CN113663126A - 一种可注射透明质酸微球及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及A61L，更具体地，本发明涉及一种可注射透明质酸微球及其制备方法和应用。包括：透明质酸活化；水相制备；微球制备。本发明提供一种透明质酸微球及其制备方法，通过采用天然高分子如壳聚糖作为交联剂，和酸活化后的透明质酸在油水混合体系中进行交联，可得到微球，相比于目前在微球交联过程中需要补加交联剂的方法，本发明可通过一步进行合成，制备方法简单，且生物相容性好。通过本发明提供的方法，可通过一步交联形成透明质酸微球，可用在医用、美容、护肤，如化妆品，组织填充与修复，生物支架，眼科，以及药物缓释与靶向给药等领域，应用前景更加广泛。

Description

一种可注射透明质酸微球及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及A61L，更具体地，本发明涉及一种可注射透明质酸微球及其制备方法和应用。
背景技术
透明质酸具有特殊保水、调节蛋白质、血管壁通透性、电解质扩散等作用，可用于皮肤保水、透皮吸收，防老等，其中透明质酸凝胶可用于皮下注射，实现快速保湿、提高弹性，调节水油平衡等。但是单纯的透明质酸在人体内会很快降解，影响了在皮肤填充上的作用，故需要对透明质酸进行交联，提高透明质酸应用前景。
目前使用的交联剂一般是小分子，如酰肼、二硫化物、醛、碳化二亚胺等交联剂，用于生物体内容易引起炎症，故需要提供天然高分子提高透明质酸交联微球的安全性，CN109939260A公开一种医用壳聚糖/透明质酸钠偶联水凝胶的制备方法，以透明质酸钠和壳聚糖为原料制备得到，但是并没有制备得到微球。且目前微球在应用中，为了提高粘弹性和柔软性，以及作为组织填充物的填充效果或者药物缓释剂的缓释效果，一般需要较高的交联剂用量。
目前微球的制备过程中，存在制备得到的微球饱满程度和压缩弹性差，粒径不均的问题，且在微球制备过程中，主要通过先在油相加入透明质酸等微球主体成分，后加入交联剂的两步法，且会存在补加交联剂的情况，存在制备复杂、微球均匀性差等问题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明第一个方面提供了一种可注射透明质酸微球的制备方法，包括：
透明质酸活化：将透明质酸溶液和活化剂混合，活化，得到活化透明质酸溶液；
水相制备：将活化透明质酸溶液和壳聚糖溶液混合，得到水相；
微球制备：将水相和油相混合，在50～75℃反应4～8h、粒径分筛、洗涤、干燥，灭菌得到可注射透明质酸微球。
透明质酸活化
作为本发明一种优选的技术方案，所述透明质酸溶液包括透明质酸和氯化钠溶液，所述透明质酸溶液中透明质酸的质量浓度为1～15wt％，可列举的有，1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％、11wt％、12wt％、13wt％、14wt％、15wt％。
所述氯化钠溶液为氯化钠的水溶液，所述氯化钠溶液中氯化钠的摩尔浓度为1～3mol/L，可列举的有，1mol/L、1.2mol/L、1.5mol/L、1.8mol/L、2mol/L、2.2mol/L、2.5mol/L、2.8mol/L、3mol/L。
作为本发明一种优选的技术方案，所述透明质酸溶液的pH为3～8，可列举的有，3、4、5、6、7、8，优选为5～8，更优选为5.5～8。
作为本发明一种优选的技术方案，所述活化剂的摩尔量和透明质酸的重量比为(0.001～0.02)：1，可列举的有，0.001：1、0.002：1、0.005：1、0.008：1、0.01：1、0.012：1、0.015：1、0.018：1、0.02：1。
作为本发明一种优选的技术方案，所述活化的温度为2～5℃，活化的时间为10～15h，本发明不对活化的时间做具体限定，一般活化过夜(约10～15h即可)。且本发明透明质酸溶液和活化剂在冰浴环境中混合。
