KR101613210B1 - 양친매성 블록 공중합체를 이용한 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 수 안정화 조성물 및 이를 함유하는 화장료조성물 - Google Patents

양친매성 블록 공중합체를 이용한 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 수 안정화 조성물 및 이를 함유하는 화장료조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 미백 활성물질인 다이머릭 신나모일 유도체의 안정화에 관한 것으로서, 본 발명에 따르면 다이머릭 신나모일 아미드 유도체로 이루어지는 코어(core)와, 소수성 블록으로서 폴리카프로락톤(PCL)을, 친수성 블록으로서 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 가지는 양친매성 블록 공중합체 2종 이상의 조합에 의해 형성되어, 상기 코어를 둘러싸는 쉘(shell)로 이루어지는 나노입자를 포함하는 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 수 안정화 조성물이 제공된다.

Description

양친매성 블록 공중합체를 이용한 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 수 안정화 조성물 및 이를 함유하는 화장료조성물{Compositions for stabilizing dimeric cinnamoylamide derivatives using amphiphilic block copolymer and cosmetic compositions containing the same}
본 발명은 미백 활성물질인 다이머릭 신나모일 유도체의 안정화에 관한 것으로서, 구체적으로는 2종 이상의 양친매성 블록 고분자를 이용하여 이를 안정화하고 화장료로 이용하는 기술에 관한 것이다.
인체 기관 중 피부는 외부환경에 대한 보호막 역할을 한다. 온도 및 습도 변화와 햇빛, 공해물질 등의 여러 가지 물리적, 화학적 자극으로부터 신체를 보호해 주며, 체온조절 등의 생체 항상성 유지에 중요한 역할을 하고 있다. 그러나 외부로부터 지속적으로 받는 과도한 자극은 피부의 정상기능을 저하 시키게 되며, 특히 자외선 등에 의한 활성산소(reactive oxygen species)는 피부 손상을 매개하여 피부암이나 광노화를 유발한다. 이에 따라 피부를 보호하기 위하여 각종 항산화 활성성분 등을 화장료에 배합하여 사용하여 왔다.
최근 회화나무에서 추출되는 미백성분의 하나로 주목받고 있는 DFP(Diferulic putrescine)는 다이머릭 신나모일 아미드유도체 중의 하나로 활성이 우수한 것으로 알려져 있다. 그런데 그 함유 양이 미약하여, 이와 유사한 다양한 유도체들을 합성하여 사용하고자 하는 시도가 있었다(특허출원 제2013-0047595호). 그런데 이러한 다이머릭 신나모일 아미드 유도체들은 수 난용성이어서 화장료로 이용하기에 어려움이 있었다.
이전부터 화장품 및 의약품 분야에서 수 난용성 효능물질을 제품 내에 안정하게 포집시키는 제형의 개발을 위하여 양친매성 고분자를 사용한 안정화 기술이 개발되어 왔다. 친수성블록과 소수성 블록으로 이루어진 고분자는 고분자 자체의 자기회합력에 의해 안정적으로 나노수준의 입자형성이 가능하다. 친수성 고분자로는 주로 폴리에틸렌 글리콜(Poly ethylene glycol, PEG)로 이루어지고, 소수성 고분자로는 주로 폴리에스테르계 고분자로 폴리락틱산(Poly lactic acid, PLA), 폴리 글리콜라이드(Poly glycolide, PGA) 및 생분해 시간을 고려한 PLA-PGA 공중합체, 폴리카프로락톤(Polycaprolactone, PCL)등이 사용되었다.
