ITRM20090119A1 - Composizioni oftalmiche a base di acidi grassi polinsaturi omega-3 e omega-6. - Google Patents

Description

COMPOSIZIONI OFTALMICHE A BASE DI ACIDI GRASSI

POLINSATURI OMEGA-3 E OMEGA-6

La presente invenzione riguarda composizioni oftalmiche a base di acidi grassi polinsaturi omega-3 e omega-6. Pi? in particolare, l?invenzione concerne preparati topici per la prevenzione e il trattamento di patologie oculari, in particolare le cheratocongiuntiviti infiammatorie e la sindrome dell?occhio secco, contenenti come principi attivi acidi grassi polinsaturi, in particolare omega-3 e/o omega-6, formulati in maniera stabile in idrogel. Le composizioni proposte sono particolarmente indicate per l?uso come lacrime artificiali.

Come ? noto, il film lacrimale preoculare ? una complessa struttura liquida che ricopre la superficie esposta del globo oculare, oltre che la congiuntiva bulbare e quella palpebrale. Tale struttura risulta dalla cooperazione di uno strato solido, formato dal complesso di epitelio corneale e glicocalice (il rivestimento glicoproteico delle cellule epiteliali, costituito dalle loro secrezioni), con uno strato liquido, che costituisce il film lacrimale pi? propriamente detto. Lo strato solido ha la funzione di consentire l?adesione della parte fluida del film lacrimale alla superficie oculare, mentre lo strato liquido ? formato a sua volta da tre strati sovrapposti, di diversa costituzione: lo strato mucoso, lo strato acquoso e quello lipidico.

Lo strato interno mucoso del film lacrimale fluido ? costituito da una miscela di glicoproteine idratate (mucina), viscoelastiche, che aderiscono allo strato solido citato, formando una superficie idrofila. Lo strato acquoso ? la porzione intermedia del film lacrimale, che si distribuisce su detta superficie idrofila ed ? composta essenzialmente da acqua, sali inorganici ed organici, zuccheri, proteine, enzimi ed altri biopolimeri di struttura complessa (quali le stesse mucine). Le sostanze disciolte in questo strato esplicano funzioni strutturali, osmotiche, tamponanti, nutritive e di difesa del film lacrimale nei confronti dei tessuti della superficie oculare. Il sottile strato lipidico esterno ? formato da cere, acidi grassi ed esteri del colesterolo, ed ha la funzione di stabilizzare il film lacrimale, controllandone la perdita d?acqua dovuta all?evaporazione.

La struttura a tre strati descritta costituisce un complesso sistema fisiologico, le cui funzioni principali sono quelle di proteggere la superficie dell?occhio, di mantenere l?idratazione, la lubrificazione e la pulizia della superficie corneale e di cooperare nel produrre una visione corretta. Il perfetto equilibrio ed il continuo rinnovamento del film lacrimale sono condizioni necessarie perch? esso possa assolvere a tali funzioni. In particolare, si deve avere una costante ma non eccessiva evaporazione di acqua dalla superficie oculare, tale da mantenerne l?osmolarit? attorno al valore fisiologico, ed il film lacrimale deve essere continuamente ridistribuito sulla superficie corneale per effetto degli ammiccamenti.

In conseguenza di anomalie o squilibri di uno o pi? degli strati descritti pu? manifestarsi la patologia nota come sindrome dell?occhio secco o dry eye, un disturbo cronico che colpisce maggiormente le donne in et? avanzata. Si tratta di una patologia multifattoriale caratterizzata da modificazioni della composizione quali-quantitativa del film lacrimale, che determina sensazione di corpo estraneo, sintomi di irritazione (discomfort), disturbi della visione e instabilit? del film lacrimale, con potenziale danno della superficie oculare, ed ? accompagnata da iperosmolarit? del film lacrimale. In effetti, nei pazienti affetti da tale patologia si verifica una iperevaporazione del liquido lacrimale ed un ridotto turn-over, con conseguente aumento dell?osmolarit? del film, che raggiunge i 330-340 mOsm/l, contro un valore normale di circa 300 mOsm/l. ? anche noto che la sindrome da occhio secco tende ad essere accompagnata da fenomeni infiammatori, che si estendono dalla superficie oculare alla ghiandola lacrimale e a quelle di Meibomio.

La sindrome dell?occhio secco ha in generale un notevole impatto sulla qualit? della vita dei pazienti affetti ed importanti costi sociali, a causa della cronicit? dei sintomi, della riduzione delle capacit? visive al lavoro e nelle attivit? quotidiane (lettura, televisione, guida di autoveicoli), della necessit? di ricorrere a continue visite dall?oculista e ad un uso continuo di terapie. Considerato poi il progressivo aumento dell?et? media, tale e malattia avr? in futuro un ruolo ancora pi? importante.

Le terapie per la sindrome dell?occhio secco sono principalmente focalizzate a ripristinare il film lacrimale, oltre che con l?uso di inserti oculari a lenta dissoluzione da inserire nel sacco congiuntivale, anche e soprattutto con preparati oftalmici liquidi, noti genericamente come ?lacrime artificiali?, da instillare in gocce allo scopo di sostituire o integrare la produzione lacrimale naturale. Nel caso pi? semplice tali preparati hanno unicamente un?azione umidificante, essendo costituiti da soluzioni saline fisiologiche, neutre e isotoniche con il fluido lacrimale, a base di solo cloruro di sodio o di miscele bilanciate di vari elettroliti. In altri casi, per superare l?inconveniente della ridotta ritenzione nel sacco congiuntivale, lubrificare i tessuti e prevenire con maggiore efficacia la formazione di aree secche nell?epitelio corneale, vengono aggiunti alla formulazione di sostituto lacrimale componenti ad elevato peso molecolare con funzioni di agenti viscosizzanti. Tali componenti sono normalmente polimeri idrosolubili, di origine sintetica, semisintetica o naturale, molti dei quali, come l?acido ialuronico e i derivati della cellulosa, hanno raggiunto ampia diffusione per l?uso citato.

? da notare che nel caso di alterazioni o insufficienza dello strato lipidico esterno del film lacrimale, la continua esposizione del film all?ambiente esterno pu? causare evaporazione della componente acquosa, esposizione della superficie oculare ad agenti infettivi e conseguentemente infiammazione della superficie oculare stessa. Questi meccanismi sono alla base dei sintomi e dei segni clinici della sindrome dell?occhio secco, ma si possono verificare anche in soggetti normali esposti ad ambienti con bassa umidit? e flusso dell?aria.

