ITUA20173116A1 - ADELMIDROL PER L’USO NELLE PATOLOGIE CARATTERIZZATE DA INSUFFICIENTE AGONISMO DEL RECETTORE PPAR-gamma - Google Patents
ADELMIDROL PER L’USO NELLE PATOLOGIE CARATTERIZZATE DA INSUFFICIENTE AGONISMO DEL RECETTORE PPAR-gammaInfo
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Description
Titolo: "ADELMIDROL PER L'USO NELLE PATOLOGIE CARATTERIZZATE DA INSUFFICIENTE AGONISMO DEL RECETTORE PPAR-gamma"
Descrizione
Campo della tecnica dell'invenzione
Forma oggetto della presente invenzione una composizione farmaceutica contenente Adelmidrol.
Stato dell'arte
Il sistema muscolo-scheletrico costituisce un bersaglio preferenziale per processi infiammatori anche insorti in organi differenti da detto sistema (ad esempio, processi infiammatori articolari connessi con malattie infiammatorie croniche dell'intestino - IBD Inflammatory Bowel Disease). A livello articolare, il processo infiammatorio diviene progressivamente cronico e non risolvibile (non resolvìng) . Associato all'infiammazione intra-articolare non risolvibile, insorgono alterazioni della delicata omeostasi del tessuto cartilagineo costituito principalmente da condrociti e fibroblasti, con conseguente progressiva distruzione locale delle cartilagini articolari nonché delle alterazioni delle delicate interazioni tra cartilagine articolare e metabolismo dell'osso subcondrale, fino ai processi di erosione dell'osso subcondrale. Tali processi patologici, fortemente invalidanti per i portatori, prendono il nome di condropatie articolari (articular chondropathy, joint chondropathy) .
Le condropatie articolari sono malattie degenerative progressive delle cartilagini articolari generalmente, anche se non esclusivamente, legate all'invecchiamento dell'individuo e che, anche quando la patogenesi risulta essere di differente natura (traumatica, iatrogena, dismetabolica, ecc) o associata a processo infiammatorio primariamente a carico di altro organo non appartenente al sistema osteo-articolare (come nel caso delle malattie infiammatorie dell'intestino), l'avanzare dell'età contribuisce pesantemente alla progressione della malattia.
Negli ultimi dieci anni la ricerca internazionale ha riservato una elevata attenzione ai meccanismi molecolari che controllano l'equilibrio omeostatico del tessuto cartilagineo articolare; finora i risultati in termini di protezione dei tessuti cartilaginei sono stati molto modesti se non nulli.
Recentemente, una crescente attenzione è stata riservata all'espressione ed alla funzione di un recettore nucleare di grande importanza nel regolare il processo di resintesi e di degradazione delle cartilagini; in particolare è stato dettagliatamente esplorato il significato funzionale del recettore PPAR-gamma (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor gamma) nel garantire l'equilibrio omeostatico del comparto articolare. E' stato in particolare dimostrato come animali da esperimento geneticamente privi di PPAR-gamma sviluppino spontaneamente un intenso processo di degradazione delle cartilagini articolari dovuto a ipocellularità dei condrociti, a fibrogenesi delle cartilagini e a rimodellamento dell'osso subcondrale; in sostanza è ormai confermato che il PPAR-gamma costituisce un regolatore critico dell'omeostasi del tessuto cartilagineo e la sua diminuita attività nelle articolazioni contribuisce sensibilmente ad accelerare lo sviluppo delle alterazioni omeostatiche del tessuto cartilagineo articolare e quindi la sua degradazione non compensata sufficientemente da processi di resintesi.
L'espressione di PPAR-gamma è ridotta in cartilagini articolari di soggetti umani affetti da infiammazioni articolari accompagnate da degradazione delle cartilagini articolari, rispetto a soggetti sani e, nel cane, agonisti sintetici del PPAR-gamma riducono nettamente l'espressione di mediatori infiammatori/catabolici e proteggono dalla degradazione le cartilagini articolari. Per questo si è cercato di testare in clinica in soggetti con degradazione cartilaginea in atto, agonisti sintetici del PPAR-gamma; finora tali molecole, oltre ad effetti collaterali non trascurabili, hanno mostrato effetti non specifici per questo recettore.
Recentemente è stato messo in evidenza dalla letteratura specializzata il ruolo del recettore PPAR-gamma anche sulla protezione tissutale della mucosa colonica e sono state valutate le potenzialità terapeutiche di agonisti dello stesso recettore in corso di malattie infiammatorie croniche del colon (IBD) (morbo di Crohn, Colite ulcerosa) e di Sindrome del Colon Irritabile (IBS).
E' stato poi dimostrato come il recettore PPAR-gamma sia pesantemente coinvolto in patologie sistemiche caratterizzate da processi fibrotici patologici del tessuto connettivo ed in particolare nella Sclerosi Sistemica particolarmente a livello della cute e del polmone.
Infine è stato dimostrato che il recettore PPAR-gamma gioca un ruolo straordinariamente rilevante in numerose patologie dell'occhio, sia a livello delle superfici oculari che a livello retinico.