대한민국 공개특허 제2012-0050003호 "엘라직산계 화합물 함유 조성물, 이를 이용한 화장용 조성물, 및 이들의 제조방법"에는 '활성성분인 엘라직산계 화합물을 폴리에틸렌글리콜폴리유산(PEG-PLA), 폴리에틸렌글리콜폴리-유산-글리콜산(PEGPLGA), 폴리에틸렌글리콜폴리카프로락탐(PEG-PCL), 폴리에틸렌글리콜폴리프로필 글리콜(PEG-PPG), 폴록사머(PEG-PPG-PEG), 폴리에틸렌글리콜폴리브틸렌글리콜(PEG-PBG), 폴리에틸렌- 글리콜폴리테트라하이드로퓨란(PEGPTHF) 및 폴리에틸렌글리콜폴리스티렌(PEG-PS)으로 구성된 그룹에서 선택되는 1종 이상의 양친매성 블록 공중합체로 안정화 시키는'기술이 개시되어 있으며, 대한민국 공개특허 제2012-0009795호 "ＥＧＣＧ를 함유하는 마이크로에멀젼 조성물 및 이의 제조방법"에는 "마이크로에멀젼을 형성할 수 있는 양친매성(amphiphilic) 블록 공중합체와 유효성분의 산화작용를 방지할 수 있는 항산화제를 이용하여 난용성의 녹차유래 EGCG(Epigallocatechin gallate)를 가용화 및 안정화시킨 EGCG를 함유한 마이크로에멀젼 조성물 및 이의 제조방법'이 개시되어 있다.
상기와 같이 친수성 블록과 소수성 블록에 의한 양친매성 블록 고분자의 자기회합 특징을 이용한 활성 물질의 가용화 연구가 어느 정도 성과를 거두고 있으나, 특히 수 난용성이며 결정성의 특징을 갖는 활성 물질의 경우 양친매성 고분자에 의해 나노입자 형태로 가용화 하더라도 시간이 지남에 따라 다시 응집하여 결정이 석출되는 등의 문제가 있어 장기 보관이 어려우며, 고농도로 제조하기 어려운 단점이 있다.
본 발명자들은 다양한 양친매성 블록 고분자를 이용한 실험을 하던 중에 특정 조합의 양친매성 블록 공중합체를 이용하면, 다이머릭 신나모일 아미드 유도체를 포함하는 다양한 수 난용성 활성물질을 효과적으로 안정화시킬 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
따라서 본 발명은 수 난용성 미백활성물질인 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 수 안정화 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 수 안정화조성물을 함유하는 화장료 조성물을 제공하는 것을 다른 목적으로 한다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에 따르면
하기 화학식 I로 표시되는 다이머릭 신나모일 아미드 유도체로 이루어지는 코어(core)와,
소수성 블록으로서 폴리카프로락톤(PCL)을, 친수성 블록으로서 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 가지는 양친매성 블록 공중합체 2종 이상의 조합에 의해 형성되어, 상기 코어를 둘러싸는 쉘(shell)로 이루어지는 나노입자를 포함하는 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 수 안정화 조성물이 제공된다.
[화학식 I]
Figure 112014048095050-pat00001
(상기 화학식에서 n 은 1~6의 정수이고, R은 수소, 2-히드록시기, 3-히드록시기, 4-히드록시기, 2,4-디히드록시기, 3,5-디히드록시기, 3,4-디히드록시기, 3,4,5-트리히드록시기, 3-히드록시-4-메톡시기, 4-히드록시-3-메톡시기, 4-히드록시-3,5-디메톡시기, 또는 3,4,5-트리메톡시기이다)
이때, 상기 나노입자의 평균 입경은 1~1,000nm이고, 더욱 바람직하게는10~500nm이다.
상기 나노입자 내에 포집되는 화학식 I로 표시되는 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 함량은 나노입자 총 중량에 대하여 0.1~50중량%인 것이 바람직하다. 50 중량%를 초과하는 경우 효과적인 포집이 불가능하여 유효성분이 입자 밖으로 유출되어 결정형으로 응집되거나 변성되어 변색, 혹은 변취의 원인이 될 수 있다.
상기 양친매성 블록 공중합체는 분자량 100~100,000달톤의 폴리카프로락톤(PCL)과 분자량 100~40,000달톤의 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 이용하여 제조되는 것이 바람직하다. 또한 상기 양친매성 블록 공중합체는 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 폴리카프로락톤(PCL)이 1:20~20:1의 중량비로 이루어지는 것이 바람직하다.
상기 양친매성 블록 공중합체는 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리카프로락톤(PCL), 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리카프로락톤(PCL)-폴리에틸렌글리콜(PEG) 및 폴리카프로락톤(PCL)-폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리카프로락톤(PCL) 공중합체로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 상기 쉘(shell)은 양친매성 블록 공중합체인 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리카프로락톤(PCL) 공중합체와 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리카프로락톤(PCL)-폴리에틸렌글리콜(PEG) 공중합체의 조합에 의하여 형성되는 것이다.