作为本发明一种优选的技术方案，所述活化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基磺基琥珀酰亚胺、4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐中的一种或多种。本发明不对活化剂做具体限定，可为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、或4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐、或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基磺基琥珀酰亚胺的混合物，当为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基磺基琥珀酰亚胺的混合物时，摩尔比为(1～3)：(1～3)，可列举的有，1：1、1：2、1：3、2：1、2：3、3：1、3：2。
当使用活化剂进行透明质酸的羧酸活化时，可将活化剂先用少量水溶解中，和透明质酸进行活化，其中因为活化剂添加量少，加入活化剂的水溶液后，对透明质酸的浓度几乎不产生影响，本发明不对活化剂中加入水的量做具体限定。当活化剂使用1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基磺基琥珀酰亚胺(NHS)的混合物时，所述透明质酸活化包括：将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基磺基琥珀酰亚胺分别加水溶解后，依次加入透明质酸溶液中，活化。
水相制备
作为本发明一种优选的技术方案，所述壳聚糖溶液包括壳聚糖和酸溶液，所述壳聚糖溶液中壳聚糖的质量浓度为1～9wt％，可列举的有，1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％。
所述酸溶液为酸的水溶液，所述酸选自甲酸、乙酸、乳酸、苹果酸、抗坏血酸。所述酸溶液中酸的质量浓度为0.5～2wt％，可列举的有，0.5wt％、0.8wt％、1wt％、1.2wt％、1.5wt％、1.8wt％、2wt％。
作为本发明一种优选的技术方案，所述壳聚糖占透明质酸的3～10wt％，可列举的有，3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％、9wt％、10wt％。
微球制备
作为本发明一种优选的技术方案，所述微球制备中，反应的温度为50～75℃，可列举的有，50℃、55℃、60℃、65℃、70℃、75℃，反应的时间为4～8h，可列举的有，4h、4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、8h。
作为本发明一种优选的技术方案，所述油相包括油性液体和油水调节剂，所述油水调节剂包括乙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯中的一种或多种。
作为本发明一种优选的技术方案，所述油性液体选自矿物油、植物油、酯类液体、液体石蜡中的一种或多种。作为酯类液体的实例，可列举的有，油酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲酸甲酯等。作为植物油的实例，可列举的有，大豆油、棕榈油、椰子油等。
作为本发明一种优选的技术方案，所述油水调节剂占油相的1～8wt％，可列举的有，1wt％、2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％。
作为本发明一种优选的技术方案，所述水相和油相的体积比为1：(5～12)，可列举的有，1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：11、1：12。
本发明所述洗涤可通过酯类液体、醇类溶剂、酮类溶剂等洗涤，不做具体限定。作为酯类溶剂的实例，包括但不限于，乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸甲酯等。作为醇类溶剂的实例，包括但不限于，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇等。作为酮类溶剂的实例，包括但不限于，甲乙酮、丙酮、丁酮等。
本发明第二个方面提供了一种所述的可注射透明质酸微球的制备方法制备得到的可注射透明质酸微球在医用材料、美容填充材料、化妆品中的应用。
本发明与现有技术相比具有以下有益效果：
(1)本发明提供一种透明质酸微球及其制备方法，通过采用天然高分子如壳聚糖作为交联剂，和酸活化后的透明质酸在油水混合体系中进行交联，可得到微球，相比于目前在微球交联过程中需要补加交联剂的方法，本发明可通过一步进行合成，制备方法简单，且生物相容性好。
