CN114748451B - 一种马来酸噻吗洛尔外用剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种马来酸噻吗洛尔外用剂及其制备方法，所述马来酸噻吗洛尔外用剂以质量百分比计为：马来酸噻吗洛尔4～8wt％、聚乳酸18～25wt％、纳米纤维3～8wt％、凝胶基质10～15wt％、磷脂4～10wt％、表面活性剂1～2wt％、保水剂0.8～1.2wt％，剩余为去离子水。本发明提供了一种凝胶形式的马来酸噻吗洛尔外用剂，这种外用剂涂抹后能够在表面形成薄膜，并缓慢硬化成柔软的片材，硬化过程中马来酸噻吗洛尔也逐渐缓慢释放，硬化时间和有效药物释放时间基本匹配，这种外用剂不容易被衣物等擦除，硬化后容易揭下，使用方便。

Description

一种马来酸噻吗洛尔外用剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及马来酸噻吗洛尔外用制剂技术领域，特别涉及一种马来酸噻吗洛尔外用剂及其制备方法。

背景技术

马来酸噻吗洛尔是一种非选择性的强效β-受体阻断剂，对β1和β2受体都有阻断作用；是一种白色结晶性粉末、无臭、味苦,在水或甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在氯仿中微溶，在乙醚中几乎不溶；其作用强度为普萘洛尔的8倍，可以制成外用的乳剂、凝胶剂、贴剂，广泛应用于青光眼、原发性高血压、冠心病、婴幼儿血管瘤等疾病的治疗中。

现有技术中，中国授权专利CN106727278B提供了一种马来酸噻吗洛尔凝胶剂及其制备方法，其原料包括马来酸噻吗洛尔、卡波姆、辛酸癸酸乙二醇甘油酯、甘油、氮酮、氢氧化钠、适量苯甲酸钠和水。这种凝胶剂稳定性好，对皮肤无刺激，具有优良透皮能力的马来酸噻吗洛尔凝胶剂。中国专利申请CN111374937A提供了一种用于婴幼儿血管瘤凝胶及其制备方法，其原料包括马来酸噻吗洛尔、普萘洛尔、单硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸钠、甘油、液状石蜡、凡士林、羟苯乙酯、纯化水、NVP-马来酸格尔伯特醇单酯共聚物，克服了马来酸噻吗洛尔滴眼药治疗血管瘤时存在溶液易挥发、发作时间短等问题。中国授权专利CN104274390B提供了一种噻吗洛尔长效透皮制剂，将噻吗洛尔和多孔纳米颗粒混合制成纳米/微粉药物，然后将纳米/微粉药物与温敏水凝胶、促透剂、防腐剂、保湿剂，反复预冻后得到成品；可促进病变细胞吸收药物的效率，提高治疗效果，降低用药量。中国授权专利CN106619573B提供了马来酸噻吗洛尔立方液晶纳米粒滴眼液及其制备方法，使用马来酸噻吗洛尔、甘油单油酸酯、泊洛沙姆制备而成。

然而，上述这些凝胶剂涂抹在患处皮肤时，虽然凝胶具有起到良好的药物缓释透皮吸收效果，但由于缓释时间较长，达到4h以上，这段时间凝胶仍基本呈半固态，在患者活动时很容易不小心被衣物等擦除，凝胶表面具有粘性，容易沾染污物。

因此，为了解决上述技术问题，有必要制备一种马来酸噻吗洛尔外用剂。

发明内容

本发明目的是提供一种马来酸噻吗洛尔外用剂，涂抹后能够在表面形成薄膜，并缓慢硬化成柔软的片材，硬化过程中马来酸噻吗洛尔也逐渐缓慢释放，硬化时间和有效药物释放时间基本匹配，这种外用剂不容易被衣物等擦除，硬化后容易揭下，使用方便。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

在本发明的第一方面，提供一种马来酸噻吗洛尔外用剂，所述马来酸噻吗洛尔外用剂以质量百分比计为：马来酸噻吗洛尔4～8wt％、聚乳酸18～25wt％、纳米纤维3～8wt％、凝胶基质10～15wt％、磷脂4～10wt％、表面活性剂1～2wt％、保水剂0.8～1.2wt％，剩余为去离子水。