이때 조합되어 쉘을 이루는 상기 양친매성 블록 공중합체의 1종은 HLB(hydrophile lipophile balance) 10이상의 값을, 더욱 바람직하게는 10~18의 값을 가지고, 나머지는 HLB(hydrophile lipophile balance) 10미만의 값을, 더욱 바람직하게는 1~7의 값을 가지는 것이다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여 본 발명에 따르면, 상기와 같이 제조되는 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 수 안정화 조성물을 화장료조성물 전체 중량에 대하여 0.1~50중량%, 더욱 바람직하게는 1~20중량%를 함유하는 화장료 조성물이 제공된다.
2종 이상의 양친매성 블록 공중합체 조합에 의해 만들어진 다이머릭 신나모일 아미드 유도체 함입 나노입자는 수상에 안정하게 분산되어 제형 내에서 장기간 안정성을 유지할 수 있으며, 효능물질을 효율적으로 피부에 전달할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 제조예에 따라 제조된 이중블록 공중합체의 NMR 데이터이다.
도 2는 본 발명의 일 제조예에 따라 제조된 삼중블록 공중합체의 NMR 데이터이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따라 양친매성 블록 공중합체 조합을 이용하여 제조된 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 수 안정화 분산액의 사진이다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본 발명은 수 난용성 활성물질인 다이머릭 신나모일 아미드 유도체를 안정화하기 위하여, 친수성 블록으로서 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol, PEG)을 가지며, 소수성 블록으로서 폴리카프로락톤(polycaprolactone, PCL)을 가지는 양친매성 블록 공중합체를 2종 이상 조합하여 사용하여 자기 회합성에 의한 나노입자를 제조함으로써 수 난용성 활성물질을 안정화하는 것에 특징이 있다.
본 발명에 사용되는 수 난용성 다이머릭 신나모일 아미드 유도체(Dimeric cinnamoylamide derivatives)는 하기의 화학식 I로 표시된다.
[화학식 I]
Figure 112014048095050-pat00002
(상기 화학식에서 n은 1~6의 정수이고, R은 수소, 2-히드록시기, 3-히드록시기, 4-히드록시기, 2,4-디히드록시기, 3,5-디히드록시기, 3,4-디히드록시기, 3,4,5-트리히드록시기, 3-히드록시-4-메톡시기, 4-히드록시-3-메톡시기, 4-히드록시-3,5-디메톡시기, 또는 3,4,5-트리메톡시기 이다)
본 발명에 따르면 상기 화학식 I로 표시되는 다이머릭 신나모일 아미드 유도체로 이루어지는 코어(core)와, 소수성 블록으로서 폴리카프로락톤(PCL)을, 친수성 블록으로서 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 가지는 양친매성 블록 공중합체 2종 이상의 조합에 의해 형성되어, 상기 코어를 둘러싸는 쉘(shell)로 이루어지는 나노입자를 포함하는 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 수 안정화 조성물이 제공된다.
이때, 활성물질인 다이머릭 신나모일 아미드 유도체를 함입하고 있는 나노입자의 평균 입경은 1~1,000nm이고, 더욱 바람직하게는 10~500nm이다.
고분자 입자 내부에 포집되는 생리활성 물질 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 함량은 목적에 따라 조절하여 사용할 수 있으며, 일반적으로 고분자입자 총중량에 대하여 1 내지 50 중량%를 사용하는 것이 바람직하다. 50 중량%를 초과하는 경우 효과적인 포집이 불가능하여 유효성분이 입자 밖으로 유출되어 결정형으로 응집되거나 변성되어 변색, 변취의 원인이 될 수 있다.
친수성 블록인 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol, PEG)은 무독성으로 뛰어난 생체적합성을 가지고 있어 제약산업이나, 화장품 산업 등에서 폭넓게 사용되고 있다. 또한 소수성 블록인 폴리카프로락톤(polycaprolactone, PCL)은 생분해성을 지닌 물질로 의료용 봉합사, 창상피복제, 피부치료제, 재생 임플란트 및 약물전달체 등과 같은 생체 의료분야와 제약 및 화장료 분야에 사용되고 있는 물질이다. 특히 PCL은 생분해 기간이 길어 화장료로서 사용이 적당하다.