Adelmidrol è un derivato dell'acido azelaico (dietanolamide dell'acido azelaico) appartenente, per struttura e meccanismo d'azione, alla famiglia delle Aliamidi: molecole, con capostipite la Palmitoiletanolamide (PEA), le cui proprietà, come noto da tempo, transitano principalmente attraverso la sottomodulazione dei mastociti residenti nei diversi distretti tissutali (meccanismo ALIA, Autacoid Locai Injury Antagonism).
Sommario dell'invenzione
Esiste quindi l'esigenza di disporre di un agonista specifico del recettore PPAR-gamma per il trattamento delle patologie mediate da tale meccanismo d'azione e dotato di elevata sicurezza.
Un oggetto della presente invenzione è quindi Adelmidrol per l'uso nel trattamento di patologie caratterizzate da degenerazione delle cartilagini articolari indotta da insufficiente agonismo del recettore PPAR-gamma, come delineato nelle annesse rivendicazioni.
Un altro oggetto della presente invenzione è Adelmidrol per l'uso nel trattamento di patologie infiammatorie del colon sensibili al trattamento con un agonista del recettore PPAR-gamma.
Un ulteriore oggetto della presente invenzione è Adelmidrol per l'uso nel trattamento di Sclerosi Sistemica, con particolare riferimento alla localizzazione di tale patologia nel tessuto connettivo della cute e del polmone, dimostratasi patologia sensibile al trattamento con un agonista del recettore PPAR-gamma .
Ancora un altro oggetto della presente invenzione è Adelmidrol per l'uso nel trattamento di patologie oculari caratterizzate da insufficiente agonismo nei riguardi del recettore PPAR-gamma, sia a livello di superfici oculari che a livello retinico.
Ulteriori caratteristiche e vantaggi dell'invenzione risulteranno dalla descrizione di seguito riportata di esempi preferiti di realizzazione, dati a titolo indicativo e non limitativo.
Breve descrizione delle figure
Figura 1. (A) Immagini ottenute allo stereomicroscopio relative allo stato di erosione della cartilagine di interposizione nel ginocchio destro di ciascun gruppo sperimentale: controllo, MIA, Adelmidrol 150pg/25pL i.a.. L'analisi è stata effettuata dopo 21 giorni dall'induzione della patologia. (B) Effetto del trattamento con adelmidrol 15pg/25pL i.a., sul danno erosivo della cartilagine di interposizione, in seguito all'iniezione di MIA, a fronte del gruppo MIA e del controllo, trattati con il solvente;
Figura 2. Immagine al microscopio che mostrano il danno tissutale nel colon causato da somministrazione di DNBS ed il riparo prodotto dalla somministrazione di Adelmidrol;
Figura 3. Grafico che riporta i risultati di una valutazione visiva del danno tissutale nel colon causato da somministrazione di DNBS ed il riparo prodotto dalla somministrazione di Adelmidrol;
Figura 4. Grafico che riporta i risultati sull'attività di MPO in seguito a trattamento con DNBS o DNBS Adelmidrol;
Figura 5. Grafico che riporta la variazione di peso di animali trattati con bleomicina e Adelmidrol;
Figura 6. Grafico che riporta la differenza tra peso del polmone umido e peso del polmone dopo eliminazione di acqua in animali trattati con bleomicina e Adelmidrol e non trattati;
Figure 7 e 8. Grafici che riportano la distribuzione delle cellule infiammatorie nel BAL in animali trattati con bleomicina e Adelmidrol e non trattati;
Figura 9. Grafico che riporta il dosaggio di TNF-α e ΙΙΝβ in campioni animali trattati con bleomicina e Adelmidrol e non trattati.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
La presente invenzione riguarda Adelmidrol per l'uso nel trattamento di patologie sensibili all'agonismo specifico del recettore PPAR-gamma.
In particolare, la presente invenzione riguarda Adelmidrol per l'uso nel trattamento di condropatie articolari, di patologie infiammatorie del colon, di Sclerosi Sistemica particolarmente a livello della cute, dei vasi e del polmone e di patologie dell'occhio come disordini infiammatori, rigetto di graft corneali, cheratiti infettive, traumatiche o dovute a danni chimici, fenomeni ipossici dovuti a lenti a contatto, aniridia, fibrosi della congiuntiva, sindrome dell'occhio secco, disfunzioni della ghiandola meibomiana (MGD), degenerazione maculare senile (AMD), retinopatia diabetica, patologie associate a neuroinfiammazione/neuro degenerazione del nervo ottico e della retina.
L'invenzione origina dalla sorprendente scoperta che Adelmidrol è in grado di agire efficacemente da agonista specifico del recettore PPAR-gamma. A tale scoperta consegue che Adelmidrol è in grado di determinare azione farmacologica a) nei processi di degradazione delle cartilagini in modelli animali di infiammazione validati; b) nei processi infiammatori cronici del colon in modelli animali validati di infiammazione del colon; c) nei processi fibrotici che sostengono la Sclerosi Sistemica particolarmente a livello della cute e del polmone in modelli animali validati di fibrosi patologica; d) nei processi cronici dell'occhio caratterizzati da neoangiogenesi, da processi fibrotici e da infiammazione.