A causa della componente infiammatoria generalmente presente nel dry eye, composti come gli acidi grassi polinsaturi, in particolare di tipo omega-3 e omega-6, rivestono un notevole interesse per la loro possibile inclusione in formulazioni di sostituti lacrimali. Come ? noto, gli acidi grassi polinsaturi o PUFA sono composti carbossilici a catena alifatica con due o pi? doppi legami lungo la catena, che vengono caratterizzati dalla posizione del primo doppio legame contato a partire dall?atomo di carbonio terminale della catena (posizione ?). Tra gli acidi grassi polinsaturi, gli omega-3 (o PUFA n-3) e gli omega-6 (o PUFA n-6) costituiscono una categoria di acidi grassi essenziali, indispensabili per un corretto funzionamento dell?or ganismo. Esempi di acidi grassi omega-3 comprendono l?acido ?linolenico (C18:3, n-3; ALA), l?acido eicosapentaenoico (C20:5 n-3; EPA) e l?acido docosaesaenoico (C22:6, n-3; DHA); esempi di acidi grassi omega-6 comprendono l?acido linoleico (C18:2, n-6; LA) e l?acido ?-linolenico (C18:3, n-6; GLA).

acido ?-linolenico

C COOO HR Omega-3

acido linoleico

COOR H Omega-6

? riportato in letteratura (N.L.J. Verbey, N.J. van Haeringen , P.T.V. M. de Jong. Current Eye Research, 1988, 7(6) 549-556) che il trattamento topico della superficie oculare con acidi grassi insaturi di tipo omega 3 e omega 6 ? efficace nell?inibire svariati processi come l?infiltrazione dei leucociti, la neovascolarizzazione e l?edema corneale, tutte espressioni del fenomeno infiammatorio. Gli acidi grassi che hanno dimostrato di essere i pi? attivi sono l?acido eicoesapentaenoico (EPA, omega-3), e l?acido ?-linolenico (GLA, omega-6). Il meccanismo d?azione di questi acidi ? legato a quello dell?acido arachidonico nella cascata infiammatoria, infatti essi competono con l?acido arachidonico inibendo la formazione di prostaglandine PGE1 e leucotrieni proinfiammatori.

Supplementi nutraceutici a base di acidi grassi polinsaturi, ricchi in acidi grassi omega-3 ricavati dagli oli di pesce (in particolare, salmone, aringa) e in acidi grassi omega-6, di origine per lo pi? vegetale (ribes nero, borragine) sono ampiamente diffusi per la loro attivit? benefica sul sistema cardiovascolare, immunitario e nervoso e anche, in modo specifico, per l?uso come coadiuvanti nel trattamento del dry eye. In effetti, lavori recenti dimostrano una significativa azione terapeutica, nella sindrome da occhio secco, sia dell?EPA che del GLA (Aragona, P., et. al., Systemic omega-6 essential fatty acid treatment and PGE1 tear content in Sjogren?s syndrome patients. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 2005.46(12): 4474-9; Barabino, S., et. al., Systemic linoleic and gamma-linolenic acid therapy in dry eye syndrome with an inflammatory component. Cornea, 2003. 22(2): 97-101; Creuzot-Gracher, C., et. al., Improvement of dry eye symptoms with polyunsaturated fatty acids. J. Fr. Ophthalmol., 200629(8): 868-73). ? da notare che si tratta, anche per le indicazioni oftalmiche, di prodotti per assunzione orale.

Sebbene siano passati circa vent?anni dalla dimostrazione che l?uso topico degli omega-3 e degli omega-6 produce miglioramenti nelle sindromi della superficie oculare, non sono tuttora disponibili in commercio colliri contenenti i suddetti acidi grassi. ? evidente che ci? comporterebbe notevoli vantaggi per la terapia del dry eye, se non altro per la maggiore tollerabilit? di un prodotto topico oftalmico rispetto ad uno la cui assunzione coinvolge l?apparato gastrointestinale. Tale lacuna ? da attribuire alla difficolt? presentata dalla formulazione di acidi grassi del tipo dell?EPA e del GLA, soprattutto per la loro scarsa solubilit? in acqua e la scarsa stabilit? chimica di questi principi attivi.

Pertanto, gli acidi grassi polinsaturi, molecole altamente lipofile e scarsamente idrosolubili, rappresentano attualmente una sfida per i ricercatori che progettano preparati oftalmici acquosi per uso topico.

Le emulsioni lipidiche, usate gi? da tempo per applicazioni parenterali, sono state oggetto di studio per formulare diversi principi attivi lipofili e migliorarne la biodisponibilit? oculare (T.F. Vandamme, Microemulsions as ocular drug delivery systems: recent developements and future challenges, Prog. Retin. Eye Res.21 (2002) 15-34; S. Tamilvanan, R.N. et. al., Emulsion-based delivery systems for enanched drug absorption, Pharm. Tech. 131 (2002) 156-161). Come noto, le emulsioni sono sistemi dispersi formati da due fasi liquide immiscibili, preparati attraverso agitazione meccanica. Data la differenza di interazione attrattiva tra le diverse molecole delle due fasi liquide si viene a creare una tensione interfacciale in ogni punto dove i due liquidi sono in contatto, e a causa di tale tensione le due fasi liquide tendono a separarsi, per minimizzare la superficie di contatto. La tensione interfacciale pu? essere ridotta significativamente aggiungendo molecole anfifiliche o tensioattivi solubili in almeno una delle due fasi che costituiscono l?emulsione. Pertanto, l?aggiunta di un opportuno tensioattivo pu? evitare la separazione tra fase oleosa e fase acquosa, o quanto meno rallentarne l?evoluzione.

Emulsioni lipidiche per l?uso come preparati medicinali, in particolare composizioni farmaceutiche costituite da emulsioni del tipo olio in acqua per l?uso come veicolo di principi attivi lipofili, sono descritte nel documento EP 0391369 (a nome Yissum Resarch Development Company of the Hebrew University of Jerusalem, inventori B. Simon e L. Menashe). Tali composizioni comprendono un veicolo oleoso costituito da trigliceridi a catena media (MCT, medium chain triglycerides), facoltativamente combinato con un olio vegetale, come ad esempio l?olio di soia, assieme a fosfolipidi (ad esempio le lecitine, o i fosfolipidi di soia) e a tensioattivi, in particolare tensioattivi non-ionici (come ad esempio il polisorbato 80 o Tween 80) e tensioattivi ionici (in particolare acido colico e deossicolico).

Le composizioni descritte nel documento citato sono riportate come formulazioni in emulsione ad elevata stabilit?, e vengono proposte per la somministrazione orale, parenterale e anche topica oftalmica di principi attivi lipofili. Tra questi sono riportati negli esempi l?amfotericina B e il miconazolo base.

Nell?ambito delle ricerche condotte dalla Richiedente con l?obiettivo di mettere a punto un prodotto oftalmico in collirio a base di acidi grassi polinsaturi, ? stata esplorata la possibilit? di preparare una formulazione contenente come principi attivi acido eicoesapentaenoico (EPA) e acido ?-linolenico (GLA) utilizzando il modello di emulsione lipidica del brevetto EP 0391369. I risultati di tale sperimentazione, riportata in sintesi pi? avanti (Esempio di confronto 1), hanno mostrato che l?emulsione a base di acidi grassi omega-3 e omega-6 ottenuta per questa via ? piuttosto instabile dal punto di vista fisico, in quanto tende ad evolvere verso la separazione di fase, ma soprattutto ? instabile dal punto di vista chimico, in quanto il titolo dei due principi attivi si riduce in maniera notevole gi? dopo il primo mese di conservazione in ambiente refrigerato (alla temperatura di 4?C), verosimilmente per effetto dell?ossidazione.

