CN112755245A - 一种注射用聚左旋乳酸填充剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种聚左旋乳酸微粒及使用该微粒制备的注射用聚左旋乳酸填充剂。使用不同分子量和颗粒度的聚左旋乳酸微粒相混合,制备而成的注射用聚左旋乳酸,可达到起效快,维持时间长的美容效果。与现有产品相比,本发明的聚左旋乳酸填充剂同时具备复溶及混悬效果更好,可减少皮下结节的出现的效果,显著提升了使用者的舒适度,为医疗美容领域提供了新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚左旋乳酸微粒制备方法以及注射用聚左旋乳酸填充剂的制备方法,属于高分子医疗用品技术领域。
背景技术
聚左旋乳酸(Poly-L-lactic acid,PLLA)是20世纪90年代起迅速发展起来的一种可降解高分子材料,它是以微生物发酵产物乳酸为单体,经过催化聚合而成。
PLLA在医疗美容领域较为广泛,与单纯的填充剂(如透明质酸、羟基磷灰石钙等)不同,PLLA是一种可以刺激皮下胶原蛋白生长的人工合成的真皮填充剂。PLLA可以引起一种异物巨细胞反应,从而逐渐生成胶原蛋白。在此过程中,PLLA的分子结构逐渐被破坏,缓慢水解成为乳酸,乳酸可刺激人体内胶原蛋白的形成,导致真皮内纤维素增生,产生美容效果。随着时间的增加,使真皮层增厚。填充部位的PLLA最终降解为二氧化碳和水,被新生胶原蛋白所取代,达到长期美容的效果。
目前国内尚无注射用聚左旋乳酸填充剂产品上市,美国FDA于2004年批准赛诺菲-安万特公司(Sanofi-Aventis U.S.)的产品上市,主要用于治疗HIV患者的面部脂肪萎缩。2009年,FDA又批准其Sculptra上市,用于浅至深的鼻唇沟轮廓缺陷和其他面部皱纹的治疗。和Sculptra的主要有效成分均为聚左旋乳酸,采用了羧甲基纤维素钠作为助悬剂,但是需预先浸润2小时以上后,才能用于皮内注射。该产品混悬持续时间较短,给医生的使用带来了不便。而且,该产品颗粒密度不均一,产品复溶后出现漂浮及沉淀现象,导致混悬不均匀,注射后容易造成皮下结节的出现;同时由于该产品分子量大、颗粒度大,产品降解慢,注射后起效慢,影响使用者的体验。
发明内容
针对目前市场上注射用聚左旋乳酸填充剂选择少、填充剂复溶时间长、混悬液不均匀进而造成注射后容易出现皮下结节、起效慢等不足之处,本发明提供了一种聚左旋乳酸微粒制备方法以及注射用聚左旋乳酸填充剂的制备方法。
本发明一方面提拱了一种聚左旋乳酸微粒,其特征在于,所述聚左旋乳酸粒径为D90=5~150μm,优选为10~20μm、40~60μm、90~110μm三种规格;更优选为10~15μm、50~60μm、100~110μm三种规格。
其中,所述三种规格微粒按分子量范围的大小可以分为小分子量、中分子量、大分子量,三种规格分子量之比为1-3:1-2:1-3,优选2:1:2。
进一步地,所述的聚左旋乳酸微粒分子量为10000~100000Da,优选分子量为10000~50000Da,其中小分子量优选为10000~12000Da,中分子量为12000~38000Da,大分子量为38000~50000Da,最优选小分子量为12000Da,中分子量为38000Da,大分子量为48000Da。
进一步地,所述的聚左旋乳酸微粒三种规格的重量比例分别为5~50%,5~50%,5~50%;优选为30~50%,10~30%,30~50%;更优选为40~50%、10~20%、40~50%的比例进行混合。