进一步地，所述马来酸噻吗洛尔外用剂以质量百分比计为：马来酸噻吗洛尔6wt％、聚乳酸23wt％、纳米纤维5wt％、凝胶基质14wt％、磷脂6wt％、表面活性剂1.5wt％、保水剂1wt％，剩余为去离子水。

进一步地，所述聚乳酸的重均分子量为5～20万；所述聚乳酸的分子式为：(C₃H₄O₂)n。

进一步地，所述纳米纤维是将纤维素和/或甲壳素采用机械研磨法制备而成，所述纳米纤维的直径为2～20nm，长度为0.5～20μm。

进一步地，所述凝胶基质为卡波姆、泊洛沙姆中的至少一种。

进一步地，所述磷脂为大豆磷脂、卵磷脂中的至少一种。

进一步地，所述表面活性剂为胆酸钠、脱氧胆酸钠中的至少一种。

进一步地，所述保水剂为甘油、聚丙烯酸钠中的至少一种。

在本发明的第二方面，提供一种所述的马来酸噻吗洛尔外用剂的制备方法，所述方法包括：

将磷脂、马来酸噻吗洛尔和聚乳酸溶解于有机溶剂(作为一种具体的实施方式，可以选用体积比1:1的乙醇和二氯甲烷的混合溶剂)，获得浓度为1～5％的油相；

将纳米纤维、表面活性剂和保水剂溶解于占总用水量30～50％的去离子水中，得到水相；

将所述油相滴入到水相中，于70～80℃下加热搅拌直至全部去除所述混合溶剂，后剪切乳化，获得混合液；

将凝胶基质溶解于剩余的去离子水中，于在50～60℃下加入所述混合液分散，获得马来酸噻吗洛尔外用剂成品。

进一步地，所述剪切乳化的条件为：12000～16000rpm，30～45min；所述分散的条件为1000～1600rpm，2～3h。

本发明实施例中的一个或多个技术方案，至少具有如下技术效果或优点：

本发明提供的一种马来酸噻吗洛尔外用剂，是一种凝胶状外用剂，涂抹在患处后由于表面慢慢失水，可以先在凝胶表面缓慢形成一层薄膜，并且随着外敷时间逐渐硬化成柔软片层材料，聚乳酸18～25wt％、纳米纤维3～8wt％能起到协同增效的作用：聚乳酸和纳米纤维在凝胶中不仅能起到促进硬化的作用，还能在凝胶和硬化后的凝胶内部形成交错网格状结构，提升了凝胶药物的稳定性；聚乳酸和纳米纤维还能一定程度地负载马来酸噻吗洛尔药物，起到良好的辅助缓释作用。

相比于现有的普通凝胶，药物释放速率更稳定。本发明通过对各原料用量的深入研究，使外用剂凝胶的硬化时长与马来酸噻吗洛尔的释放过程相匹配。一旦外用剂凝胶最终硬化成柔软的片层材料，此时的马来酸噻吗洛尔也已经基本释药完毕，硬化后凝胶内残留的马来酸噻吗洛尔已经不足以达到要求的释药浓度，因此可以直接揭下外用剂凝胶丢弃。马来酸噻吗洛尔外用剂与皮肤的贴合适中，且病人患处面积一般较小，因此不存在不适感，且易于揭下。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。

图1为实施例1-3的马来酸噻吗洛尔外用剂的体外释放的释药速度变化；

图2为对比例1-2的马来酸噻吗洛尔外用剂的体外释放的释药速度变化。

具体实施方式

下文将结合具体实施方式和实施例，具体阐述本发明，本发明的优点和各种效果将由此更加清楚地呈现。本领域技术人员应理解，这些具体实施方式和实施例是用于说明本发明，而非限制本发明。

在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本说明书优先。

除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等，均可通过市场购买获得或者可通过现有方法获得。

本申请实施例的技术方案为解决上述技术问题，总体思路如下：

根据本发明一种典型的实施方式，提供一种马来酸噻吗洛尔外用剂，所述马来酸噻吗洛尔外用剂以质量百分比计为：马来酸噻吗洛尔4～8wt％、聚乳酸18～25wt％、纳米纤维3～8wt％、凝胶基质10～15wt％、磷脂4～10wt％、表面活性剂1～2wt％、保水剂0.8～1.2wt％，剩余为去离子水。