본 발명에서는 수 난용성 활성물질인 다이머릭 신나모일 아미드 유도체를 안정화하기 위하여, 다이머릭 신나모일 아미드 유도체를 코어(core)로하고, 친수성 블록으로서 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol, PEG)을 가지며, 소수성 블록으로서 폴리카프로락톤(polycaprolactone, PCL)을 가지는 양친매성 블록 공중합체를 2종 이상 조합하여 쉘(shell)로 하는 코어-쉘 구조의 나노캡슐을 제조한다.
상기 양친매성 블록 공중합체로는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-폴리카프로락톤(PCL)형태의 이중 블록 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-폴리카프로락톤(PCL)-폴리에틸렌 글리콜(PEG) 형태의 삼중 블록 공중합체, 또는 폴리카프로락톤(PCL)-폴리에틸렌 글리콜(PEG)-폴리카프로락톤(PCL)형태의 삼중 블록 공중합체를 2종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
더욱 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-폴리카프로락톤(PCL)형태의 이중 블록 공중합체와 폴리에틸렌 글리콜(PEG)-폴리카프로락톤(PCL)-폴리에틸렌 글리콜(PEG) 형태의 삼중 블록 공중합체를 조합하여 사용하는 것이다.
이때 조합되어 쉘을 이루는 상기 양친매성 블록 공중합체의 1종은 HLB(hydrophile lipophile balance) 10이상의 값을, 더욱 바람직하게는 10~18의 값을 가지고, 나머지는 HLB(hydrophile lipophile balance) 10미만의 값을, 더욱 바람직하게는 1~7의 값을 가진다. 이 경우 친수성이 보다 강한 자기회합성 고분자로 인하여 수상에 안정하게 분산되고, 소수성이 보다 강한 자기회합성 고분자로 인해 활성물질의 포집량을 늘리고 결정성장을 억제하여 장기 보관시에도 석출되지 않고 안정한 상태를 유지하게 된다.
상기 양친매성 블록 공중합체는 분자량 100~100,000달톤(dalton)의 폴리카프로락톤(PCL)과 분자량 100~40,000달톤(dalton)의 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 이용하여 제조되는 것이 바람직하다. 또한 상기 양친매성 블록 공중합체는 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 폴리카프로락톤(PCL)이 1:20~20:1의 중량비로 이루어지는 것이 바람직하다.
상기 생리활성물질 함입 나노입자를 포함하는 수 안정화조성물은 다음과 같은 방법에 의하여 제조될 수 있다.
1) 소수성 폴리에스테르 고분자인 폴리카프로락톤과 친수성 고분자인 폴리에틸렌글리콜의 양친매성 블록공중합체를 제조하는 단계;
2) 상기 제조된 2종 이상의 양친매성 고분자를 유기용제에 용해시키는 단계;
3) 상기 고분자 용해물에 생리활성 물질인 다이머릭 신나모일 유도체를 혼합하여 교반하는 단계;
4) 상기 2) 및 3) 단계를 거쳐 제조한 혼합용액을 수용액 상에 투입하여 나노입자를 형성하는 단계; 및
5) 유기용제를 증발 또는 투석으로 제거시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에 따르면 다음과 같은 방법에 의하여 친수성 블록으로서 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol, PEG)을 가지며, 소수성 블록으로서 폴리카프로락톤(polycaprolactone, PCL)을 가지는 다양한 양친매성 블록 공중합체를 제조할 수 있다.
일 예로서, 한쪽 말단이 메톡시기로 치환된 폴리에틸렌글리콜에 입실론 카프로락톤(ε-Carprolactone)을 혼합한 후, Stannous octoate를 촉매로하여 120℃, 진공상태에서 개환중합하여 이중블록 공중합체(PCL-PEG)를 제조할 수 있다. 또한, 이와 같이 제조된 상기 이중블록 공중합체를 다시 헥사메틸렌디이소시아네이트(Hexamethylenediisocyanate, HDI)를 매개로 80℃에서 삼중블록 공중합체(PEG-PCL-PEG)를 얻을 수 있다.