另一方面,本发明还提供包括上述聚左旋乳酸微粒的填充剂,其中包括聚左旋乳酸:羧甲基纤维素钠:甘露醇,按重量比,聚左旋乳酸为10~40份,羧甲基纤维素钠为5~20份,甘露醇为5~20份;优选地,聚左旋乳酸为20份,羧甲基纤维素钠为10份,甘露醇为10份。
本发明还提供了一种聚左旋乳酸微粒制备方法以及注射用聚左旋乳酸填充剂的制备方法,包括如下步骤:
步骤1.1:将聚左旋乳酸溶解到一种同时包含良溶剂和不良溶剂的混合溶剂中,加热回流溶解,稍冷却;
步骤1.2:控制一定的搅拌速度下,滴加不良溶剂,析出聚左旋乳酸微粒;
步骤1.3:向体系中加入不良溶剂进行稀释,常压蒸除部分溶剂,加入纯化水,过滤,使用不良溶剂淋洗,干燥,过筛制得聚左旋乳酸微粒。
进一步地,所述聚左旋乳酸分子量为10000~100000Da,优选分子量为10000~50000Da。
进一步地,所述步骤1.1所述的混合溶剂为二氯甲烷和乙醇,或者二氯甲烷和甲醇。
进一步地,所述步骤1.1所述的混合溶剂为二氯甲烷和乙醇,其体积比例为1:0.8~1:3,优选1:1.2~1:2;或者为二氯甲烷和甲醇,其体积比例为1:0.8~1:3,优选1.2:1~1:2。
进一步地,所述步骤1.2所述的不良溶剂为甲醇或者乙醇,优选乙醇,滴入的体积为聚左旋乳酸的5-40倍,优选10-20倍。
进一步地,所述步骤1.3所述的过筛是指通过50-500目筛,优选100-200目筛。
本发明还提拱了一种注射用聚左旋乳酸填充剂的制备方法,包括如下步骤:
步骤2.1:使用不同粒径大小、不同分子量的聚左旋乳酸微粒按照一定比例混合;
步骤2.2:将羧甲基纤维素钠与甘露醇溶于水中,加入前述混合的聚左旋乳酸微粒搅拌,得混悬溶液;
步骤2.3:将混悬溶液分装后冷冻干燥,封装后进行辐照灭菌,得注射用聚左旋乳酸填充剂。
进一步地,所述填充剂的制备方法中,聚左旋乳酸粒径为D90=5~150μm,优选为10~20μm、40~60μm、90~110μm三种规格;更优选为10~15μm、50~60μm、100~110μm三种规格。
进一步地,所述填充剂的制备方法中,所述聚左旋聚乳酸粒径为D90=10~20μm,40~60μm,90~110μm三种规格,或10~15μm、50~60μm、100~110μm三种规格;三种规格的比例分别为5~50%,5~50%,5~50%;优选为30~50%,10~30%,30~50%;更优选为40~50%、10~20%、40~50%的比例进行混合。
进一步地,所述填充剂的制备方法中,步骤2.2中,有效成分为聚左旋乳酸:羧甲基纤维素钠:甘露醇,按重量比,聚左旋乳酸为10~40份,羧甲基纤维素钠为5~20份,甘露醇为5~20份;优选地,聚左旋乳酸为20份,羧甲基纤维素钠为10份,甘露醇为10份。
上述聚左旋乳酸微粒分子量为10000~100000Da,优选分子量为10000~50000Da。粒径一般为D90=5~150μm,优选为10~20μm、40~60μm、90~110μm三种规格;更优选为10~15μm、50~60μm、100~110μm三种规格。优选地,按照聚左旋聚乳酸粒径为D90=10~20μm,40-60μm,90-110μm三种规格,或10~15μm、50~60μm、100~110μm三种规格;三种规格的重量比例分别为5~50%、5~50%、5~50%;优选为30~50%,10~30%,30~50%;更优选为40~50%、10~20%、40~50%的比例进行混合。该填充剂包括以下重量份的成分:聚左旋乳酸、羧甲基纤维素钠、甘露醇,按重量百分比,聚左旋乳酸为10~40份,羧甲基纤维素钠为5~20份,甘露醇为5~20份;优选地,聚左旋乳酸为20份,羧甲基纤维素钠为10份,甘露醇为10份。
