CN114073670B - 马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液,包含马来酸噻吗洛尔0.2‑0.45wt%、改性胶原蛋白3.2‑4.4wt%、甘油3‑4wt%、中链脂肪酸甘油酯0.5‑1.0wt%、表面活性剂0.4‑0.6wt%、聚卡波非0.5wt%,余量为去离子水;所述改性胶原蛋白是将壳聚糖和胶原蛋白溶解于乙酸溶液中,剪切搅拌,进行紫外线照射,然后加碱液中和,用去离子水洗涤,最后冻干而成。本专利提供的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液,缓释效果更好,持效期更长。
Description
技术领域
本发明属于治疗青光眼、高眼压症的滴眼液领域,特别是一种马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液。
背景技术
马来酸噻吗洛尔是一种强效β受体阻断药,对β1和β2受体都有阻断作用,作用强度为普萘洛尔的8倍,无膜稳定作用,无内源性拟交感活性,无直接抑制心脏作用,有明显的降低眼压作用。马来酸噻吗洛尔滴眼液用于治疗青光眼,尤其适用于原发性、开角型青光眼,疗效优于传统的降眼压药。也可用于闭角型青光眼术后、无晶体性青光眼、某些继发性青光眼、高眼压症以及对药物和手术无效的青光眼,可与缩瞳药联合应用。
现有的用于治疗青光眼滴眼液中,例如CN106619573A提供了一种马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液,用甘油单油酸酯作为液晶材料;泊洛沙姆作为表面活性剂,制备的液晶纳米粒滴眼液包封率高,粒径小,分布均匀。又例如专利CN104622798A提供了一种含有他氟前列素的滴眼液,原料采用他氟前列素、马来酸噻吗洛尔、聚卡波非、依地酸二钠、氯化钠、甘露醇、泰洛沙泊、苯扎氯铵、其余为注射用水。这些滴眼液虽然制备成了凝胶形态,但药物的缓释速度和持效时间还有明显差距
发明内容
针对以上现有技术的不足,本发明提供了一种马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液,具体通过以下技术实现。
马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液,包含马来酸噻吗洛尔0.2-0.45wt%、改性胶原蛋白3.2-4.4wt%、甘油3-4wt%、中链脂肪酸甘油酯0.5-1.0wt%、表面活性剂0.4~0.6wt%、聚卡波非0.5wt%,余量为去离子水;
所述改性胶原蛋白是将壳聚糖和胶原蛋白溶解于乙酸溶液中,剪切搅拌,进行紫外线照射,然后加碱液中和,用去离子水洗涤,最后冻干而成。
所用的中链脂肪酸甘油酯可以选用含有6-12个碳原子组成碳链的脂肪酸甘油酯,例如中链甘油三酯(例如饱和辛酸甘油三酯、饱和癸酸甘油三酯、饱和辛酸-癸酸混合的甘油三酯等)。表面活性剂采用常见的即可,例如辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、泊洛沙姆等。
优选地,包含马来酸噻吗洛尔0.4wt%、改性胶原蛋白3.6wt%、甘油3.4wt%、中链脂肪酸甘油酯0.8wt%、表面活性剂0.5wt%、聚卡波非0.5wt%,余量为去离子水。
优选地,所述改性胶原蛋白制备时,壳聚糖与胶原蛋白的用量比为1:5.5-8。
更优选地,所述改性胶原蛋白制备时,壳聚糖与胶原蛋白的用量比为1:7。
优选地,所述改性胶原蛋白制备时的剪切搅拌速度为5000rpm-12000rpm,剪切时间10-30min。
优选地,所述改性胶原蛋白制备时的紫外线照射方式为:将壳聚糖和胶原蛋白溶解于乙酸溶液后先用70-200μW/㎡的紫外线照射20-50min,经剪切搅拌后再继续用350-400μW/㎡的紫外线照射40-60min。
本发明提供了上述马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液的制备方法,包括以下步骤:
S1、将马来酸噻吗洛、中链脂肪酸甘油酯、表面活性剂在45-60℃下搅拌25-40min得油相;将甘油、50%用量的去离子水在45-60℃下搅拌15-25min得水相;
S2、将油相缓慢加至水相中,6000rpm-10000rpm剪切35-40min;然后于60℃,均质压力1000-1500bar下均质3-5次,得混合液;
S3、将改性胶原蛋白和剩余50%改性胶原蛋白常温搅拌溶解;
S4、将步骤S3所得改性胶原蛋白溶液倒入步骤S2的混合液中,并加入聚卡波非,在50℃,400-600rpm下搅拌35-40min。
与现有技术相比,本发明的有益之处在于:本专利提供的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液,缓释效果更好,持效期更长。
附图说明