Poich? i principali prodotti di degradazione responsabili della diminuzione del titolo in EPA e in GLA nella sperimentazione condotta erano prodotti di ossidazione, si ? anche provato a preparare tale emulsione in atmosfera di azoto, facendo gorgogliare azoto durante la fase di emulsificazione, ed in presenza di antiossidanti (come la vitamina E e il Trolox, un derivato idrosolubile della stessa). Anche in questo caso, tuttavia, l?emulsione si ? mostrata chimicamente instabile, e dopo un mese di conservazione a temperatura ambiente il titolo in EPA e in GLA era sceso a valori inaccettabili (Esempio di confronto 2). Dai risultati sperimentali ottenuti emerge l?impossibilit? della conservazione del collirio in studio per i tempi richiesti ad un prodotto farmaceutico, sia in condizioni di temperatura ambiente che refrigerate.

Pi? recentemente, la domanda di brevetto internazionale pubbl.

No. WO 2006/007510 (a nome Scheppens Eye Research e Johnson & Johnson Vision Care, Inc., inventori R. Dana et al.) ha descritto composizioni oftalmiche topiche basate sugli acidi grassi omega-6 e omega-3 come principi attivi, partendo dalla riconosciuta efficacia antinfiammatoria di tali agenti e dalla constatazione che la somministrazione orale degli stessi, praticata da tempo, pu? non essere tollerata o desiderata.

Nelle preparazioni esemplificate in tale documento gli omega 3 e 6 sono direttamente emulsionati con adatti tensioattivi, come ad esempio gli esteri di acidi grassi e sorbitano polietossilati (cio?, i polisorbati, come il ?Tween?), e i metilglucosidi polietossilati (come il ?Glucam?). In modo specifico, nel processo di preparazione descritto un primo tensioattivo viene aggiunto ad una soluzione salina tamponata e la miscela viene tenuta sotto agitazione, a temperatura ambiente, per un tempo sufficiente ad ottenere una soluzione limpida; quindi viene aggiunto un secondo tensioattivo e successivamente, dopo un ulteriore periodo di mescolamento, viene aggiunto molto lentamente l?acido grasso (o gli acidi grassi, nel caso siano pi? d?uno). Infine, viene aggiunta una goccia di vitamina E (con funzione di antiossidante) e l?emulsione viene tenuta sotto agitazione ancora per alcune ore.

Lo stesso gruppo di ricerca ha recentemente pubblicato (S. Rashid et al., Topical Omega-3 and Omega-6 Fatty Acids for Treatment of Dry Eye, Arch. Ophthalmol. 126(2) (2008) 219-225) i risultati di uno studio clinico sull?efficacia dell?applicazione topica di preparati a base di acido ?linolenico (ALA) e acido linolenico (LA) per il trattamento del dry eye, in cui le formulazioni testate venivano ottenute emulsionando i principi attivi con Tween-80 (2,6%) e Glucam E-20 (2,6%) in una soluzione acquosa, come riportato nel documento brevettuale citato.

Nulla ? riportato invece, n? nella pubblicazione brevettuale No. WO 2006/ 007510 n? nell?articolo scientifico collegato, sulla stabilit? fisica degli acidi grassi polinsaturi di tale preparazione oftalmica, n? tanto meno sulla loro stabilit? chimica. ? tuttavia risultato da una sperimentazione condotta dalla Richiedente, riportata in sintesi pi? avanti (Esempio di confronto 3), che formulazioni a base di EPA e GLA ottenute in emulsione secondo gli insegnamenti di tale documento comportano problemi di ossidazione analoghi a quelli gi? osservati con le formulazioni in emulsione fosfolipidica descritte in precedenza.

La precaria stabilit? fisica delle emulsioni, raggiunta solo con l?utilizzo di notevoli quantit? di tensioattivo (tossico per la superficie corneale) e, soprattutto, l?instabilit? chimica degli acidi grassi polinsaturi di interesse rendono necessaria la messa a punto di nuovi sistemi farmaceutici alternativi a quelli descritti con riferimento alla tecnica anteriore.

Nell?ambito degli studi condotti in relazione alla presente invenzione, si ? considerato che gli idrogeli acquosi formati da polimeri idrofili sono in grado di intrappolare e sospendere principi attivi fortemente idrofobi senza dover ricorrere alla tecnologia delle emulsioni. ? stato pertanto trovato, secondo l?invenzione, che ? possibile inglobare acidi grassi polinsaturi del tipo degli omega-3 e degli omega-6, o loro adatti derivati, nella struttura del reticolo tridimensionale di un idrogel, ottenendo preparati stabili alla conservazione, sia in condizioni refrigerate che a temperatura ambiente, e facilmente somministrabili in forma di collirio.

Attualmente sono presenti in commercio diversi farmaci formulati in gel per applicazioni topiche oculari, come ad esempio il Timoptol XE (Merck Sharp & Dohme), a base di timololo maleato, con un sistema gelificante contenente gomma gellan, e il Nyogel (Novartis), anch?esso base di timololo maleato, veicolato in gel con alcool polivinilico (PVA) e Carbomer 974 (appartenente alla famiglia di polimeri carbossivinilici noti anche come ?Carbopol?). Tuttavia, fino ad oggi tali sistemi sono stati utilizzati con l?unico scopo di migliorare la biodisponibilit? oculare di principi attivi idrofili, come appunto il timololo maleato, cos? da ottenere sistemi a rilascio protratto attraverso cui poter ridurre il numero delle applicazioni quotidiane del farmaco, e non per migliorare la stabilit? di principi attivi lipofili.

Il preparato oftalmico proposto secondo l?invenzione consiste, in sintesi, in una dispersione micrometrica di olii fonti di acidi grassi omega-3 e/o omega-6 in un mezzo acquoso, ottenuta mediante l?uso di adatti polimeri gelificanti. Come sar? pi? evidente con riferimento alla parte sperimentale presentata nel seguito, gli idrogeli contenenti acidi grassi polinsaturi come principi attivi veicolati sono risultati sorprendentemente stabili alla conservazione, mantenendo praticamente inalterato per lunghi periodi di tempo il loro contenuto di sostanza attiva.

? da notare che i prodotti oftalmici in gel secondo l?invenzione, oltre che a veicolare gli agenti antinfiammatori, sono utili a proteggere ed integrare il sottile strato lipidico del film lacrimale, dato che i principi attivi veicolati sono costituiti da molecole lipidiche. L?integrazione della componente lipidica permette di ridurre l?eccessiva evaporazione del film lacrimale ripristinando la funzione protettiva del film lipidico esterno, che, come risaputo, nei casi di fenomeni infiammatori ed in particolare in quelli a carico delle ghiandole di Meibomio, risulta alterato ed inadatto a contrastare l?iperevaporazione dello strato acquoso (fenomeno molto comune in pazienti affetti da cheratocongiuntivite secca).