羧甲基纤维素钠是常用的注射剂助悬剂,其水溶液可以提高聚左旋乳酸的混悬作用,且降低其人体刺激性。甘露醇是冻干制剂中常用的赋形剂。
本发明提供的上述聚左旋乳酸微粒以及填充剂的制备方法,聚左旋乳酸微粒制备方法包括以下步骤:
其中,所述的良溶剂选自二氯甲烷,三氯甲烷,四氢呋喃等,优选为二氯甲烷;所述的不良溶剂选自乙醇,甲醇,水等,优选为乙醇或甲醇;所述的混合溶剂优选为二氯甲烷和乙醇,其体积比例为1:0.8~1:3,优选1:1.2~1:2;或者优选二氯甲烷和甲醇,其体积比例为1:0.8~1:3,优选1:1.2~1:2。
本发明的有益效果
现有专利CN201911382740.5公开了一种聚左旋乳酸微粒的制备方法,先将聚左旋乳酸溶解在良溶剂中,再滴加不良溶剂,利用溶解度的差别使微粒析出。但是,本申请通过将聚左旋乳酸溶解在同时含有良溶剂和不良溶剂的混合溶剂中,再滴加不良溶剂,相比于现有技术而言,用本发明方法首先制备不同分子量大小的聚左旋乳酸微粒,再使用该聚左旋乳酸微粒制备的冻干粉悬浮性更好,基本不出现漂浮和快速沉降的现象。以不同分子量和颗粒度的本发明聚左旋乳酸微粒制备成冻干粉针产品,具有复溶时间短,悬浮性好,不易堵针,可在体内迅速起效,降解维持时间长等优点,特别是,能够在临床上减少皮下结节的副作用,显著提升使用者的舒适度。
本发明的填充剂为冻干粉针,保质期长,稳定性好。通过对聚左旋乳酸微粒制备工艺的优化,使冻干粉针具有复溶时间短的优点;在冻干粉针中使用不同分子量和颗粒度的聚左旋乳酸微粒相互混合,达到了起效快,维持时间长的美容效果,而且,由于本发明方法制备的聚左旋乳酸不同粒度的颗粒均能很好的悬浮于水中,与现有产品相比混悬效果更好,不易出现漂浮和沉淀,因此能减少皮下结节的出现,显著提升了使用者的舒适度,为医疗美容领域提供了新的选择。
附图说明
图1:本发明聚左旋乳酸填充剂与现有专利产品及原研产品复溶照片
图2:不同粒径的聚左旋乳酸微粒的体外降解曲线
具体实施方式
实施例1制备小粒径聚左旋乳酸微粒
称取30g黏均分子量为1.2万的聚左旋乳酸,置于三口瓶中,加入600mL二氯甲烷和1.2L乙醇的混合溶剂,加热回流,待固体完全溶解后稍降温,液体略微浑浊,随后在加热回流条件下使用蠕动泵,以2mL/min的速度滴入300mL乙醇,滴加过程控制搅拌转速为300-400rpm,滴加完成后再倒入600mL乙醇稀释,常压蒸出1L溶剂后,加入1L水稀释,降温到室温后,过滤,乙醇淋洗滤饼,干燥后过200目筛,得聚左旋乳酸微粒28.8g,粒径为D90=12.2μm。
实施例2制备中粒径聚左旋乳酸微粒
称取30g黏均分子量为3.8万的聚左旋乳酸,置于三口瓶中,加入600mL二氯甲烷和900mL乙醇的混合溶剂,加热回流,待固体完全溶解后稍降温,溶液略微浑浊,随后在加热回流条件下使用蠕动泵,以3mL/min的速度滴入600mL乙醇,滴加过程控制搅拌转速为200-300rpm,滴加完成后倒入300mL乙醇稀释,常压蒸出1L溶剂后,滴入1L纯化水搅拌,降温到室温后,过滤,乙醇淋洗滤饼,干燥后过200目筛,得聚左旋乳酸微粒29.7g,检测粒径为D90=58.4μm。
实施例3制备大粒径聚左旋乳酸微粒