本发明中，各组分协同配合，共同使得药物释放速率更稳定，具体地：

聚乳酸18～25wt％、纳米纤维3～8wt％能起到协同增效的作用：聚乳酸和纳米纤维在凝胶中不仅能起到促进硬化的作用，还能在凝胶和硬化后的凝胶内部形成交错网格状结构，提升了凝胶药物的稳定性；聚乳酸和纳米纤维还能一定程度地负载马来酸噻吗洛尔药物，起到良好的辅助缓释作用。

作为优选地实施方式，所述马来酸噻吗洛尔外用剂以质量百分比计为：马来酸噻吗洛尔6wt％、聚乳酸23wt％、纳米纤维5wt％、凝胶基质14wt％、磷脂6wt％、表面活性剂1.5wt％、保水剂0.8～1.2wt％，剩余为去离子水。

作为一种具体的实施方式，所使用纳米纤维的制备方法是：

(1)将木材、秸秆、棉麻类纤维清洗干净，去除杂质，干燥至含水率不超过2％，然后机械简单研磨粉碎成不超过3mm的小段；

(2)加入体积比1:10的氢氧化钠和二甲基亚砜混合液，在25℃恒温搅拌1h，纤维与混合液的质量比为1:10；

(3)离心分离出纤维，清洗去除残留混合液后，加水配置成浓度0.5％的混悬液，先用胶体磨研磨得到直径不超过1μm的小段；然后在1000-1200MPa压力下均质3次；

(4)高速离心混悬液，转速10000rpm离心5min；去除上清液，将产物再次干燥至含水量不超过1％，得到直径10-20nm，长度10-15μm的纳米纤维。

根据本发明另一种典型的实施方式，提供了一种马来酸噻吗洛尔外用剂的制备方法，所述方法包括：

S1、将磷脂、马来酸噻吗洛尔和聚乳酸溶解于有机溶剂(作为一种具体的实施方式，可以选用体积比1:1的乙醇和二氯甲烷的混合溶剂)，获得浓度为1～5％的油相；

S2、将纳米纤维、表面活性剂和保水剂溶解于占总用水量30～50％的去离子水中，得到水相；

S3、将所述油相滴入到水相中，于70～80℃下加热搅拌直至全部去除所述混合溶剂，后剪切乳化，获得混合液；

所述剪切乳化的条件为：12000～16000rpm，30～45min。

S4、将凝胶基质溶解于剩余的去离子水中，于在50～60℃下加入所述混合液分散，获得马来酸噻吗洛尔外用剂成品。

所述分散的条件为1000～1600rpm，2～3h。

下面将结合实施例、对比例及实验数据对本申请的一种马来酸噻吗洛尔外用剂进行详细说明。

实施例1

本实施例提供的马来酸噻吗洛尔外用剂，其原料为马来酸噻吗洛尔6wt％、聚乳酸(重均分子量为10-20万)23wt％、纳米纤维(纤维素机械研磨法制备而成，直径为5nm，长度为5μm)5wt％、凝胶基质(泊洛沙姆940)14wt％、大豆磷脂6wt％、表面活性剂(脱氧胆酸钠)1.5wt％、保水剂(甘油)1wt％，剩余为去离子水。

实施例2

本实施例提供的马来酸噻吗洛尔外用剂，其原料为马来酸噻吗洛尔8wt％、聚乳酸(重均分子量为10-20万)18wt％、纳米纤维(纤维素机械研磨法制备而成，直径为5nm，长度为5μm)8wt％、凝胶基质(泊洛沙姆940)15wt％、大豆磷脂4wt％、表面活性剂(脱氧胆酸钠)1.5wt％、保水剂(甘油)1wt％，剩余为去离子水。

实施例3

本实施例提供的马来酸噻吗洛尔外用剂，其原料为马来酸噻吗洛尔4wt％、聚乳酸(重均分子量为10-20万)25wt％、纳米纤维(纤维素机械研磨法制备而成，直径为5nm，长度为5μm)3wt％、凝胶基质(泊洛沙姆940)10wt％、大豆磷脂10wt％、表面活性剂(脱氧胆酸钠)1.5wt％、保水剂(甘油)1wt％，剩余为去离子水。