E' stato visto che, se infiltrato in articolazione o somministrato per via sistemica, l'Adelmidrol dimostra attività terapeutica controllando i fenomeni patologici associati al processo infiammatorio intra-articolare (condroprotezione, effetto antif ibrogenico a livello della cartilagine e dell'osso sub-condrale) . In altri esperimenti è stato visto che l'Adelmidrol determina protezione rilevante in modelli di infiammazione cronica a livello del colon. E' stato dimostrato che l'Adelmidrol è in grado di controllare il processo fibrotico patologico indotto da danneggianti specifici nell'animale da esperimento.
E' infine stato visto che l'Adelmidrol agisce sul recettore PPAR-gamma in maniera specifica, avendo confermato che, anche nell'articolazione, Adelmidrol non è in grado di agire da agonista del PPAR-alfa.
Adelmidrol è la dietanolammide simmetrica dell'acido azelaico di formula:
Adelmidrol è un prodotto che può essere agevolmente ottenuto per condensazione di due moli di etanolammina con una mole di acido azelaico nelle condizioni convenzionali di formazione di legami ammidici.
PARTE SPERIMENTALE
a) Effetto dell'Adelmidrol, somministrato per via sistemica, su infiammazione
E' stato utilizzato il modello sperimentale dell'edema da carragenina nella zampa del ratto.
II modello sperimentale di edema alla zampa da carragenina è stato indotto mediante l'iniezione subplantare di una soluzione di carragenina (contenente 50 μΐ di soluzione salina sterile contenente l'l% di carragenina) nella zampa destra dell'animale (ratto).
A specifici intervalli temporali il volume plantare è stato misurato mediante pletismometro (Ugo Basile, Milano, Italia). L'incremento del volume plantare è stato valutato come differenza tra il valore ottenuto negli specifici intervalli temporali e il volume al basale (tempo 0) misurato immediatamente prima della somministrazione di carragenina.
I ratti (10 animali per gruppo) sono stati suddivisi nei seguenti gruppi sperimentali:
- CAR soluzione fisiologica;
- CAR Adelmidrol (3 mg/kg); l'Adelmidrol è stato somministrato ip al momento dell'iniezione con CAR - CAR Adelmidrol (10 mg/kg) ; l'Adelmidrol è stato somministrato ip al momento dell'iniezione con CAR I risultati ottenuti, espressi in percentuale rispetto all'edema prodotto dalla sola carragenina, sono indicati nella Tab 1 :
0 30
1 hr 2 hr 3 hr 4 hr 5 hr TAB. 1 min . min
Carragenina (CAR) 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0
CAR+ Adelmidrol (3
101,2 86,7 71,9 72,3 69,8 67,2 67,4 mg/kg)
CAR+Adelmidrol (10
102,6 81,6 68,7 63,8 53,6 49,5 49,5 mg/kg)
Il trattamento con 1'Adelmidrol ha determinato una riduzione dell'edema da carragenina con azione dosedipendente.
b) Effetto dell'Adelmidrol somministrato per via intra-articolare su infiammazione, dolore ed erosione delle cartilagini articolari in un modello animale di danno articolare indotta da MIA (Monosodio Iodoacetato)
E' stata effettuata un'analisi microscopica del danno a carico della cartilagine articolare comparando il danno erosivo della cartilagine articolare tra il gruppo degli animali non trattati con MIA, quello trattato con MIA solvente e quello trattato con MIA solvente addizionato di Adelmidrol. In figura 1A sono riportate le immagini più rappresentative di ciascun gruppo, ottenute attraverso lo stereomicroscopio . Nell'immagine corrispondente all'animale danneggiato con MIA è evidente un'erosione cartilaginea estesa, che lascia intravedere anche l'osso subcondrale, a differenza dell'animale controllo la cui articolazione risulta essere in ottime condizioni. Il plateau tibiale di un animale trattato con Adelmidrol 150pg/25pL i.a. mostra netta protezione dall'erosione cartilaginea. A ciascuna immagine è stato attribuito un punteggio da 0 a 4 (0 = normale; 4 = massimo grado di gravità della lesione) che esprime il danno della cartilagine articolare in termini di gravità crescente (Janusz MJ et al. Ostearthritis and Cartilage 2001;9:751-760), secondo quanto descritto da Guingamp e collaboratori (Gulngamp C. et al.Arthritis & Rheumatlsm 1997; Voi 40 No 9:1670-1679) .
Dall'analisi quantitativa (figura 1B) emerge che, in accordo con quanto noto dalla letteratura (Guingamp C et al. 1997 e Janusz MJ et al. 2001, sopra citati), gli animali danneggiati con MIA mostrano un elevato grado di erosione della cartilagine, rispetto agli animali controllo. L'analisi dimostra che 1'Adelmidrol 150pg/25pL i.a. è in grado di rallentare nettamente l'erosione cartilaginea in maniera statisticamente significativa.