图1为实施例1-3制备的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液的释药曲线图;
图2为对比例1-3制备的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液的释药曲线图。
具体实施方式
下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动条件下所获得的所有其它实施例,都属于本发明保护的范围。
以下实施例和对比例除非有特殊说明,所用的原料具体为以下几种:所用的中链脂肪酸甘油酯为饱和辛酸甘油三酯,表面活性剂采用泊洛沙姆188。
以下实施例和对比例除非有特殊说明,否则改性胶原蛋白的制备方法如下:
将壳聚糖和胶原蛋白溶解于0.5mol/L的乙酸溶液中,先用100μW/㎡的紫外线照射40min,然后10000rpm下剪切搅拌20min,再继续用400μW/㎡的紫外线照射40min;然后用0.5mol/L的NaOH溶液中和,用去离子水反复洗涤后,冻干成改性胶原蛋白成品。
以下实施例和对比例除非有特殊说明,否则马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液的制备方法如下:
S1、将马来酸噻吗洛、中链脂肪酸甘油酯、表面活性剂在50℃下搅拌30min得油相;将甘油、50%用量的去离子水在50℃下搅拌20min得水相;
S2、将油相缓慢加至水相中,8000rpm剪切40min;然后于60℃,均质压力1200bar下均质5次,得混合液;
S3、将改性胶原蛋白加至剩余50%用量的去离子水中常温搅拌溶解;
S4、将步骤S3所得改性胶原蛋白溶液倒入步骤S2的混合液中,并加入聚卡波非,在50℃,400-600rpm下搅拌35-40min。
实施例1
本实施例提供的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液,包含马来酸噻吗洛尔0.4wt%、改性胶原蛋白3.6wt%、甘油3.4wt%、中链脂肪酸甘油酯0.8wt%、表面活性剂0.5wt%、聚卡波非0.5wt%,余量为去离子水。改性胶原蛋白制备时所用的壳聚糖与胶原蛋白的用量比为1:7。
实施例2
本实施例提供的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液,所用的原料配方与实施例1相同,不同之处在于,改性胶原蛋白制备时所用的壳聚糖与胶原蛋白的用量比为1:5.5。
实施例3
本实施例提供的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液,所用的原料配方与实施例1相同,不同之处在于,改性胶原蛋白制备时所用的壳聚糖与胶原蛋白的用量比为1:8。
对比例1
本对比例提供的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液,所用的原料配方与实施例1相同,不同之处在于,改性胶原蛋白制备时所用的壳聚糖与胶原蛋白的用量比为1:5。
对比例2
本对比例提供的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液,所用的原料配方与实施例1相同,不同之处在于,改性胶原蛋白制备时所用的壳聚糖与胶原蛋白的用量比为1:9。
对比例3
本对比例提供的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液,所用的原料配方与实施例1相同,不同之处在于,改性胶原蛋白制备时的紫外线照射方式为:将壳聚糖和胶原蛋白溶解于乙酸溶液后直接用400μW/㎡的紫外线照射40min。
对比例4
本对比例提供的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液,所用的原料配方与实施例1相同,不同之处在于,改性胶原蛋白制备时的紫外线照射方式为:将壳聚糖和胶原蛋白溶解于乙酸溶液后直接用100μW/㎡的紫外线照射40min,然后再进行剪切、紫外线照射、碱液中和和洗涤干燥。
对比例5
本对比例提供的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液,所用的原料配方与实施例1相同,不同之处在于,所述改性胶原蛋白是将壳聚糖和胶原蛋白溶解于0.5mol/L的乙酸溶液中,10000rpm下剪切搅拌20min,然后用0.5mol/L的NaOH溶液中和,用去离子水反复洗涤后,冻干成改性胶原蛋白成品。即未进行紫外线照射。
应用例1:实施例1-3和对比例1-5制备的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液的稳定性
利用Nano-ZS90型马尔文激光粒度分析仪检测实施例1-3和对比例1-5制备的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液的平均粒径,同时将实施例1-3和对比例1-5制备的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液于室温静置1个月,观察期外观变化,结果如下表1。