상기 유기용제로는 아세톤, 메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, 다이옥산, 테트라하이드로퓨란, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 에틸에테르, 디에틸에테르 및 헥산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 또는 이들을 혼합한 용매를 사용할 수 있다.
2종 이상의 상기 양친매성 고분자를 유기용제에 용해시켜 쉘(shell)을 형성시키는 상기 제조방법에 의해 제조하는 경우, 1종의 자기 회합성 고분자에 의해 활성물질을 포집하는 경우와 비교하여, 친수성이 보다 강한 자기회합성 고분자로 인하여 수상에 안정하게 분산되고, 소수성이 보다 강한 자기회합성 고분자로 인해 활성물질의 포집량을 늘리고 결정성장을 억제하여 장기 보관 시에도 석출되지 않고 안정한 상태를 유지하게 된다.
상기와 같이 제조되어 분산된 나노입자는 고분자의 조성 및 제조방법에 따라 수십에서 수백 나노미터의 입경을 가지며, 이와 같이 제조된 나노입자가 다량 함유된 피부외용제는 생리활성 유효성분이 갖는 피부 개선효과를 그대로 지니며, 피부 흡수능력이 향상되는 것을 확인하였다.
본 발명에 따르면, 상기와 같이 제조되는 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 수 안정화 조성물을 화장료조성물 전체 중량에 대하여 0.1~50중량%, 더욱 바람직하게는 1~20중량%를 함유하는 화장료 조성물이 제공된다. 본 발명의 외용제 화장료 조성물은 그 제형에 있어서 특별히 한정되는 바가 없으며, 유연화장수, 수렴화장수, 영양화장수, 아이크림, 영양크림, 맛사지크림, 클렌징크림, 클렌징 폼, 클렌징 워터, 파우더, 에센스, 팩, 보디로션, 보디크림, 보디오일, 보디에센스, 메이컵 베이스, 파운데이션, 로션, 젤, 패치 또는 분무제 및 일반연고제 등으로 제형화될 수 있다.
또한, 본 발명에서 양친매성 고분자에 의해 포집 또는 가용화될 수 있는 유효성분으로서 다이머릭 신나모일 아미드 유도체를 예로 들었지만, 그 외에도 다양한 수불용성 또는 수난용성 생리활성물질의 안정화에도 사용될 수 있다. 예로서, 펜타사이클릭 트리테르펜인 우르솔릭산, 베툴린, 베툴린산, 올레아놀릭산 등과 이소플라본류인 제니스테인, 다이드제인 및 폴리페놀류 특히 배당체가 제거된 화합물, 즉 캄페롤, 캄페리트린, 퀘르세틴등의 물질 및 배당체가 일정부분 또는 모두 제거된 사포닌류 등에 유용하게 적용할 수 있다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 상세히 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명의 예시적인 기재일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되는 것으로 해석 되어서는 안될 것이다.
[실시예]
제조예 1~6 : PCL-PEG 블록 공중합체의 제조
하기 표 1의 조성에 따라 하기와 같은 방법으로 PCL-PEG 블록 공중합체를 제조하였다. 메톡시 폴리에틸렌 글리콜(Methoxy Polyethylene glycol, Aldrich)를 3구 유리반응기에 넣고 무수 톨루엔(Toluene)을 투입하고 공비증류하여 미량의 수분을 제거하였다. 이후 재증류하여 정제한 입실론 카프로락톤(ε-Caprolactone, Perstorp, 영국) 및 촉매로 Stannous octoate(Sn(Oct)2, Aldrich)를 넣고, 균일하게 혼합하였다. 혼합물이 들어있는 플라스크를 진공상태를 유지하면서 120℃에서 36시간동안 중합하였다. 중합된 고분자를 메틸렌클로라이드(methylene chloride)에 용해시킨 뒤, 과량의 메탄올을 사용하여 재결정하여 순수한 PCL-PEG 이중 블록공중합체를 얻었다.