La sperimentazione effettuata prova che l'Adelmidrol è in grado di rallentare nettamente l'erosione cartilaginea preservando l'integrità morfologica e funzionale dell' articolazione.
c) Dimostrazione che l'effetto dell'Adelmidrol è dovuto all'agonismo sul recettore PPAR - gamma
Per dimostrare che l'azione protettiva dell'Adelmidrol sul dolore è legata all'agonismo sul recettore peroxisome proliferator-activated receptors gamma (PPAR-gamma), è stato studiato l'effetto dell'antagonista del recettore PPAR-gamma, GW9662, nello stesso modello sperimentale di edema della zampa da carragenina (CAR) nel ratto. Il modello sperimentale di edema alla zampa da carragenina è quello soprariportato. In questo esperimento l'effetto è stato valutato misurando il tempo di permanenza della zampa dell'animale sulla piastra calda, percentualizzando i dati rispetto al controllo trattato con sola carragenina.
I ratti (10 animali per gruppo) sono stati suddivisi nei seguenti gruppi sperimentali:
- CAR soluzione fisiologica;
- CAR GW9662 (1 mg/kg) Adelmidrol ( 0 mg/kg): GW9662 è stato somministrato ip 30 min prima dell'iniezione della CAR e 1'Adelmidrol (ip) al momento dell'iniezione con CAR;
- CAR Adelmidrol (10 mg/kg); l'Adelmidrol è stato somministrato ip al momento dell'iniezione con CAR
I risultati ottenuti, espressi in percentuale
rispetto all'edema prodotto dalla sola carragenina, sono indicati nella TAB 2:
0 30
1 hr 2 hr 3 hr 4 hr 5 hr TAB. 2 min . min
Carragenina (CAR) 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 CAR+GW9662 (1
mg/kg)+Adelmidrol 105,2 96,2 102,4 104,1 111,3 114,1 112,5 (10 mg/kg)
CAR+Adelmidrol (10
107,4 98,5 123,2 134,2 146,8 197,7 175,0 mg/kg ip)
Il pretrattamento con GW9662 ha antagonizzato l'effetto dell'Adelmidrol abolendone sostanzialmente l'azione protettiva.
d) Dimostrazione che l'effetto dell'Adelmidrol non è dovuto ad un eventuale agonismo sul recettore PPAR-alfa Allo scopo di verificare un eventuale coinvolgimento del recettore PPAR-alfa, l'edema da carragenina, con le modalità sopra-descritte, è stato eseguito su topi knock-out per PPAR-alfa (PPAR-a-WT e KO).
I topi PPAR-α WT e KO (10 animali per gruppo) sono stati suddivisi nei seguenti gruppi sperimentali:
- CAR soluzione fisiologica;
- CAR Adelmidrol (10 mg/kg); 1' Adelmidrol è stato somministrato ip al momento dell'iniezione con CAR.
L'assenza del recettore PPAR-α non ha modificato l'azione protettiva dell'Adelmidrol.
I risultati ottenuti, espressi in percentuale rispetto all'edema prodotto dalla sola carragenina, sono indicati nella TAB 3:
0 30
1 hr 2 hr 3 hr 4 hr 5 hr TAB. 3 min . min
Carragenina (CAR)
in topi PPAR-a-WT 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 100,0 e KO
CAR+Adelmidrol (10
mg/kg) ) in topi 102,4 81,9 69,2 63,9 55,6 51,4 50,3 PPAR-a-WT e KO
L'Adelmidrol dimostra attività sull'edema da carragenina anche su topi geneticamente privi di recettore PPAR-alfa; l'effetto dell'Adelmidrol non dipende quindi dal recettore PPAR-alfa.
e) Effetto dell'Adelmidrol somministrato per via orale sul danno tessutale a livello del colon, indotto dalla somministrazione locale di DNBS (acido dinitrobenzensolfonico)
I ratti sono stati anestetizzati con etere etilico in modo da garantire il risveglio dell'animale dopo 4-5 minuti. Il DNBS è stato disciolto in etanolo al 50% in acqua in ragione di 60 mg/ml. Ad ogni animale è stata instillata una quantità di soluzione alcolica di 0,25 mi (contenenti 15 mg di DNBS), utilizzando un catetere intrarettale in silicone della lunghezza di 8 cm in modo tale da raggiungere la fessura splenica.
Durante l'esperimento è stata attentamente controllata l'eventuale espulsione della soluzione dal retto al momento del risveglio dell'animale, tenendone conto nella valutazione finale. La valutazione del danno colonico è stata effettuata prelevando, dopo sacrificio dell'animale, l'intero colon che è stato adeguatamente lavato con soluzione fisiologica e immediatamente esaminato al microscopio.
L'Adelmidrol è stato somministrato per os attraverso cannula gastrica in ragione di 10 mg/kg disciolto in soluzione acquosa contenente il 2% di CMC (carbossimetilcellulosa).