Forma pertanto oggetto specifico della presente invenzione un preparato oftalmico topico contenente come principi attivi uno o pi? acidi grassi polinsaturi o loro derivati farmaceuticamente accettabili, in forma dispersa in un veicolo acquoso contenente uno o pi? polimeri gelificanti.

Preferibilmente, come notato, detti uno o pi? acidi grassi polinsaturi sono scelti tra gli acidi grassi omega-3 e gli acidi grassi omega-6. In particolare, ciascuno di detti acidi grassi ha una catena alifatica con due o pi? doppi legami e una lunghezza di catena compresa tra 6 e 40 atomi di carbonio, preferibilmente tra 14 e 24 atomi di carbonio, nonch? un terminale carbossilico di formula COOR, dove R pu? essere, di preferenza, idrogeno o un gruppo alchilico C1-6 lineare o ramificato. Gli atomi di carbonio del gruppo R possono inoltre essere chirali.

Secondo alcune forme di realizzazione preferite dell?invenzione, il gruppo terminale R ? scelto tra etile, propile e isobutile, e i composti risultanti sono quindi gli esteri etilici, propilici o isobutilici del relativo acido grasso polinsaturo.

In modo specifico, una formulazione preferita secondo l?invenzione contiene, come principi attivi dispersi nel veicolo di idrogel, l?estere etilico dell?acido eicosapentaenoico (EPA) e l?estere etilico dell?acido ?-linolenico (GLA).

Le fonti di acidi grassi polinsaturi arricchiti negli acidi della famiglia omega 6 (come il GLA) possono essere selezionate nel gruppo degli oli vegetali tra cui:

??l?olio dei semi di lino, olio di borragine, olio di germe di grano, olio di canapa, olio di oliva, olio di arachidi, olio di ribes nero e olio di soia. Le fonti di acidi grassi polinsaturi arricchiti in quelli della famiglia omega 3 (come EPA e DHA) sono facilmente reperibili in alte concentrazioni negli oli di pesce, e possono essere selezionate tra:

??olio di salmone, di sgombro, di pesce azzurro e loro miscele.

Gli acidi grassi della famiglia omega-3 sono normalmente contenuti in tali oli in percentuali variabili dal 40 al 50%, e sono anche presenti negli oli vegetali sopra citati come fonti di omega-6.

In particolare, l?uso farmaceutico dell?EPA, del GLA e del DHA pu? avvenire con materie prime con alto grado di purezza. Ci? richiede che essi vengano separati dalla miscela degli acidi grassi di oli di pesci e/o di vegetali per raggiungere una purezza del 90% e del 70% rispettivamente per l?EPA ed il GLA. I processi ad oggi conosciuti includono: estrazione, distillazione molecolare, cristallizzazione a basse temperature.

Pertanto, secondo alcune forme di realizzazione preferite dell?invenzione, gli acidi grassi polinsaturi contenuti come principi attivi nella formulazione sono contenuti in uno o pi? oli vegetali e/o in uno o pi? oli di pesce, che a loro volta sono presenti in forma dispersa nel gel acquoso. Preferibilmente, detti uno o pi? acidi grassi polinsaturi comprendono acidi grassi omega-3 e acidi grassi omega-6, gli oli vegetali essendo scelti tra olio dei semi di lino, olio di borragine, olio di germe di grano, olio di canapa, olio di oliva, olio di arachidi, olio di ribes nero e olio di soia, e gli oli di pesce essendo scelti tra olio di salmone, di sgombro, di pesce azzurro e loro miscele

Nella formulazione dell?invenzione il rapporto tra omega 3 e omega 6 pu? variare tra 20:1 ad 1:20, preferibilmente tra 1:10 e 10:1. In composizioni particolarmente preferite il rapporto ponderale tra EPA e GLA ? intorno a 4:1. La concentrazione totale dell?olio disperso nell?idrogel secondo l?invenzione pu? variare dallo 0,001% al 40% in peso, con preferenza tra 0,1 % e 5%. Una concentrazione preferita per l?uso del prodotto come collirio ? lo 0,5%; nel caso si utilizzino EPA e GLA nel rapporto preferito, tale concentrazione sar? pari allo 0,4% in peso di EPA e allo 0,1% in peso di GLA (entrambi preferibilmente in forma dei relativi esteri etilici).

I polimeri gelificanti proposti per la formulazione in idrogel secondo l?invenzione sono, di preferenza, prodotti gi? impiegati nella comune pratica clinica, in particolare come componenti di sostituti lacrimali. Tali componenti sono stati scelti tra quelli che non solo non alterano la composizione qualitativa del film lacrimale, ma che possono avere un?azione coadiuvante a quella antiinfiammatoria degli acidi grassi poliinsaturi.

Tra polimeri gelificanti utilizzabili, anche in combinazione fra loro, nella composizione oftalmica dell?invenzione sono da considerare, di preferenza: l?acido ialuronico e i suoi sali con metalli alcalini o alcalino-terrosi, i polimeri carbossivinilici (noti come Carbopol o Carbomer), gli esteri e gli eteri della cellulosa (come idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetil-cellulosa, etc.), la gomma xanthan, l?acido alginico e gli alginati, i gellani. Altri polimeri gelificanti impiegati nella formulazione di lacrime artificiali atte ad evitare un?eccessiva evaporazione dello strato acquoso lacrimale potrebbero comunque essere usati ai fini dell?invenzione .

Nelle forme di realizzazione preferite del preparato oftalmico secondo l?invenzione detto polimero gelificante appartiene alla famiglia dei polimeri carvossivinilici variamente reticolati noti come Carbopol (o carbomer). In particolare, nelle formulazioni a base di EPA e GLA come agenti attivi principali, di cui alcuni esempi sono presentati nel seguito, ? stato particolarmente vantaggioso l?impiego del Carbopol 980 e del Carbopol 974, in concentrazioni che vanno dallo 0,001% al 2%, di preferenza intorno allo 0,2% in peso.

La formulazione dell?invenzione pu? anche comprendere uno o pi? agenti tensioattivi e/o emulsionanti, scelti, ad esempio, tra polimeri dell?acido acrilico (come il prodotto noto con il nome commerciale di ?Pemulen?) e polossameri (copolimeri a blocchi poliossietilene-poliossipropilene, come i prodotti noti come ?Pluronic?). Nelle formulazioni a base di EPA e GLA presentate negli esempi, in particolare, ? stato utilizzato Pemulen ad una concentrazione preferita dello 0,007% in peso.

I preparati proposti possono comprendere anche, come d?uso, agenti osmotizzanti, scelti tra quelli correntemente usati in tecnica farmaceutica. Nelle formulazioni preferite dell?invenzione ? stato utilizzato il glicerolo, in quantit? tale da ottenere una formulazione leggermente ipoosmotica, caratteristica questa utile a contrastare la sofferenza funzionale ed anatomica degli epiteli della superficie oculare. Infatti, nei casi di iperevaporazione, o ridotta produzione di lacrime, l?aumento della concentrazione salina aumenta l?osmolarit? del film lacrimale, con conseguenze sulla superficie oculare.