(2)通过控制本发明制备过程中透明质酸溶液的浓度和pH，发明人发现，尤其是透明质酸溶液的pH接近中性时，和壳聚糖在油水混合体系中的交联程度增加，更有利于提高微球的压缩弹性，增加微球的圆润饱满程度，得到较均匀粒径和热稳定性的微球，这可能是因为虽然壳聚糖在酸性较大的体系中可形成更高的聚阳离子，和透明质酸聚阴离子发生吸附，但发明人发现，过高的吸附反而抑制了壳聚糖和透明质酸之间的交联，且部分酸和油水调节剂之间的相容也会对微球形成造成影响，从而使微球的圆润和压缩弹性降低。
(3)此外，发明人发现，在油水混合体系中，单纯添加油性液体会影响微球的形成，不利于得到均匀圆润，具有高压缩弹性的微球，但本发明通过添加合适的油水调节剂，如大分子的乙酸纤维素，或者小分子的脂肪酸酯等，可调节微球的形成，且发明人发现，当使用合适的大分子乙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素等，并控制其在油相用量，利用其一定的吸水透过性，可调节壳聚糖和透明质酸在水中的膨胀性，形成疏松吸附结构，从而避免对交联的阻碍以及微球间的聚集，得到圆润饱满、粒径均匀的微球，提高压缩弹性和热稳定性。
(4)通过本发明提供的方法，可通过一步交联形成透明质酸微球，可用在医用、美容、护肤，如化妆品，组织填充与修复，生物支架，眼科，以及药物缓释与靶向给药等领域，应用前景更加广泛。
附图说明
图1为实施例2得到的微球的SEM照片。
图2为是实施例7得到的微球的SEM照片。
图3为实施例2得到的微球的粒度分布图。
图4为实施例8得到的微球的粒度分布图。
具体实施方式
实施例
实施例1
本例提供一种透明质酸微球的制备方法，包括：透明质酸溶解于2mol/L NaCl中，搅拌均匀，透明质酸浓度wt8％，至透明质酸完全溶解，调节pH值4左右，称取EDC(每克透明质酸加入0.005mol)溶于去离子水中，在冰浴下加入透明质酸溶液中，搅拌均匀。称取NHS(每克透明质酸加入0.005mol)溶于去离子水中，加入透明质酸溶液中，搅拌均匀后保鲜膜封口转移至4℃冷藏柜中活化过夜；壳聚糖用1wt％乙酸溶解，得到壳聚糖质量浓度为2wt％的壳聚糖溶液，将活化后的玻尿酸与壳聚糖溶液(用量为5wt％透明质酸固体用量)混合搅拌均匀，另取乙酸丁酯，加入乙酸纤维素(浓度7wt％)，形成反应油相，按水相和油相的体积比为1：6将水油相混合均匀后，油水混合反应体系在50℃继续搅拌反应7小时，反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、乙醇洗涤，再经过真空干燥，灭菌得到栓塞微球。
实施例2
本例提供一种透明质酸微球的制备方法，包括：取透明质酸溶解于2mol/LNaCl中，搅拌均匀，透明质酸浓度8wt％，至透明质酸完全溶解，调节pH值6左右，称取EDC(每克透明质酸加入0.005mol)溶于去离子水中，在冰浴下加入透明质酸溶液中，搅拌均匀。称取NHS(每克透明质酸加入0.005mol)溶于去离子水中，加入透明质酸溶液中，搅拌均匀后保鲜膜封口转移至4℃冷藏柜中活化过夜；壳聚糖用1wt％乙酸溶解，得到壳聚糖质量浓度为2wt％的壳聚糖溶液，将活化后的玻尿酸与壳聚糖溶液(用量为5wt％透明质酸固体用量)混合搅拌均匀，另取乙酸丁酯，加入乙酸纤维素(浓度7wt％)，形成反应油相，按水相和油相的体积比为1：6将水油相混合均匀后，油水混合反应体系在70℃继续搅拌反应7小时，反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、乙醇(丙酮)洗涤，再经过真空干燥，灭菌得到栓塞微球。
实施例3
本例提供一种透明质酸微球的制备方法，包括：取透明质酸溶解于2mol/LNaCl中，搅拌均匀，透明质酸浓度10wt％，至透明质酸完全溶解，调节pH值4左右，称取EDC(每克透明质酸加入0.005mol)溶于去离子水中，在冰浴下加入透明质酸溶液中，搅拌均匀。称取NHS(每克透明质酸加入0.005mol)溶于去离子水中，加入透明质酸溶液中，搅拌均匀后保鲜膜封口转移至4℃冷藏柜中活化过夜；壳聚糖用1wt％乙酸溶解，得到壳聚糖质量浓度为5wt％的壳聚糖溶液，将活化后的玻尿酸与壳聚糖溶液(用量为7wt％透明质酸固体用量)混合搅拌均匀，另取乙酸丁酯，加入乙酸纤维素(浓度7wt％)，形成反应油相，按水相和油相的体积比为1：9将水油相混合均匀后，油水混合反应体系在50℃继续搅拌反应5小时，反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、乙醇洗涤，再经过真空干燥，灭菌得到栓塞微球。