Il danno tissutale colonico è stato quantizzato attraverso l'osservazione al microscopio da parte di due differenti osservatori. La quantizzazione del danno è stata effettuata assegnando punteggio numerico da 0 a 8 secondo lo schema seguente:
0= nessun danno
1= iperemia localizzata senza ulcere
2= ulcere lineari senza un'evidente infiammazione
3= ulcere lineari con infiammazione da una sola parte 4= 2 o più siti maggiori di infiammazione e ulcerazione con estensione superiore a 1 cm
da 5 a 8 = 1 punto è stato aggiunto per ogni centimetro di ulcerazione oltre gli iniziali 2 cm.
I risultati ottenuti sono documentati con le immagini microscopiche di Fig. 2 e riportati nel grafico Fig. 3.
L'Adelmidrol determina un'importante e significativa protezione della mucosa colonica conseguente al meccanismo di azione scoperto (PPAR-gamma) in accordo con la letteratura.
La determinazione dell'attività dell'enzima mieloperossidasi (MPO), considerato un marker molto importante dell'attività dei neutrofili a livello del colon, conferma pienamente l'effetto dell'Adelmidrol sulla mucosa colonica. Il test è stato eseguito con il metodo descritto in letteratura (Morampudi V. et al. Journal of Visualized Experiments- February 2014;84:1-8) sugli animali trattati con DNBS, senza o con trattamento orale con Adelmidrol (10 mg/kg).
I risultati sono riportati nel grafico di Fig. 4. I risultati mostrano chiaramente l'attivazione dei neutrofili in seguito a somministrazione di DNBS e l'effetto antiinfiammatorio sul tessuto colonico dopo somministrazione di Adelmidrol.
f) Effetto dell'Adelmidrol sul danno tessutale a livello del polmone, indotto dalla somministrazione di bleomicina solfato
Animali utilizzati
Topi Maschi CD1 ((CDl(ICR) mice (25-35 g; Harlan Nossan, Italia) sono stati alloggiati in un ambiente controllato provvisti di cibo standard e di acqua.
Induzione del danno polmonare
I topi hanno ricevuto tramite catetere (tubo per tracheotomia) una singola instillazione intratracheale di soluzione fisiologica (0,9%) o salina contenente Bleomicina solfato (0.1 U/mouse) in un volume finale di 100 μΐ, e il liquido è stato immediatamente seguito da 300 μΐ di aria per garantirne la distribuzione anche nelle vie aeree distali.
Lavaggio Broncoalveolare (BAL)
Sette giorni dopo l'induzione della fibrosi, i topi sono stati sacrificati e la trachea è stata immediatamente cannulata con un catetere endovenoso in polietilene (Neo Delta Ven. 2, Delta Med, Viadana, Italia) equipaggiato con un 24-gauge su un 1-ml siringa. I polmoni sono stati lavati una volta con 0,5 mi di D-PBS (GIBCO, UK). Nel 95% dei topi, il volume di ripristino supera 0,4 mi. Il BAL fluido è stato centrifugato a 800 rpm, il surnatante è stato rimosso e il pellet cellulare è stato risospeso in PBS. Il numero di cellule nel BAL è stato ottenuto contando su un emocitometro in presenza di Trypan Blu. Le Cytospin sono state preparate dalle cellule risospese in PBS. I vetrini sono stati asciugati ad aria secca e sono stati poi colorati con Diff-Quick Set Stain (Diff-Quick, Baxter Scientific, Miami, FL). Mediante microscopia ottica, un totale di 400 cellule è stato esaminato da ciascun campione in campi scelti casualmente.
Misurazione dell'edema polmonare
Il peso dei polmoni umidi è stato calcolato dopo 28 giorni dall'iniezione di Bleomicina mediante accurata escissione del polmone dai tessuti adiacenti. I polmoni sono stati esposti per 48 ore a 180 °C e successivamente è stato valutato il peso secco. Il contenuto di acqua polmonare è stato calcolato quale rapporto tra peso umido e peso secco.
Saggio per l'attività Mieloperossidasica
L'attività mieloperossidasica (MPO), un indicatore di accumulo di leucociti polimorfonucleati (PMN), è stata determinata come precedentemente descritto in omogenati polmonari (Mullane KM et al. J of Pharmacological Methods 1985; 14:157-167). Il tasso di variazione in assorbanza è stato misurato spettrofotometricamente a 650 nm. L'attività MPO è stata definita come la quantità di enzima che degrada 1 pmole di perossido/min a 37 °C ed è stata espressa in milliunità per grammo di tessuto bagnato.
Osservazioni
Tutte le procedure relative al trattamento degli animali, sono state eseguite secondo le linee guida approvate dal Comitato Istituzionale (IACUC) seguendo le linee guida della Associazione per la Valutazione e l'Accreditamento e la Cura degli Animali da Laboratorio (AAALAC ). Al momento del monitoraggio, gli animali sono stati controllati per eventuali effetti avversi prodotti dal danno polmonare. E' stata effettuata una valutazione sul consumo di acqua e cibo e conseguentemente del peso corporeo (analizzato giornalmente pesando gli animali) (Mullane KM et al, 1985, sopra citato).
Risultati:
a) Variazione di peso degli animali
Gli animali sia del gruppo trattato con blendomicina (BLM)+ veicolo inerte che di quello trattato con BLM e Adelmidrol in veicolo inerte, sono stati pesati ed è stata calcolata la variazione di peso al 3° e all'8° giorno dall'inizio del trattamento con BLM. I risultati sono riportati nel grafico di figura 5.