Inoltre, secondo alcune forme di realizzazione specifiche dell?invenzione, i preparati oftalmici a base di acidi grassi polinsaturi secondo l?invenzione possono contenere uno o pi? agenti antiossidanti. Nel sistema formulativo proposto pu? essere utilizzato in grandi quantit? l??tocoferilacetato, diversamente da quanto avviene in un sistema emulsivo classico, dove le quantit? emulsionabili sono molto basse. Sulla superficie oculare l??-tocoferilacetato fornisce per idrolisi l??-tocoferolo (vitamina E) che, oltre ad avere un forte effetto antiossidante, ? inibitore della COX-2, responsabile della sintesi della prostaglandina PGE2. Quest?ultima, come noto, gioca un ruolo importante nell?infiammazione. La vitamina E ? inoltre in grado di inibire la formazione dell?interluchina-1, responsabile della riduzione della secrezione lacrimale.

L??-tocoferilacetato pu? essere previamente miscelato con la fonte di omega-3 e omega-6 in rapporto con essi variabile da 1:30 a 30:1 ed in una concentrazione finale nella formulazione che pu? variare dallo 0,01% al 25%, con preferenza tra 0,1% e 5%.

Evidentemente, la composizione pu? comprendere altri agenti correntemente utilizzati nelle formulazioni oftalmiche topiche, come tamponi, agenti sequestranti come l?EDTA, ecc..

Per quanto riguarda la procedura di preparazione, ? noto che la successione delle aggiunte dei vari eccipienti e principi attivi durante la preparazione di un idrogel pu? influenzare molte delle caratteristiche fisiche e chimiche della formulazione stessa, come viscosit?, dimensione delle particelle, grado di dispersione dei principi attivi nonch? l?omogeneit? del sistema. Tra le varie procedure formulative possibili, quella che ? risultata la migliore ? schematizzabile come segue:

<? >dissoluzione del polimero gelificante;

? aggiunta dell?agente osmotizzante;

<? >eventuale dissoluzione del polimero emulsificante (es. Pemulen); <? >aggiunta di una miscela di acidi grassi polinsaturi, in particolare EPA-GLA;

? aggiunta del tampone (es. tampone fosfato);

<? >gelificazione mediante l?aggiunta di NaOH.

Tutte le aggiunte vanno eseguite sotto agitazione meccanica, preferibilmente a 200 rpm.

Nel caso delle formulazioni contenenti un antiossidante, ad es. ?tocoferilacetato, questo viene miscelato agli acidi grassi polinsaturi e poi aggiunto alla formulazione.

Come gi? rilevato, i preparati oftalmici di acidi grassi polinsaturi in idrogel secondo l?invenzione si sono dimostrati notevolmente pi? stabili alla conservazione dei preparati in emulsione secondo la tecnica anteriore. Con riferimento ad un preparato secondo le forme di realizzazione preferite dell?invenzione, comprendente l?estere etilico dell?EPA e l?estere etilico del GLA come principi attivi, il Carbopol come polimero gelificante e il glicerolo come agente osmotizzante, la sperimentazione ha mostrato una sorprendente stabilit? alla conservazione del prodotto.

Nelle stesse condizioni sperimentali le formulazioni di EPA e GLA in emulsione hanno mostrato una cinetica di degradazione rapida conducendo ad un titolo dei principi attivi mediamente del 95% gi? solo dopo un mese, nonostante la preparazione fosse stata effettuata sotto azoto ed in presenza di antiossidanti. ? altres? sorprendente che le emulsioni della tecnica anteriore, in condizioni di conservazione a basse temperature (4?C), siano meno stabili dell?idrogel secondo l?invenzione conservato a 25?C.

? probabile che la maggiore stabilit? degli omega 3 e omega 6 nell?idrogel rispetto a quella delle emulsioni, prima descritte, sia dovuta al fatto che la superficie della fase oleosa dispersa esposta all?ossigeno sia migliaia di volte maggiore per i globuli di una emulsione (dimensioni nanometriche), rispetto a quella esposta in un idrogel le cui dimensioni dei globuli sono dell?ordine delle decine di ?m.

Le caratteristiche specifiche dell?invenzione, cos? come i vantaggi della stessa, risulteranno pi? evidenti con riferimento alla descrizione dettagliata presentata a titolo meramente esemplificativo nel seguito, assieme ai risultati delle sperimentazioni effettuate su di essa e ai dati di confronto con la tecnica anteriore. Alcuni risultati sperimentali sono anche illustrati nei disegni allegati, in cui:

la figura 1 mostra in forma di istogramma i risultati di uno studio di stabilit? chimica di una formulazione di EPA e GLA in emulsione fosfolipidica, mantenuta a in condizioni refrigerate (4?C);

la figura 2 mostra il break-up time (BUT) al giorno 0 e al giorno 7 in pazienti trattati con il preparato in idrogel secondo l?invenzione in confronto con un sostituto lacrimale commerciale in emulsione fosfolipidica, il Lipimix (Tubilux, Italia);

la figura 3 mostra la secrezione lacrimale misurata con test di Schirmer I al giorno 0 e al giorno 7 in pazienti trattati con il preparato in idrogel secondo l?invenzione in confronto con lo stesso prodotto commerciale (sostituto lacrimale in emulsione fosfolipidica) di cui alla figura 2.

Esempi in cui gli acidi grassi omega-3 e omega-6 EPA e GLA, nella forma dei rispettivi esteri etilici, sono formulati nel sistema idrogel secondo la presente invenzione sono riportati qui di seguito.

ESEMPIO 1

MDV705 IDROGEL

Nella formulazione secondo l?invenzione vengono impiegati EPA con una purezza del 90% e GLA con una purezza del 70%, in forma di etilato. Gli ingredienti utilizzati erano i seguenti:

Componenti % w/w Funzione EPA 0,40 principio attivo GLA 0,10 principio attivo Carbopol 980 0,20 agente gelificante Glicerolo 1,15 osmotizzante NaOH 0,07 regolatore di pH Sodio fosfato disodico 0,10 regolatore di pH Acqua prep. iniettabili QSP 100 fase acquosa pH= 6,90 mOsm= 155

La preparazione ? stata effettuata seguendo la procedura descritta sopra.

ESEMPIO 2

MDV705 IDROGEL con aggiunta di emulsionante Per la preparazione ? stata seguita la procedura dell?esempio precedente.

Componenti % w/w Funzione EPA 0,40 principio attivo GLA 0,10 principio attivo Carbopol 980 0,20 agente gelificante Glicerolo 1,15 osmotizzante Pemulen 0,007 emulsionante NaOH 0,07 regolatore di pH Sodio fosfato disodico 0,10 regolatore di pH Acqua prep. iniettabili QSP 100 fase acquosa pH= 6,96 mOsm= 165

ESEMPIO 3

MDV705 IDROGEL con aggiunta di emulsionante e antiossidante Anche in questo caso per la preparazione ? stata seguita la procedura dell?esempio 1.