称取30g黏均分子量为4.8万的聚左旋乳酸,置于三口瓶中,加入600mL二氯甲烷和800mL甲醇的混合溶剂,加热回流,待固体完全溶解后,稍降温冷却,液体略微浑浊,随后在加热回流条件下使用蠕动泵,以3mL/min的速度滴入600mL甲醇,滴加过程控制搅拌转速为100-150rpm,滴加完成后倒入400mL甲醇稀释,降温到室温后,过滤,甲醇淋洗滤饼,干燥后过100目筛,得聚左旋乳酸微粒28.5g,检测粒径为D90=102.3μm。
实施例4本发明注射用聚左旋乳酸填充剂的制备
配方:
聚左旋乳酸微粒共10g(分别使用实施例1制备的微粒4g、实施例2微粒2g、实施例3微粒4g)。
羧甲基纤维素钠5g
甘露醇5g
制备方法:
①羧甲基纤维素钠、甘露醇加注射用水溶解,过0.22μm滤膜;
②将不同粒径及分子量的聚左旋乳酸原料混合,备用;
③将步骤②所得粉末加入①中,使用磁力搅拌,搅拌均匀后,灌装于西林瓶中,冷冻干燥,压盖后通过辐照剂量为10kGy下进行灭菌,得注射用聚左旋乳酸填充剂。
实施例5对比聚左旋乳酸填充剂的制备
按照专利CN201911382740.5所描述的方法制备对比用聚左旋乳酸微粒,步骤如下:
称取20g分子量为黏均分子量2万的聚左旋乳酸,将其溶解在1.2L二氯甲烷中,室温下,在磁力搅拌为600rpm下通过蠕动泵以100mL/min的速度加入6L乙醇,将所得悬浮液过100目不锈钢筛网,得到未通过筛网的固体粉末使用乙醇洗涤多次,在45℃下干燥,所得聚左旋乳酸12.3g,通过显微镜观察,其最大颗粒粒径约为160μm。将该微粒按照实施例4相同的方法制备注射用聚左旋乳酸填充剂,经测试,该填充剂使用26G针头注射时严重堵针,同时由该方法制备的聚左旋乳酸颗粒由于密度小,制备的冻干粉大部分漂浮于液体表面或沉入瓶底,造成悬浮性差(见图1,左侧为本发明产品,中间为专利CN201911382740.5所描述的方法制备产品,右侧为原研产品Sculptra)。
实施例6体外降解实验
聚左旋乳酸微粒注射入皮下或皮内组织后,开始缓慢降解。参考《GB16886医疗器械生物学评价》中对于高分子材料医疗器械的一系列相关规定,以PBS缓冲液(pH7.2)作为介质,采用体外降解的方式来模拟填充剂在体内环境下的降解情况,并与国外上市原研产品Sculptra进行对比。
将实施例1-3所制备的不同粒径的聚左旋乳酸微粒及按照实施例4比例(小分子量a:中分子量b:大分子量c=2:1:2)制备的混合分子量聚左旋乳酸微粒与原研产品Sculptrad分别按照进行降解失重实验,并将实验结果记录如下表:
时间(周) | 0 | 4 | 12 | 24 | 36 | 48 | 60 | 72 |
本发明产品(剩余百分比%) | 100 | 93 | 78 | 56 | 38 | 22 | 10 | 2 |
原研Sculptra<sup>d</sup>(剩余百分比%) | 100 | 97 | 86 | 62 | 34 | 16 | 1 | 0 |
注:aD:90小=1分2.子2μ量m微粒,黏均分子量为12000,粒径D10=3.3μm,D50=8.7μm,
b:中分子量微粒,黏均分子量为38000,粒径D10=18.1μm,D50=35.8μm,
D90=58.4μm
c:高分子量微粒,黏均分子量为48000,粒径D10=40.8μm,D50=69.6μm,
D90=102.3μm
d:Sculptra,黏均分子量为39000,粒径D10=13.7μm,D50=45.8μm,
D90=93.6μm
对于各微粒的体外降解效果对比如图2所示。可以看出,本发明产品与原研Sculptra相比,24周前降解速度快,36周后,降解速度慢,到72周后本发明产品才基本降解完全,而原研产品在第60周就基本降解完全。表明在体内初期本发明产品可以实现起效更快,持续时间更长的目标。
