates the inflammatory response in normal human keratinocytes through PPAR[gamma] activation", EXPERIMENTAL DERMATOLOGY, vol.19, no.9, 1 September 2010, p.813-820
［非特許文献３］IRENE PATERNITI ET AL: "Molecular evidence for the involvement of PPAR-[delta] and PPAR-[gamma] in anti-inflammatory and neuroprotective activities of palmitylethanolamide after spinal cor", JOURNAL OF NEUROINFLAMMATION, vol.10, no.1, 1 February 2013, p.20
［非特許文献４］J. L. VERME ET AL: "The Nuclear Receptor Peroxisome Proliferator-Activated Receptor- Mediates and Anti-Inflammatory Actions of Palmitoylethanolamide", MOLECULAR PHARMACOLOGY, vol.67, no.1, 1 January 2005, p.15-19
［非特許文献５］RE ET AL: "Palmitoylethanolamide, endocannabinoids and related cannabimimetic compounds in protection against tissue inflammation and pain: Potential use in companion animals", VETERINARY JOURNAL, vol.173, no.1, 26 January 2007, p.21-30

Claims (6)

  1. ヒトまたは動物における、ＰＰＡＲ−γ受容体の特異的作動作用に感受性を示す疾患の治療に使用するためのアデルミドロール。
  2. 前記疾患が、関節軟骨疾患または慢性炎症性腸疾患もしくは慢性過敏性腸疾患、または結合組織の、特に皮膚、血管もしくは肺の異常な線維症を特徴とする疾患、または血管形成、線維症、炎症もしくは酸化的ストレスを特徴とする眼障害を特徴とする疾患である、請求項１に記載の使用のためのアデルミドロール。
  3. 前記疾患が、機械的、毒性、医原性、変性起源の関節軟骨疾患または骨関節系に属していない臓器および組織に主に関係している炎症現象に関連する関節軟骨疾患；関節軟骨の線維形成；慢性炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、たとえばクローン病および潰瘍性大腸炎；過敏性腸症候群（ＩＢＳ）；尋常性座瘡；皮膚バリアの変化に帰着する、皮膚層状体の不十分な産生および分泌；メラノサイト性母斑；原発性黒色腫；黒色腫転移；血管腫瘍、たとえばカポジ肉腫および血管肉腫；特に皮膚、血管または肺の全身性硬化症（ＳＳｃ）；眼障害、たとえば炎症性障害、角膜移植片拒絶反応、感染性もしくは外傷性角膜炎または化学的病変によって引き起こされる角膜炎、コンタクトレンズによって引き起こされる低酸素現象、無虹彩症、結膜線維症、眼乾燥症候群、マイボーム腺機能不全（ＭＧＤ）、加齢黄斑変性（ＡＭＤ）、糖尿病性網膜症、視神経に関連する疾患および網膜神経炎症／神経変性である、請求項１または２に記載の使用のためのアデルミドロール。
  4. アデルミドロールが、経口、経頬、吸入、非経口、硝子体内、経皮（transcutaneous）、角膜における局所、直腸または経皮（transdermal）投与のための製剤中に含有される、請求項１から３の何れか一項に記載の使用のためのアデルミドロール。
  5. アデルミドロールが、用量単位当たりの活性成分が１ｍｇから７ｇまで、または１０ｍｇから４００ｍｇまでの投与量で、前記製剤中に含有される、請求項４に記載の使用のためのアデルミドロール。
  6. アデルミドロールが、ヒアルロン酸ナトリウム塩および／またはパルミトイルエタノールアミドと、好ましくは微粉化されたまたは超微粉化された形で併用される（associated with）、請求項４または５に記載の使用のためのアデルミドロール。
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