CN115845120A - 一种阳离子微球及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阳离子微球及其制备方法，方法包括：S1：制备壳聚糖溶液；S2：采用活化剂对透明质酸进行活化；S3：以活化后的透明质酸为交联剂，将其加入到所述壳聚糖溶液中，得到水相，其中所述透明质酸的质量占所述壳聚糖的质量的3％‑20％；S4：将醋酸丁酯纤维素溶于乙酸丁酯溶剂中，制备得到油相；S5：将油相与水相混合，收集反应后的微球，经洗涤和干燥后，得到所述阳离子微球。本发明的阳离子微球及其制备方法可以解决现有技术中缺乏可高度结合碳酸氢根的栓塞微球的问题。
Description
技术领域
本发明涉及医疗技术领域，特别涉及一种阳离子微球及其制备方法。
背景技术
肝癌是我国仅次于肺癌的第二大癌症，每年有超过40万台针对肝癌病人的手术。由于肝癌为沉默性疾病，早期无症状，病程发展快，所以绝大部分肝癌患者发现时都处于中晚期。而针对中晚期肝癌患者，基本上都要进行经动脉栓塞化疗手术(TACE)。传统的经动脉栓塞化疗手术通过碘油、聚乙烯醇(PVA)颗粒、明胶海绵颗粒或者空白微球对肿瘤靶灶供血动脉进行栓塞，通过“饥饿”治疗的方式阻断肿瘤的血供，达到杀灭肿瘤的目的。近年来随着国外载药栓塞微球技术的引入，越来越多的病人和医生开始接受采用这类产品。区别于传统c-TACE，载药栓塞微球技术采用可载药微球负载药物，载药栓塞微球达到肿瘤靶灶供血动脉，除可以进行栓塞外，还可以实现药物缓释，辅助化疗药物进行治疗，两种治疗作用叠加，以期可达到“1+1＞2”的效果。
随着医疗技术的发展，越来越多的化疗药物被研究出来通过特定的微球负载应用于患者体内，但不同的化疗药物其负载要求不同，相应的对负载微球也有不同的特性要求。
有研究表明在小规模对照临床试验中，碳酸氢钠(小苏打)配合经动脉栓塞化疗手术(TACE)，肿瘤缩小率是100％，而单独使用TACE，肿瘤缩小率是63.6％。因此研究出一种可高度结合碳酸氢根的栓塞微球，对于TACE手术，效果更优。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阳离子微球及其制备方法，以解决现有技术中缺乏可高度结合碳酸氢根的栓塞微球的问题。
为解决上述技术问题，本发明提供了一种阳离子微球的制备方法，包括：S1：制备壳聚糖溶液；S2：采用活化剂对透明质酸进行活化；S3：以活化后的透明质酸为交联剂，将其加入到所述壳聚糖溶液中，得到水相，其中所述透明质酸的质量占所述壳聚糖的质量的3％-20％；S4：将醋酸丁酯纤维素溶于乙酸丁酯溶剂中，制备得到油相；S5：将油相与水相混合，收集反应后的微球，经洗涤和干燥后，得到所述阳离子微球。
进一步的，所述S1具体包括：将壳聚糖溶于1％的乙酸溶液中，配置成质量分数为1％-9％的壳聚糖溶液。
进一步的，所述活化剂由1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺组成。
进一步的，所述活化剂中，所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1。
进一步的，每克透明质酸加入0.001-0.002mol的活化剂。
进一步的，所述S2包括，将透明质酸溶解到NaCl溶液中，得到透明质酸的盐溶液，然后将活化剂加入到所述透明质酸的盐溶液中。
进一步的，所述包含透明质酸的盐溶液中所述透明质酸的质量分数为5％-15％。
进一步的，所述油相中，醋酸丁酯纤维素的质量浓度为1％-8％。
进一步的，油相与水相的体积比为15-30:1。
本发明还提供了一种阳离子微球，采用上述的制备方法制备得到。
综上所述，与现有技术相比，本发明提供了一种可负载碳酸氢根的阳离子微球，以透明质酸为交联剂，对壳聚糖进行交联，壳聚糖在弱酸性条件下可溶解，而且壳聚糖中大量氨基的存在，允许壳聚糖与阴离子系统发生化学反应，可以与带阴离子的透明质酸交联，得到以壳聚糖为主的交联微球，其带正电荷，这样，通过两种可降解材料的配比调节，改变了微球表面的电荷电性，可以与带负电的碳酸氢根高度结合，使得到的阳离子微球用于负载碳酸氢根用于TACE手术，让手术效果更优。
附图说明
图1为本发明一实施方式中的一种阳离子微球的制备方法的流程示意图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式对本发明提出的一种阳离子微球及其制备方法进一步详细说明。根据下面说明，本发明的优点和特征将更清楚。
需要说明的是，附图采用非常简化的形式且均使用非精准的比例，仅用以方便、明晰地辅助说明本发明实施方式的目的。为了使本发明的目的、特征和优点能够更加明显易懂，请参阅附图。须知，本说明书所附图式所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容能涵盖的范围内。