对比例1

本对比例提供的马来酸噻吗洛尔外用剂，其原料中将聚乳酸替换成液体石蜡(熔点17.5-22.5℃)，其他原料和用量均不变；具体为马来酸噻吗洛尔6wt％、液状石蜡23wt％、纳米纤维5wt％、凝胶基质(泊洛沙姆940)14wt％、大豆磷脂6wt％、表面活性剂(脱氧胆酸钠)1.5wt％、保水剂(甘油)1wt％，剩余为去离子水。

对比例2

本对比例提供的马来酸噻吗洛尔外用剂，其原料其原料中将纳米纤维替换成凝胶基质，其他原料和用量均不变；具体为马来酸噻吗洛尔6wt％、聚乳酸23wt％、凝胶基质(泊洛沙姆940)19wt％、大豆磷脂6wt％、表面活性剂(脱氧胆酸钠)1.5wt％、保水剂(甘油)1wt％，剩余为去离子水。

应用例：马来酸噻吗洛尔外用剂性能评价

1、稳定性试验和加速稳定性试验

(1)涂布试验：取各实施例和对比例的马来酸噻吗洛尔外用剂成品适量，涂抹在手臂上，涂抹厚度不小于2mm；评价涂抹的难易程度，并查看涂抹10min、1h、2h、4h、6h后的外用剂状态；

(2)耐寒试验：取各实施例和对比例的马来酸噻吗洛尔外用剂成品10g，灌装于10ml安瓶中，封口后在-18℃环境中静置24h，观察分层情况；

(3)耐热试验：取各实施例和对比例的马来酸噻吗洛尔外用剂成品10g，灌装于10ml安瓶中，封口后在52-55℃环境中放置10天，并且试验开始后第3d、5d、10d取样，观察分层情况；

(4)加速稳定性试验：为进一步考察本发明马来酸噻吗洛尔外用剂的稳定性，按中国药典2010年版附录XIXC之《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》中有关规定，取各实施例和对比例所制的马来酸噻吗洛尔外用剂，在温度30土2℃，相对湿度55-65％条件下，放置6个月。分别在1、2、3、6个月取样，按照质量标准，分别检测各样品的性状、分层现象，重复测定3次。

稳定性试验和加速稳定性试验和加速稳定性试验的试验结果如下表1所示。

表1稳定性试验和加速稳定性试验和加速稳定性试验结果

由表1可知：

对比例1中，制备原料不含聚乳酸，稳定性试验中出现轻微分层，加速稳定性试验中也出现分层；

对比例2中，制备原料不含纳米纤维，稳定性试验中出现轻微分层，加速稳定性试验中也出现分层；

实施例1-3中制备的马来酸噻吗洛尔外用剂，涂布在手臂上之后，起初均为粘稠基本不流动的白色凝胶状，用手指触碰凝胶表面，手指会粘连到少量凝胶。随着时间的进行，涂抹后第10min，外用剂表面由于失水以及聚乳酸、纳米纤维三者的协同作用，对着阳光观察时可以发现在的凝胶表面形成了一层非常薄的膜层，且该膜层对着阳光观察为光泽面并带有少量磨砂面。用手指触碰凝胶表面，不再粘连凝胶物，轻压凝胶会变形，手指会有触摸流体的触感。涂抹1h后，不对着阳光观察也能看到表面的膜层，且已经变成磨砂面，对着阳光观察光泽不明显，用手触摸膜层可明显感觉膜层变厚，但膜层下的凝胶轻压后仍然会有变形；涂抹2h与1h的膜层开始继续变厚；涂抹4h后，凝胶表面的膜层继续向下逐渐硬化延伸，且已经明显变厚，膜层下的凝胶轻压后仅产生少量变形；涂抹6h后，整个外用剂凝胶已经基本硬化成整体，即基本区分不出膜层和凝胶，轻压凝胶也不会发生明显形变；此时用手可以直接整体凝胶抠下或揭下，取下来的凝胶仍然具有一定的可弯折性。

对比例1、2中，制备原料不含聚乳酸或不含纳米纤维，稳定性试验中出现轻微分层，加速稳定性试验中也出现分层。

2、马来酸噻吗洛尔外用剂的体外释放试验

对实施例1-3和对比例1、2制备的马来酸噻吗洛尔外用剂进行体外释放试验，通过扩散池做药物释放试验，采用5μm的人造纤维膜作为渗透材料，以25％乙醇溶液作为接收介质，供给室给药量为0.2ml，接收池体积7mL，有效渗透面积为3.14cm²。将扩散池置于恒温水浴槽(37℃±0.5℃)中，磁力搅拌器置于恒温水浴槽下，搅拌速度为300r/min。分别于第10min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h，取出5mL接收液，同时补以同体积的空白接收液。将取得的样品进行离心，取上清液，通过液相色谱法分析接收液，以释药量除以释药时间得到释药速度。