表1实施例1-3和对比例1-5的纳米眼用乳的平均粒径
应用例2:实施例1-3和对比例1-3制备的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液的体外释放试验
对实施例1-3和对比例1-3制备的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液进行体外释放试验,通过扩散池做药物释放试验,采用5μm的人造纤维膜作为渗透材料,以25%乙醇溶液作为接收介质,供给室给药量为0.2ml,接收池体积7mL,有效渗透面积为3.14cm2。将扩散池置于恒温水浴槽(37℃±0.5℃)中,磁力搅拌器置于恒温水浴槽下,搅拌速度为350r/min。分别于第0.5h、1h、2h、4h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、24h,取出5mL接收液,同时补以同体积的空白接收液。将取得的样品进行离心,取上清液,通过液相色谱法分析接收液,以某段时间的释药量占药物总量的百分比,除以这段释药时间得到释药速度。
释药速度的具体计算方法为:假设药物的总量为w,0.5h时药物的释放量为w0,1h时药物累积释放量为w1,则0.5h时药物的释放速度为w0/(0.5w),1h时药物的释放速度为(w1–w0)/(0.5w)。需要说明的是,w0/(0.5w)中的0.5是30min,即0.5h;(w1–w0)/(0.5w)中的0.5是1h–0.5h=0.5h。绘制实施例1-3和比较例1-3的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液的释药曲线图,分别如图1、2所示。
由图1可以发现,实施例1制备的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液,释药速度逐渐上升,在第7h达到峰值为5.7%,实施例2、3制备的滴眼液,释药速度的变化趋势与实施例1相似,只是释药速度峰值或提前或推迟一点。
由图2可以发现,当滴眼液原料改性胶原蛋白制备时所用的胶原蛋白和壳聚糖用量比例变化时(对比例1、2),都会对药物的释放速度有明显影响,且当壳聚糖用量过多是,会影响药物的释放,导致释放速度过慢而不能达到有效的药物浓度。当改性胶原蛋白制备时所用的紫外线照射的方式变化时,会对本专利的滴眼液的释药速度有明显影响。
Claims (4)
1.马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液,其特征在于,包含马来酸噻吗洛尔0.2-0.45wt%、改性胶原蛋白3.2-4.4wt%、甘油3-4wt%、中链脂肪酸甘油酯0.5-1.0wt%、表面活性剂0.4-0.6wt%、聚卡波非0.5wt%,余量为去离子水;
所述改性胶原蛋白的制备方法为:将壳聚糖和胶原蛋白按用量比1:5.5-8溶解于0.5mol/L的乙酸溶液中,先用100μW/㎡的紫外线照射40min,然后10000rpm下剪切搅拌20min,再继续用400μW/㎡的紫外线照射40min;然后用0.5mol/L的NaOH溶液中和,用去离子水反复洗涤后,最后冻干而成;
所述中链脂肪酸甘油酯为饱和辛酸甘油三酯;所述表面活性剂采用泊洛沙姆188。
2.根据权利要求1所述的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液,其特征在于,包含马来酸噻吗洛尔0.4wt%、改性胶原蛋白3.6wt%、甘油3.4wt%、中链脂肪酸甘油酯0.8wt%、表面活性剂0.5wt%、聚卡波非0.5wt%,余量为去离子水。
3.根据权利要求1所述的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液,其特征在于,所述改性胶原蛋白制备时,壳聚糖与胶原蛋白的用量比为1:7。
4.根据权利要求1所述的马来酸噻吗洛尔凝胶滴眼液的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
S1、将马来酸噻吗洛、中链脂肪酸甘油酯、表面活性剂在45-60℃下搅拌25-40min得油相;将甘油、50%用量的去离子水在45-60℃下搅拌15-25min得水相;
S2、将油相缓慢加至水相中,6000rpm-10000rpm剪切35-40min;然后于60℃,均质压力1000-1500bar下均质3-5次,得混合液;
S3、将改性胶原蛋白加至剩余50%用量的去离子水中常温搅拌溶解;
S4、将步骤S3所得改性胶原蛋白溶液倒入步骤S2的混合液中,并加入聚卡波非,在50℃,400-600rpm下搅拌35-40min。
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