在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
本发明提供了一种阳离子微球的制备方法，如图1所示，包括：
一种阳离子微球的制备方法，其特征在于，包括：
S1：制备壳聚糖溶液；具体来说，可以将壳聚糖溶于1％的乙酸溶液中，配置成质量分数为1％-9％的壳聚糖溶液。
S2：采用活化剂对透明质酸进行活化；透明质酸可以预先制备成溶液，然后加入活化剂进行活化，其中，透明质酸溶液可以为透明质酸的盐溶液，采用将透明质酸溶解到NaCl溶液中制备得到，NaCl溶液的浓度为2mol/L左右，并且，所述包含透明质酸的盐溶液中所述透明质酸的质量分数为5％-15％，例如可以为8％、10％、12％、15％等质量分数。此外，采用活化剂对透明质酸进行活化前，可以对透明质酸的盐溶液的pH值进行调节，使pH值维持在3-8左右。透明质酸的盐溶液在进行活化前，可以放置于低温环境下保存。活化剂则由1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二胺盐酸盐(EDC)和N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)组成，所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1，在活化时，可以将EDC与NHS按照摩尔比1:1的比例混合于去离子水中，用量为每克透明质酸加入0.001-0.002mol的活化剂，即EDC与NHS分别各加入0.0005-0.001mol，在冰浴状态下，缓慢加入制备好的含透明质酸的盐溶液，混合均匀然后封口冷藏过夜，进行充分活化。
S3：以活化后的透明质酸为交联剂，将其加入到所述壳聚糖溶液中，得到水相，其中所述透明质酸的质量占所述壳聚糖的质量的3％-20％；
S4：将醋酸丁酯纤维素溶于乙酸丁酯溶剂中，制备得到油相；油相中，醋酸丁酯纤维素的质量浓度为1％-8％，
S5：将油相与水相混合，油相与水相的体积比可以为15-30:1，混合后在50-75℃的温度下混合搅拌反应4-8小时，反应结束后，进行过滤，收集过滤后的微球，然后采用醋酸丁酯、乙醇、丙酮等进行多次洗涤，然后经过干燥后，得到所述阳离子微球。
本发明还提供了一种阳离子微球，采用上面的制备方法制备得到。
本发明以透明质酸为交联剂，对壳聚糖进行交联，壳聚糖在弱酸性条件下可溶解，而且壳聚糖中大量氨基的存在，允许壳聚糖与阴离子系统发生化学反应，可以与带阴离子的透明质酸交联，得到以壳聚糖为主的交联微球，其带正电荷，这样，通过两种可降解材料的配比调节，改变了微球表面的电荷电性，可以与带负电的碳酸氢根高度结合，使得到的阳离子微球用于负载碳酸氢根用于TACE手术，让手术效果更优。
为了进一步理解本发明，下面将结合更加详细具体的实施方式对本发明的优选方案进行描述，以凸显本发明提供的阳离子微球的制备方法的特点和特征。这些描述只是举例说明本发明方法的特征和优点，而非限制本发明的保护范围。
实施例1
本实施例1提供的阳离子微球的制备方法包括如下步骤：
制备壳聚糖溶液：取适量壳聚糖溶于1％的乙酸溶液中，配置成质量分数为2％的壳聚糖溶液。
制备透明质酸的盐溶液：取透明质酸溶解于2mol/L的NaCl溶液中，搅拌均匀，至透明质酸完全溶解，然后调节pH值至6。其中，透明质酸的质量分数为8％。
透明质酸活化；按摩尔比1:1的比例称取适量的EDC和NHS作为活化剂溶于少量去离子水中，在冰浴下缓慢加入到透明质酸的盐溶液中，搅拌均匀后保鲜膜封口转移至4℃的冷藏柜中活化过夜。其中，每克透明质酸加入0.001mol的活化剂。
制备水相：以活化后的透明质酸为交联剂，将其加入到壳聚糖溶液中，搅拌均匀，得到水相，其中所述透明质酸的质量占所述壳聚糖的质量的5％。
制备油相：将醋酸丁酯纤维素溶于乙酸丁酯溶剂中，得到油相，油相中醋酸丁酯纤维素的质量浓度为2％。
反相悬浮聚合：将油相与水相按照15:1的比例混合均匀，该油水混合反应体系在70℃下搅拌反应4小时，反应结束后将反应混合物过滤，收集微球，然后将微球依次用醋酸丁酯、乙醇、丙酮等作为清洗剂进行洗涤，再经过干燥和分筛等操作得到干燥微球粉末，得到阳离子微球。
实施例2
本实施例2提供的阳离子微球的制备方法包括如下步骤：
制备壳聚糖溶液：取适量壳聚糖溶于1％的乙酸溶液中，配置成质量分数为5％的壳聚糖溶液。
制备透明质酸的盐溶液：取透明质酸溶解于2mol/L的NaCl溶液中，搅拌均匀，至透明质酸完全溶解，然后调节pH值至6。其中，透明质酸的质量分数为10％。