释药速度的具体计算方法为：假设药物的总量为w，10min时药物的释放量为w₀，30min时药物累积释放量为w₁，则10min时药物的释放速度为(w₀/w)/(1/6)，30min时药物的释放速度为(w₁–w₀)/(1/3)。需要说明的是，(w₀/w)/0.25中的1/6是指10min，即(1/6)h，即0.25h；(w₁–w₀)/0.25中的1/3是30min–10min＝20min，即(1/3)h。绘制实施例1-3和比较例1、2的马来酸噻吗洛尔外用剂的释药曲线图，如图1、2所示。

从图1可以看出，实施例1-3制备的马来酸噻吗洛尔外用剂，在给药后释药速度上升明显；大约都在2h左右出现释药速度峰值，实施例1的外用剂在给药6h后释药速度明显下降，实施例2的外用剂在给药6h后释药速度也开始下降，但下降程度不如实施例1，实施例3的外用剂在给药8h后释药速度才明显下降；这说明在给药1-6h释药速度最大。

从图2可以看出，对比例1制备的马来酸噻吗洛尔外用剂，释药速度上升明显，在第4h释药速度就出现明显下降；对比例2的释药速度相对非常平缓，给药10h后都保持了较高的释药速度。这两组对比例的外用剂凝胶的释药速度均无法达到有效控制，不利于患者肉眼观察凝胶释药情况。

综上所述，本发明提供的马来酸噻吗洛尔外用剂，通过使用聚乳酸和纳米纤维，能够一定程度上为外用剂凝胶提供一定程度的网格状支撑，并且给药后在凝胶表面形成一层逐渐增厚的膜层，粘附性能好，避免凝胶被意外擦除；同时还具有一定的辅助控释的作用，将药物缓释的时间控制在合理范围内，保证了药物释放量与给药时长的合理适配，通过肉眼即可确认是否完成一次给药，方便患者观察和使用。

最后，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。

尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。

显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。

Claims (5)

1.一种马来酸噻吗洛尔外用剂，其特征在于，所述马来酸噻吗洛尔外用剂以质量百分比计为：马来酸噻吗洛尔4～8wt%、聚乳酸18～25wt%、纳米纤维3～8wt%、凝胶基质10～15wt%、磷脂4～10wt%、表面活性剂1～2wt%、保水剂0.8～1.2wt%，剩余为去离子水；

所述聚乳酸的重均分子量为5～20万；

所述纳米纤维为直径2～20nm，长度0.5～20μm的纤维素；

所述凝胶基质为卡波姆、泊洛沙姆中的至少一种；

所述表面活性剂为胆酸钠、脱氧胆酸钠中的至少一种；

所述保水剂为甘油。

2.根据权利要求1所述的马来酸噻吗洛尔外用剂，其特征在于，所述马来酸噻吗洛尔外用剂以质量百分比计为：马来酸噻吗洛尔6wt%、聚乳酸23wt%、纳米纤维5wt%、凝胶基质14wt%、磷脂6wt%、表面活性剂1.5wt%、保水剂1wt%，剩余为去离子水。

3.根据权利要求1所述的马来酸噻吗洛尔外用剂，其特征在于，所述磷脂为大豆磷脂、卵磷脂中的至少一种。

4.一种权利要求1-3任一所述的马来酸噻吗洛尔外用剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括：

将磷脂、马来酸噻吗洛尔和聚乳酸溶解于有机溶剂中，获得浓度为1～5%的油相；

将纳米纤维、表面活性剂和保水剂溶解于占总用水量30～50%的去离子水中，得到水相；

将所述油相滴入到水相中，于70～80℃下加热搅拌直至全部去除所述有机溶剂，后剪切乳化，获得混合液；

将凝胶基质溶解于剩余的去离子水中，于在50～60℃下加入所述混合液分散，获得马来酸噻吗洛尔外用剂成品。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述剪切乳化的条件为：12000～16000rpm，30～45min；所述分散的条件为1000～1600rpm，2～3h。