实施例4
本例提供一种透明质酸微球的制备方法，包括：取透明质酸溶解于2mol/LNaCl中，搅拌均匀，透明质酸浓度10wt％，至透明质酸完全溶解，调节pH值4左右，称取EDC(每克透明质酸加入0.005mol)溶于去离子水中，在冰浴下加入透明质酸溶液中，搅拌均匀。称取NHS(每克透明质酸加入0.005mol)溶于去离子水中，加入透明质酸溶液中，搅拌均匀后保鲜膜封口转移至4℃冷藏柜中活化过夜；壳聚糖用1wt％乙酸溶解，得到壳聚糖质量浓度为5wt％的壳聚糖溶液，将活化后的玻尿酸与壳聚糖溶液(用量为7wt％透明质酸固体用量)混合搅拌均匀，另取乙酸丁酯，加入乙酸纤维素(浓度5wt％)，形成反应油相，按水相和油相的体积比为1：9将水油相混合均匀后，油水混合反应体系在70℃继续搅拌反应5小时，反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、乙醇洗涤，再经过真空干燥，灭菌得到栓塞微球。
实施例5
本例提供一种透明质酸微球的制备方法，包括：取透明质酸溶解于2mol/LNaCl中，搅拌均匀，透明质酸浓度15wt％，至透明质酸完全溶解，调节pH值7左右，称取EDC(每克透明质酸加入0.005mol)溶于去离子水中，在冰浴下加入透明质酸溶液中，搅拌均匀。称取NHS(每克透明质酸加入0.005mol)溶于去离子水中，加入透明质酸溶液中，搅拌均匀后保鲜膜封口转移至4℃冷藏柜中活化过夜；壳聚糖用1wt％乙酸溶解，得到壳聚糖质量浓度为7wt％的壳聚糖溶液，将活化后的玻尿酸与壳聚糖溶液(用量为7wt％透明质酸固体用量)混合搅拌均匀，另取乙酸丁酯，加入乙酸纤维素(浓度5wt％)，形成反应油相，按水相和油相的体积比为1：5将水油相混合均匀后，油水混合反应体系在70℃继续搅拌反应5小时，反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、乙醇洗涤，再经过真空干燥，灭菌得到栓塞微球。
实施例6
本例提供一种透明质酸微球的制备方法，包括：取透明质酸溶解于2mol/LNaCl中，搅拌均匀，透明质酸浓度15wt％，至透明质酸完全溶解，调节pH值7左右，称取EDC(每克透明质酸加入0.005mol)溶于去离子水中，在冰浴下加入透明质酸溶液中，搅拌均匀。称取NHS(每克透明质酸加入0.005mol)溶于去离子水中，加入透明质酸溶液中，搅拌均匀后保鲜膜封口转移至4℃冷藏柜中活化过夜；壳聚糖用1wt％乙酸溶解，得到壳聚糖质量浓度为7wt％的壳聚糖溶液，将活化后的玻尿酸与壳聚糖溶液(用量为7wt％透明质酸固体用量)混合搅拌均匀，另取乙酸丁酯，加入乙酸纤维素(浓度5wt％)，形成反应油相，按水相和油相的体积比为1：5将水油相混合均匀后，油水混合反应体系在70℃继续搅拌反应7小时，反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、乙醇洗涤，再经过真空干燥，灭菌得到栓塞微球。
实施例7
本例提供一种透明质酸微球的制备方法，包括：取透明质酸溶解于2mol/LNaCl中，搅拌均匀，透明质酸浓度15wt％，至透明质酸完全溶解，调节pH值6左右，称取EDC(每克透明质酸加入0.005mol)溶于去离子水中，在冰浴下加入透明质酸溶液中，搅拌均匀。称取NHS(每克透明质酸加入0.005mol)溶于去离子水中，加入透明质酸溶液中，搅拌均匀后保鲜膜封口转移至4℃冷藏柜中活化过夜；壳聚糖用1wt％乙酸溶解，得到壳聚糖质量浓度为3wt％的壳聚糖溶液，将活化后的玻尿酸与壳聚糖溶液(用量为10wt％透明质酸固体用量)混合搅拌均匀，另取乙酸丁酯，加入乙酸纤维素(浓度5wt％)，形成反应油相，按水相和油相的体积比为1：10将水油相混合均匀后，油水混合反应体系在70℃继续搅拌反应7小时，反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、丙酮洗涤，再经过真空干燥，灭菌得到栓塞微球。
实施例8