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制备水相：以活化后的透明质酸为交联剂，将其加入到壳聚糖溶液中，搅拌均匀，得到水相，其中所述透明质酸的质量占所述壳聚糖的质量的10％。
制备油相：将醋酸丁酯纤维素溶于乙酸丁酯溶剂中，得到油相，油相中醋酸丁酯纤维素的质量浓度为5％。
反相悬浮聚合：将油相与水相按照25:1的比例混合均匀，该油水混合反应体系在55℃下搅拌反应6小时，反应结束后将反应混合物过滤，收集微球，然后将微球依次用醋酸丁酯、乙醇、丙酮等作为清洗剂进行洗涤，再经过干燥和分筛等操作得到干燥微球粉末，得到阳离子微球。
实施例3
本实施例3提供的阳离子微球的制备方法包括如下步骤：
制备壳聚糖溶液：取适量壳聚糖溶于1％的乙酸溶液中，配置成质量分数为9％的壳聚糖溶液。
制备透明质酸的盐溶液：取透明质酸溶解于2mol/L的NaCl溶液中，搅拌均匀，至透明质酸完全溶解，然后调节pH值至6。其中，透明质酸的质量分数为15％。
透明质酸活化；按摩尔比1:1的比例称取适量的EDC和NHS作为活化剂溶于少量去离子水中，在冰浴下缓慢加入到透明质酸的盐溶液中，搅拌均匀后保鲜膜封口转移至4℃的冷藏柜中活化过夜。其中，每克透明质酸加入0.002mol的活化剂。
制备水相：以活化后的透明质酸为交联剂，将其加入到壳聚糖溶液中，搅拌均匀，得到水相，其中所述透明质酸的质量占所述壳聚糖的质量的15％。
制备油相：将醋酸丁酯纤维素溶于乙酸丁酯溶剂中，得到油相，油相中醋酸丁酯纤维素的质量浓度为6％。
反相悬浮聚合：将油相与水相按照20:1的比例混合均匀，该油水混合反应体系在60℃下搅拌反应8小时，反应结束后将反应混合物过滤，收集微球，然后将微球依次用醋酸丁酯、乙醇、丙酮等作为清洗剂进行洗涤，再经过干燥和分筛等操作得到干燥微球粉末，得到阳离子微球。
综上所述，与现有技术相比，本发明提供了一种可负载碳酸氢根的阳离子微球，以透明质酸为交联剂，对壳聚糖进行交联，壳聚糖在弱酸性条件下可溶解，而且壳聚糖中大量氨基的存在，允许壳聚糖与阴离子系统发生化学反应，可以与带阴离子的透明质酸交联，得到以壳聚糖为主的交联微球，其带正电荷，这样，通过两种可降解材料的配比调节，改变了微球表面的电荷电性，可以与带负电的碳酸氢根高度结合，使得到的阳离子微球用于负载碳酸氢根用于TACE手术，让手术效果更优。
上述描述仅是对本发明较佳实施方式的描述，并非对本发明范围的任何限定，本发明领域的普通技术人员根据上述揭示内容做的任何变更、修饰，均属于权利要求书的保护范围。显然，本领域的技术人员可以对发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包括这些改动和变型在内。
Claims (10)
1.一种阳离子微球的制备方法，其特征在于，包括：
S1：制备壳聚糖溶液；
S2：采用活化剂对透明质酸进行活化；
S3：以活化后的透明质酸为交联剂，将其加入到所述壳聚糖溶液中，得到水相，其中所述透明质酸的质量占所述壳聚糖的质量的3％-20％；
S4：将醋酸丁酯纤维素溶于乙酸丁酯溶剂中，制备得到油相；
S5：将油相与水相混合，收集反应后的微球，经洗涤和干燥后，得到所述阳离子微球。
2.根据权利要求1所述的一种阳离子微球的制备方法，其特征在于，所述S1具体包括：将壳聚糖溶于1％的乙酸溶液中，配置成质量分数为1％-9％的壳聚糖溶液。
3.根据权利要求1所述的一种阳离子微球的制备方法，其特征在于，所述活化剂由1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺组成。
4.根据权利要求3所述的一种阳离子微球的制备方法，其特征在于，所述活化剂中，所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二胺盐酸盐和N-羟基琥珀酰亚胺的摩尔比为1:1。
5.根据权利要求4所述的一种阳离子微球的制备方法，其特征在于，每克透明质酸加入0.001-0.002mol的活化剂。
6.根据权利要求1所述的一种阳离子微球的制备方法，其特征在于，所述S2包括，将透明质酸溶解到NaCl溶液中，得到透明质酸的盐溶液，然后将活化剂加入到所述透明质酸的盐溶液中。
7.根据权利要求5所述的一种阳离子微球的制备方法，其特征在于，所述包含透明质酸的盐溶液中所述透明质酸的质量分数为5％-15％。
8.根据权利要求1所述的一种阳离子微球的制备方法，其特征在于，所述油相中，醋酸丁酯纤维素的质量浓度为1％-8％。
9.根据权利要求1所述的一种阳离子微球的制备方法，其特征在于，油相与水相的体积比为15-30:1。
10.一种阳离子微球，其特征在于，采用如权利要求1-9任一项所述的制备方法制备得到。
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