제조예 mPEG
투입량(g)		 mPEG분자량
(dalton)		 ε-Carprolactone 투입량(g) PEG-PCL형태 HLB
1 100 1000 50 1000-1000 10.00
2 100 1000 100 1000-2000 6.67
3 100 1000 200 1000-4000 4.00
4 100 5000 50 5000-2500 10.00
5 100 5000 100 5000-5000 6.67
6 100 5000 200 5000-10000 4.00
(HLB는 그래핀 공식(Graffin's equation)에 의해 계산된 값임)
제조예 7~12 : PEG-PCL-PEG 삼중블록 공중합체의 제조
하기 표 2의 조성에 따라 하기와 같은 방법으로 PEG-PCL-PEG 삼중블록 공중합체를 제조하였다.
상기 제조예에서 수득된 PCL-PEG 이중 블록 공중합체를 80℃로 용해한 뒤 헥사메칠렌디이소시아네이트(Hexamethylene diisocyanate)를 공중합체 대비 0.5당량 투입한 후, 4시간 교반하여 반응을 완료한 후 상기 2중 블록 공중합체의 제조방법에서와 같이 정제하여 삼중 블록 공중합체를 얻었다.
제조예 mPEG투입량(g) mPEG분자량(dalton) ε-Carprolactone 투입량(g) PEG-PCL-PEG
형태		 HLB
7 100 1000 100 1000-1000-1000 13.33
8 100 1000 200 1000-2000-1000 10.00
9 100 1000 400 1000-4000-1000 6.66
10 100 5000 100 5000-5000-5000 13.33
11 100 5000 200 5000-10000-5000 10.00
12 100 5000 400 5000-20000-5000 6.66
(HLB는 그래핀 공식(Graffin's equation)에 의해 계산된 값임)
실시예 1~4 : 다이머릭 신나모일 아미드 함유 나노입자의 제조
2종 이상의 공중합체를 조합하여 다이머릭 신나모일 아미드 함유 나노입자를 제조하였다. 하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 상기 제조예에서 제조된 PEG-PCL 이중블록 공중합체(제조예 1~6)와 PEG-PCL-PEG 3중 블록 공중합체(제조예 7~12)들 중 HLB가 10 이상인 것 1종과, HLB가 10 미만인 것 1 종을 취해 50ml의 에탄올에 용해하고, 여기에 다이머릭 신나모일 아미드 유도체인 디쿠마로일 부탄아미드(INCI명 BIS-Coumaramido butane, 상품명 Melapac-C3) 0.5그램씩을 투입하여 균일하게 용해한 뒤, 50ml의 증류수에 교반하면서 천천히 투입하여 자기회합에 의해 나노입자가 형성되도록 하였다. 유기용제는 감압상태에서 증류하여 제거하여, 다이머릭 신나모일 유도체가 포집된 양친매성 고분자 나노입자 분산액을 얻었다.
실시예 양친매성 고분자 1 양친매성 고분자 2
1 제조예 7-8g 제조예3-2g
2 제조예 7-8g 제조예6-2g
3 제조예 8-8g 제조예3-2g
4 제조예 8-8g 제조예6-2g
비교예 1~12 : 다이머릭 신나모일 아미드 함유 나노입자의 제조
상기 실시예와 달리 상기 제조예에서 제조된 폴리카프로락톤-폴리에틸렌글리콜 이중블록 및 삼중블록 공중합체 중 1종만을 취하여 다이머릭 신나모일 아미드 함유 고분자 나노입자를 제조하였다.
하기 표 4에 나타낸 바와 같이, 폴리카프로락톤-폴리에틸렌글리콜 이중블록 공중합체(제조예 1~6) 또는 3중블록 공중합체(제조예 7~12)중 1종 만을 취해 상기 실시예에서와 같은 방법으로 나노입자를 제조하였다.
비교예 양친매성 고분자
1 제조예 1-10g
2 제조예 2-10g
3 제조예 3-10g
4 제조예 4-10g
5 제조예 5-10g
6 제조예 6-10g
7 제조예 7-10g
8 제조예 8-10g
9 제조예 9-10g
10 제조예 10-10g
11 제조예 11-10g
12 제조예 12-10g
시험예 1 : 나노입자의 안정성 관찰
상기 실시예 1~4 및 비교예 1~12에서 제조된 고분자 나노입자를 관찰하고, 1 개월 후 0.45μM 필터를 이용해서 여과한 후 여액의 고분자 나노입자에 잔존된 양을 고속액체크로마토그래프(HPLC)를 이용하여 분석하였다.