本例提供一种透明质酸微球的制备方法，包括：取透明质酸溶解于2mol/LNaCl中，搅拌均匀，透明质酸浓度15wt％，至透明质酸完全溶解，调节pH值6左右，称取EDC(每克透明质酸加入0.005mol)溶于去离子水中，在冰浴下加入透明质酸溶液中，搅拌均匀。称取NHS(每克透明质酸加入0.005mol)溶于去离子水中，加入透明质酸溶液中，搅拌均匀后保鲜膜封口转移至4℃冷藏柜中活化过夜；壳聚糖用1wt％乙酸溶解，得到壳聚糖质量浓度为3wt％的壳聚糖溶液，将活化后的玻尿酸与壳聚糖溶液(用量为10wt％透明质酸固体用量)混合搅拌均匀，另取乙酸丁酯，加入乙酸纤维素(浓度7wt％)，形成反应油相，按水相和油相的体积比为1：10将水油相混合均匀后，油水混合反应体系在70℃继续搅拌反应7小时，反应结束后，将反应混合物过滤收集微球，然后依次用乙酸丁酯、乙醇洗涤，再经过真空干燥，灭菌得到栓塞微球。
性能评价
1、压缩弹性：将实施例提供的微球进行压缩弹性测试，测试仪器：物性分析仪；设置参数：压缩模式，压缩感应力10g、感应方式：自动，压杆下降速度1mm/s，持续时间10秒，测量压缩头下移的位移，并通过位移/微球直径*100％计算微球的压缩弹性，一般压缩弹性在50％及以上为优，结果见表1。
表1性能表征测试
实施例 压缩弹性
1 55％
2 65％
3 45％
4 50％
5 60％
6 55％
7 65％
8 60％
2、生物安全性：将实施例提供的微球进行肌肉植入，参照GB/T16886.1进行了“细胞毒性”和“致敏”实验，发现炎症反应为1级，说明本发明提供的微球生物相容性和安全性好。
3、微球表面性能：将实施例2、5～8提供的微球进行显微观察，发现得到微球粒度均匀，表面圆润饱满，其中实施例2、7的图像如图1和图2所示。
4、粒度分布：将实施例提供的微球通过TR-2900动态图像力粒度粒形分析系统(湿法)进行粒度分析，其中实施例2、8的粒度分布如图3和图4所示，发现实施例2检测颗粒数目为61141，得到的D50为173.2μm，D90为214.4μm，比表面积为0.035m2/g，粒度分布均匀，实施例8检测颗粒数目为66374，得到的D50为177.0μm，D90为222.6μm，比表面积为0.034m2/g，粒度分布均匀。
由测试结果可知，本发明提供的透明质酸微球的制备方法制备得到的微球具有高的粒度均匀性和表面圆润光滑性能，且压缩弹性和热稳定性高，可用于护肤品、医美等多个领域。

Claims (10)

1.一种可注射透明质酸微球的制备方法，其特征在于，包括：
透明质酸活化：将透明质酸溶液和活化剂混合，活化，得到活化透明质酸溶液；
水相制备：将活化透明质酸溶液和壳聚糖溶液混合，得到水相；
微球制备：将水相和油相混合，在50～75℃反应4～8h、粒径分筛、洗涤、干燥，灭菌得到可注射透明质酸微球。
2.根据权利要求1所述的可注射透明质酸微球的制备方法，其特征在于，所述透明质酸溶液中透明质酸的质量浓度为1～15wt％。
3.根据权利要求1所述的可注射透明质酸微球的制备方法，其特征在于，所述透明质酸溶液的pH为3～8。
4.根据权利要求1所述的可注射透明质酸微球的制备方法，其特征在于，所述活化剂的摩尔量和透明质酸的重量比为(0.001～0.02)：1。
5.根据权利要求1所述的可注射透明质酸微球的制备方法，其特征在于，所述活化剂选自1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、N-羟基磺基琥珀酰亚胺、4-(4,6-二甲氧基三嗪-2-基)-4-甲基吗啉盐酸盐中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的可注射透明质酸微球的制备方法，其特征在于，所述壳聚糖占透明质酸的3～10wt％。
7.根据权利要求1～6任意一项所述的可注射透明质酸微球的制备方法，其特征在于，所述油相包括油性液体和油水调节剂，所述油水调节剂包括乙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、失水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯中的一种或多种。
8.根据权利要求7所述的可注射透明质酸微球的制备方法，其特征在于，所述油性液体选自矿物油、植物油、酯类液体、液体石蜡中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的可注射透明质酸微球的制备方法，其特征在于，所述油水调节剂占油相的1～8wt％。
10.一种根据权利要求1～9任意一项所述的可注射透明质酸微球的制备方法制备得到的可注射透明质酸微球在医用材料、美容填充材料、化妆品中的应用。
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