Gli animali trattati con BLM e Adelmidrol aumentano di peso in maniera significativa mentre quelli trattati con BLM e solo veicolo inerte mostrano perdite di peso notevolissime
b) Rapporto peso umido/peso secco del polmone
Allo scopo di valutare il grado di edema polmonare presente, al termine della sperimentazione, anche in animali non trattati, è stato effettuato il confronto tra peso del polmone umido e peso del polmone dopo eliminazione di acqua. I risultati sono riportati nel grafico di figura 6.
La differenza di peso del polmone tra organo fresco ed organo essiccato negli animali trattati con BLM e Adelmidrol risulta notevolmente inferiore a quella degli animali trattati con BLM e solo veicolo inerte; 1'Adelmidrol non modifica la differenza di peso del polmone tra organo fresco e organo essiccato negli animali non trattati con BLM.
c) Variazione di cellule infiammatorie nel liquido di lavaggio bronco-alveolare (BAL)
Il lavaggio bronco-alveolare (BAL)viene effettuato per valutare la quantità e la natura delle cellule infiammatorie richiamate nel polmone a seguito del trattamento di BLM. I risultati ottenuti sono riportati nei grafici delle figure 7 e 8.
La somministrazione di BLM determina un aumento molto importante di cellule infiammatorie nel polmone ed in particolare di macrofagi, di neutrofili ed in misura minore di linfociti, mentre la conta degli eosinofili rimane invariata. Il trattamento con Adelmidrol riduce in maniera molto significativa la conta dei macrofagi, dei neutrofili e dei linfociti.
d) Dosaggio delle citochine infiammatorie TNF-g e
ILI3
TNF-α e IL13 vengono considerati marker biochimici di infiammazione e di fibrosi anche a livello polmonare. I risultati ottenuti sono riportati nel grafico di figura 9.
In animali trattati con BLM rispetto ad animali non trattati con BLM si ritrovano a livello del polmone incrementi significativi sia di TNF-α che di ILI3.
L'Adelmidrol riduce notevolmente i livelli di ambedue le citochine infiammatorie
E' quindi evidente che Adelmidrol può essere impiegato nel trattamento delle patologie dell'uomo o dell'animale che sono sensibili all'agonismo del recettore PPAR-gamma, in particolare le seguenti patologie:
• Condropatie articolari di natura meccanica, tossica, jatrogena, degenerativa, o associate a fenomeni infiammatori primariamente a carico di organi e tessuti non appartenenti al sistema osteo-articolare;
• Fibrogenesi e degenerazione a livello delle cartilagini articolari e dell'osso subcondrale;
· Osteocondropatia delle articolazioni nel cane e nel gatto;
• patologie infiammatorie croniche dell'intestino (IBD) quali morbo di Crohn e Colite ulcerosa, Sindrome del Colon Irritabile (IBS), nell'uomo, nel cane e nel gatto;
• Acne vulgaris; Insufficiente produzione e secrezione di corpi lamellari della cute con conseguente alterazione della barriera cutanea; Nevi melanocitici; Melanoma primario; metastasi di Melanoma; Tumori vascolari come il Sarcoma di Kaposi e 1'Angiosarcoma;
• Sclerosi Sistemica a livello della cute e degli organi interni (particolarmente, anche se non esclusivamente, del polmone), caratterizzata da fibrosi tissutale e da disfunzione endoteliale;
• processi cronici dell'occhio caratterizzati da neoangiogenesi, da processi fibrotici e da infiammazione, in particolare disordini infiammatori, rigetto di graft corneali, cheratiti infettive, traumatiche o dovute a danni chimici, fenomeni ipossici dovuti a lenti a contatto, aniridia, fibrosi della congiuntiva, sindrome dell'occhio secco, disfunzioni della ghiandola meibomiana (MGD), degenerazione maculare senile (AMD), retinopatia diabetica, patologie associate a neuroinfiammazione/neurodegenerazione del nervo ottico e della retina.
Adelmidrol può essere formulato per una somministrazione orale, buccale, inalatoria, parenterale, intravitreale, trans-cutanea, topica corneale, rettale o transdermica.
Per la somministrazione orale, le composizioni farmaceutiche si possono trovare, per esempio, sotto forma di compresse o capsule preparate nel modo convenzionale con gli eccipienti farmaceuticamente accettabili quali agenti leganti (ad esempio amido di mais pregelatinizzato, polivinilpirrolidone o metilcellulosa idrossipropil); agenti di riempimento (ad esempio lattosio, cellulosa microcristallina o idrogeno fosfato di calcio); lubrificanti (ad esempio stearato di magnesio, talco o silice); disintegranti (ad esempio amido di patata o glicolato amido di sodio); o agenti inibenti (ad esempio lauril-solfato di sodio). Le compresse possono essere ricoperte con i metodi ben noti nell'arte. Le preparazioni liquide per la somministrazione orale possono presentarsi, per esempio, sotto forma di soluzioni, sciroppi o sospensioni oppure si possono presentare come prodotti liofilizzati da ricostituire, prima dell'uso, con acqua o altri opportuni veicoli. Tali preparazioni liquide possono essere preparate attraverso i metodi convenzionali con gli additivi farmaceuticamente accettabili quali agenti di sospensione (ad esempio sciroppo di sorbitolo, derivati della cellulosa o grassi idrogenati commestibili); agenti emulsionanti (ad esempio lecitina o acacia); veicoli non acquosi (ad esempio olio di mandorle, esteri oleosi, alcool etilico o oli vegetali frazionati); e conservanti (ad esempio metil- o propilp-idrossibenzoati o acido sorbico). La preparazione può anche opportunamente contenere aromi, coloranti e agenti dolcificanti .