Componenti % w/w Funzione EPA 0,40 principio attivo GLA 0,10 principio attivo ?-tocoferilacetato 0,30 antiossidante Carbopol 980 0,20 agente gelificante Glicerolo 1,15 osmotizzante Pemulen 0,007 emulsionante NaOH 0,07 regolatore di pH Sodio fosfato disodico 0,10 regolatore di pH Acqua prep. iniettabili QSP 100 fase acquosa pH= 7,01 mOsm= 165

Caratteristiche fisiche e studi di stabilit? di MDV0705 IDROGEL Una fase oleosa pu? essere dispersa in un gel e perdurare stabilmente in tale condizione quando la viscosit? del mezzo ? sufficientemente alta da bloccare le goccioline di olio all?interno dello stesso. Gli studi compiuti nell?ambito della presente invenzione hanno dimostrato la capacit? da parte del gel di ?intrappolare? quantit? utili della fase oleosa costituita dagli esteri etilici dell?EPA e del GLA e in generale di oli contenenti acidi grassi omega-3 e omega-6.

I gel formulati, descritti negli esempi 1-3, sottoposti a centrifugazione per 15 minuti alla forza centrifuga di 11200g non hanno evidenziato separazioni di fase tra l?olio disperso e la fase disperdente acquosa. Anche misure di tipo ottico, atte ad evidenziare possibili separazioni di fase, hanno messo in risalto la sorprendente stabilit? fisica di questo sistema. Stabilit? chimica di MDV0705 IDROGEL

Dopo un mese di conservazione alla temperatura di 25?C, EPA e GLA contenuti in MDV0705 IDROGEL hanno mostrato un titolo rispettivamente del 100% e del 101%. Sorprendentemente anche dopo tre mesi di conservazione nelle suddette condizioni sperimentali i titoli sono rimasti sostanzialmente invariati come descritto nella seguente tabella.

TABELLA 1

Stabilit? MDV0705 IDROGEL alla temperatura di 25?C

Determinazioni pH Osmolarit? %EPA %GLA Temperatura mesi 6,2-7,4 135-170mOsm/Kg 90.0%-110% 90.0%-110%

1 6,99 150 100 101 25?C 2 7,01 155 100 101

3 6,95 158 99,0 99,0

ESEMPIO DI CONFRONTO 1

Per verificare le caratteristiche del preparato secondo l?invenzione in confronto a preparati in emulsione del tipo di quelli descritti in relazione alla tecnica anteriore, con particolare riferimento al documento EP 0391369, ? stata prodotta un?emulsione contenente acidi grassi omega-3 e omega-6 utilizzando come fase oleosa MCT (medium chain triglycerides) e come tensioattivo il poliossietilenesorbitan monooleato (Tween 80), come riportato qui di seguito.

Esempio di formulazione di EPA-GLA in emulsione fosfolipidica

Componenti % w/w Funzione EPA 0,4 principio attivo GLA 0,1 principio attivo MCT 1,5 fase oleosa Phospholipon 90 g 0,375 emulsionante Tween 80 0,5 tensioattivo Glicerolo 1,125 osmotizzante ?-tocoferolo 0,2 antiossidante EDTA-Na2 0,1 agente chelante Acqua prep. iniettabili QSP 100 fase acquosa

Il preparato ? stato realizzato seguendo gli insegnamenti del documento brevettuale citato.

L?emulsione ottenuta ? stata studiata per valutarne la stabilit? chimico-fisica.

La stabilit? fisica dell?emulsione ? stata seguita mediante esperimenti di light scattering, utilizzando una sorgente laser He-Ne (633 nm) alla potenza di 10 mW. Risulta che le particelle dell?emulsione hanno un raggio idrodinamico medio, (r), di 110 nm ed una polidispersit? dello 0,07%. Da misure di mobilit? elettroforetica ? stato determinato il potenziale Zeta, che ? risultato di -39 ? 3 mV. Ci? significa che le particelle dotate di una superficie discretamente negativa si repellono, evitando il fenomeno di coalescenza e di aggregazione.

Dopo un mese dalla preparazione tali valori sono rimasti sostanzialmente invariati, mostrando che il sistema emulsivo ha una buona stabilit? fisica, ma gi? gli esperimenti condotti nel secondo mese mostrano che il potenziale Zeta era divenuto molto meno negativo e le dimensioni delle particelle erano cresciute in modo significativo (tabella 2).

TABELLA 2

Stabilit? delle dimensioni e del potenziale Z delle particelle oleose in EPA-GLA emulsione fosfolipidica

Tempo (mesi) Dimensioni (nm) Potenziale Zeta (mV)

0 110 -39

1 135 -40

2 176 -24

Tutto ci? indica l?evoluzione dell?emulsione verso la separazione delle fasi.

Per lo studio di stabilit? dell?emulsione dal punto di vista chimico, sono stati determinati i titoli dell?EPA e del GLA mediante gascromatografia. Come ? mostrato nella Tabella 3 che segue, e anche riportato graficamente nella Figura 1 dei disegni allegati, le determinazioni dei titoli dopo conservazione della formulazione alla temperatura di 4?C fanno registrare gi? al primo mese una significativa diminuzione delle concentrazioni dell? EPA e del GLA, che risultano rispettivamente del 97,5% e 97,4% del titolo al tempo zero. La tendenza alla degradazione ? stata confermata nei mesi successivi, come riportato in Tabella 3 e nel relativo grafico.

TABELLA 3

Stabilit? di EPA-GLA in emulsione fosfolipidica a 4?C

Determinazioni pH Osmolarit? %EPA %GLA Temperatura mesi 6,2-7,4 135-170mOsm/Kg 90,0%-110% 90,0%-110%

1 7,03 150 94,5 97,4 4?C 2 7,02 155 94,9 98,9

4 6.90 150 85 90

In conclusione, la formulazione studiata ? risultata instabile da un punto di vista fisico ed in modo pi? drammatico dal punto di vista chimico.

ESEMPIO DI CONFRONTO 2

Poich? i principali prodotti di degradazione responsabili della diminuzione del titolo in EPA e GLA nell?Esempio di confronto 1 sono prodotti di ossidazione, lo stesso preparato ? stato realizzato in modo tale da limitare l?ossidabilit? del prodotto, facendo gorgogliare azoto durante la fase di emulsificazione ed in presenza di antiossidanti.

Il preparato in emulsione fosfolipidica cos? ottenuto ? stato analizzato per la stabilit? chimica secondo le stesse modalit? dell?esempio precedente. Come mostrato nella tabella seguente, dopo un mese di conservazione alla temperatura di 25?C l?EPA e il GLA hanno mostrato un titolo, rispettivamente, del 96% e del 95,2% rispetto al tempo zero.

TABELLA 4

Stabilit? a 25?C di EPA-GLA in emulsione fosfolipidica preparata

in atmosfera di azoto

Determinazioni pH Osmolarit? %EPA %GLA Temperatura mesi 6,2-7,4 135-170mOsm/Kg 90.0%-110% 90.0%-110%

0 7,25 145 100 100 25?C

1 6,86 150 96,0 95,2 Nonostante la preparazione sotto azoto ed in presenza di altri antiossidanti, i dati di stabilit? chimica relativi a questa formulazione sono stati deludenti. Da tali dati si evince l?impossibilit? della conservazione del collirio per un possibile uso commerciale, sia in condizioni di temperatura ambiente che refrigerate.