HPLC 분석조건
- 검출기 : UV/VIS Detector 254㎚
- 컬럼 : SunFire C18, 3.5㎛, 4.6 × 150㎜
- 이동상 : 아세트산(0.%)/아세토니트릴 , 90/10->20/80, 50분
- 유속 : 1㎖/min
나노입자
제조직후		 1일차 1주일 30일 90일 잔존량(%)
실시예 1 ○ ○ ○ ○ ○ 98.3
실시예 2 ○ ○ ○ ○ ○ 98.0
실시예 3 ○ ○ ○ ○ ○ 95,3
실시예 4 ○ ○ ○ ○ ○ 94,2
비교예 1 ○ △ × - - -
비교예 2 ○ △ × - - -
비교예 3 × - - - - -
비교예 4 × - - - - -
비교예 5 × - - - - -
비교예 6 × - - - - -
비교예 7 ○ ○ ○ △ × 17.5
비교예 8 ○ ○ ○ △ × 13.4
비교예 9 ○ ○ △ × - 1.3
비교예 10 × - - - - -
비교예 11 × - - - - -
비교예 12 × - - - - -
○ : 외관상 석출물이 없이 양호
△ : 외관상 석출이 일부 진행
× : 완전히 석출됨
상기 표 5에 나타낸 바와 같이 단일의 양친매성 고분자로 제조한 고분자 나노입자의 경우 봉입량이 미미하며, 봉입하더라도 일정시간이 지난 후 결정이 석출하나, 2종 이상의 양친매성 블록고분자를 사용하여 제조한 고분자 나노입자의 경우는 장시간 안정하게 그 형태가 유지됨을 알 수 있다.
시험예 2 : 경피흡수시험
양친매성 블록고분자에 의해 수 분산된 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 경피흡수도를 확인하기 위하여 밀리포아(미국)사의 경피흡수시험용 인공 멤브레인 Strat-M을 사용하여, Franz-Diffusion Cell and System(Perme gear사, 미국)에 장착하여 실험하였다.
Franz diffusion cell에 5㎖의 receptor phase(EtOH:PBS=50:50)를 넣고 36±0.5℃의 온도를 유지하면서 200rpm으로 교반하였다.
실시예 1~4의 시료를 각각 0.2㎖씩 donor용기에 넣어 주고 12시간 동안 인공 표피에 확산시켰으며, 흡수되지 못한 시료를 제거하기 위하여 2회에 걸쳐 PBS용액으로 세척 후 에탄올을 적신 타월로 제거하였다.
상기 다이머릭 신나모일 아미드 유도체가 확산된 인공 피부를 절단한 후 5㎖의 메탄올에 넣고 30분간 초음파 처리한 후 이를 0.45㎛ 필터에 통과시키고 HPLC를 이용하여 인공피부 내에 확산된 다이머릭 신나모일 아미드 유도체를 상기 시험예 1과 동일한 조건으로 정량하여, 하기 표 6에 나타내었다. 비교를 위하여 다이머릭 신나모일 아미드 유도체 1% 함유한 리포좀에 대해서도 동일한 시험을 실시하였다.
시료명 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 총흡수량(㎍) 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 단위시간당 흡수량(㎍/㎠.hr)
실시예 1 66.3 5.5
실시예 2 59.1 4.9
실시예 3 52.1 4.3
실시예 4 46.5 3.9
다이머릭 신나모일 아미드 유도체 1% 리포좀 2.8 0.2
상기 표 6의 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에서 제공하는 2종 이상의 양친매성 블록 고분자를 이용한 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 피부흡수율은 리포좀보다 우수하였다. 이는 리포좀 제형의 경우도 다이머릭 신나모일 아미드 유도체가 석출되어진 결과로 볼 수 있다.
시험예 3 : 고분자 나노입자의 동적광산란에 의한 크기 측정
일본 Otsuka Electronics사의 DLS-8000HL을 사용하여 상기 실시예 1~4에서 제조한 나노입자의 평균 입자크기를 측정하였으며, 그 결과를 하기 표 7에 나타내었다.