Le preparazioni per la somministrazione orale possono essere formulate in modo opportuno per permettere il rilascio controllato del principio attivo.
Per la somministrazione buccale, le composizioni possono trovarsi sotto forma di compresse o pastiglie formulate nel modo convenzionale, adatte ad un assorbimento a livello della mucosa buccale. Formulazioni buccali tipiche sono le compresse per somministrazione sub-linguale.
Per somministrazione inalatoria Adelmidrol può essere formulato come soluzione acquosa adatta alla formazione di aerosol in adatta apparecchiatura o in forma di polvere ultrafine (preferibilmente micronizzata o ultra-micronizzata, o co-micronizzata con adatti eccipienti) adatta all'uso inalatorio
Per somministrazione su superfici esterne dell'occhio Adelmidrol può essere formulato come collirio preferibilmente in soluzione acquosa tamponata e resa iso-osmotica, o come pomata oftalmica formulata su veicolo oleoso o sistema acquoso addensato, tamponato e isotonico; può essere inoltre formulato come inserto oftalmico realizzato su dischetto di gelatina glicerizzata o su altra adatta matrice. Può essere inoltre formulato come bagno oculare in soluzione acquosa tamponata e isotonica.
Adelmidrol può essere formulato per una somministrazione parenterale mediante iniezione anche adatta all'uso intra-vitreale. Le formulazioni per le iniezioni possono essere presentate in forma di un'unica dose, ad esempio in fiale, con un conservante aggiunto. Le composizioni possono presentarsi sotto tale forma come sospensioni, soluzioni o emulsioni in veicoli oleosi o acquosi e possono contenere agenti del formulario quali agenti di sospensione, stabilizzanti e/o disperdenti. In alternativa, il principio attivo si può trovare sotto forma di polvere per essere ricostituito, prima dell'uso, con un opportuno veicolo, ad esempio con acqua sterile.
Secondo la presente invenzione, Adelmidrol può anche essere formulato secondo composizioni rettali quali supposte o clistere da ritenzione, ad esempio contenenti i componenti base delle comuni supposte come burro di cacao o altri gliceridi.
In aggiunta alle composizioni descritte precedentemente, Adelmidrol può anche essere formulato come preparazione di deposito. Tali formulazioni a lunga azione possono essere somministrate per impianto (ad esempio in modo sottocutaneo, transcutaneo o intramuscolare) o per iniezione intramuscolare. Quindi, per esempio, Adelmidrol può essere formulato con appropriati materiali polimerici o idrofobici (per esempio sotto forma di un'emulsione in un olio adatto) o resine a scambio ionico o come derivati minimamente solubili.
Secondo la presente invenzione la dose di Adelmidrol proposta per la somministrazione ad un uomo (con peso corporeo di circa 70 Kg) va da 1 mg a 7 g oppure da 10 mg a 700 mg del principio attivo per unità di dose. L'unità di dose può essere somministrata, per esempio, da 1 a 4 volte al giorno. La dose dipenderà dalla via prescelta per la somministrazione. Si dovrà considerare che potrebbe essere necessario fare continue variazioni del dosaggio a seconda dell'età e del peso del paziente ad anche della gravità della condizione clinica da trattare. L'esatta dose e la via di somministrazione sarà infine a discrezione del medico curante o del veterinario .
Le formulazioni secondo l'invenzione possono essere preparate secondo metodiche convenzionali, quali quelle descritte in Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Pub. Co., N.Y., USA, 17th edition, 1985.
L'invenzione sarà ora ulteriormente descritta per mezzo dei seguenti esempi di formulazioni.
Esempi di formulazione:
Esempio 1 - Siringhe precaricate con soluzione sterile per infiltrazione intra-articolare
Una siringa pre-caricata da 2 mi contiene:
- Adelmidrol 50 mg
- Solvente iso-osmotico tamponato a pH 7,0 q.b. a 2 mi.
Esempio 2 - Fiala sterile per infiltrazione in piccole articolazioni mobili
Un flaconcino da 1 mi contiene:
- Adelmidrol 20 mg
- Solvente iso-osmotico tamponato a pH 7,0 q.b. a 1 mi.
Esempio 3 - Flaconcino sterile per infiltrazione intra-articolare
Un flaconcino da 5 mi contiene:
- Adelmidrol 40 mg
- Acido Jaluronico sale sodico 20 mg
- Solvente iso-osmotico tamponato a pH 7,0 q.b. a 5 mi.