ESEMPIO DI CONFRONTO 3

L?emulsione diretta di acidi grassi polinsaturi omega-3 e omega-6 con l?ausilio di tensioattivi secondo quanto descritto nel documento WO 2006/007510 ? stata affrontata nei laboratori della Richiedente.

In particolare ? stata prima determinata la minima concentrazione di tensioattivo utile per formulare i principi attivi, ed ? stato stabilito che valori al disotto dell?1% non sono pi? sufficienti ad ottenere emulsioni stabili dal punto di vista fisico. Tali formulazioni risulterebbero comunque svantaggiose a causa della quantit? eccessiva di tensioattivo che, come risaputo, ? responsabile sempre di manifestazioni tossiche a carico dei tessuti oculari e risultano particolarmente inadatte nel caso di terapie croniche. Da un punto di vista chimico tali formulazioni hanno presentato problemi di ossidazione analoghi a quelli gi? osservati nelle formulazioni descritte negli Esempi di Confronto 1 e 2. Infatti, dopo un mese di conservazione della formulazione alla temperatura di 25?C, EPA e GLA hanno mostrato un titolo rispettivamente del 96,5% e del 97,0%, indicando una rapida degradazione nel tempo dei due ?principi attivi? anche in questo tipo di formulazione, come mostrato nella seguente tabella.

TABELLA 5

Stabilit? EPA GLA in emulsione secondo WO 2006/007510

Determinazioni pH Osmolarit? %EPA %GLA Temperatura mesi 6,2-7,4 135-170mOsm/Kg 90,0%-110% 90,0%-110%

0 7,25 150 100 100 25?C

1 6,95 155 96,5 97,0 Tollerabilit? oculare acuta del collirio secondo l?invenzione

La tollerabilit? oculare del collirio MDV0705 IDROGEL in esame ? stata valutata dopo tre instillazioni a distanza di 2 ore negli occhi di conigli. Due gocce di collirio sono state instillate nell?occhio destro di ogni animale per un totale di 3 volte nello stesso giorno ad intervalli di 2 ore. Il gruppo di conigli era costituito da 8 animali (4 maschi e 4 femmine).

La condizione dei tessuti oculari ? stata osservata in accordo con il test di Draize.

L?esame ? stato condotto dopo la terza instillazione il giorno del trattamento ed ancora 24, 48 e 72 ore dopo la prima instillazione, assegnando punteggi arbitrari ai vari aspetti della congiuntiva dell?iride e della cornea.

Non si ? osservato alcun arrossamento significativo della congiuntiva per l?intero periodo del test sia negli occhi trattati con MDV0705 I-DROGEL che in quelli trattati con placebo.

Non si ? rilevato alcun edema od opacit? a livello corneale. Inoltre, non ? stato notato coinvolgimento dell?iride.

La presenza di materiale di drenaggio si ? mantenuta a livello normale.

I risultati ottenuti mostrano che il preparato oftalmico in idrogel secondo l?invenzione ? ben tollerato dopo ripetuta instillazione (tre in 6 ore), e che non si evidenziano differenze rispetto al placebo.

Prove cliniche di tollerabilit?

L?instillazione del collirio MDV0705 IDROGEL tre volte al giorno su un gruppo di 20 soggetti normali, ovvero senza alcun segno di sofferenza della superficie oculare e con una secrezione lacrimale normale, non ha prodotto alcun significativo effetto indesiderato.

In particolare, ai soggetti a cui ? stato somministrato MDV0705 IDROGEL ? stato consegnato un questionario di 2 domande a cui i soggetti dovevano rispondere a distanza di 1, 5, 10 e 60 minuti. Alla domanda 1 (?Ha avvertito bruciore dopo l?instillazione del collirio??), il 100% dei soggetti ha risposto ?no? ad ogni controllo; alla domanda 2 (?Ha avvertito fastidio dopo l?instillazione del collirio??), il 100% dei soggetti ha risposto ?no? ad ogni controllo.

Valutazione dell?efficacia del preparato in idrogel secondo l?invenzione nel trattamento della sindrome da occhio secco Considerato che il preparato MDV0705 IDROGEL contenente acidi grassi omega-3 e omega-6 mostrava di poter avere caratteristiche di protezione della superficie oculare e di diminuzione dell?infiammazione, una volta verificatane la tollerabilit? ? stata confrontata la sua efficacia nel trattamento di pazienti affetti da sindrome dell?occhio secco.

Il prodotto ? stato confrontato con un sostituto lacrimale commerciale costituito da un?emulsione lipidica, con il collirio Lipimix (Tubilux, Italia), l?unico sostituto lacrimale contenente lipidi attualmente in commercio.

L?efficacia di MDV0705 IDROGEL ? stata valutata su un gruppo di pazienti (n=5) con sindrome dell?occhio secco e come gruppo di controllo (n=5) sono stati utilizzati pazienti con sindrome dell?occhio secco trattati con il collirio Lipimix. I pazienti hanno instillato MDV0705 IDROGEL e Lipimix 3 volte al giorno in entrambi gli occhi e i controlli sono stati effettuati dopo 7 giorni di trattamento. L?occhio destro ? stato utilizzato per l?analisi statistica dei risultati.

I pazienti con sindrome dell?occhio secco erano stati selezionati seguendo i criteri di inclusione riconosciuti in campo internazionale (The definition and classification of dry eye disease. Subcommittee of the International Dry Eye Workshop, Ocul. Surf. 2007; 5:75-92), e pi? precisamente:

? Sintomi di secchezza oculare, rilevati utilizzando un apposito questionario, con un sistema codificato di assegnazione del punteggio (Shiffman RM, Dale Christianson M, Jacobsen G, Hirsch JD, Reis BL. Reliability and validity of the Ocular Surface Disease Index (OSDI), Arch. Ophthalmol.2000;118:615-21);

? Colorazione con fluoresceina della cornea misurata secondo la NEI/Industry workshop Scale > 3 (Lemp MA, Report of the National Eye Institute/Industry workshop on clinical trials in dry eyes. CLAO J. 1995;21:221-232);

? Break-up time (BUT) < 10 secondi;

? Test di Schirmer I < 8 mm a 5 minuti.

Criteri di esclusione: cheratocongiuntiviti infettive, anamnesi positiva per allergie oculari, chirurgia oculare o palpebrale nei 3 mesi precedenti lo studio, patologie naso-lacrimali, utilizzo di colliri a base di steroidi nelle 4 settimane precedenti lo studio, diabete, colliri anti-glaucoma.