실시예 평균직경(㎚)
1 119
2 138
3 140
4 169
제형 실시예 1 : 영양크림의 제조
하기 표 8의 조성에 따라 상기 실시예 1에서 제조된 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 수 안정화 조성물을 함유하는 영양크림을 통상의 방법으로 제조하였다.
성분 함량(중량%)
글리세릴 스테아레이트 2.0
실리콘오일 3.0
세토스테아릴알콜 1.0
폴리솔베이트 60 1.0
세틸에틸헥사노에이트 2.0
유동파라핀 3.0
글리세린 4
프로판디올 10
헥산디올 1
카르복시비닐폴리머 0.2
트로메타민 0.1
에칠헥실글리세린 0.3
실시예 1의 수 안정화 조성물 10
증류수 To 100
제형 실시예 2 : 에센스의 제조
하기 표 9의 조성에 따라 상기 실시예 2에서 제조된 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 수 안정화 조성물을 함유하는 에센스를 통상의 방법으로 제조하였다.
성분 함량(중량%)
글리세린 5.0 5
1,3-프로판디올 10
1,2-헥산디올 1
소듐히아루로네이트 0.5
알란토인 0.2
dl-판테놀 0.5
폴리옥시에칠렌경화피마자유 1
히드록시에칠셀룰로이즈 0.1
디소듐 이디티에이 0.1
카르복시비닐폴리머 0.2
트로메타민 0.1
실시예 2의 수 안정화 조성물 10
정제수 To 100

Claims (9)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 다이머릭 신나모일 아미드 유도체로 이루어지는 코어(core)와,
    소수성 블록으로서 폴리카프로락톤(PCL)을, 친수성 블록으로서 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 가지는 양친매성 블록 공중합체인 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리카프로락톤(PCL) 공중합체와 폴리에틸렌글리콜(PEG)-폴리카프로락톤(PCL)-폴리에틸렌글리콜(PEG) 공중합체의 조합에 의하여 형성되어, 상기 코어를 둘러싸는 쉘(shell)로 이루어지는 나노입자를 포함하는 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 수 안정화 조성물.
    [화학식 I]
    Figure 112015117487884-pat00003

    (상기 화학식에서 n은 1~6의 정수이고, R은 수소, 2-히드록시기, 3-히드록시기, 4-히드록시기, 2,4-디히드록시기, 3,5-디히드록시기, 3,4-디히드록시기, 3,4,5-트리히드록시기, 3-히드록시-4-메톡시기, 4-히드록시-3-메톡시기, 4-히드록시-3,5-디메톡시기, 또는 3,4,5-트리메톡시기이다)
  2. 제1항에 있어서, 상기 나노입자의 평균 입경은 1~1,000nm인 것을 특징으로 하는 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 수 안정화 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 나노입자 내에 포집되는 화학식 I로 표시되는 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 함량은 나노입자 총 중량에 대하여 0.1~50중량%인 것을 특징으로 하는 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 수 안정화 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 양친매성 블록 공중합체는 분자량 100~100,000달톤의 폴리카프로락톤(PCL)과, 분자량 100~40,000달톤의 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 이용하여 제조된 것임을 특징으로 하는 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 수 안정화 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 양친매성 블록 공중합체는 폴리에틸렌글리콜(PEG)과 폴리카프로락톤(PCL)이 1:20~20:1의 중량비로 이루어지는 것임을 특징으로 하는 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 수 안정화 조성물.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제1항에 있어서, 조합되어 쉘을 이루는 상기 양친매성 블록 공중합체의 1종은 HLB(hydrophile lipophile balance) 10이상의 값을 가지고, 나머지는 HLB(hydrophile lipophile balance) 10미만의 값을 가지는 것임을 특징으로 하는 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 수 안정화 조성물.
  9. 제1항 내지 제5항 및 제8항 중 어느 한 항의 다이머릭 신나모일 아미드 유도체의 수 안정화 조성물을 화장료조성물 전체 중량에 대하여 0.1~50중량%를 함유하는 미백용 화장료 조성물.
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