Esempio 4 - Sciroppo per uso orale
Un flacone da 100 mi contiene:
- Adelmidrol 4000 mg
- Carbossimetilcellulosa 3000 mg
- Noveon AA1 150 mg
- Dolcificante 10 mg
- Acqua distillata q.b. a 100 mi.
E sempio 5 - qranuli per uso veterinario
100 q di qranuli contenqono:
- Adelmidrol 6000 mq
- Sorbitolo polvere 400 mq
- Saccarosio Palmitato 20 mq
- Appetizzante per animali mq 30.
E sempio 6 - compresse per uso orale per uso umano o veterinario
Una compressa contiene:
- Adelmidrol 300 mq
- Cellulosa microcristallina 100 mq
- Croscaramellose sodico 70 mq
- Polivinilpirrolidone 10 mq
- Maqnesio Stearato 4 mq.
E sempio 7 - capsule di qelatina ripida per uso orale per uso umano o veterinario
Una capsula contiene:
- Adelmidrol 400 mq.
E sempio 8 - capsule di qelatina molle
Una capsula contiene:
- Adelmidrol 300 mq
- Olio veqetale 200 mq
- Lecitina di soja 50 mq.
Esempio 9 - Soluzione densa per uso rettale
Un microclisma da 10 mi contiene:
- Adelmidrol 300 mg
- Resveratrolo 100 mg
- Transcutol q.b. a 10 mi.
Esempio 10 - Soluzione iniettabile sterile e apirogena
Una fiala da 2 mi contiene:
- Adelmidrol 200 mg
- Tampone fosfato pH 7,0 q.b. a 2 mi.
Esempio 11 - Crema per applicazione locale esterna su articolazioni
100 g di crema contengono:
- Adelmidrol mg 2000
- PEG5 steroli vegetali g 4,5
- Acido stearico g 3,0
- Alcol cetostearilico g 3,0
- Gliceril monostearato g 1,5
- Carbopol 940 g 0,40
- Alcol 2,4- diclorobenzilico g 0,15
- Bronopol g 0,05
- Acqua q.b a g 100,00.
Esempio 12 - Polvere per inalazione
1,0 g di polvere per inalazione contiene:
Adelmidrol micronizzato (dimensione particellare ÷ 8 micron) g 0,60
Lattosio ultrafine g 0,40.
Esemp io 13 Soluzione per aerosol
1,0 mi di soluzione per aerosol contiene:
-Adelmidrol g 0,40 -Polisorbato 80 g 0,10
-Acqua distillata q.b. a mi 1,00.
Esemp io 14 Soluzione per collirio
10 mi di soluzione per collirio contiene:
- Adelmidrol g 0,20
- Acido Jaluronico sale sodico g 0,010
- Na2HP04 g 0,0096
- NaH2P04 g 0,00284
- Sodio Cloruro g 0,070
- Acqua distillata q.b.a mi 10,00.
Esemp io 15 - Soluzione per collirio
10 mi di soluzione per collirio contiene:
- Adelmidrol g 0,15
- PEA ultra micronizzata g 0,0030
- Acido Jaluronico sale sodico g 0,010
- Na2HP04 g 0,0096
- NaH2P04 g 0,00284
- Sodio Cloruro g 0,070
- Acqua distillata q.b.a mi 10,00.
Esempio 16 - Unguento oftalmico
10 g di unguento oftalmico contengono: Adelmidrol g 0,10 Paraffina liquida g 1,00 Vasellina bianca g 8,90.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Adelmidrol per l'uso nel trattamento nell'uomo o nell'animale di patologie sensibili all'agonismo specifico del recettore PPAR-gamma, in cui dette patologie sono patologie caratterizzate da fibrosi abnorme del tessuto connettivo particolarmento a livello della cute, dei vasi o del polmone.
- 2. Adelmidrol per l'uso secondo la rivendicazione 1, in cui dette patologie sono: Acne vulgaris; Insufficiente produzione e secrezione di corpi lamellari della cute con conseguente alterazione della barriera cutanea; Nevi melanocitici; Melanoma primario; metastasi di Melanoma; Tumori vascolari come il Sarcoma di Kaposi e 1'Angiosarcoma; Sclerosi Sistemica (SSc) particolarmente a livello della cute, dei vasi e del polmone.
- 3. Adelmidrol per l'uso secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 2, in cui 1'adelmidrol è contenuto in una formulazione per una somministrazione orale, buccale, inalatoria, parenterale, trans-cutanea, rettale o transdermica.
- 4. Adelmidrol per l'uso secondo la rivendicazione 3, in cui Adelmidrol è contenuto in dette formulazioni in un dosaggio da 1 mg a 7 g oppure da 10 mg a 400 mg del principio attivo per unità di dose.
- 5. Adelmidrol per l'uso secondo la rivendicazione 3 o 4, in cui l'Adelmidrol è assod ato ad acido jaluronico sale sodico e/o a Palmitoiletanolamide, preferibilmente nella forma micronizzata o ultramicronizzata .
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