Claims (10)
1.一种聚左旋乳酸微粒的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
步骤1.1:将聚左旋乳酸溶解到一种同时包含良溶剂和不良溶剂的混合溶剂中,加热回流溶解,稍冷却;
步骤1.2:控制一定的搅拌速度下,滴加不良溶剂,析出聚左旋乳酸微粒;
步骤1.3:向体系中加入不良溶剂进行稀释,常压蒸除部分溶剂,加入纯化水,过滤,使用不良溶剂淋洗,干燥,过筛制得聚左旋乳酸微粒。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:所述聚左旋乳酸分子量为10000~100000Da,优选分子量为10000~50000Da。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤1.1所述的混合溶剂为二氯甲烷和乙醇,或者二氯甲烷和甲醇。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤1.1所述的混合溶剂为二氯甲烷和乙醇,其体积比例为1:0.8~1:3,优选1:1.2~1:2;或者为二氯甲烷和甲醇,其体积比例为1:0.8~1:3,优选1.2:1~1:2。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤1.2所述的不良溶剂为甲醇或者乙醇,优选乙醇,滴入的体积为聚左旋乳酸的5-40倍,优选10-20倍。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤1.3所述的过筛是指通过50-500目筛,优选100-200目筛。
7.注射用聚左旋乳酸填充剂的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
步骤2.1:使用不同粒径大小、不同分子量的聚左旋乳酸微粒按照一定比例混合;
步骤2.2:将羧甲基纤维素钠与甘露醇溶于水中,加入前述混合的聚左旋乳酸微粒搅拌,得混悬溶液;
步骤2.3:将混悬溶液分装后冷冻干燥,封装后进行辐照灭菌,得注射用聚左旋乳酸填充剂。
8.根据权利要求7所述的注射用聚左旋乳酸填充剂的制备方法,其特征在于:所述聚左旋乳酸粒径为Dv90=5~150μm,优选为10~20μm、40~60μm、90~110μm三种规格;更优选为10~15μm、50~60μm、100~110μm三种规格。
9.根据权利要求7所述的注射用聚左旋乳酸填充剂的制备方法,其特征在于:所述聚左旋聚乳酸粒径为Dv90=10~20μm,40~60μm,90~110μm三种规格,或10~15μm、50~60μm、100~110μm三种规格;三种规格的比例分别为5~50%,5~50%,5~50%;优选为30~50%,10~30%,30~50%;更优选为40~50%、10~20%、40~50%的比例进行混合。
10.根据权利要求7所述的注射用聚左旋乳酸填充剂的制备方法,其特征在于:步骤2.2中,有效成分为聚左旋乳酸:羧甲基纤维素钠:甘露醇,按重量比,聚左旋乳酸为10~40份,羧甲基纤维素钠为5~20份,甘露醇为5~20份;优选地,聚左旋乳酸为20份,羧甲基纤维素钠为10份,甘露醇为10份。
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