I parametri utilizzati per valutare l?efficacia di MDV 0705 IDROGEL rispetto al controllo sono stati:

- Sintomi di secchezza oculare (rilevati con apposito questionario) - Tempo di rottura del film lacrimale o beak-up time (BUT)

- Test di Schirmer I

Procedure per valutare il Break-Up-Time (BUT)

Viene considerato un indicatore della stabilit? del film lacrimale. Il test consiste nell?osservazione alla lampada a fessura con il filtro blu cobalto della superficie del film dopo instillazione di fluoresceina. Durante il test il paziente mantiene gli occhi aperti senza ammiccare guardando dritto davanti a s? e si misura il tempo che intercorre tra l?ultimo ammiccamento e la formazione di piccole aree asciutte (che appariranno pi? scure) sulla superficie corneale, computando poi la media di 3 successive determinazioni.

Test di Schirmer I

Il test di Schirmer I fornisce informazioni sulla secrezione lacrimale. Si esegue in ambiente poco illuminato, apponendo una cartina nel fornice congiuntivale inferiore al canto esterno e se ne misura l?impregnazione dopo 5 minuti. Il test deve essere condotto con procedure standardizzate in quanto esistono molte variabili che intervengono nel determinare il valore. La pi? importante variabile deriva dal fatto che l?assorbimento da parte della striscia di carta bibula e la lunghezza della porzione bagnata vengono influenzati dalla forza di capillarit? e bagnabilit? proprie delle fibre di cellulosa, da cui risulta importante eseguire il test con cartine validate.

I risultati dello studio osservazionale per quanto riguarda il BUT e il test di Schirmer I sono mostrati rispettivamente nelle Figure 2 e 3 dei disegni allegati. I risultati al giorno 7 hanno evidenziato un significativo miglioramento dei sintomi e dei segni della superficie oculare nei pazienti con sindrome dell?occhio secco trattati con MDV0705 IDROGEL rispetto ai valori iniziali (giorno 0). Inoltre, al giorno 7 i pazienti trattati con MDV0705 IDROGEL hanno dimostrato un significativo (p<0.05) miglioramento dei sintomi rispetto al gruppo di controllo.

Il tempo di rottura del film lacrimale (BUT) (Figura 2) al giorno 7 ha dimostrato un aumento significativo rispetto ai valori basali (giorno 0) solo nel gruppo di pazienti trattato con MDV 0705 IDROGEL.

La secrezione lacrimale (Figura 3) misurata con il test di Schirmer I ha evidenziato un significativo aumento rispetto alle condizioni iniziali solo nel gruppo di pazienti trattati con MDV0705 IDROGEL, mentre il gruppo dei pazienti trattati con Lipimix ha dimostrato un aumento non significativo della produzione lacrimale a 7 giorni. Il confronto al giorno 7 tra i pazienti trattati con MDV0705 IDROGEL e Lipimix ha dimostrato un aumento significativo nel primo gruppo rispetto al secondo.

In conclusione, si pu? affermare che la possibilit? di utilizzare acidi grassi omega-3 e omega-6 in collirio rappresenta un?importante innovazione per il trattamento di pazienti affetti da sindrome dell?occhio secco, sia nel ridurre i sintomi lamentati dai pazienti, sia nel migliorare la stabilit? del film lacrimale, e di conseguenza le condizioni della superficie oculare. Tale vantaggioso strumento terapeutico risulta facilmente disponibile dal punto di vista farmaceutico grazie al migliorato shelf-life ottenibile con le formulazioni in idrogel secondo l?invenzione.

La presente invenzione ? stata descritta con riferimento ad alcune sue forme di realizzazione specifiche, ma ? da intendersi che variazioni o modifiche potranno essere ad essa apportate dagli esperti nel ramo senza per questo uscire dal relativo ambito di protezione.

Claims (15)

1. RIVENDICAZIONI 1. Preparato oftalmico topico contenente come principi attivi uno o pi? acidi grassi polinsaturi o loro derivati farmaceuticamente accettabili, in forma dispersa in un veicolo acquoso contenente uno o pi? polimeri gelificanti.
2. 2. Preparato oftalmico secondo la rivendicazione 1, in cui detti uno o pi? acidi grassi polinsaturi sono scelti tra gli acidi grassi omega-3 e gli acidi grassi omega-6.
3. 3. Preparato oftalmico secondo la rivendicazione 2, in cui ciascuno di detti acidi grassi omega-3 e omega-6 ha una catena alifatica con due o pi? doppi legami e una lunghezza di catena compresa tra 6 e 40 atomi di carbonio, e un terminale carbossilico di formula COOR, dove R pu? esse-<re H o un gruppo alchilico C>1-6 lineare o ramificato, preferibilmente scelto tra etile, propile e isobutile.
4. 4. Preparato oftalmico secondo ognuna delle rivendicazioni 1-3, in cui detti acidi grassi polinsaturi sono contenuti in uno o pi? oli vegetali e/o in uno o pi? oli di pesce, che sono contenuti in forma dispersa in detto veicolo acquoso.
5. 5. Preparato oftalmico secondo la rivendicazione 4, in cui detti uno o pi? acidi grassi polinsaturi comprendono acidi grassi omega-3 e acidi grassi omega-6, detti oli vegetali essendo scelti tra olio di semi di lino, olio di borragine, olio di germe di grano, olio di canapa, olio di oliva, olio di arachidi, olio di ribes nero e olio di soia e loro miscele, e detti oli di pesce essendo scelti tra olio di salmone, di sgombro, di pesce azzurro e loro miscele.
6. 6. Preparato oftalmico secondo la rivendicazione 3, contenente come principi attivi l?estere etilico dell?acido eicosapentaenoico (EPA) e l?estere etilico dell?acido ?-linolenico (GLA).
7. 7. Preparato oftalmico secondo ognuna delle rivendicazioni 1-6, in cui detti uno o pi? polimeri gelificanti sono scelti tra: acido ialuronico e suoi sali con metalli alcalini o alcalino-terrosi, polimeri carbossivinilici, esteri ed eteri della cellulosa, gomma xanthan, gellani, acido alginico e alginati, e le loro miscele.
8. 8. Preparato oftalmico secondo la rivendicazione 7, in cui detto polimero gelificante ? Carbopol.
9. 9. Preparato oftalmico secondo ognuna delle rivendicazioni 7 o 8, comprendente inoltre uno o pi? agenti osmotizzanti.
10. 10. Preparato oftalmico secondo ognuna delle rivendicazioni 7-9, comprendente inoltre uno o pi? agenti tensioattivi e/o emulsionanti.
11. 11. Preparato oftalmico secondo la rivendicazione 10, in cui detti tensioattivi o emulsionanti sono scelti tra polossameri e polimeri dell?acido acrilico.
12. 12. Preparato oftalmico secondo ognuna delle rivendicazioni 7-11, comprendente inoltre uno o pi? agenti antiossidanti.
13. 13. Preparato oftalmico topico secondo ognuna delle rivendicazioni 7-9, comprendente l?estere etilico dell?EPA e l?estere etilico del GLA come principi attivi, Carbopol come polimero gelificante e glicerolo come agente osmotizzante.
14. 14. Preparato oftalmico secondo la rivendicazione 13, comprendente inoltre Pemulen come polimero dell?acido acrilico emulsionante.
15. 15. Preparato oftalmico secondo le rivendicazioni 13 o 14, comprendente inoltre ?-tocoferilacetato come agente antiossidante .